Les multiples rôles du VEGFLe VEGF a d’autres actions : inhibitrice sur les cellules dendri-

tiques, chimiotactique sur les macrophages, mobilisatrice sur

les cellules souches endothéliales, et bien d’autres encore, sur

la formation des os, l’angiogenèse ovarienne, la fonction glomé-

rulaire, la survie neuronale et gliale… Ce nom de VEGF est donc

très réducteur face aux rôles multiples de cette molécule.

cancérologie | formation

OptionBio | Lundi 19 octobre 2009 | n° 425 9

Les mécanismes de l’angiogenèse ont été élucidés en moins de 20 ans. En 1971, Wirchof émet l’hypothèse qu’une tumeur a besoin de vaisseaux sanguins pour se

développer et, en 1989, le VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) est cloné.Deux voies thérapeutiques sont alors devenues envisageables. L’une détruit des vaisseaux par traitement anti-VEGF, l’autre, au contraire, crée des vaisseaux grâce à un traitement par VEGF.

PhysiologieChez l’embryon, les précurseurs mésodermiques donnent naissance à une cellule bipotente qui conduira soit à la cellule souche hématologique, soit à l’angioblaste, lui-même à l’origine des cellules endothéliales. Celles-ci formeront le tube capillaire par vasculogenèse, qui sera stabilisé par l’apposition de cellu-les musculaires et d’une matrice extra-musculaire. Le réseau lymphatique sera issu du réseau veineux.Chez l’adulte, ces cellules souches bipotentes existent également et sont utilisables dans certaines circonstances. Il est à noter que l’explication de ces mécanismes ne réside pas uniquement dans les veines ; le flux sanguin peut jouer un rôle important. Il peut faire évoluer le système veineux en système artériel, voire conduire à sa destruction (la grossesse en est un exemple).Les cellules endothéliales sont en fait des cellules dormantes qui se renouvellent tous les deux à trois ans. Une baisse du taux de VEGF entraîne une régression des vaisseaux. À l’opposé, à partir d’une certaine concentration seuil, le VEGF va stimuler ces cellules endothéliales, provoquant leur prolifération, leur migration et leur différenciation : on parle de néovascularisa-tion, qui donnera une artère ou une veine, connectée par des capillaires en un réseau structuré.

Mécanisme pathologiqueEn cas de tumeur, cette néovascularisation correspond à une expression génétique particulière ou normale. Il semble qu’il existe très peu d’expression spécifique durant la tumorigenèse. Le réseau tumoral est déstructuré, comparativement au réseau sain, la perméabilité est augmentée du fait de l’action du VEGF qui favorise le passage du plasma et des protéines dans le milieu intersticiel.Pour augmenter cette perméabilité, il doit se produire une dégra-dation de la membrane basale, une migration des cellules endo-théliales présentant des finopodes (tip cells) qui cherchent des molécules de guidage similaire à celles des fibres nerveuses. Le VEGF sait faire cela et favorise ainsi la croissance vasculaire.

L’action des anti-VEGFIl est possible de bloquer le VEGF produit par la tumeur par des anti-VEGF, mais également par des récepteurs solubles du VEGF2, des aptamères, des inhibiteurs de tyrosine kinase intracellulaires… Le premier anticorps humanisé expérimenté est utilisé dès 1992, il reconnaît toutes les isoformes.

Avantages théoriques des anti-VEGF• Les vaisseaux normaux contiennent très peu de VEGF, le trai-tement les épargne donc, dans une certaine mesure.• Le traitement peut être systémique.• Le traitement s’applique à tout type de cancer.• Il est associé à une thérapeutique standard.Chez la souris, les résultats sont probants ; ils sont moins nets chez l’homme dans la mesure où l’anti-VEGF n’est jamais administré seul. Parmi ses effets secondaires, il est observé de l’hypertension, des protéinuries, parfois des hémorragies et des thromboses. La fonction endothéliale contrôlée par le VEGF est dépendante du monoxyde d’azote, lui-même dépendant du VEGF…

Hypothèse actuelle sur l’action des anti-VEGFLors du processus tumoral, l’angiogenèse ne présente pas les mêmes caractéristiques que dans un contexte physiologique : elle est déstructurée, la perméabilité accrue y est responsable d’une pression interstitielle importante et il existe toujours une hypoxie intratumorale qui favorise l’engrenage de la néovascularistion intratumorale via la production accrue de VEGF.L’anti-VEGF, en réduisant l’action du VEGF, provoquerait une réduction de cette “chevelure” vasculaire anormale et des désor-dres qui l’accompagnent. Ainsi il améliorerait l’acheminement des médicaments cytotoxiques au niveau de la tumeur (rôle sur la pression interstitielle) et favoriserait un retour vers une normoxie (l’hypoxie rend la radiothérapie difficile à mettre en œuvre). |

ROSE-MARIE LEBLANC

Consultant biologiste, Bordeaux (33)

rmleblanc@style-info.com

VEGF et tumeurs

Impliquée dans l’angiogenèse, le VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) joue également un rôle dans la croissance de certaines tumeurs en favorisant la néovascularisation. L’inhibition du VEGF, et par conséquent de l’angiogenèse, permettrait donc de stopper le développement des tumeurs.

Lire aussiSacoun E. Vingt ans après la découverte du VEGF, quels bénéfices, quelles perspecti-ves ? OptionBio 22 juin 2009; 421: 8-9.

SourceCommunication du profes-seur Pierre Corvol (Collège de France), lors des 51es Journées de biologie clinique Necker-Institut Pasteur, Paris, janvier 2009.

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