Enseignement National DES – DIU de Médecine Physique et de RéadaptationModule :Médecine physique et de réadaptation en path ologie pédiatrique

Ostéogenèse imparfaite = maladie des os de verre =

maladie de Lobstein = osteogenesis imperfecta

Véronique FORINveronique.forin@trs.aphp.fr

Unité pédiatrique de Médecine Physique et de Réadapt ation

Centre de références«Maladies Osseuses Constitutionnelles»

St Maurice – 29 Février 2012

Ostéopathie génétique

Ostéogenèse imparfaite (OI)

– Incidence: 1 / 10 000 à 20 000 naissances– Maladie dite « orpheline »: la plus fréquente

des MOC – Groupe de maladies: hétérogénéité clinique

+++

Ostéogenèse imparfaite ?

Maladie génétique orpheline caractérisée par

• fragilité osseuse anormale• faible masse osseuse• signes extra squelettiques

Forin V. L’ostéogenèse Imparfaite La Presse Médicale 2007

→ OI = OSTEOPOROSE

Ostéogenèse imparfaite ?

• Mutation dans un des deux gènes codant pour les 2 chaînes du collagène de type I: COL1A1 – COL1A2

• 90% des cas - transmission AD• très nombreuses mutations différentes

→ Le diagnostic de l’OI n’est pas génétique mais clini que

• 7 autres gènes reconnus en cause: transmission AR• sujet issu de personnes apparentées, 2 (ou plus) frères et sœurs

atteints issus de parents sains, • CRTAP, LEPRE1, FKBP, PPIB, SERPIN H1, SERPIN F1, SP7 tous

impliqués dans la fabrication du collagène

→ intérêt du conseil génétique

Ostéogenèse imparfaite ?

• Pas de corrélation phénotype – génotype

• Formes légères, modérées, sévères: très grande hétérogénéité clinique

• Formes particulières:

– Cal hyper trophique (calcification de la membrane inter osseuse) –V

– Défaut de minéralisation à la biopsie – VI

– Elher Danlos: hyperlaxité articulaire, cutanée + cyphoscoliose + anomalie de la cicatrisation

– Syndrome de Brück: ostéoporose + rétractions articulaires

– Syndrome de Cole Carpenter: ostéoporose + craniosténose

Ostéogenèse imparfaite ?

• Maladie de l ’ostéoblaste: la formation osseuse est quantitativement et qualitativement diminuée

Glorieux F. Bone 2000 - Moira S. Rev EndocrMetab Disord 2008

Les problèmes de l’OI sont multiples

• Fragilité osseuse par ostéoporose congénitale et ses conséquences sur les os longs et le rachis

• Douleur aiguë et chronique

• Mal habileté motrice liée à l ’insuffisance musculaire et àl ’hyper laxité articulaire

• Dentinogénèse imparfaite, déficit auditif de l ’adulte...

→ notifier l ’ensemble des atteintes possibles sur la 1ère

demande d’ALD

Diagnostic ante natal

• Échographie ante natale– Diagnostic précoce des formes sévères– Impossibilité de prédire la sévérité de l’atteinte– Le plus souvent: RCIU + fémur court et courbe

• (CONTENU UTERIN : 29 SA)

Diagnostic néonatal des formes

sévères

Ostéoporose congénitaleConséquences rachidiennes

Protrusion de l ’odontoïde: exceptionnel mais grave

Déformation des corps vertébraux: conséquences rachidiennes

Déformations des corps vertébraux: conséquences thoraciques et respiratoires

� Déformations osseuses

I.D., 17 ans

� Désavantage mécaniquemusculaire

� Compression des voies aériennes

� Compression bulbaire

Causes de décès dans l’OI

794138Total

11Insuffisance cardiorespiratoire

42111

13111

29Infection broncho-pulmonairePneumopathie d’inhalationInsuffisance respiratoire aigueInsuffisance respiratoire chronique

33Compression médullaire

30228Cause non respiratoire

TotalType I et IVType IIICauses de décès

Mc Allion & Paterson, J Clin Pathol 1996;49:627

Perte de l’audition

• 58% des patients OI quelque soit le type – 20% ignorent leur atteinte - début chez l’adulte jeune

• Corrélation avec le génotype: COL1A1>COL1A2• Pas de corrélation avec le nombre de fracture

• Surdité de transmission, neurosensorielle ou mixte

• Dépistage précoce• lors de suspicion de déficit• systématique à l’âge de 10 ans puis tous les trois ans

• Traitement: appareillage, chirurgie, implant cochléaireKuurila-Svahn K, 10th international conference on OI Ghent October

2008

Douleurs de l ’OI

Douleur chroniqueLes BISPHOSPHONATES

Douleur aiguë de la fracture• MORPHINIQUES immédiatement• IMMOBILISER le membre fracturé

Traitement au domicile et repris à l’hôpital

M2 : FRACTURE FEMORALEdéplacement secondaire

LES PROBLEMES DE L ’O I ?

Dentinogenèse imparfaite

LES PROBLEMES DE L ’O I ?

Mal habileté motrice - fatigabilité

Insuffisance musculaire - Hyper laxité articulaire

Prise en charge de la fragilité osseuse

• Traiter l ’ostéoporose congénitale

- mettre en charge – « faire bouger » pour toutes les formes

-bisphosphonates (BPs) pour les formes sévères

• Palier à la fragilité osseuse– « armer » les os longs– prise en charge du rachis

Trépied« rééducation réadaptation - chirurgie »+ ou – traitement par bisphosphonates

Principes

Éviter le cercle vicieux

Immobilisation

DéminéralisationAmyotrophie

douleur

InstabilitéTroubles proprioceptifs

Fracture

Mettre en charge - faire bougerpendant l’enfance et à l’âge adulte

• Verticaliser toujours pour éviter l’ostéoporose d’immobilisation• Toujours envisager un mode de déambulation

• Guider l’évolution motrice: kinésithérapie, appareillage

• Entraînement à l’effort pour éviter le déconditionnement– Engelbert R. 2008 J Pediatr

• Pratique régulière d’une activité sportive

• Place de la « Whole Body Vibration »– Plate forme GalileoR

– Augmentation de la masse musculaire et osseuseSchönau E. 10th international conference on OI Ghent October 2008

Modern approach to children with osteogenesisimperfecta.Zeitling, Fassier & Glorieux, Journal of Pediatric orthopaedics, 2003

1) Encourager la motricité globale2) Faciliter toutes les formes de mouvements actifs3) Travailler sur l’indépendance fonctionnelle et donc la qualité de vie

Programmes établis avant l’ère des bisphosphonates sont plus efficaces quand la fragilité osseuse diminue, que les possibilités de marche sont améliorées et que les douleurs diminuent avec le traitement par pamidronate.

Glorieux, The New England Journal of Medecine, 1998

Renforcer les muscles

• Techniques globales ludiques – à sec et en balnéothérapie• Véritable entraînement en tenant compte de la fatigabilité

Travail de la vigilance articulaire

• proprioception

Réadaptation

Travail inter disciplinaire• Ergothérapeute et assistante sociale

• Aménagement du domicile pour optimiser l’autonomie dans la vie quotidienne

• Mode de garde: médecin de crèche…

• Intégration scolaire– Projet d’Accueil Individualisé : marche, CAT si fracture, installation

par rapport à la petite taille, faiblesse des membres supérieurs, coin calme en récréation, AVS…

• Intégration sportive: consultations spécialisées

• Mise en place d’outil informatique dans les formes sévères

Prise en charge de la fragilité osseuse

• Traiter l ’ostéoporose congénitale

– mettre en charge – « faire bouger » pour toutes les formes

– bisphosphonates (BPs) pour les formes sévères (1987)• équipes entraînées à poser l’indication, effectuer e t surveiller le traitement

• Palier à la fragilité osseuse

– « armer » les os longs

– prise en charge du rachis

Trépied« rééducation réadaptation - chirurgie »+ ou – traitement par bisphosphonates

Structure chimique

Pyrophosphate

Structure P-O-P

Bisphosphonate

• Structure P-C-P : – affinité pour l’hydroxyapatite– acceptation de chaînes R’ et

R’’ très variables– Indispensable pour la

résorption

L’action des bisphosphonates dépend de la liaison a u minéral osseux et des effets sur les ostéoclastes

Liaison au minéral osseux

Concentration sur les sites de résorption osseuse

Perte de la fonction résorptive

Rogers M. Curr Pharm Des. 2003

Libération et transit intracellulaire pendant la résorption OC

Action des BPs à l’échelon cellulaireAction sur la résorption osseuse

• Mécanisme cellulaire: endocytose ostéoclastique du BP s présent dans les espaces de résorption (aln*) Flanagan 1989 J Bone Miner Res

• Effet direct sur les ostéoclastes

ostéoclaste normal ostéoclas te après une prise de BPs

Action des BPs à l’échelon tissulaireLes BPs diminuent le remodelage osseux

• Augmentation du volume d ’os spongieux de 46%

– augmentation du nombre de travées osseuses (processus de la croissance enchondrale)

• Absence d’effet sur l’épaisseur des travées osseuse s

– diminution du remodelage osseux par réduction du nombre d’unités de remodelage (action couplée OC et OB)

Rauch F. 2002 J. Clin. Invest - Rauch F 2005 J Bone Miner R

Les BPs diminuent le modelage osseux

• La résorption osseuse corticale est inhibée par les BPs• La formation osseuse se poursuit (action non couplée OB/OC)

Augmentation de l’épaisseur des corticales de 88 %Rauch F. 2002 J. Clin. Invest - Rauch F 2005 J Bone Miner Res

INDICATIONS DU TRAITEMENT par BPs

Formes cliniques graves uniquement

– Plus de 3 fractures, vertèbre y compris, pour des traumatismes bénins dans les deux années précédentes

– Ou déformation d’un os long nécessitant une correction chirurgicale

– Atteinte de la morphologie vertébrale avec ou sans trouble statique rachidien

MODALITES DU TRAITEMENT par BPschez l’enfant OI

Précautions au démarrage• Bilan bucco dentaire et conseil pour une bonne hygiène

Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American for Bone and Mineral Research

J Bone Miner Res 2007;22:1479-1491

• Échographie urinaire: lithiase/hyper calciurie

• Test de grossesse chez l’adolescente

• Interruption si ostéotomie / enclouage ?– 1 semaine avant et jusqu’à visualisation du cal

Munns FJ 2004 J Bone Miner Res

MODALITES DU TRAITEMENT par BPs chez l’enfant OI

• Pamidronate (Arédia* - 0stépam*): 9 mg/kg/an– < 2 ans: 0.5 mg/kg /jour X trois jours tous les 2 mois

– 2 – 3 ans: 0.75 mg/kg/jour X trois jours tous les 3 mois

– > 3 ans: 1 mg/kg/jour X trois jours tous les 4 mois

• En continu, supplémentation– calcique– Vit D

• suivi clinique, biochimique, radiologique et densitométrique– Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, et al. Cyclic admi nistration

of pamidronate in children with severe osteogenesisimperfecta. N Engl J Med 1998;339:947-52.

MODALITES DU TRAITEMENT par BPschez l’enfant OI

• Plusieurs BPs IV ont été utilisés avec les mêmes modalités de surveillance (1 placebo/BPs – 1 cohorte historique/BPs)

Rauch F 2005 Annals of medicine

• Peu de données sur les BPs oraux

• Acide zolédronique– Étude internationale multicentrique Zol / Pam (Novartis)– Effet supérieur du Zol pour

• Augmenter la DMO du rachis lombaire• Diminuer les marqueurs de résorption et formation osseuse

– Effet identique Zol/Pam• la proportion de patients présentant de nouvelles fractures est la même• la fréquence des fractures est significativement plus basse comparée aux 12

mois précédents la randomisation

– Effets secondaires attendus

RESULTATS DU TRAITEMENT par BPschez l’enfant OI

• Résultats identiques pour tous les BPs IV

– Augmentation de densité minérale osseuse vertébrale lombaire– Diminution du taux de fractures – ré expansion des tassements

vertébraux – Disparition des douleurs chroniques

– Augmentation des performances physiques et de la force musculaire– Amélioration de la vitesse de croissance

• Les effets des BPs sont amplifiés par le processus de la croissance

Moira S 2008 Rev Endocr Metab Desord

Alexandra OI type IV

⇐⇐⇐⇐ S1 - Cure 0

cyphose T6-L3: 55°

traitement médicamenteux seul pas de traitement orthopédique

S2 - Cure 7 ⇒⇒⇒⇒

cyphose T6-L3: 43°

Limites du traitement médicamenteux

• Fractures « obligatoires »par persistance des déformations osseuses des os longs– «timing médico chirurgical »

• Évolution des déformationsosseuses sous traitement médical

• Ostéosynthèses inadaptées

Frédéric OI type III

⇐⇐⇐⇐T2 - Cure 007 / 2000

Traitementmédicamenteux

seul

⇒⇒⇒⇒

T4 - Cure 1009 / 2003

Prise en charge de la fragilité osseuse

• Traiter l ’ostéoporose congénitale

– mettre en charge – « faire bouger » pour toutes les formes– bisphosphonates (BPs) pour les formes sévères

• Palier à la fragilité osseuse

– « armer » les os longs– prise en charge du rachis

Trépied« rééducation réadaptation - chirurgie »+ ou – traitement par bisphosphonates

Réalignement + Ostéosynthèse centro médullaire

Ostéotomie Clou télescopiq ue

Ostéosynthèse centro médullaire

FRACTURES « OBLIGATOIRES »ostéosynthèses inappropriées

FRACTURES « OBLIGATOIRES »ostéosynthèses inappropriées

La hanche de l’OI sévère

Coxa vara: 10% des casAarabi – JPO – 2006

La hanche de l’OI sévère

Protrusion acétabulaire1/3 des cas

Violas P – JPO – 2002

La hanche de l’OI sévère

Arthrose à plus ou mois long terme

Déformation de l’avant bras / OI

• OI sévère – 33%Sulko J. Chir Narzadow Ruchu Ortop Pol. 2004

• Déformation importante – fractures itératives– Autonomie– Chirurgie difficile, exceptionnelle– Bénéfice fonctionnel difficile à évaluer

Série de G Finidori et V Toupouchian 2008

Prise en charge de la fragilité osseuse

• Traiter l ’ostéoporose congénitale

– mettre en charge – « faire bouger » pour toutes les formes– bisphosphonates (BPs) pour les formes sévères

• Palier à la fragilité osseuse

– « armer » les os longs– prise en charge du rachis

Trépied« rééducation réadaptation - chirurgie »+ ou – traitement par bisphosphonates

Prise en charge du rachis OI

Depuis le traitement par bisphosphonate,pari sur la « normalisation » de la

morphologie des vertèbres et la diminution en fréquence et gravité des déformations

rachidiennes

OI modérée

• Atteinte vertébrale très minimisée avec les BPs du fait de la déformation moindre des CV

• Rares indications de corset – renforcement musculaire du tronc

Clara OI modéréecure 0 cure 3 cure 7

Mathis surveillé puis traité13 mois 23 mois

OI sévère

• Atteinte vertébrale minimisée avec les BPs• Indications de corset – renforcement musculaire du

tronc – travail respiratoire• Indication d’arthrodèse « précoce » quand:

• Aggravation de la fonction respiratoire• Perte de la taille assise en cours de croissance• Progression de la déformation

• Arthrodèse précédée d’une traction haloJanus GJ Eur Spine J 2000

Passage du grand adolescent en milieu médico chirurgical adulte

• Age idéal?– Croissance terminée– Chirurgie orthopédique terminée– Préoccupations socio professionnelles et scolaires « adultes »

• Baisse de la compliance aux soins– rôle particulier des parents– modification du mode de vie– prise de conscience du handicap

• L’adolescent devient l’interlocuteur des soignants– Contrat – projet de vie– responsabilisation - demande de conseil génétique

Passage du grand adolescent en milieu médico chirurgical adulte

• Importance d’une consultation de passage « ado-adulte »

– préparation anticipée à cette consultation– coordination des soins – consultation(s) clinique(s) de transition– intérêt porté par l’équipe adulte pour la prise en charge

dans sa totalité – CRMR « MOC » site adulteBinks JA. 2007 Arch Phys Med Rehabil

CONCLUSION

• Très grande hétérogénéité clinique• Atteinte multi facette – surveillance et prise en charge

multi disciplinaire• Maladie génétique: importance du conseil génétique• Formaliser le passage vers la médecine adulte au sein

du CRMR « MOC »