Développement pré-clinique, clinique et vie d’un … · Le parcours du médicament –de la cible à la molécule. 10 23 avril 2010 COFEMER. Dr Monique Couderc. ... Le parcours

23 avril 2010 COFEMER. Dr Monique Couderc.

23/04/2010

Douleur, oncologie, SIDA, soins palliatifs, nutrition: apports de la médecine de rééducation

Dr Monique Couderc Directeur Médical

Développement pré-clinique, clinique et vie d’un médicament antalgique

23 avril 2010 COFEMER. Dr Monique Couderc.2

La recherche clinique en antalgie

2010

1960

341 000 références Google

17 formes galéniques

180 millions de boites/ an

2000

1990

1980

1970

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/74/Molecule_paracetamol_3D.png


Map of 364 studies found by search of: paracetamol


Qu’est-ce qu’un médicament ?

1. Est un corps étranger

2. Est introduit dans l’organisme humain

3. Circule dans le sang

4. Est reconnu par des récepteurs sur lesquels il se fixe (liaison spécifique) :

effets désirables

et/ou indésirables

5. Est libéré des récepteurs (liaison réversible)

6. Est éliminé de l’organisme :

Par métabolisme: métabolites

Par excrétion du produit parent et des métabolites


Les grandes étapes de recherche et développement d’un antalgique


Compréhension des bases cellulaires & moléculaires de la douleur

Publications

Composé

analgésique 1Composé

analgésique 2

Recherche Interne

+ observation clinique-biologique- génétique

Hypothèses physiopathologiques

de la douleur


Recherche amont: identification de cibles

Point d’impact envisagé du futur « médicament »

effets pharmacologiques

effets thérapeutiques

effets non toxiques

affinité pour la cible

Type de cibles

enzymes

récepteurs membranaires ou nucléaires

canaux ioniques

Criblage à haut débit : test biologique robotisable


Comment valider la cible ?

Développement de modèles validés et avec forte prédictibilité

ADN/ARN

cellules

tissus

animaux (normaux, malades, génétiquement modifiés)

Optimisation chimique

modification de sélectivité et d’affinité

modification de PK et métabolisme

Collaboration chercheurs- cliniciens –industriels

Brevet

Fabrication


Le parcours du médicament – de la cible à la molécule


Recherche pré-clinique

Propriétés physico-chimiques pureté, solubilité, formes galéniques, stabilité

Paramètres pharmacocinétiques

Propriétés pharmacodynamiques Relations effets/doses ou effets/concentrations

Tissus et cellules en culture (affinité pour récepteurs) et in vivo

Induction de mutations génétiques

ToxicologieFonctions de reproduction

Cancérogénèse


Le parcours du médicament – de la molécule au test chez l’homme


Sélection d’une molécule

Expression de la

cible dans une

lignée cellulaire

Criblage à haut

débit

(500000 molécules)

Sélection des molécules les

plus actives et optimisation

par chimie médicinale

-11 -10 -9 -8 -7

0

20

40

60

80

100

120

Sélection des

molécules candidatesTest de l’efficacité

dans des modèles

de douleur

Chimie Analytique

Pharmacocinétique

Toxicologie

Galénique

Test chez

l’homme

http://images.google.fr/imgres?imgurl=http://www.biologie.ens.fr/dbmicpht/local/cache-vignettes/L258xH258/mt_cos-1ab04.jpg&imgrefurl=http://www.biologie.ens.fr/dbmicpht/spip.php%3Frubrique17&usg=__DQNxiiBnSBkTevlxaZFGTFELVTg=&h=258&w=258&sz=16&hl=fr&start=9&itbs=1&tbnid=kAr4vNOhCmyweM:&tbnh=112&tbnw=112&prev=/images%3Fq%3Dcellule%2Btransfect%25C3%25A9e%26hl%3Dfr%26sa%3DG%26gbv%3D2%26tbs%3Disch:1

http://www.savoirs.essonne.fr/fileadmin/bds/MEDIA/la_vie/biologie_et_genetique/cellules_souches_reel/cellules_souches3.jpg

http://images.google.fr/imgres?imgurl=http://www.savoirs.essonne.fr/fileadmin/bds/MEDIA/la_vie/biologie_et_genetique/cellules_souches_reel/cellules_souches2.jpg&imgrefurl=http://www.savoirs.essonne.fr/dossiers/la-vie/biologie-genetique/les-cellules-souches-a-lepreuve-du-reel/du-labo-a-la-biotech-contraintes-et-enjeux/&usg=__Afg72ki8vfbEFNoUjFf-i0JLjrA=&h=335&w=500&sz=22&hl=fr&start=2&itbs=1&tbnid=G_fzCI6EEgh1cM:&tbnh=87&tbnw=130&prev=/images%3Fq%3Dautomate%2Bde%2Bpipetage%26hl%3Dfr%26gbv%3D2%26tbs%3Disch:1

http://images.google.fr/imgres?imgurl=http://www.cremogh.ca/images/axe2_chimie.jpg&imgrefurl=http://www.cremogh.ca/fr/axes/axe_chimie.aspx&usg=__oDDToT31vGxWX8AF4kdKrN4lIc4=&h=172&w=200&sz=46&hl=fr&start=27&itbs=1&tbnid=pjUDcQstWe32hM:&tbnh=89&tbnw=104&prev=/images%3Fq%3Dchimie%2Bmedicinale%26start%3D20%26hl%3Dfr%26sa%3DN%26gbv%3D2%26ndsp%3D20%26tbs%3Disch:1


Développement clinique: études de phase I

Première administration à l’hommevolontaire sain

Tolérance clinique et biologiqueaugmentation progressive des doses

doses répétées

Propriétés pharmacocinétiques Absorption

Distribution

Métabolisme

Excrétion

Doses uniques puis doses répétées

Propriétés pharmacologiques: études de pharmacodynamieRelations

effet- dose

effet- concentration

Mécanisme d’action


Stimulation mécaniqueStimulation électrique

Douleur provoquée chez le volontaire sain: étude de pharmacodynamie


Douleur provoquée chez le volontaire sain: étude de pharmacodynamie

- 28°C/ 8 sec

Lésion cutanée induite par le froid Lésion muqueuse induite

par une solution acide


Conclusion en fin de phase I

On connait:Mode d’administration du médicament

Voie d’administration

Intervalle de dose

Rôle des repas

Forme galénique

Métabolites

Identification

Pharmacocinétique

Mais on ne sait pas si:il s’agit d’un médicament (pas de mesure d’effets thérapeutiques)

la cinétique sera perturbée ou non par la pathologie chez les malades

la tolérance du médicament sera la même chez les malades que chez le volontaire sain


Développement clinique: études de phase II

Etudier l’efficacité thérapeutique chez des patients

Etude des relations effets-doses

Etude des relations effets-concentrations

Rechercher la dose efficace

Etudier la tolérance chez des patients

Clinique

Biologique

Etudier les effets de la pathologie sur la cinétique du

produit


Conclusion en fin de phase II

On sait que

médicament efficace et bien toléré

dans une gamme de doses limitées (2 à 3 doses)

dans un temps de traitement limité

chez un nombre limité de patients

On ne sait pas si

les doses sélectionnées actives et bien tolérées pendant longtemps (6 mois – 1 an) pour les maladies chroniques

les effets du médicament similaires chez un grand nombre de patients divers


Développement clinique: études phase III

Evaluation du bénéfice/risque pour l’obtention d’AMM

Objectifs principaux

Indication thérapeutique

Population cible

Dose thérapeutique

Durée optimale de traitement


Evaluation douleur adulte : Echelle Visuelle Analogique (EVA)

Elle est impossible chez les patients à faible capacité d’abstraction, mal voyants et les personnes âgées.


Evaluation douleur adulte : Echelle Numérique (EN)

Elle est bien adaptée à la personne âgée


Evaluation douleur adulte: Echelle spécifique de dépistage des douleurs neuropathiques Questionnaire DN4


Evaluation douleur personne âgée : Echelle DOLOPLUS


Evaluation ADULTE : Schéma des zones douloureuses

Echelle permet d’identifier :

les localisations de la douleur,

le nombre de localisations

l’intensité de la douleur

On demande de mettre sur le schéma :

un « S » pour une douleur près de la surface du corps, ou

un « P » pour une douleur plus profonde et

un « I » à l’endroit où la douleur ressentie est la plus intense.


Critères de jugement à partir des évaluations de la douleur


Dossier d’AMM

Etude de la Commission de tout le dossier du médicament

physico-chimique et galéniquetoxicologiquepharmacologique animalpharmacologique cliniquethérapeutique

3 critères

qualité pharmaceutiqueefficacité chez l’hommetolérance chez l’homme


Motifs d’arrêt de développement (de 1990 à 2000)

Efficacité insuffisante 27 %

Toxicité en toxicologie 20 %

Problème commercial 20 %

Problème de sécurité clinique 12 %

Pharmacocinétique – biodisp. 8 %

Coût des produits 8 %

Autres 6 %


Remboursement et prix

HAS commission de transparence: Intérêt médical du médicament:

Service Médical Rendu (SMR)

Gravité de la maladie

Rapport bénéfice/ risque

Quantité d’effet

Intérêt de santé publique

Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR)

Côté de 1 (progrès thérapeutique important) à 5 (absence d’amélioration)

En comparaison avec les autres médicaments de la même classe

UNCAM : taux de remboursement en fonction du SMR

CEPS: prix en fonction de l’ASMR


RAPPORT BENEFICE/RISQUE

Risque

Bénéfice

Non acceptable

Acceptable



Situation de la recherche clinique en France



23 avril 2010 COFEMER. Dr Monique Couderc.

Place de la France dans la Recherche Clinique Internationale

Enquête 2008

Rapport Final

Paris, le 23 Septembre 2008

Phases II et III à visée d’enregistrement

Janvier 2006 - décembre 2007

Prés de 62 % du marché des entreprises

en France

396 études, 26 392 patients,

3 082 centres investigateurs


Une participation de la France globalement stable

8,8%

9,2%

7,6%

9,7%

5,8%

7,5%

3,5%

3,6%

7,2%

17,9%

16,8%

12,9%

8,3%

8,4%7,8%

14,2%15,3%

18,1%

4,5%

3,3%

5,4%

4,3%

7,6%

6,6%

0,0%

4,0%

8,0%

12,0%

16,0%

2004 2006 2008

Allemagne

Am. Latine

Asie

France

Pays de l'Est

Roy. Uni

Scandinavie

Evolution de la répartition en pourcentage des

patients recrutés sur les trois enquêtes(2004-2006-2008)

385

312 835

258

137 989

Nbr d’études

Nbr de patients

134

86 368


Rapporté à la population, la France se place comme le deuxième pays le plus recruteur en Europe derrière la Scandinavie

Ratio du nombre de patients

recrutés pour 1 million d’habitants

Ratio du nombre de patients

recrutés pour 1 million d’habitants

419

2

16

17

72

78

78

99

119

148

155

190

191

204

Asie

Moyen Or.

Am. Latine

Pays de l'Est**

Etats-Unis

Roy. Uni

Italie

Australasie

Espagne

Allemagne

France

Aut. Eur. Ouest*

Canada

Scandinavie

Tous

Pays

29

Europe

123

6

11

46

133

141

178

252

277

285

308

391

400

443

833

Asie

Moyen Or.

Am. Latine

Etats-Unis

Australasie

Pays de l'Est**

Italie

Roy. Uni

Allemagne

Espagne

Aut. Eur. Ouest*

France

Canada

Scandinavie

Tous

Pays

60

Europe

274


Malgré un nombre de patients recrutés par centre en augmentation,la France recrute toujours moins que la moyenne des pays européens…

Nombre moyen de patients

recrutés par centre actif

Nombre moyen de patients

recrutés par centre actif

Tous

,Pays

7,7Europe

7,5

5,6

6,1

6,2

6,3

6,5

6,6

6,8

7,4

7,4

8,3

8,9

9,1

10,4

11,0

Roy. Uni

Etats-Unis

Canada

France

Espagne

Italie

Allemagne

Autres Eur. Ouest

Scandinavie

Australasie

Moyen Or.

Am. Latine

Pays de l'Est

Asie

Tous Pays

9,5

Europe

9,8

5,7

6,5

6,7

7,5

7,6

7,8

7,8

8,1

8,1

8,3

11,1

11,4

13,0

13,1

Etats-Unis

Canada

Australasie

Moyen Or.

France

Italie

Autres Eur . Ouest

Roy. Uni

Espagne

Allemagne

Asie

Am. Latine

Pays de l'Est**

Scandinavie

+21%

+31%


L’importance de la France en tant que marché clé européenreste confirmée encore une fois par cette enquête

Importance du marché

4,3

4,5

4,6

4,6

5,0*

Italie

Roy. Uni

Allemagne

France

Etats-Unis

2,6Pays de l'Est

Importance des

autorités d’enregistrement

2,0

4,2

4,3

4,5

4,8

Pays de l'Est

Allemagne

France

Roy. Uni

Etats-Unis

3,5Italie

Importance du marché

2,1

3,8

3,8

4,0

4,1

4,3

Pays de l'Est

Allemagne

Roy. Uni

Italie

France

Etats-Unis

Importance des

autorités d'enregistrement

2,0

3,5

3,8

3,9

4,1

Allemagne

Roy. Uni

France

Etats-Unis

Pays de l'Est

*Moyenne des différents scores obtenus par le pays pour chacun des critères considérés.L’évaluation étant basée sur un score de 0 (le moins bon) à 5 (le meilleur)


Recrutement des patients

Le respect des engagements (délais et nombre)

Un nombre de patients important par centre

Réflexion spécifique par étude et/ou générale pour une stratégie de recrutement

Où sont les patients – qui voit les patients - comment accéder aux patients

Ex : Travail en réseau = information / participation des médecins de ville et/ou

des équipes de l’hôpital

Les essentiels de la Recherche Clinique pour être un bon centre investigateur

Qualité des donnéesL’ensemble des éléments concernant les patients inclus dans l’essai doit être documenté de la manière la plus exhaustive possible

Écrire ce qu’il faut faire !!!

Faire ce qui est écrit !!!

Écrire ce qui a été fait !!!


Respect de la réglementation: respect des obligations de

l’Investigateur

Information du patient et obtention du consentement

Respect du protocole sans déviation

Déclaration des effets secondaires

Les essentiels de la Recherche Clinique pour être un bon centre investigateur

Organisation pratiqueA l’hôpital: équipe d’investigation :

Infirmières – Secrétaires - Techniciens d’Essai Clinique – ARC hospitalier

En ville ( phases II / III)

Organisation ad hoc

Espace et archivage

Consacrer du temps

Pour suivre les patients selon le protocole

Pour les représentants du promoteur et les autorités

Formations et tâches administratives


Conclusion

merciMerci !

Documents

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