Hépatites B et C : Epidémiologie, modes de contamination,

histoire naturelle, prévention dépistage

François Bailly, Service d’Hépatologie, Hôpital de la

Croix Rousse, AVHEC, Lyon.

Généralités

• Le foie est un organe vital qui assure des

fonctions de synthèse de régulation et de stockage

• Une hépatite est une inflammation du foie.

• Nombreuses causes d ’hépatite :

– Toxiques, médicamenteuses, alcoolique, auto-immune,

métaboliques, virales….

• Nombreux virus en cause :

– EBV (mononucléose), CMV, fièvre jaune….

– Virus hépatotropes :

• Transmission parentérale : VHB, VHC, VHD, VHG,

• Transmission oro-fécale : VHA, VHE,

Hépatite A, B et C

Hépatite A (E) Hépatite B (D) Hépatite C

Source du virus Fèces Sang / liquides

corporels dérivés du sang

Sang / liquides corporels dérivés du sang

Voie de transmission

Voies fécale et orale Percutanée,

permuqueuse Percutanée,

permuqueuse

Infections chroniques

Non Oui Oui

Prévention Vaccination Vaccination Modification des

comportements à risque

1. CDC. Hepatitis A, to E disponible sur www.hawaii.edu/hivandaids/Epi%20and%20Prevent%20of%20Hep%20A%20to%20e.ppt, consulté le 12 mars 2009.

Conséquences d’une infection par

un virus des hépatites B ou C

2 risques :

- Hépatite aigue grave

- Hépatite chronique et risque de cirrhose puis de cancer

Epidémiologie

Fréquence des hépatites B et C

Modes de contamination

VHB

Transmission de l’hépatite B

Transmission verticale (périnatale)1

● De la mère à l’enfant (périnatale)

● D’enfant à enfant

● Aiguilles contaminées

● Partage d’objets personnels : brosse à dents, rasoir

● Contacts sexuels

● Professionnels de santé

● Transfusion sanguine

1. CDC Viral hepatitis B disponible sur http://www.cdc.gov/hepatitis/index.htm, consulté le 12 mars 2009.

90 % des nourrissons infectés développent une infection chronique

6 % des personnes infectées après l’âge de 5 ans développent une infection chronique

Transmission horizontale1

MODES DE TRANSMISSION DU VIRUS DE L'HÉPATITE B

sexuelle

34%

hétéro

23%

homo

11%

drogue IV

26%

inconnue

31%

hémodialysés

8%

transfusions

2%

personnels de santé

2%

contact avec

porteur du VHB

4%

WHO and CDC Fact Sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov

L’hépatite B dans le monde

Population mondiale

6 milliard

2 milliard d’individus

ayant été en contact

avec le VHB

300–400 million atteints

d’hépatite chronique B (CHB)

25–40% (75–160 million) de

décès par cirrhose ou cancer

du foie

350 millions de personnes infectées par le VHB

Prévalence de l'AgHBs

Forte ≥ 8%

Intermédiaire 2% to 7%

Faible < 2%

Prévalence de l’AgHBs estimée sur un échantillon de 14416 assurés sociaux (2004)

• Prévalence Ag HBs : 0,65% (280821 personnes) – Homme : 1,1% femme : 0,21%

– Bénéficiaires CMU : 1,8%

• Prévalence ds Ac anti-HBc : 7,3%

• La couverture vaccinale des nourrissons est < 30%

• Prévalence femmes enceintes 0,65% (0,3 – 2,72)

• 20% des 6000 nouveau-nés de mère HBs échappent à la vaccination infectés chroniques

• Mortalité associée au VHB estimée à 1507 décès dont 1327 imputables (2001)

Prévalence de l’hépatite B en France

BEH ,2009; Mai, 20-21.

Quelles sont les personnes à risque ?

● Personnes nées dans des régions de prévalence forte et intermédiaire de l’hépatite B (y compris les immigrants et les enfants adoptés)

● Contacts domestiques avec des personnes infectées

● Contacts sexuels avec des personnes infectées

● Utilisateurs de drogues intraveineuses

● Personnes à partenaires sexuels multiples

● Personnes présentant des antécédents de maladies sexuellement transmissibles

● Homosexuels masculins

● Détenus dans les établissements pénitentiaires

● Personnes présentant des taux d’ALAT / d’ASAT chroniquement élevés

● Personnes infectées par le VIH ou le VHC

● Personnes traitées par dialyse rénale

● Femmes enceintes

1.Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507–539.

Toutes les personnes séronégatives dépistées doivent être vaccinées

Groupes à haut risque

Dans la mesure où l’hépatite B chronique est souvent asymptomatique ou ne produit que des symptômes généraux, il est important de dépister les personnes exposées à un risque d’infection (1)

Histoire naturelle de l'hépatite B

Infection aiguë

Infection chronique

Hépatite chronique

Virus sauvage AgHBe+

Mutant pré-core AgHBe-

Cirrhose

Porteur inactif

Réactivation

Guérison

5% nouveaux-nés

90% adultes

Tolérance

immune

30-50 ans

Carcinome hépato-cellulaire

VHC

Modes de transmission actuels (Parmi les patients nouvellement pris en charge en 2001 dans les pôles de référence)

Transmission parentérale +++

Risque « suspecté » % de patients

UDIV 36

Transfusion 30

Exposition nosocomiale 19

UDVN 11

Exposition professionnelle 4

Autre 6

Inconnu 14

UDIV = usagers de drogue par voie intraveineuse

UDVN = usagers de drogue par voie nasale

Epidémiologie

• Populations à risque ( prévalence>2%)

– transfusions avant 1992

– antécédents de toxicomanie intraveineuse

ou intra nasale

– Enfants nés de mère séropositives pour le

VHC

– Hémodialysés

– Séropositifs VIH

Epidémiologie

• Population à risque faible ( prévalence<2%)

– partenaires sexuels de sujets contaminés

– Entourage familial

– Incarcération ou antécédents

– Tatouage , piercing

– Mésothérapie ou acupuncture

– Sujets originaires des pays à forte prévalence

ou y ayant reçu des soins

– Professionnels de santé

Hépatite C

• 3% de la population mondiale infectée

• Responsable de

- 20% des hépatites aiguës

- 70% des hépatites chroniques

• Cause majeure de cirrhose et de CHC

• 1ère cause de transplantation en Europe

170 millions de personnes infectées par le VHC

3-4 millions de nouveaux cas / an

> 10% 2.5%-10%

1%-2.50%

Prevalence de l’infection

NA

Epidémiologie en France (INVS)

• Taux de prévalence estimé : – 1994 : 1.05% (IC95 : 0,75% - 1,34)

– 2003-2004 : 0.86% (IC95 : 0,66 – 1,10)

• Facteurs d’influence – Prévalence plus élevée en cas de précarité sociale

– Influence variable du sexe selon l’âge et CMUc • Chez CMUc+ <60 ans : prévalence hommes > femmes

• Chez CMUc- entre 40 et 70 ans : prévalence femmes > hommes

• Connaissance du statut sérologique – 1994 : 24 % des sujets VHC+ connaissaient leur statut

– 2003-2004 : > 56%

Hépatite C : histoire naturelle

Hémorragie

digestive

Insuffisance

hépatocellulaire

Cirrhose : F4 F3

F2

F1

F0 = Normal

Hépatite chronique Primoinfection

VHC

Guérison

PBH

20% 80%

20%

3 à 5% / an

Carcinome

hépatocellulaire

Pourquoi dépister ?

• Les infections sont assez fréquentes, surtout

dans les populations à risque

• Les hépatites sont souvent asymptomatiques

• Ils existe des traitements qui permettent

d’éviter l’évolution vers la cirrhose et les

complications

• Le traitement permet de réduire le risque de

transmission de l’infection

Comment dépister ?

Par un prélèvement sanguin

• Dépistage sérologique :

– Recherche d’anticorps (Ac anti VHC, Ac anti

HBc ou HBs)

– Recherche d’Ag : Ag HBs

• Confirmation de l’infection ou de son

évolutivité par la recherche du génome viral

(ARN VHC, ADN VHB) par biologie

moléculaire

Dépistage VHC

• Sérologie VHC : Ac anti VHC

– Témoin d’un contact avec le virus

• ARN VHC : biologie moléculaire

– Confirmation de l’infection (≠ guérison)

– Quantification de la réplication

106

109

ADN HBV Seuil de détection

Anti-HBs

AgHBs

Anti-HBc IgM

Anti-HBc Totaux

AgHBe

Co

nce

ntr

ati

on

Re

lati

ve

Durée d’infection (mois)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Histoire Naturelle

de l’infection HBV Résolue (1)

Anti-HBe

Ag HBs positif

Ac anti HBc positifs

Infection HBV chronique

● Concentrations sériques de l’ADN du VHB

– Mesure de la réplication virale : évaluation de l’activité de la maladie (2)

– Utile pour déterminer la nécessité d’un traitement et la réponse au traitement (2)

– Dans l’idéal, le même laboratoire doit être utilisé pour une homogénéité de résultats (1)

• Différents dosages sont disponibles – par exemple PCR (temps réel), ADN branché (bDNA)

(1,3)

• Différentes unités de mesure - les unités internationales (UI/mL) ou le nombre de copies par millilitre (copies/mL) afin de mesurer la concentration d’ADN du VHB sont les plus fréquents, mais il existe d’autres unités de mesure (4)

1. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507–539. 2. EASL. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 2009 ; 50: 227–242. 3. Keeffe EB et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Aug;4(8):936-62.

Marqueurs virologiques (1, 2, 3, 4)

Hépatites virales B et C

Aspects thérapeutiques

VHC

Virus de l’Hépatite C

5’ 3’ C E1 E2-NS1 NS2 NS3 NS4 NS5

Capside Polymérase Hélicase

Protéase Enveloppe

Identifié en 1989

ARN simple brin, virus enveloppé

Grande variabilité génétique

6 génotypes et de multiples sous types

Répartition en quasi espèces

Hépatite C : histoire naturelle

Hémorragie

digestive

Insuffisance

hépatocellulaire

Cirrhose : F4 F3

F2

F1

F0 = Normal

Hépatite chronique Primoinfection

VHC

Guérison

PBH

20% 80%

20%

3 à 5% / an

Carcinome

hépatocellulaire

Hépatite chronique C

facteurs associés à la progression de la fibrose

0

1

2

3

4

0 10 20 30 40 50

Sco

re d

e fi

bro

se

Durée de l’infection à VHC (années)

Femme

< 40 ans - Alcool < 50 g/j

« Fibroseurs

rapides »

« Fibroseurs

intermédiaires » « Fibroseurs lents »

• Age lors de la contamination par le VHC >40 ans

• Consommation d’alcool > 50 g/j

• Sexe masculin, co-infection VIH et VHB, insulino résistance

Poynard T et al. Lancet 1997;349:825-32.

Objectifs de la prise en charge

• Evaluer la sévérité de l’atteinte hépatique

• Faire un pronostic

• Poser une indication thérapeutique

– Evaluer le rapport bénéfice/risque du traitement

antiviral

– Sévérité de l’atteinte hépatique

– Facteurs pronostiques de réponse

– Comorbidités

– Situations psycho-sociale

Biopsie hépatique : score METAVIR

F1

F3 F4

F 2

Fibrose portale sans septa Fibrose portale + septas

Fibrose septale Cirrhose

Que demande t ’on à un test d ’évaluation

de la fibrose ?

• Objectif : pronostic et surveillance :

– Discriminer la fibrose sévère F3, F4 des fibroses

moins sévères F0, F1, F2

– Faire le diagnostic de cirrhose : F4 / F3, F2, F1, F0

• Objectif : indication thérapeutique

– Mise en évidence d ’une fibrose significative : F0, F1 /

F2, F3, F4

• Choix du test ou de la méthode en fonction de la

question posée

Quelques marqueurs sériques de fibrose

APRI ASAT, plaquettes

FIB-4 Âge, ASAT, ALAT, plaquettes

Forns Âge, plaquettes, cholestérol, GGT

SHASTA Acide hyaluronique, albumine, ASAT

HépaScore Âge, sexe, bilirubine, GGT,

2-macroglobuline, acide hyaluronique

FibroTest Âge, sexe, 2-macroglobuline, haptoglobine,

bilirubine, apolipoprotéine A1, GGT

FibroMètre Âge, plaquettes, ASAT, TP, 2-macroglobuline,

acide hyaluronique, urée

www.hepatonews.com

Evaluation de la fibrose : Fibrotest®

FibroTest METAVIR

Stade de

fibrose estimé

Knodell

Stade de

fibrose estimé

Ishak

Stade de

fibrose estimé

0.75-1.00 F4 F4 F6

0.73-0.74 F3-F4 F3-F4 F5

0.59-0.72 F3 F3 F4

0.49-0.58 F2 F1-F3 F3

0.32-0.48 F1-F2 F1-F3 F2-F3

0.28-0.31 F1 F1 F2

0.22-0.27 F0-F1 F0-F1 F1

0.00-0.21 F0 F0 F0

Evaluation de la fibrose : Fibroscan®

75 KPa 3

Ziol et al. Hepatology 2005; 41: 48-54

Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.

7.1 / 8.7

F2

VPP: 88-95%

VPN: 48-56%

9.5

F3

12.5 / 14.5

F4

VPP: 71-87%

VPN: 81-93%

VPP: 77-78%

VPN: 95-97%

Hépatite C : seuils

Objectifs du traitement

• Éradication virale

• Réduire le risque d ’évolution vers la

cirrhose et l ’hépatocarcinome

• Améliorer la survie

• Réduire les symptômes et les

manifestations systémiques

Hépatite chronique VHC : indications thérapeutiques

Indications couramment retenues ≥ 18 ans

ARN VHC +

Fibrose ≥ F 2

Maladie hépatique compensée

Paramètres hématologiques et biochimiques (créatinine) acceptables

Demandeur de trt

Absence de contre-indication

Trt individualisé Echec antérieur à IFN, IFN-RBV ou PEG-IFN seul

(non-répondeurs et rechuteurs)

Toxicomanie ou alcoolisme (sevrage > 6 mois, substitution)

Fibrose < F 2

Maladie rénale chronique

Cirrhose décompensée

Transplantation hépatique

< 18 ans

VIH

Hépatite C aiguë

Décision de traiter

EFFETS SECONDAIRES

TOLERANCE

COÛT

FIBROSE 0-1

POUR CONTRE

SYMPTOMES

GENOTYPE

CHANCE DE

SUCCES

MOTIVATION

FIBROSE 2-4

Probabilité de guérison sous Trt de l’hépatite C

0%

20%

40%

60%

80%

100%

IFN 6 mois IFN 12

mois

IFN + RBV IFN PEG IFN PEG +

RBV

Génotype

1-4

Génotype

2-3

1988 1998 2001

Traitement de l’hépatite C : terminologie (2)

Factors influence Virologic Response Rates

Genotype 2 or 3

Genotype 1

Low HCV RNA

High HCV RNA

Age ≤ 40

Age > 40

Female

Male

Minimal Fibrosis

Advanced Fibrosis

Weight ≤ 75kg

Weight > 75kg

Increasing usefulness

in predicting

sustained response

20 40 60 80

% Sustained Virologic Response

Prédiction génétique de la réponse à la bithérapie pégylée chez les patients de génotype 1 (2)

Le génotype de l’IL28B prédit la réponse virologique soutenue (RVS)

AASLD 2009 – Thompson AJ., États-Unis, Abstract LB5 actualisé

p < 0,0001

p = 0,2

p < 0,0001

p = 0,7

p = 0,02

p = 0,3 p = 0,09

69

37

51

12

TT

CT

CC

14

49

37TT

CT

CC 29

49

22

TT

CT

CC

TT CT CC

n = 1171 n = 300 n = 116

RV

S (

%)

27

13

27 33

15

38 48

56

0

20

40

60

80

100

Caucasiens Afro-américains Hispaniques

: répartition des génotypes dans les différentes ethnies (%)

30

Schémas thérapeutiques : génotype 1-4

• PegIFN alpha 2a 180 µg SC / semaine

+ RBV 1 000 mg / jour (≤ 75 kg)

Ou RBV 1 200 mg / jour (≥ 75 kg)

• PegIFN alpha 2b 1.5 µg/kg SC / semaine

+ RBV 800 mg / jour (< 65 kg)

Ou RBV 1 000 mg / jour (65-84 kg)

Ou RBV 1 200 mg / jour (85-104 kg)

Ou RBV 1 400 mg / jour (≥ 105 kg)

Schémas thérapeutiques : génotype 2-3

• PegIFN alpha 2a 180 µg SC / semaine

+ RBV 800 mg / jour

• PegIFN alpha 2b 1.5 µg/kg SC / semaine

+ RBV 800 mg / jour

Durée : 24 semaines

PegIFN -2 b + Rebetol

Réponse virologique prolongée

Peg 1.5 g/kg + Riba, 48 semaines

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%

de réponse

Tous génotypes génotype 1 Génotype 2/3

54% 42%

82%

Effets secondaires du traitement

• Effets secondaires des interférons

– effets secondaires cliniques : sd pseudo-grippal, asthénie,

anorexie …

– effets secondaires psychiatriques: anxiété, irritabilité, sd

dépressif (1/3 des patients)

– Dysthyroïdie

– Neutropénie – Thrombopénie

• Effets secondaires de la Ribavirine

– Anémie hémolytique

– Pouvoir tératogène

• Prévention et prise en charge précoce

Mesures d ’accompagnement

• Alcool

– Consommation nulle ou très limitée (< 10 g/j) recommandée

– Prise en charge de l’alcoolo-dépendance (même en l’absence de

traitement antiviral)

• Excès de poids

– Progression plus rapide de la fibrose (stéatose)

– La réduction pondérale améliore la réponse au Trt

– Une réduction pondérale doit être recherchée

• Tabac

– Réduction et si possible arrêt de la consommation

• Vaccins

– VHB recommandée

– VHA si fibrose évoluée

RVS en fonction du génotype et d’un suivi infirmier (patients

naïfs et pretraités)

50 %

30,7 %

43 %

14 %

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Génotype 1-4-5 Génotype 2-3

Suivi infirmier

Pas de suivi infirmier p = 0,01 p = 0,03

Influence de l’observance sur la réponse au Trt

Cycle cellulaire du VHC et cibles thérapeutiques (STAT-C : Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV)

Receptor binding

and endocytosis

Fusion

and

uncoating

Transport

and release

(+) RNA

Translation and

polyprotein

processing RNA replication

Virion

assembly

Membranous

web

ER lumen

LD

LD

ER lumen

LD

NS3/4

protease

inhibitors NS5B polymerase

inhibitors

*Role in HCV lifecycle not well defined

NS5A* inhibitors

Hépatite C : 2 nouveaux antiviraux en 2011

• Eté 2011 : AMM pour 2 inhibiteurs de protéase du VHC :

bocéprévir et télaprévir

• Inhibiteurs spécifiques à forte puissance antivirale

• Actif uniquement sur le génotype 1

• Emergence rapide de mutants résistant si utilisés en

situation de monothérapie

• Améliorent considérablement le taux de réponse

Schémas thérapeutiques AMM* : Télaprévir

* Selon l’AMM délivrée aux USA

** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC (selon l’AMM des USA)

Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4

Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12

Si ARN-VHC détectable à S24

Télaprévir 12 semaines +

PegIFN α2b + RBV

Patient naïf et rechuteur (sauf cirrhotique)

Patient répondeur nul et non répondeur

S0 S4** S48 S12** S24**

PegIFN α-2b + RBV

Télaprévir 12 semaines +

PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV

Télaprévir 12 semaines +

PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV

Patient naïf cirrhotique

PegIFN α-2b + RBV

S0 S4** S48 S12** S24**

S0 S4** S48 S12** S24**

RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12

Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12

Schémas thérapeutiques AMM : Bocéprévir

S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48

VICTRELIS

ARN-VHC indétectable à S8

Victrelis® + PegIFN/RBV

PegIFN/ RBV

Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV

ARN-VHC détectable à S8

VICTRELIS

S4 S0 S12* S24* S36 S48

Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN RBV

PegIFN/RBV

S0 S4 S12* S24* S48

Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN RBV

VICTRELIS

Patient naïf

(sauf patient cirrhotique)

Patient en échec à un

précédent traitement

(sauf répondeur nul ou

cirrhotique)

Patient cirrhotique

ou répondeur nul

* Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC

Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12

Si ARN-VHC détectable à S24

Résultats Malades naïfs

Télaprévir – Réponse virologique soutenue

75%

44%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

n/N = 271/363 158/361

T12PR

PR

P < O,OOO1

Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A

+ 31%

Bocéprévir – Réponse virologique soutenue

38%

63% 66%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

PR48 BOC TGR BOC44/PR48

RV

S (%

)

n/N = 137/36 233/368 242/366

PR48

BOC TGR

BOC44/PR48

+ 28%

Poordad F, et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection N Engl J Med 2011;364:1195-206.

Malades en échec à un précédent traitement :

Télaprévir – Réponse virologique soutenue

83

24

41

9

59

15

29

5 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

RV

S %

Rechuteurs NR NR partiel NR nuls

T12/PR48

Pbo/PR48

Zeuzem – EASL 2011

Bocéprévir – Réponse virologique soutenue

0

10

20

30

40

50

60

70

80

RV

S (%

)

Global Non répondeurs Rechuteurs

P < 0.0001

Versus contrôle

(2 bras)

59

66

21

40

52

7

69

75

29

95/162 107/161 7/80 23/57 30/58 2/29 72/105 77/103

15/51

4 semaines PR + Traitement guidé par la réponse BOC + PR (n = 162)

4 semaines PR + 44-week BOC + PR (n = 161)

48-semaines PR (n = 80)

Bacon BR et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection N Engl J Med 2011;364:1207-17.

Effets secondaires : phase III poolés

(trithérapie vs bithérapie)

Télaprévir

Effets indésirables sévères : 3% vs 0%

• Rash : 56% vs 34%

Autres effets indésirables

• Anémie : 36% vs 17%

• Nausée : 39% vs 28%

• Diarrhée : 25% vs 17%

• Prurit : 47% vs 28%

• Troubles proctologiques : 29% vs 7%

Arrêt pour effets secondaires : 16,5% vs 4,1%

Bocéprévir

Effets indésirables sévères : 11% vs 8%

• Anémie : 49% vs 29%

• Dysgueusie : 37-43% vs 18%

Arrêt pour effets secondaires : 12-16% vs 16%

Suivi clinique, biologique et virologique d’un patient sous TPV

J0 S2 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 S60 S72 Cs X X X X X X X X X X X NFP° X X X X X X X X X X X X X X X X ALAT, ASAT, X X X X X X X X X X X X X X X X GGT, bili, X X X X X X X X X X Iono ,créat, X X X X X X X X X X X X X X X X TSH X X X X X X Acide urique X X X X X X X Ferritine# X ARN VHC X X X X X X X X X X X Dosage Riba* X Si cirrhose : Echo/αfp/TP

X X X X

Dispensation TPV

X X X X

Education thérap..

X X X

° : Hebdomadaire si EPO, * : AUC et/ou dosage possible non ndispensable, # : indispensable avant prescrpton EPO, : fréquence adpatée à chaque patient

Classe Télaprévir Bocéprévir

Anxiolytiques Midazolam p.o, triazolam Midazolam p.o, triazolam

Antagoniste du récepteur

Alpha 1 Alfuzosine Alfuzosine

Anti-arrhythmique Amiodarone, quinidine, flecainide,

propafenone, bepridil

Anticonvulsant Carbamazepine, phenobarbital, phenytoine

Antimycobactériens Rifampicine Rifampicine

Antihistaminiques Terfenadine, astemizole

Antipsychotiques Pimozide Pimozide

Contraceptifs (oraux) Drospirenone

Stimulants de la motilité

digestive Cisapride Cisapride

Dérivés de l’ergot du seigle Dihydroergotamine, ergonovine,

ergotamine, methylergonovine

Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine,

methylergonovine

Produits végétaux Millepertuis (Hypericum perforatum) Millepertuis (Hypericum perforatum)

Hypolipidémiants

(inhibiteurs HMG CoA) Simvastatine, lovastatine Simvastatine, lovastatine

Inhibiteurs PDE-5 Sildenafil

(Hypertension pulmonaire artérielle)

Sildenafil, tadalafil

(Hypertension pulmonaire artérielle)

En Gras : étude réalisée ; retiré / non disponible dans tous les pays

Contre indications avec Télaprévir and Bocéprévir

Quadrithérapie sans IFN (ABT-450/r + ABT-333 + ABT-267 + RBV) pendant 12 semaines : 99 % de RVS chez les patients GT1

naïfs et 93 % chez les répondeurs nuls

Réponse Virologique Soutenue (S12)

ABT-450

ABT-267

ABT-333

RBV

87,5 85,489,9 87,3

97,588,9

93,3

0

20

40

60

80

100

80 n = 41 79 79 79 45 45

ABT-450

ABT-333

RBV

ABT-450

ABT-267

RBV

ABT-450

ABT-267

ABT-333

ABT-450

ABT-267

ABT-333

RBV

ABT-450

ABT-267

RBV

ABT-450

ABT-267

ABT-333

RBV

Po

urc

en

tag

e d

e p

ati

en

ts

(IT

T)

aya

nt

un

e R

VS

12

8 sem. 12 sem. 12 sem.

Patients Naïfs Patients Répondeurs Nuls

Kowdley KV, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB1 actualisé

VHC-Alcool : Impact sur la progression de la fibrose

Poynard et al., The Lancet 1997 349: 825-32

Caractéristiques des AD: de bons candidats au TT VHC ?

Co morbidité psychiatrique

AD: Troubles psychiques:60-80% Dépression: 30-40% Troubles bipolaires: 20% Suicides: 2-18% Personnalité antisociale: 20-40% Syndrome anxieux: 42%

Laqueille X p555-560 Traité addictologie flammarion

Powell Bjet al J Clin Psychiatry. 1982 Oct;43(10):404-7.

Schneider U et al Alcohol Alcohol. 2001 May-Jun;36(3):219-23

Co morbidités somatiques

AD: Cirrhose, Neuropathie, Epilepsie, Trouble cognitifs, Encephalopathie Myocardiopathie dilatée, FA, NORB, psoriasis, dyslipidémie, diabète

Dénutrition, affections dentaires

Boissonas A et al p568-78 Traité addictologie flammarion

Couzigou C et al p579-584 Traité addictologie flammarion

Expertise INSERM: Alcool : effets sur la santé 2001

Complications sociales:

Divorce ou séparation, perte d’emploi, perte de logement, prison, rapports sexuels non protégés

Co-consommations/dépendances:

Tabac, benzodiazépine, cocaïne, cannabis, ecstasy, amphétamine, kétamine, LSD

Influence de la consommation d’alcool sur l’efficacité du traitement antiviral (Cohorte Hépatite C suisse)

Etude rétrospective de 554 patients VHC

447 (80 %) abstinents (0 g/j)

91 (16 %) consommateurs modérés (≤24 g/j)

16 (3 %) consommateurs excessifs (> 24 g/j)

Adhérence au traitement identique dans les 3 groupes

Dose cumulative > 80 % : 60 % vs 64 % vs 63 % (NS)

Durée traitement > 80 % : 83 % vs 77 % vs 75 % (NS)

Bruggmann P. et al., Drug Alcohol Depend.2010

SVR en fonction de la consommation d’alcool pendant le traitement

RV

S (

%)

50 %

60 % 57 %

0

20

40

60

80

100

Abstinent 24,1 g/j ou plus 0,1 – 24 g/j n = 447 91 16

Absence d’impact de la consommation d’alcool sur l’adhérence au traitement et sur la SVR

VHB

Histoire naturelle de l'hépatite B

Infection aiguë

Infection chronique

Hépatite chronique

Virus sauvage AgHBe+

Mutant pré-core AgHBe-

Cirrhose

Porteur inactif

Réactivation

Guérison

5% nouveaux-nés

90% adultes

Tolérance

immune

30-50 ans

Carcinome hépato-cellulaire

Histoire naturelle de l'hépatite B

Hg HBe + Ag HBe - / Ac HBe +

Ag HBs

HBV DNA

ALT

109 – 1012 103 – 109 UI <103 UI >103 UI

Immunotolérance Immuno-active Inactive Réactivation Infection occulte

HC minime AgHBe+ HCA Rémission AgHBe- HCA

Cirrhose Cirrhose Cirrhose inactive

Trt indiqué Trt indiqué

Profils évolutifs au cours de l'infection VHB

Tolérance

immune

Phase Immuno-

réactive

Phase

inactive

Phase de

réactivation

Ag HBs + + + +

Ag HBe + + – –

Anti-HBe – – + +

ALT N N

HBV DNA > 20,000 UI/mL > 20,000 IU/mL < 200 IU/mL > 2,000 IU/mL

Histologie Normale

Inflammation

modérée à

sévère

Normale

Inflammation

modérée à

sévère

10

102

103

104

105

106

107

108

1 2 3 4 Années

Hépatite chronique AgHBe -

Porteur inactif

5

Portage inactif et

hépatite chronique Ag HBe-

Importance du suivi

OBJECTIFS DU TRAITEMENT

• Inhibitio n prolongée de la réplication virale (< 2000 UI/

indétectabilité)

•Normalisation des transaminases

• Séroconversion HBe pour les malades Ag HBe +

• Diminution de l ’activité histologique

• Arrêt de la progression de la fibrose

• Prévention de la cirrhose

• Prévention du CHC

• Amélioration de la survie

• Prévention de la transmission

Objectifs du traitement:

2 types de populations

• HBeAg+ (virus sauvage)

– Perte de l’Ag HBeAg

– Seroconversion anti-HBe

– Durabilité de la réponse 80%

• HBeAg-/anti-HBe+/HBV DNA+ (precore mutant)

– La seroconversion HBe n’est pas un objectif

– Des traitements prolongés sont nécessaires

Indications thérapeutiques : cas général

• HBV DNA > 2 000 UI/ml

(10 000 copies/ml)

• ALT > 1 N

• ≥ A2F2

Ne pas traiter :

• Tolérance immune : pas de trt si :

– < 30 ans

– ALT constamment normales

– Pas de suspicion d'atteinte hépatique

– Pas d'ATCD familiaux de CHC ou de cirrhose

Surveillance ++

• Portage inactif

– ALT < 1 N

– HBV DNA < 20 000 UI

Surveillance, Trt si > F1

• Hépatite minime : surveillance ?

– ALT < 2 N

– PBH < A2F2

Surveillance, Trt si > F1

Situations particulières

• Dialyse – TDF à posologie adapté

• Trt pré-emptif : immunodépression acquise – Portage inactif VHB (AgHBs+, ADN VHB-) +++

– AcHBc isolé ? Surveillance ADN, AgHBs, ALT

– AcHBs+, AcHBc+ ?

• Femmes enceintes – Indication thérapeutique : TDF

– Tolérance immune : PTME ?

• Professionnels de Santé – Trt impératif + AT si ADN > 2 000 UI

– TDF ou ETV

Produit Nom commercial Viro. Bar.

Gen.

Actif

VIH

Posologie Toxicité

PegIFN α2a PEGASYS ® ++ +++ + 180 µg SC /sem. Syndr grippal,

dépression,

hémato

PegIFN α2b VIRAFERONPEG ®

++ +++ + 1.5 µg/kg SC /sem. Syndr grippal,

dépression,

hémato

3TC ZEFFIX ® + - ++ 100 mg/j -

ETV BARACLUDE ® +++ ++ + 0,5 - 1 mg/j Ac lactique

(cirrhose)

LDT SEBIVO ® ++ + - 600 mg/j Myosite,

neuropathie

ADV HEPSERA ® ++ + -/+ 10 mg/j Néphro

TDF VIREAD ® +++ +++ +++ 245 mg/j Néphro

Les traitements du VHB

ADN VHB indétectable à 1 an

HBeAg +

100

80

60

40

20

0 LAM ADV ETV TBV TDF

40-44

13-21

67 60

76

Peg-IFN

25

%

HBeAg -

60-73

51-63

90 88 93 100

80

60

40

20

0 LAM ADV ETV TBV TDF

Peg-IFN

63

%

Séroconversion HBe chez les patients AgHBe+

Traitement prolongé avec Nucleos(t)ide vs Peginterferon 1 an

Entecavir

Tenofovir

Peginterferon

21 22

31 39

26 26

1.0 an 1.5-2.0 ans 3.0-4.0 ans

100

80

60

40

20

0

22-27 29-32

35

%

Perte de l'AgHBs chez les patients AgHBe+

Traitement prolongé avec Nucleos(t)ide vs Peginterferon 1 an

2 3 6 6

100

80

60

40

20

0

5 8 8

NA

Entecavir

Tenofovir

Peginterferon

1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs

5

%

ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe-

Entecavir

Tenofovir

Peginterferon

90 93 87 91

1 Yr 2 Yrs 3 Yrs

100

80

60

40

20

0

87

15 16

NA

100*

Traitement prolongé avec Nucleos(t)ide vs Peginterferon 1 an

%

Taux cumulé de résistance du VHB sous nucléos(t)ide

Telbivudine

Années

0

24

49

67 70

38

1 2 3 4 5

80

40

60

20

100

0

11 18

29

0.2 1.2 1.2 4

0 0

17

1.2

6

1.2

Lamivudine Adefovir Entecavir Tenofovir

0.5 3

%

Résistances croisées entre nucléos(t)ides

Wild

type M204I

L180M

+

M204V

A181T

/ V N236T

L180M +

M204V/I ±

I169T

±V173L ±

M250V

L180M+M

204V/I ±

T184G ±

S202I/G

LAM S R R I S R R

LdT S R R S S R R

ETV S I I S S R R

ADV S S S R R S S

TDF S S S S I S S

Entécavir chez les patients AgHBe+ :

résultats à 5 ans

Chang TT et al. Hepatology 2010; 51: 422-430

• Etude ETV-901 : 146 patients issus de l’étude ETV-022 (0,5 mg 1 ans), AgHBe+ traités pendant 5 ans par entécavir 1 mg/j

ETV-022

236/354 80/146 116/140 116/131 98/108

67 % 55 %

83 % 89 % 91 %

0

20

40

60

80

100

S48 S48 S96 S144 S192

94 %

88/94

S240

%

ETV-901

Séroconversion HBe à 5 ans : 23%

Perte de l’Ag HBs : 1,4%

Interféron vs nucléos(t)ides

Facteurs de réponse à un traitement par interféron :

•ADN < 7 log

•ALT > 3 N

•PBH ≥ A2

•Age jeun

•Genotype A ou B > C or D

Situations particulières

•Femme désireuse de grossesse

•Absence de co-infection VIH

•Co-infection VHC ?

•Demande du patient

Prévention : Vaccination VHB

• Vaccin anti VHB en France :

– Source de polémique récurrente

– Imbroglio médiatique et judiciaire

– Impact fort dans l’opinion publique

– Mise en difficulté des MG et des pédiatres

– Situation de malaise qui perdure

Efficacité vaccinale

• Vaccin très immunogène

• 181 études, 32 904 sujets vaccinés, 0, 1, 6 mois

– Séroprotection (>10mIU/ml) : 95%

– Enfants et adolescents : 98%

• Réponse moindre liée à l ’âge (> 30 ans),

l ’obésité, le tabagisme, l ’alcoolisme,

l ’immunodépression

• Immunité « cellulaire » possible chez certains

« non répondeurs »

Durée de la protection

• Persistance des anti-HBs > 10 ans

• La perte ou la diminution du titre des

anticorps n ’entraîne pas de perte de

protection face à la maladie

• La protection est probablement définitive

chez les sujets correctement vaccinés

• Pas de rappel systématique en l ’absence

d ’immunodépression

Vaccin VHB : bénéfices

• Taïwan ( Chan et al New Engl J Med 1997):

– RR cancer du foie chez un porteur du VHB = 390

– 30 cas / 100 000 / an

– Programme de vaccination en 1984

– Portage de l ’AgHBs chez les enfants < 15 ans

1984 : 9,8% 1999 : 0,7%

– Incidence du cancer du foie chez l ’enfant : • 6 à 14 ans : - 1984 : 0,7/100 000/an - 1989 : 0,36/100 000/an

• 6 à 9 ans : - 1984 : 0,52 /100 000/an - 1989 : 0,13/100 000/an

BENEFICES/RISQUE

de la vaccination hépatite B ? Pour une cohorte de 800 000 enfants en France

Si un lien causal existait

entre SEP et vaccin

Conséquences inéluctables

de l ’hépatite B

1 à 2 cas de maladie

démyélinisante

3 cas d’hépatite fulminante 3000 cas d ’hépatite aigue 60 à 150 hépatites chroniques 15 à 30 hépatocarcinomes

Qui vacciner ?

• Nourrisssons : vaccination universelle intégrée

au calendrier vaccinal – Qualité de la réponse - bénéfice individuel à long terme

– Bénéfice collectif

– Absence d ’effets secondaires graves

– Facilité de réalisation

• Enfants et adolescents : – Rattrapage chez ceux n’ayant pas été vaccinés plus jeune

– Bénéfice individuel (sexualité, voyage …)

– Bénéfice collectif

– Absence d ’effets secondaires graves

Qui vacciner ?

• Sujets à risque élevé d ’exposition au VHB

– NN de mère porteuse de l ’Ag HBs (sérovaccination)

– Professionnels de santé

– Usagers de drogue

– Personne vivant en contact avec un porteur de l ’Ag HBs

– Sujets infectés par le VHC ou le VIH

– Hémodialysés, transfusés chroniques

– Voyageurs en pays de forte endémie

– Sujets exposé à un risque sexuel important

– Patients et personnels des structures pour handicapés mentaux

– Détenus

– Tatouage, piercing

– Candidats à une greffe

Co-infection VIH VHC

Mortalité et VIH en 2010 : impact de la co-infection VIH/VHC (1)

Les hépatopathies, et principalement celles liées au VHC, restent la 3e cause de mortalité des patients vivant avec le VIH

Cacoub P, EASL 2012, Abs. 26

Nombre de décès = 230

VIH/SIDA

Foie

Cancers non liés au VIH ou aux hépatites

Cardiovasculaire

Autres

Infection

0 5 10 15 20 25

23 %

13 %

11 %

8 %

20 %

25 %

Mortalité et VIH en 2010 : impact de la co-infection VIH/VHC (2)

Age médian 47 43 41 43 44

/mm

3

%

2005 2003 1997 2001 1995

20

40

60

80

100

100

200

300

HAART Traitement VHC CHC CD4

2010

48

40

1

43

4

100

113

Caractéristiques des patients VIH décédés d’une cause hépatique (1995-2010)

0

Cacoub P, EASL 2012, Abs. 26

0

349

Cohorte Hepavih

Poids de la cirrhose dans la mortalité hépatique

0

5

10

15

20

25

0 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans

Cirrhose

Pas de cirrhose

Mo

rta

lité

cu

mu

lée (

%)

10,2 %

1,1 %

p < 10-4

Cohorte Hepavih. P. Sogni et al

12 24 36 48 60 mois

Incidence du CHC à 5 ans: 3,9%

Su

rvie

actu

arie

lle

Suivi (mois)

Test du LogRank : p = 0,0005

Bourcier V et al. Res Hepatol Gastroenterol. 2012 Jun; 36(3) : 214-21

CHC sur cirrhose C :

Comparaison des cohortes CIRVIR et Hepavih

Chez les patients co-infectés (Hepavih) • CHC découverts à un stade plus avancé • Patients plus jeunes • Traitement curatif moins fréquent • Survie moins bonne

Mono-infectés VHC (décès 1/16)

(Cohorte Cirvir)

Co-infectés VIH-VHC (décès 10/16)

(Cohorte Hepavih)

Cirrhose VHC décompensée Survie diminuée par le VIH

Facteurs associés à la mortalité

(analyse multivariée)

– Age > 63 ans

– Usage de drogue iv

– Infection VIH associée

– Stade Child-Pugh

– Encéphalopathie

Pineda JA et al. Hepatology 2005; 41: 779-89

• Conclusion : – L’infection VIH réduit considérablement la survie des patients co-infectés VIH-VHC

cirrhotiques après la survenue d’un premier épisode de décompensation hépatique, par rapport aux sujets mono-infectés VHC

– Ceci est indépendant des autres marqueurs pronostiques

0 10 20 30 40 50 60 70

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

ba

bili

té d

e s

urv

ie

Mois

VIH négatif

p < 0,001

VIH positive

1037 619 429 313 208 133 6

2

9 180 75 46 30 19 11 5 3

VIH négatif VIH positif

No. At risk

0.50

0.25

0 0 2 4 6 8 10

Years of follow-up

Cu

mu

lati

ve p

rob

abili

ty

w/o HCV markers

Cleared

Chronic

Chez les patients VIH : l’infection VHC chronique est associée à une augmentation de mortalité de 50%

Branch A, et al. Clin Infect Dis 2012;55(1): 137-44

La guérison du VHC réduit la mortalité hépatique des co-infectés

Number at risk without HCV markers 1597 1316 1079 848 560 192 Cleared 91 77 56 38 23 9 Chronic 337 267 215 138 73 2

Part A: no ART

Follow-up PR48

(control) PR

SVR Pbo + PR

T/PR TVR + PR Follow-up SVR

PR

Follow-up PR48

(control) PR

SVR Pbo + PR

T/PR TVR + PR Follow-up SVR

PR

Part B: ART (EFV/TDF/FTC or ATV/r + TDF + FTC or 3TC)

(EFV)=efavirenz; (TDF)=tenofovir; (FTC)=emtricitabine; (ATV/r)=ritonavir-boosted atazanavir; (3TC)=lamivudine;

(T) TVR=telaprevir 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); Pbo=Placebo; (P) Peg-IFN=pegylated interferon alfa-2a (40 kD) 180 µg/wk;

(R) RBV=ribavirin 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany, n=5

patients)

Roche COBAS® TaqMan® HCV test v2.0, LLOQ of 25 IU/mL, LOD of <10 IU/mL

Study 110 Design: Randomized, Double-blind,

Placebo-controlled Trial

24 0 48 72 Weeks 12 36 60

SVR12

SVR12

SVR12

SVR12

1:1

2:1

Study 110: SVR rates 12 weeks post-treatment (SVR12*)

Pati

ents

wit

h S

VR

(%

)

*Patient was defined as SVR12 if HCV RNA was <LLOQ in the visit window

5/7 11/16 12/15 28/38 2/6 4/8 4/8 10/22

Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abs 46

n/N=

Efficacité de la trithérapie TVR + PR chez les co-infectés naïfs VIH/VHC

• Two-arm study, double-blinded for BOC, open-label for PEG2b/RBV

- 2:1 randomisation (experimental: control)

- Boceprevir dose 800mg TID • 4-week lead-in with PEG2b/RBV for all patients

- PEG-2b 1.5 µg/kg QW; RBV 600-1400 mg/day divided BID • Control arm patients with HCV-RNA ≥ LLOQ at TW 24 were offered open-label

PEG2b/RBV+BOC via a crossover arm

Weeks 4 12 24 28 48 72

PEG2b

+RBV

Placebo + PEG2b + RBV

44 wk

Boceprevir + PEG2b + RBV

44 wk

Follow-up

SVR-24 wk

Follow-up

SVR-24 wk PEG2b

+RBV

Arm 1

Lead-in

Adapted from Sulkowski M, et al. CROI 2012; Oral presentation Q-175

BOC: Boceprevir

PEG/RBV: Pegylated interferon/ribavirin

LLOQ: Lower limit of quantification

BOC + PEG/RBV for HCV/HIV co-infection (interim analysis)

Arm 2

Futility Rules

AR

N V

HC

ind

étec

tab

les

(%)

3/34 3/64 5/34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/64 10/34 9/34 42/64 37/61

Efficacité de la trithérapie BOC + PR chez les co-infectés naïfs VIH/VHC

8,8 14,7

23,5 32,4 29,4 26,5

4,7

42,2

59,4

73,4 65,6

60,7

0

20

40

60

80

100

4 8 12 24 Fin de Traitement

RVS12

Semaines

PR B/PR

Mallolas J, EASL 2012, Abs. 50

Interactions réciproques entre ARV et

télaprévir (TVR)

Van Heeswijk R, 18th CROI 2011, Abs. 119; Garg V, 18th CROI 2011 Abs 629; DDL AFSSAPS Fev 2012;

Van Heeswijk R, 51st ICAAC 2011, Abs. 1738a; Kakuda T, 13th IWCPHT 2012, Abs. 018

ARV TVR ARV (Cmin) ARV TVR (Cmin)

APV/r 56 % 30 %

ATV/r 85 % 15 %

DRV/r 42 % 32 %

LPV/r 14 % 52 %

RTV (100 mg bid) - 75 % (TVR 250 mg bid) 32 % (TVR 750 mg bid)

EFV 10 % 11 %

25 % (TVR 1125 mg tid) 48 % (TVR 1500 mg bid)

ETR 25 %

RPV 89 % 13 %

RAL 31 % ( 37 % G-RAL)

Interactions réciproques entre ARV

et bocéprévir (BOC)

Van Heeswijk R, CROI 2011, Abs. 119; Kassera C, CROI 2011, Abs 118; DDL AFSSAPS Fev 2012; de

Kanter CTMM. 19th CROI 2012, Abs. 772LB; Hammond KP,13th IWCPHT 2012, Abs. 015

ARV BOC ARV (Cmin) ARV BOC (Cmin)

APV/r - -

ATV/r 49 %

DRV/r 59 % 32 %

LPV/r 43 % 45 %

EFV - 44 %

ETR 29 % 12 %

RPV - -

RAL