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UNIVERSITÉ PARIS DIDEROT - PARIS 7

FACULTÉ DE MÉDECINE

Année 2016-2017 n° ________

THÈSE

POUR LE DIPLÔME D’ÉTAT

DE

DOCTEUR EN MÉDECINE PAR

NOM : Boudana Prénom : DanDate et Lieu de naissance : 20/03/1986 Paris XXème

Présentée et soutenue publiquement le : 16/01/17

Gestion péri-opératoire des nouveaux anticoagulants oraux par le médecin généraliste :

revue de la littérature

Président de thèse : Professeur EXTRAMIANA Fabrice

Directeur de thèse : Dr BOREL-KUHNER Jocelyne

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DES de médecine générale

Remerciements

Au Professeur Extramiana : qui a accepté de présider ma thèse

Au Docteur Borel-Kuhner : d’avoir été mon chef de service aux urgences lorsque j’étais interne et qui a accepté d’être mon directeur de thèse. Merci de m’avoir guidé pour ce travail

Au Dr Bedzra : qui a été mon « mentor » aux urgences, qui m’a transmis la passion et qui m’a appris la rigueur de ce métier.

A mes parents : qui m’ont permis grâce à leur soutien d’être médecin et d’exercer ma passion

A mon frère et ma sœur : pour leur relecture et leur aide

A ma femme : pour son soutien sans faille au quotidien

Et a tous ceux que j’ai pu croiser durant mes longues études de médecine.

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PLAN

Introduction……………………………………………………………………………...4

I. Histoire des anticoagulants…………………………………………………………. ..6 I.1. Les premiers anticoagulants.................................................................................6 I.II. Les nouveaux anticoagulants oraux …………………………………………...8

II. Physiologie de la coagulation……………………………………………………......10

III. Pharmacologie des nouveaux anticoagulants (NACO)…………………………...19 III.1. Présentation …………………………………………………………………..19 III.2. Mécanisme d’action ………………………………………………………….20 2.1. Rappel sur les anti-vitamine K (AVK) …………………………………20 2.2. Mode d’action des NACO………………………………………………21 III.3. Pharmacocinétique et pharmacodynamie …………………………………...22 3.1. Apixaban………………………………………………………………...22 3.2. Rivaroxaban…………………………………..........................................23 3.3. Dabigatran …………………………………...........................................23 3.4. Tableau récapitulatif……………………………………………………..24 III.4. Indications et posologie des NACO………………………………………...24 III.5. Effets indésirables  ………………………………………………………….31 5.1. Risque hémorragique……………………………………………………31 5.2. Autres effets indésirables ………………………………………………32 III.6. Contre-indications …………………………………………………………..33 III.7. Interactions médicamenteuses……………………………………………….34 III.8. Relais entre anticoagulants…………………………………………………..38 III.9. Surveillance biologique …………………………………………………….41

IV. Matériel et méthode…………………………………………………………………45

V. Résultats ……………………………………………………………………………....48 V.1.Chirurgie urologique…………………………………………………………..48 V.2.Chirurgie plastique et dermatologique………………………………………...75 V.3.Chirurgie oto-rhino-laryngologie……………………………………………...87 V.4.Chirurgie ophtalmologique……………………………....................................95 V.5.Chirurgie abdominale…………………………………………………………103 V.6.Chirurgie orthopédique et actes rhumatologiques…………………………….111 V.7.Actes endoscopiques………………………………………………………….121 V.8.Chirurgie dentaire……………………………………………………………..140

Discussion……………………………………………………………………………….158

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Conclusion………………………………………………………………………………162

Bibliographie……………………………………………………………………………166

INTRODUCTION

D’après le dernier rapport de l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé) sur les anticoagulants datant de 2014 [1], la vente des anticoagulants (tous

confondus) a doublé entre 2000 et 2012 et l’on chiffre à environ 3.12 millions le nombre de

patients ayant reçu au moins une fois un anticoagulant au cours de l’année 2013.

Par ailleurs, l’utilisation des anticoagulants augmente avec l’âge du patient [1]: toujours

d’après l’ANSM, 13.7% des patients de 65 ans et plus ont pris au moins une fois un

anticoagulant au cours de l’année 2013.

Ainsi, nous comprenons facilement que, devant le vieillissement de la population, les

anticoagulants font partie intégrante de la pratique quotidienne du médecin généraliste

notamment dans sa mission de prévention et traitement des maladies thrombo-emboliques.

Depuis 2008, une nouvelle classe d’anticoagulants regroupés sous le terme de « nouveaux

anticoagulants oraux » (NACO) ont fait leur apparition sur le marché. Devant leur plus grande

commodité d’utilisation avec notamment l’absence de surveillance biologique nécessaire, leur

utilisation par les médecins généralistes est de plus en plus fréquente et tend à faire diminuer

la prescription d’anti-vitamines K (AVK). On note d’ailleurs depuis 2013, selon le rapport de

l’ANSM [1], une décroissance de la vente d’AVK s’opposant à une augmentation des

prescriptions de NACO.

Parmi ces patients sous anticoagulants, 10 à 15% nécessitent un arrêt de prise en vue d’une

intervention chirurgicale programmée [2].

En effet, le risque principal associé à l’utilisation des NACO est le risque hémorragique

d’autant plus pour ces anticoagulants devant l’absence d’antidote sur le marché. Il dépend

non seulement de leur mode d’action pharmacologique mais également du terrain du patient :

patients âgés, polypathologie, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, faible poids

corporel, interactions médicamenteuses.

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Ainsi, le médecin de ville a un rôle central dans la gestion de ces molécules et l’évaluation de

la balance bénéfice/risque. D’après une étude américaine publiée en 2016 dans le journal du

collège américain de cardiologie [3] visant à évaluer le rôle de chaque spécialité médicale

dans la gestion péri-opératoire des NACO, le médecin généraliste arrive en 2ème position

derrière le cardiologue et se trouve autant impliqué dans cette gestion que le chirurgien

réalisant l’intervention.

Tout comme pour les AVK avec les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS)

datant de 2008 [4], les recommandations concernant la gestion péri-opératoire des NACO

réactualisée en septembre 2015 par le groupe d’intérêt en hémostase péri-opératoire (GIHP)

[5] distinguent :

- les actes à risque hémorragique faible définis, selon les mêmes termes que ceux de l’HAS en

2008, comme les « actes responsables de saignements peu fréquents, de faible intensité ou

aisément contrôlés, pouvant être réalisés chez des patients anticoagulés à taux

thérapeutiques »

- les actes à risque hémorragique élevé définis par « un geste qui ne peut être raisonnablement

réalisé en présence d'anticoagulant ». Il s'agit donc, comme pour les AVK, de faire une fenêtre

sans anticoagulant pour que l'hémostase du geste soit optimale.

Cependant, il s’agit de recommandations globales et il n’existe pas de recommandations très

précises concernant la gestion péri-opératoire des NACO pour chaque type de chirurgie.

Cette étude consiste à réaliser une revue de la littérature concernant la gestion des NACO en

péri-opératoire des différentes chirurgies programmées auxquelles peuvent être confrontés les

médecins généralistes.

L’objectif principal est d’établir pour les médecins généralistes un plan de gestion des NACO

(poursuite, arrêt, délai d’interruption, relais par héparine) pour chaque grand type

d’intervention chirurgicale programmée selon les résultats des données de la littérature.

L’objectif secondaire est d’évaluer en terme quantitatif et qualitatif le niveau de preuve des

données de la littérature pour chaque type de chirurgie afin d’envisager des recommandations

d’études empiriques à poursuivre dans certaines chirurgies.

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I. Histoire des anticoagulants

Les anticoagulants sont utilisés depuis plus de soixante-dix ans dans la prévention et le

traitement des maladies thrombo-emboliques.

Afin de mieux comprendre ce qui a conduit à l’apparition des nouveaux anticoagulants oraux,

il convient de rappeler l’histoire des anticoagulants depuis la découverte de l’héparine jusqu’à

l’arrivée des NACO.

I.1. Les premiers anticoagulants

L’héparine non fractionnée (HNF)

Le premier anticoagulant découvert fut l’hirudine, isolé et obtenu en 1884 par Haycraft [6].

Elle fut extraite et isolée à partir de la salive de sangsues.

Cependant, elle ne pouvait pas être utilisée comme anticoagulant jusqu’à sa production

génétique en 1986.

Ainsi, le premier anticoagulant ayant pu être utilisé chez l’homme fut l’héparine, découverte

en 1916 par McLean, un étudiant en médecine, qui s’intéressait, sous la supervision de

Howell, à l’effet coagulant de l’éther brut et l’alcool extraits du cerveau, foie et cœur de

chiens. McLean remarqua que ces extraits et en particulier l’heparphosphatide, après une

exposition longue à l’air, avait une propriété anticoagulante.

En 1918, Howell renomma l’heparphosphatide, héparine.

Quatre ans plus tard, il découvrit l’héparine vraie, un muccopolysaccharide issu du foie de

chien.

McLean et Howell se disputèrent la paternité de cette découverte.

En 1933, Charles et Scott réussirent à produire de l’héparine pure, permettant ainsi son

utilisation chez l’homme, qui débuta réellement en 1935.

La première indication de l’héparine fut la thromboprophylaxie chez les patients opérés.

Ainsi, en 1937, Murray et Crafoord ont publié la première série de patients traités par

héparine.

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Par la suite, Bauer publia une comparaison historique de patients entre 1926 et 1938 puis

entre 1940 et 1949 qui montra que la mortalité des patients présentant une thrombose

veineuse des membres inférieurs diminuait de 18 à 0.4% après introduction d’héparine.

L’héparine était donc le traitement de référence des thromboses veineuses dans les années

1940.

La durée du traitement était en moyenne de 7-10 jours.

L’arrivée des anti-vitamines K en 1941 a permis de prolonger la durée de traitement.

Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM)

Le risque principal lié à l’héparine non fractionnée était le risque hémorragique encouru en

cas de surdosage.

La prévention des accidents thromboemboliques et des accidents hémorragiques nécessitait

une surveillance biologique relativement coûteuse.

L’apparition des HBPM marque un tournant dans la simplification du traitement

anticoagulant.

Connues depuis 1976, ces molécules sont apparues en pratique au début des années 80 par

dépolymérisation de l’héparine non fractionnée [6].

Elles présentent des propriétés permettant de ne les administrer qu’une seule fois par jour

ainsi que de ne pas nécessiter de contrôle biologique (tel que le temps de céphaline activée).

Par ailleurs, en 1996, Levine montra que les HBPM données en ambulatoire étaient aussi

efficaces et sûres que les HNF dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP).

C’est ainsi que les TVP sont devenues une pathologie ambulatoire.

Les HBPM ont marqué le début d’une nouvelle ère.

Cependant, il persiste deux problématiques : le risque de thrombopénie et la forme injectable

très contraignante pour des patients nécessitant une anticoagulation au long terme.

Une forme orale d’anticoagulation était donc activement recherchée.

Les anti-vitamines K (AVK)

L’histoire des AVK débute dans le Dakota du Nord et la région canadienne de l’Alberta au

début du 20ème siècle (hiver 1920-1921) [6].

A cette époque, une maladie hémorragique décima une partie du bétail local.

En 1921, Schoefield, un vétérinaire canadien, montra que la maladie fut causée par

l’intoxication du bétail par des mélilots gâtés, une plante (trèfle) entrant dans l’alimentation

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des bêtes. Il montra que l’épidémie pouvait être prévenue en retirant cette plante de

l’alimentation du bétail et qu’elle pouvait être traitée par transfusion de sang.

En 1939, Link du collège d’agriculture de l’université du Wisconsin et ses collègues,

mettaient en évidence une souche de mélilots dépourvue de coumarine, un agent non

pathologique.

Le facteur hémorragique fut finalement isolé par Campbell, collaborateur de Link, qui mit en

évidence que la coumarine était oxydée en dicoumarol dans les baies moisies.

Deux ans plus tard, le dicoumarol était utilisé pour la première fois pour traiter les TVP.

En 1945, alors que la prolifération des rats représentait un problème de santé publique, Link

étudia le comportement des rongeurs et décida de tester le pouvoir anticoagulant du

dicoumarol synthétique pour développer une mort au rat optimale.

Cette trouvaille lui permit de récolter des royalties à la Wisconsin Alumni Research

Foundation (WARF) d’où le nom de warfarine, initialement utilisée en 1948 comme mort

aux rats et considérée comme trop toxique pour l’être humain.

Cependant, la tentative de suicide manquée d’un soldat de la marine avec 567 mg de

warfarine absorbée en 5 jours, montra que cette molécule n’était pas aussi toxique que décrite.

Cela ouvrit la porte à sa commercialisation comme agent thérapeutique en 1954.

Les scientifiques se sont rapidement aperçus que l’héparine et les AVK étaient

complémentaires et que l’héparine délivrée en parentéral avait une efficacité immédiate tandis

que les AVK qui étaient pris oralement permettaient un relais et un traitement au long terme.

I.2. Les nouveaux anticoagulants oraux (NACO)

Depuis les AVK, les recherches scientifiques se sont concentrées sur la mise au point d’une

nouvelle molécule anticoagulante.

En effet, les AVK, bien qu’ayant une efficacité prouvée dans leurs différentes indications,

posent les médecins prescripteurs face à de nombreuses difficultés dans la prise en charge et

le suivi ambulatoire des patients : la nécessité d’une surveillance biologique régulière (INR),

la difficulté à équilibrer le traitement, l’existence d’interactions médicamenteuses et

alimentaires.

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L’objectif était donc de trouver des substances pouvant, si ce n’est remplacer, au moins

concurrencer les AVK pour des pathologies nécessitant un traitement au long terme tout en

bénéficiant de moins de contraintes pour une prise en charge ambulatoire.

Après l’échec et le retrait du marché du Ximelagatran en 2006 du fait d’une toxicité hépatique

probable [7], les études se sont donc intéressées à l’efficacité de 3 nouveaux anticoagulants

oraux, dans l’ordre chronologique d’apparition sur le marché : le Dabigatran etexilate,

inhibiteur de thrombine, et les inhibiteurs directs du facteur Xa : le Rivaroxaban et

l’Apixaban.

Ces molécules furent d’abord approuvées dans la prévention des TVP en chirurgie

orthopédique.

Puis, leur indication a été élargie grâce notamment à 3 études en particulier qui ont

contribuées à la mise sur le marché et l’expansion de ces 3 médicaments :

-le Dabigatran : fut le premier NACO approuvé en 2008 par l’union européenne puis en 2010

par la Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis en se basant sur les résultats de

l’étude RE-LY (randomized evaluation of long term anticoagulant therapy) publiée en

septembre 2009 dans le New England journal of Medicine (NEJM) [8], comparant l’efficacité

et les risques de la warfarine par rapport au dabigatran dans la prévention des accidents

vasculaires cérébraux (AVC) chez des patients anticoagulés pour fibrillation auriculaire (FA)

non valvulaire.

Cette étude a montré que le Dabigatran était plus efficace et moins risqué que la warfarine

dans cette indication.

-le Rivaroxaban : est le deuxième NACO mis sur le marché en 2008 par l’Agence Européenne

de Médecine et par la FDA en se basant sur les résultats de l’étude ROCKET AF (rivaroxaban

versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation) publiée en septembre 2011 dans le NEJM

[9], comparant l’efficacité et les risques de la warfarine par rapport au rivaroxaban dans la

prévention des AVC chez des patients anticoagulés pour FA non valvulaire.

Cette étude a montré que le rivaroxaban était plus efficace et moins risqué que la warfarine

dans cette indication.

- l’Apixaban : est le troisième NACO mis sur le marché et approuvé par la FDA et l’agence

européenne de médecine en se basant sur les résultats de l’étude ARISTOTLE (Apixaban for

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Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) publiée en

septembre 2011 dans le NEJM [10] , comparant l’efficacité et les risques de la warfarine par

rapport à l’Apixaban dans la prévention des AVC chez des patients anticoagulés pour FA non

valvulaire.

Cette étude a montré que l’Apixaban était plus efficace et moins risqué que la warfarine dans

cette indication.

II. Physiologie de la coagulation

Bien que nous nous intéressons plus particulièrement dans ce travail à l’étape de coagulation

et aux facteurs de coagulation sur lesquels agissent les nouveaux anticoagulants oraux, il

convient d’effectuer un rappel physiologique du processus d’hémostase afin de comprendre le

mécanisme d’action des NACO.

La coagulation est l’étape cible de ces nouveaux anticoagulants oraux car leur action est

dirigée vers deux des principaux facteurs de la coagulation : le facteur IIa et le facteur Xa .

L’hémostase primaire

L’hémostase primaire correspond à l’étape d’activation des plaquettes [11].

Elle s’effectue en trois temps :

1. Le temps vasculaire

Afin de favoriser l’hémostase en cas de brèche vasculaire, l’organisme réagit en entrainant

une vasoconstriction. Celle-ci permet, si ce n’est de stopper l’hémorragie, de diminuer le flux

sanguin et de rassembler l’ensemble des cellules et substances participant au mécanisme

d’hémostase.

2. L’adhésion plaquettaire

Sorties des vaisseaux, les plaquettes vont pouvoir adhérer au sous-endothélium, désormais à

nu du fait de la brèche vasculaire, par l’intermédiaire de la GP Ib qui s’attache à la paroi sous-

endothéliale grâce au facteur de Willebrand servant de point d’ancrage.

Ainsi, ces plaquettes adhérentes vont recruter à leur tour d’autres plaquettes [12].

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3. L’agrégation plaquettaire

Ainsi, se mettent en place plusieurs couches plaquettaires. Les GP IIbIIIa présents à la surface

des plaquettes vont alors modifier leur structure rendant possible leur fixation au fibrinogène

grâce au calcium.

Ainsi, l’agrégation plaquettaire peut se faire par l’intermédiaire du fibrinogène qui sert de

point d’ancrage entre les plaquettes. Cet ensemble forme un thrombus fragile : on parle

d’agrégation réversible. Par la suite, le caillot va se solidifier du fait de la libération du

contenu granulaire et enzymatique des plaquettes : on parle d’agrégation irréversible.

Se forme alors le thrombus blanc ou « clou plaquettaire » [12].

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La coagulation

Cependant, le clou plaquettaire est une structure très fragile. Sa consolidation passe par une

étape majeure du processus d’hémostase : la coagulation.

La coagulation désigne un ensemble de réactions enzymatiques se produisant en cascade

ayant pour finalité la conversion du fibrinogène soluble en fibrine insoluble par

l’intermédiaire de la thrombine. La fibrine insoluble associée aux plaquettes va former le

caillot sanguin stable.

Ainsi, la thrombine joue un rôle central dans le processus de coagulation. Mais ce dernier

implique de nombreuses autres protéines et enzymes qui vont agir à la surface des plaquettes

et des cellules endothéliales.

Parmi ces protéines, figurent au premier plan les facteurs de coagulation.

1. Les facteurs de la coagulation

Les facteurs de coagulation sont des glycoprotéines plasmatiques produites par les

hépatocytes. On dénombre au total douze facteurs de coagulation, nommés par des numéros

suivis de la lettre « a » selon qu’ils sont activés ou non. Leur activation peut s’effectuer par

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l’intermédiaire de deux voies séparées mais permettant toutes les deux l’activation du facteur

X en facteur Xa, ce dernier permettant à son tour d’activer le facteur II dénommé

prothrombine en facteur IIa formant la thrombine, qui, comme nous l’avons vu va permettre

l’activation de la fibrine.

Ainsi, nous distinguons : la voie exogène et la voie endogène [12].

-La voie extrinsèque ou exogène :

Cette voie aboutit à l’activation du facteur X soit directement soit indirectement par

l’intermédiaire du facteur IX.

Cette voie de la coagulation débute par l’activation d’une glycoprotéine membranaire produite

par les fibroblastes constituant l’adventice des vaisseaux : le facteur tissulaire.

En cas de brèche vasculaire, le facteur VII puis le facteur VIIa, produit de l’auto-activation du

facteur VII, va se fixer sur le facteur tissulaire. Le complexe facteur VIIa/facteur tissulaire va

permettre d’activer le facteur IX, constituant la voie indirecte, et le facteur X constituant ainsi

la voie directe. A la surface des membranes plaquettaires, par la voie directe, le facteur Xa va

activer le facteur II. Par la voie indirecte, le facteur IXa va activer le facteur X en Xa.

Les deux voies aboutissent à la formation du facteur IIa : la thrombine. La thrombine va

accentuer sa propre production et va stimuler les plaquettes afin de renforcer le thrombus. Elle

va également activer les facteurs VII et facteur V. Le facteur VIIIa va joueur le rôle de

catalyseur et va permettre d’accélérer l’activation du facteur X par le facteur IXa en présence

d’ions calcium et de phospholipides. Le facteur Va, lui, va former avec le facteur Xa le

complexe prothrombinase permettant d’accélérer l’activation du facteur II.

La thrombine va ainsi être formée. Elle va permettre de transformer le fibrinogène en fibrine

et de former le caillot qui sera stabilisé par le facteur XIIIa. Mais, son rôle ne s’arrête pas là,

puisqu’elle est également capable d’amplifier sa propre formation en activant les facteurs V et

VIII, mais aussi le facteur XI.

Ainsi, la voie exogène comporte deux étapes : la première qui aboutit à la formation de

thrombine, et la seconde qui permet une amplification de la formation de thrombine par la

thrombine elle-même [11].

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-la voie intrinsèque ou endogène :

Cette voie a également pour finalité l’activation du facteur X mais cette fois-ci par

l’intermédiaire du facteur XI activé. La différence avec la voie extrinsèque est que le facteur

VIIa n’est pas impliqué ici. Tout débute par l’activation par le collagène sous-endothélial du

«  système contact » qui comporte le facteur XII, la prékallikréine (KP) et le kininogène de

haut poids moléculaire (KHPM). Lorsque survient une brèche vasculaire, le KHPM et le

facteur XII vont se fixer au niveau du sous-endothélium. La prékallikreine va se transformer

en kallikréine qui va activer le facteur XII. Le facteur XIIa va activer le facteur XI et va

également jouer un rôle rétroactif d’amplificateur en activant la prékallikreine. Le facteur XI

est lui-même, comme nous l’avons vu précédemment, activé de façon rétroactive par la

thrombine. Le facteur XIa va permettre l’activation du facteur IX. Le facteur IXa va

s’associer au facteur VIIIa et rejoindre la même voie que la voie exogène aboutissant à la

formation du caillot stable : c’est la voie finale commune.

Ainsi, nous voyons que le facteur Xa est au centre des voies de coagulation [11]. Chaque

molécule de facteur Xa génère approximativement 1000 molécules de thrombine.

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Ceci explique la recherche importante de nouvelles molécules agissant directement sur le

facteur Xa.

2. Régulation de la coagulation

Afin d’éviter que les facteurs et protéines impliqués dans la coagulation ne circulent en

permanence dans le sang et ne s’activent spontanément, l’existence d’un système de

régulation et d’un système inhibiteur est essentiel [13].

Ainsi, un équilibre est nécessaire et plusieurs mécanismes permettent une régulation de la

coagulation :

Le contrôle du flux sanguin : l’une des premières étapes de l’hémostase est la

vasoconstriction. En diminuant le débit sanguin, il se produit une stase permettant une

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augmentation de la concentration en enzyme de la coagulation au niveau de la brèche et donc

l’initiation du processus d’hémostase.

Les facteurs de coagulation : les facteurs activés sont capables de stimuler leur propre

activation par un effet de rétro-activation.

Les inhibiteurs physiologiques : Ils sont présents sur la membrane endothéliale saine. Ces

inhibiteurs vont se fixer au niveau de protéoglycanes, les sulfates d’héparane.

Parmi eux il en existe quatre principaux :

L’antithrombine III (AT) : Les enzymes de la coagulation échappent au contrôle de l'AT

tant qu'elles sont liées aux phospholipides de la membrane plaquettaire. En s’associant aux

sulfates d’héparane, elle va inhiber les facteurs activés de la coagulation, notamment la

thrombine, et les F Xa, Ixa, Xla, Xlla. Le complexe enzyme-AT une fois formé est covalent,

l'inhibition est donc irréversible.

Par la suite, le complexe se détache de l'héparane-sulfate et va se fixer sur un récepteur de

l'hépatocyte pour y être internalisé. L'héparane-sulfate est alors à nouveau libre pour fixer

l'AT. L’effet anticoagulant de l’AT est augmenté de façon très importante par l'héparine

(utilisée comme traitement).

Le système Protéine C-Protéine S : La protéine C (PC) est présente dans le sang sous forme

inactive. Son activation en protéine C activée (PCa) se fait par la fixation de la thrombine sur

un récepteur : la thrombomoduline. Une fois activée, la PC agit en inhibant les facteurs Va et

VIIIa. La proteine S (PS) va augmenter l’effet inhibiteur de la PC. Parmi les atteintes les plus

fréquentes de cette voie inhibitrice, nous trouvons le FV Leiden lié une résistance du FV à

l’activité inhibitrice de la PC secondaire à une anomalie du gène du FV, favorisant la

survenue d’accidents thrombotiques.

L’Inhibiteur de la voie du Facteur Tissulaire(TFPI) : Le TFPI est lié à la membrane des

cellules endothéliales. Le mécanisme d’inhibition est le suivant : tout d’abord, le TFPI se lie

au facteur Xa et l’inhibe. Puis, le complexe facteur Xa-TFPI va se lier au complexe facteur

VIIa-FT. Il se forme ainsi un complexe regroupant le facteur Xa, le facteur VIIa et le facteur

tissulaire qui se retrouvent de ce fait tous inhibés. )

L’α2-macroglobuline : elle inhibe la thrombine et la kallikréine.

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3. L’exploration de la coagulation 

Les tests les plus utilisés en pratique sont le temps de céphaline activée (TCA) et le temps de

Quick (TQ) [11]

TCA : il correspond au temps de coagulation d'un plasma citraté déplaquetté auquel on ajoute

un activateur des facteurs contacts et de la céphaline, substitut du facteur III plaquettaire, puis

après incubation à 37°c du Calcium. Le T.C.A. normal varie généralement de 30 à 40

secondes.

Le temps du malade est comparé au temps d’un témoin. Ainsi, le rapport malade/témoin ne

doit pas dépasser 1.2.

Le TCA permet d’explorer la voie endogène de coagulation (prékallicréine, KHPM, FVIII,

FIX, FXI, FXII, ainsi que la voie finale commune.

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TQ : il correspond au temps de coagulation du plasma décalcifié, recalcifié in vitro en

présence de thromboplastine tissulaire.

Il permet d’explorer la formation de la thrombine et de la fibrine et donc le FVII et la voie

finale commune.

Les résultats sont rapportés en :

seconde par rapport à un témoin (10 à 14 sec selon la thromboplastine),

pourcentage d'activité par rapport à une droite d'étalonnage (taux de prothrombine : TP,

normal de 70 à 100%),

INR (International Normalised Ratio). INR = [TQ malade/TQ témoin]isi. (ISI : International

Sensitivity Index).

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III. Pharmacologie des nouveaux anticoagulants (NACO)

III.1. Présentation  

En 2015, en France, deux classes de NACO sont disponibles sur le marché [1] :

1) Les inhibiteurs directs du facteur Xa comportant :

- le Rivaroxaban ayant l’AMM depuis septembre 2008 en Europe et commercialisé sous

le nom de Xarelto : disponible sous forme de comprimés dosés à 10, 15 et 20 mg

- l’Apixaban ayant l’AMM depuis mai 2011 et commercialisé sous le nom d’Eliquis  :

disponible sous forme de comprimés dosés à 2.5 et 5 mg

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2) Un inhibiteur direct de la thrombine : le Dabigatran ayant l’AMM depuis mars 2008 et

commercialisé sous le nom de Pradaxa : disponible sous forme de capsules dosées à 110 et

150 mg.

III.2. Mécanisme d’action

2.1. Rappel sur les anti-vitamines K (AVK)

La vitamine K intervient dans la synthèse, au sein des hépatocytes, de quatre protéines de la

coagulation, les facteurs II, VII, IX et X, et de deux inhibiteurs de la coagulation, la protéine

C et la protéine S. Ainsi, les AVK vont diminuer l’activité coagulante de ces protéines en

empêchant la transformation de ces enzymes en formes actives par leur action sur le cycle de

la vitamine K au niveau du foie.

L’absorption des AVK se fait par voie digestive. Elles se lient dans la plupart des cas dans le

plasma à l’albumine (90-99%) et seule la forme libre est active et métabolisée par le foie.

Leur élimination se fait par voie urinaire.

Le délai d’action et la demi-vie des AVK sont résumées dans le tableau ci-dessous [1].

 Durée d’action      DCI      Nom

commercial     Demi-vie (h)  

   Délai d’action (h)

   Dose par comprimé (mg)  

   Posologie moyenne (mg/j)  

   Courte      Acénocoumarol    Sintrom®  

   8      18–24     4      4–8  

     Acénocoumarol

   Minisintrom®      1    

   Moyenne    Fluindione      Previscan®      31      24–48      20      20–40  

   Longue      Warfarine      Coumadine®      35–45    36      2 ou 5      4–10 

La surveillance biologique du traitement par AVK se fait par l’intermédiaire de l’INR

(international normalized ratio) = (temps de Quick du malade/temps de quick du témoin). [14]

L’effet anticoagulant est modifié par la teneur en vitamine K de l’alimentation [15]. Si les

apports alimentaires en vitamine K augmentent, l’effet anticoagulant diminue (aliments riches

en vitamine K : salade, épinards, choux-fleur et brocolis).

21

Par ailleurs, de nombreux médicaments peuvent modifier l’effet des AVK en inhib1ant

(barbituriques) ou au contraire augmentant leur effet.

2.2. Mode d’action des NACO

Contrairement aux AVK, les NACO inactivent de manière sélective un seul et unique facteur

de la coagulation [16] .Ils inhibent de façon directe, réversible et spécifique soit le facteur Xa

(pour le rivaroxaban et l’apixaban) soit le facteur IIa (pour le dabigatran) qu’ils soient libres

ou liés au thrombus pour la thrombine ou dans le complexe prothrombinase pour le facteur Xa

, ce qui réduit leur délai d’action comparé aux AVK. On considère que les NACO ont une

action réversible, car ils n’établissent pas de liaisons covalentes à l’inverse des AVK ou des

héparines.

22

III.3. Pharmacocinétique et pharmacodynamie  

3.1. Apixaban

L’apixaban est un inhibiteur direct du facteur Xa (libre ou dans le complexe prothrombinase).

Apres une prise orale, l'apixaban est absorbé au niveau de l'intestin et ne nécessite pas de

conversion hépatique en agent actif [1] [17] [18] . Il présente une biodisponibilité supérieure à

50% et atteint son pic de concentration plasmatique en 3 à 4 heures. La demi-vie de

l’apixaban est de 10 à 14h. Il est métabolisé par la CYP3A4 (cytochrome) et est partiellement

éliminé par les reins (25%) et dans une certaine mesure par des mécanismes hépatiques

indépendants des CYP. Ainsi, l’apixaban n’induit ni n’inhibe les CYP et présente donc moins

de risque d’interaction médicamenteuse.

3.2. Rivaroxaban

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct du facteur Xa libre ou au sein du complexe

prothrombinase. Le rivaroxaban est absorbé dans l'intestin et, comme l'apixaban, il ne

nécessite aucune activation métabolique [1] [17] [18]. Contrairement aux autres anti-Xa

directs, l'absorption du rivaroxaban est affectée par la consommation d’aliments : la prise

d'aliments augmente l'absorption du médicament. Son pic de concentration plasmatique est

atteint environ 3h après ingestion orale. Sa demi-vie est de 4 à 9h. Sa biodisponibilité orale est

supérieure à 80%. Environ 2/3 est métabolisé par le foie via la CYP3A4. Le tiers restant du

rivaroxaban ingéré par voie orale est éliminé par les reins.

3.3. Dabigatran

Le dabigatran est un inhibiteur spécifique et direct de la thrombine libre ou liée au thrombus.

Il est administré sous forme inactive, le dabigatran etexilate (prodrogue) , qui est rapidement

convertie, après métabolisme hépatique par des carboxylesterases, en dabigatran [1] [17] [18].

L'absorption intestinale du dabigatran etaxilate dépend de la p-glycoprotéine (P-gp), un

transporteur transmembranaire situé au niveau des cellules intestinales. Le pic de

concentration plasmatique est atteint environ 1.5h après ingestion orale. Cette molécule

présente une demi-vie de 14 à 17h. Sa biodisponibilité est de 7.2%. Bien que le métabolisme

soit hépatique, la cytochrome p450 n’est pas impliquée dans ce mécanisme.

L’élimination du dabigatran se fait principalement dans les reins (80%).

23

3.4. Tableau récapitulatifMédicament Classe Biodisponibilité Niveau

plasmatique maximal

Métabolisme Excrétion Volume de distribution

t ½

Dabigatran19 Inhibiteur direct de la thrombine

7 % (car l'agent actif est un promédicament)

½ -2 h Hépatique (très faible)

Rénale (85 %)Importance de la P-GP

60-70 l 12-14 h

Rivaroxaban20 Inhibiteur réversible facteur Xa

66 % (sans nourriture) > 80 % (avec de la nourriture)

2-4 h Hépatique via CYP3A4

Rénale (33 % sous forme inchangée et 33 % métabolite inactif) Fécale (33 %)

~ 50 l 7-11 h (mais les effets sur le facteur Xa durent 24 h)

Apixaban21 Inhibiteur réversible facteur Xa

50 % 3-4 h Hépatique via CYP3A4

Rénale (27 %) Fécale (50 %)

~ 17-26 l 13 h

III.4. Indications et posologie des NACO

Indications

24

Arrivés sur le marché en France en 2008 initialement dans la prévention des événements

thrombo-emboliques veineux en chirurgie programmée de la hanche et du genou [1], les

indications des NACO ont été élargies en 2011 et 2012 au traitement des accidents thrombo-

emboliques et à la prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies

systémiques chez les patients adultes avec fibrillation auriculaire non valvulaire ayant un ou

plusieurs facteurs de risque vasculaire associés.

Ainsi, les grandes indications validées par l’HAS en France en 2014 sont les suivantes [19]

[20] [21] [22]  :

- Prévention primaire des événements thrombo-emboliques veineux chez les patients

adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche

ou de genou.

- Traitement des accidents thrombo-emboliques (thromboses veineuses profondes,

embolies pulmonaires) : d’après la commission de transparence de l’HAS datant de

2014, seul le rivaroxaban dispose de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le

traitement des thromboses veineuses profondes (TVP), des embolies pulmonaires (EP)

non grave et dans la prévention de leur récidive chez l’adulte

- Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes présentant

une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risques.

En janvier puis en septembre 2015, la Commission de Transparence de la HAS a réévalué les

trois NACO [23], notamment dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et

embolies systémiques chez les malades ayant une fibrillation atriale non valvulaire.

Principalement devant l’absence d’antidote sur le marché, l’HAS a décidé de placer les

NACO en deuxième intention après les AVK qui constituent le traitement de 1ère ligne.

Ainsi, les NACO sont laissés aux situations suivantes :

difficultés à équilibrer l’INR malgré une bonne observance des AVK

contre-indication ou intolérance aux AVK

difficulté d’observance dans la surveillance des INR

Posologies

25

Les posologies actuellement recommandées par l’HAS, en fonction des indications et du

terrain du patient, sont les suivantes :

[20] :

En prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez

les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire:

La posologie recommandée actuelle est de 5 mg deux fois par jour .

Adaptations posologiques :

Le moment de la prise par rapport à l’alimentation ne modifie pas son efficacité.

Insuffisance rénale :

- aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant

une insuffisance rénale légère ou modérée.

- créatinine sérique >133µmol/l) et âge ≥ 80 ans ou poids corporel ≤ 60 kg :

2,5 mg deux fois par jour.

- devant l’absence de données et d’expérience clinique chez les patients ayant

une clairance de la créatinine < 15ml/min, ou chez les patients dialysés, l’apixaban

n’est pas recommandé dans ce contexte.

Insuffisance hépatique: avant de débuter un traitement par apixaban, il est nécessaire

d’évaluer la fonction hépatique.

- en cas d’atteinte hépatique avec coagulopathie associée : l’apixaban est

contre-indiqué.

- en cas d’insuffisance hépatique sévère, l’apixaban n’est pas recommandé.

Apixaban (Eliquis)®)

26

- en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée, aucune adaptation

posologique n’est nécessaire.

Poids corporel, sexe : aucune adaptation posologique n’est nécessaire

Interactions médicamenteuses : la dose doit être réduite à 2,5 mg chez les patients qui

prennent de puissants inhibiteurs doubles des systèmes de la CYP3A4 et de la P-gp (le

kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine)

  [21] :

Patients bénéficiant d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou :

La posologie recommandée de dabigatran est de 220 mg par jour, soit 2 gélules de 110 mg en

une fois par jour. Il est recommandé d’instaurer le traitement par voie orale à la posologie

d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à

la posologie de 2 gélules en une prise par jour pour une durée totale de traitement de 10 jours.

Patients bénéficiant d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche :

La posologie recommandée de dabigatran est de 220 mg par jour, soit 2 gélules de 110 mg en

une prise. Il est recommandé d’instaurer le traitement par voie orale à la posologie d’une seule

gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à la posologie

de 2 gélules en une prise par jour pour une durée totale de traitement de 28 à 35 jours.

Adaptations posologiques

Pour les groupes de patients suivants, la posologie recommandée de dabigatran est de 150 mg

par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise :

• patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50

mL/min)

• patients traités de façon concomitante par le vérapamil, l’amiodarone, la quinidine (des

inhibiteurs faibles à modérés de la P-glycoprotéine)

Dabigatran (Pradaxa

27

• patients âgés de 75 ans ou plus.

En prévention des AVC/ES chez les patients ayant une FANV :

La dose quotidienne recommandée de dabigatran est de 300 mg, soit une gélule de 150 mg

deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi au long cours.

Adaptations posologiques :

Pour les deux groupes de patients suivants, la dose recommandée de dabigatran est de 220 mg

par jour, soit 1 gélule de 110 mg deux fois par jour :

• patients âgés de 80 ans ou plus

• patients traités de façon concomitante par du vérapamil

Pour les groupes suivants, la dose quotidienne de dabigatran de 300 mg ou 220 mg doit être

choisie selon le risque thromboembolique et le risque de saignement :

• patients âgés de 75 à 80 ans

• patients présentant une insuffisance rénale modérée

• patients présentant une gastrite, une œsophagite ou un reflux gastro-œsophagien

• autres patients présentant un risque augmenté de saignement

[22] :

Le rivaroxaban doit être pris avec des aliments afin d’optimiser sa biodisponibilité.

En prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie programmée

La dose recommandée est de 10 mg de rivaroxaban en une prise orale quotidienne. La dose

initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention.

Concernant la durée du traitement:

- en cas d’intervention chirurgicale majeure de la hanche, une durée de traitement de 5

semaines est recommandée.

Rivaroxaban (Xarelto®) ®)

28

- en cas d’intervention chirurgicale majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines

est recommandée.

En prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques liés à

la fibrillation atriale non valvulaire   :

La dose recommandée est de 20 mg en une seule prise par jour. Le traitement par rivaroxaban

doit être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice en termes de prévention des AVC et des

embolies systémiques prévaut sur le risque de saignement.

En traitement et prévention des récidives des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires   :

La dose recommandée pour le traitement initial des TVP ou des EP en phase aiguë est de

deux prises par jour de 15 mg pendant les 3 premières semaines, puis de 20 mg en une seule

prise par jour pour la poursuite du traitement et la prévention des récidives sous forme de

TVP et d'EP.

La durée du traitement est de trois à six mois.

Adaptations posologiques :

Dans toutes les indications :

Insuffisance rénale :

- aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance

rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min).

- en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min)

ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les posologies recommandées sont

les suivantes :

o Pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients

atteints de fibrillation atriale non valvulaire, la dose recommandée est de 15 mg en une

seule prise par jour.

o Pour le traitement des TVP, le traitement des EP et la prévention des

récidives sous forme de TVP et d'EP : la posologie du rivaroxaban est de deux prises

29

par jour de 15 mg pendant les 3 premières semaines. Ensuite, la dose recommandée est

de 20 mg en une seule prise par jour. Une diminution de la dose de 20 mg en une seule

prise par jour à la dose de 15 mg en une seule prise par jour doit être envisagée si le

risque de saignement du patient prévaut sur le risque de récidive sous forme d'EP et de

TVP

- en cas d’insuffisance rénale très sévère (clairance de la créatinine est < 15 ml/min)  : le

rivaroxaban n’est pas recommandé.

Aucun ajustement posologique n’est préconisé selon l’âge, le poids ou le sexe.

Tableau récapitulatif

Médicament Indications Posologie Modifications i>mportantes de posologie du médicament

Apixaban Fibrillation atriale

5 mg deux fois par jour

Diminuer la dose à 2,5 mg si deux ou plusieurs des éléments suivants sont présents :-Âge ≥ 80 ans - Poids corporel ≤ 60 kg - Créatinine sérique ≥ 133 micromol/l - Contre-indiqué si ClCr < 15 ml/min- Diminuer la dose à 2,5 mg avec le kétoconazole - Éviter d'utiliser avec la rifampicine

Traitement de TVP et de l'embolie pulmonaire

5 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 5 mg deux fois par jour

 

Rivaroxaban Fibrillation atriale

20 mg par jour Utiliser 15 mg si ClCr 15-50 ml/min- Ne pas utiliser si ClCr < 15 ml/min - Éviter avec les inducteurs de la P-gp et les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, fluconazole, ritonavir, clarithromycine, érythromycine)

Traitement de TVP et de l'embolie pulmonaire

30 mg par jour pour 3 semainespuis20 mg par jour

- 15 mg par voie orale deux fois par jour pendant 21 jours puis 15 mg par jour si ClCr 15-50 ml/min - Éviter avec les inducteurs de la P-gp et les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, fluconazole, ritonavir, clarithromycine, érythromycine)

30

Dabigatran Fibrillation atriale

150 mg deux fois par jourou 110 mg deux fois par jour

- Posologie de 110 mg deux fois par jour est approuvée par l'EMA, mais pas par la FDA- Peut être considéré si ClCr est de 30-50 ml/min et le patient est sous inhibiteur puissant de la P-gp- Contre-indiqué si ClCr < 30 ml/min ou si le patient est sous hémodialyse

III.5. Effets indésirables  

5.1. Risque hémorragique

Le principal risque lié aux NACO est, comme pour les AVK, le risque hémorragique. Celui-ci

peut apparaitre sous plusieurs formes [1]  :

- hémorragies graves : hémorragie ou hématome intracérébral, hématome du psoas,

hémorragie intra-abdominale, hémorragie intra-articulaire.

- hémorragies non graves : hématome, épistaxis, gingivorragie

Plusieurs situations sont susceptibles d’accroitre le risque hémorragique, notamment : l’âge

du patient (patients âgés), des pathologies associées, une insuffisance rénale, une insuffisance

hépatique, le poids du patient (faible poids corporel), d’éventuelles interactions

médicamenteuses, une association avec d’autres traitements anticoagulants ou agents

antiplaquettaires, des interventions associées à un risque hémorragique.

Les différents essais cliniques réalisés ont montré que les incidences des événements

hémorragiques étaient comparables entre les NACO et la warfarine [20] [21] [22]. Cependant,

il a été observé que les NACO étaient associés à des taux d’hémorragies intracrâniennes plus

faibles que la warfarine, mais des taux d’hémorragies gastro-intestinales plus élevés

Gestion des hémorragies sous NACO :

31

Aucun antidote spécifique au rivaroxaban et à l’apixaban n’est actuellement disponible sur le

marché.

Une gestion des hémorragies pour ces deux NACO est proposée par le Goupe d’Interêt en

Hemostase Périopératoire [24]  :

Concernant le dabigatran, depuis 2016, il existe un antidote : le PRAXBIND [25,26].

Son principe actif, l'idarucizumab, est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé (Fab)

présentant une très forte affinité avec le dabigatran dont il est capable de neutraliser l'effet

antithrombotique. Après avoir bénéficié d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU),

Praxbind est désormais commercialisé dans les hôpitaux français. Son utilisation est réservée

à l'usage hospitalier et en situation d'urgence. En pratique, le Praxbind est administré à la dose

de 5 g sous forme de 2 perfusions intraveineuses consécutives de 5 à 10 minutes chacune, ou

sous forme de bolus IV. Une deuxième dose de Praxbind peut être nécessaire dans certaines

situations.

5.2. Autres effets indésirables

Indépendamment du risque hémorragique, d’autres effets indésirables [1] [20] [21] [22] ont

été mis en évidence avec les NACO au cours des essais cliniques et après leur mise sur le

marché :

Effets gastro-intestinaux

Des nausées ont été fréquemment rapportées avec le dabigatran, le rivaroxaban et

l’apixaban.

Des diarrhées et les douleurs abdominales ont été fréquemment rapportées avec le

dabigatran.

32

Des cas d’ulcère de l’œsophage associés à une mauvaise administration du produit

(ouverture des gélules, administration avec une faible quantité d’eau) ont été rapportés

avec le dabigatran. Ainsi, les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau,

afin de faciliter la délivrance au niveau gastrique et la tolérance gastro-intestinale.

Effets hépatiques

Des anomalies de la fonction hépatique ont été observées avec le dabigatran, le rivaroxaban et

l’apixaban, avec des fréquences différentes, respectivement fréquentes, rares et peu

fréquentes. Des augmentations des ALAT et des ASAT ont été fréquemment observées avec

le rivaroxaban et peu fréquemment observées avec la dabigatran et l’apixaban. Ces produits

font l’objet d’un suivi renforcé de pharmacovigilance concernant les atteintes hépatiques.

Quelques cas d’hépatites cholostatiques ont été rapportés avec le rivaroxaban.

Thrombopénie

Les cas de thrombopénies ont été peu fréquemment rapportés avec le dabigatran, le

rivaroxaban et l’apixaban.

Effets cutanés

Des cas de prurit/éruption cutanée ont été peu fréquemment rapportés avec le

rivaroxaban.

De rares cas d’angiœdèmes et de réactions anaphylactiques ont été rapportés avec le

dabigatran. Quelques cas d’hypersensibilité à type de DRESS, vascularite, ainsi que

des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été rapportés. Ces effets

indésirables font actuellement l’objet d’un suivi renforcé de pharmacovigilance.

Insuffisance rénale

Des cas d’insuffisance rénale ont été peu fréquemment rapportés avec le rivaroxaban et avec

le dabigatran. Ces derniers étant peu documentés, le lien de causalité entre la prise du

dabigatran et la survenue de ces atteintes ne peut être établi à l’heure actuelle, mais ce risque

est étroitement surveillé.

III.6. Contre-indications

33

Contre-indications générales   :

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

- Saignement évolutif cliniquement significatif

- Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement

significatif.

- Traitement concomitant par tout autre traitement anticoagulant

- Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine selon la formule de Cockroft

<30ml/min pour le Dabigatran et <15ml/min pour le rivaroxaban

Contre- indications communes au rivaroxaban et au dabigatran

- Grossesse et allaitement : Les études de phase II, réalisées sur l’animal, ont en effet mis en

évidence une toxicité sur la reproduction, ainsi qu’un passage dans le lait maternel. Le

traitement par apixaban n’est pas recommandé dans ces indications, par mesure de prudence

et en l’absence de données disponibles.

- Risque significatif de saignement majeur, telle qu’un ulcère gastro-intestinal récent, tumeurs

malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale, chirurgie cérébrale, rachidienne ou

ophtalmique récente, varices œsophagiennes, malformations artérioveineuses, anévrysmes

vasculaires.

Contre-indication spécifique au dabigatran (et reste une non indication pour les autres

molécules)

La prévention de l’AVC chez un patient porteur d’une valve cardiaque mécanique : l’étude

REfALIGN a été stoppée prématurément après un surcroît de morbidité par accidents

hémorragiques et thromboemboliques (AVC et thrombose de valve). Cette étude comparait le

dabigatran 150mg 2 fois par jour voire 300mg 2x/jour à la warfarine chez les patients ayant

bénéficié d’une chirurgie de remplacement de valve mécanique cardiaque.

III.7. Interactions médicamenteuses

34

Différentes protéines sont impliquées dans les interactions médicamenteuses avec les NACO

[1] :

La P-gp  

Les NACO ont des caractéristiques pharmacocinétiques stables et prévisibles. Cependant, la

pharmacocinétique peut être sensiblement modifiée par les traitements concomitants. Il peut

en résulter des concentrations insuffisantes ou excessives du médicament. Les protéines de

transport, situées sur les membranes cellulaires, sont essentielles pour déterminer à la fois les

taux systémiques et intracellulaires du médicament. La P-glycoprotéine (P-gp) est un

transporteur dont l'effet sur les niveaux de nombreux médicaments cardiovasculaires a été

prouvé. La P-gp se trouve dans de nombreux organes mais les transporteurs dans les systèmes

entérique, rénal et hépatique sont les plus pertinents pour la pharmacocinétique des NACO.

La P-gp dans le système gastro-intestinal limite l'absorption des médicaments en transportant

ces médicaments hors des cellules vers la lumière intestinale. Les transporteurs de P-gp dans

le foie et les tubules rénaux facilitent l'élimination des médicaments. Par conséquent, dans les

systèmes rénaux ou hépatiques, les inhibiteurs de la P-gp (amiodarone, vérapamil, quinidine,

kétoconazole et clarithromycine) peuvent augmenter les concentrations de médicaments,

tandis que les inducteurs de la p-gp (rifampicine, millepertuis et carbamazépine) peuvent

diminuer les niveaux des médicaments et leur efficacité .Ces effets vont cependant dépendre

de l'intensité de la modulation d'activité de la p-gp lors de la prise du traitement concomitant.

De même, l'influence de la p-gp est plus ou moins importante entre les NACO. Ceci explique

qu'un même médicament n'a pas toujours la même influence sur tous les NACO.

Les cytochromes

Le système hépatique joue un rôle majeur dans l'inactivation et la clairance de nombreux

médicaments. Le métabolisme des médicaments se fait par les enzymes de foie appartenant

notamment au système des cytochromes P450. Ce système comporte un certain nombre

d'enzymes de dégradation, appelées cytochromes (CYP), qui peuvent métaboliser plusieurs

composés exogènes ou endogènes. Les médicaments peuvent aussi affecter le niveau

d'activité des CYP par leur inhibition ou leur induction. Certains inhibiteurs d'enzymes CYP

(par exemple, dronédarone, agents antifongiques azolés, rifampicine) diminuent la clairance

des NACO métabolisés dans le foie. Pour les traitements anticoagulants, une diminution de la

clairance peut augmenter le degré d'anticoagulation, et donc le risque de complications

hémorragiques. En revanche, les médicaments qui induisent les enzymes CYP peuvent

35

augmenter la clairance des NACO métabolisés par le foie, ce qui diminue le degré

d'anticoagulation et donc le risque de complications thrombotiques.

Impact sur le CYP3A4 : Un médicament peut être un substrat, un inhibiteur ou un inducteur

du CYP 3A4. Tous les NACO sont des substrats du CYP3A4 mais l’affinité diffère selon la

molécule (degré d’affinité pour le CYP 3A4 : dabigatran < rivaroxaban = apixaban). Plus un

autre médicament agit comme inhibiteur ou inducteur enzymatique du CYP 3A4, plus

l’interaction avec le NACO sera importante et plus l’impact sur les concentrations

plasmatiques sera significatif

En pratique, le Dabigatran ne devrait pas etre prescript en association avec des médicaments

qui sont de forts inducteurs ou inhibiteurs de la P-gp (comme la quinine, kétoconazole). Les

inhibiteurs du FXa ne devraient pas être prescrits en association avec les médicaments qui

sont de forts inducteurs ou inhibiteurs de la P-gp et dy CYP3A4 et évités en association avec

des inhibiteurs modérés de la CYP3A4.

Ci-dessous, un tableau synthétisant les principales interactions médicamenteuses [1].

36

37

Couleurs : Rouge = contre-indiqué ; Orange = déconseillé ; Jaune = Prudence et adaptation posologique

Inhibiteurs de la P-gp

Amiodarone Clarithromycine Kétoconazole Quinidine Vérapamil

Inducteurs de la P-gp

Carbamazépine Rifampine Millepertuis

III.8. Relais entre anticoagulants

Dans certaines situations, un relais entre classes d’anticoagulants peut être nécessaire.

Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais de tout anticoagulant

par un autre anticoagulant, pour éviter tout risque de sur-anticoagulation (risque

hémorragique) ou de sous anticoagulation (risque thrombotique) [27] [28].

Relais NACO-AVK

Pour le rivaroxaban et l’apixaban

Le traitement par NACO doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du

traitement par AVK. Après 2 jours de co-administration de l’AOD et de l’AVK, l’INR est

mesuré à distance maximale de la dernière dose d’AOD (soit juste avant la prise suivante

d’AOD). La co-administration est poursuivie jusqu’à obtenir un INR ≥ 2,0.

Pour le dabigatran

Le traitement par AVK est débuté selon la fonction rénale :

-ClCr ≥ 50 mL/min : les AVK doivent être débutés 3 jours avant l’arrêt du dabigatran

-30 ≤ ClCr < 50 mL/min : les AVK doivent être débutés 2 jours avant l’arrêt du

dabigatran.

38

Le dabigatran pouvant contribuer à l’augmentation de l’INR, avant toute mesure de l’INR, un

délai d’au moins deux jours doit être respecté après la dernière prise de l’AOD.

39

Relais AVK-NACO

Le traitement par un AVK doit dans un premier temps être arrêté. Le traitement par NACO est

initié dès que l’INR est :

- < 2,0 pour l’apixaban et le dabigatran dans la prévention des AVC et des embolies

systémiques

- < 2,5 pour le rivaroxaban dans le traitement des TVP, EP et en prévention des

récidives

- < 3,0 pour le rivaroxaban dans la prévention des AVC et des embolies systémiques.

L’INR doit être mesuré juste avant la prise suivante d’AOD pendant la période de co-

administration doit être remesuré 24 heures après la dernière prise d’AOD (c’est-à-dire au

début du traitement par AVK seul) pour s’assurer d’une anticoagulation adéquate.

NACO vers anticoagulant parentéral

Le passage d’un AOD à un anticoagulant par voie parentérale peut se faire à l’heure prévue

de la dose suivante du NACO

Anticoagulant parentéral vers NACO

Chez les patients recevant un anticoagulant parentéral, le traitement par NACO doit être

débuté à l’heure prévue pour l’administration suivante du médicament parentéral (héparines

de bas poids moléculaire par exemple) ou au moment de l’arrêt du médicament parentéral en

cas d’administration continue (héparine non fractionnée intraveineuse par exemple).

40

Passage d’un NACO à un autre

Le passage d’un NACO à un autre peut se faire à l’heure prévue de la prise du premier.

III.9. Surveillance biologique

L’utilisation du dabigatran, du rivaroxaban et de l’apixaban ne requiert pas de suivi de l’activité

anticoagulante en routine. Cependant, dans certaines situations, la mesure de l’anticoagulation liée à

ces molécules peut être utile [24] [29].

Les principales indications d’une surveillance biologique de l’activité coagulante des NACO sont les

suivantes :

41

la prise en charge des complications hémorragiques graves et de la chirurgie en urgence chez

les patients recevant un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct.

la prise en charge des chirurgies et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un

anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct

récurrence d’épisodes thrombotiques ou hémorragiques

avant toute procédure d’urgence

avant l’instauration d’un traitement fibrinolytique pour AVC ischémique

en cas de relais d’un anticoagulant par un autre

chez les patients présentant des facteurs de risque âge, insuffisance rénale et/ou

hépatique, interactions médicamenteuses)

chez les patients avec un poids corporel extrême poids < 50 kg et > 120 kg)

chez les patients avec un risque hémorragique élevé

contrôle des tests de laboratoire chez les patients recevant un traitement antagoniste

contrôle de compliance.

Les tests:

Tests spécifiques :

Il existe des tests d’hémostase spécifiques permettant de mesurer en urgence la concentration

plasmatique des AOD [18] [24] [29]. Ces tests (Hémoclot, Biophen DTI ; ECA-T,

Diagnostica Stago pour le dabigatran ; Biophen-DiXal, Hyphen Biomed ; STA Liquid anti-

Xa, Diagnostica Stago pour le riva-roxaban) mesurent le taux plasmatique de ces

anticoagulants, exprimé en concentration pondérale (ng/ml). Ils sont adaptés à la mesure des

concentrations dans un domaine de valeurs entre 500 et 50 ng/ml comprenant la concentration

maximale moyenne (Cmax, deux à quatre heures après la prise orale du médicament) et la

concentration résiduelle moyenne (Cmin juste avant la prise suivante).

On distingue

les tests quantitatifs spécifiques au Rivaroxaban et à l’Apixaban : l’anti-Xa

chromogénique.

les tests quantitatifs spécifiques au Dabigatran :

- temps de thrombine modifié

- l’anti-IIA direct

Tests non spécifiques :

42

Les tests usuels sont également modifiés par les NACO mais ne peuvent être utilisés pour leur

surveillance.

Tableau des différents tests biologiques et leurs modifications selon le NACO [24] [29] :

43

Tableau indicatif des valeurs de la Cmax en fonction des NACO et des indications :

Tableau indicatif des conduites à tenir selon le résultat des concentrations des NACO avant

une intervention

44

IV. Matériel et méthode

Recueil de données

Nous avons utilisé les bases de données Pub Med et Cochrane.

La recherche s’est faite en français et en anglais.

Concernant les champs de recherche, nous avons utilisé les termes suivants en combinaison :

-NACO/new oral anticoagulant

-Rivaroxaban

-Apixaban

-Dabigatran

-Chirurgie/Surgery

-Gestion péri-opératoire/ peri-operative management

Puis, selon la chirurgie, nous associerons ces mots clés avec les noms des procédures les plus

fréquentes et auxquelles les médecins généralistes sont le plus susceptibles d’être confrontés :

Chirurgie urologique 

Nous avons utilisé l’association de ces mots clés avec « urology », « prostate biopsy », et

« transurethral resection of the prostate ».

Chirurgie plastique et dermatologique 

Nous avons utilisé l’association de ces mots clés avec « plastic surgery », « dermatology »,

« cutaneous surgery » et « cutaneous biopsy ».

Chirurgie ORL 

Nous avons utilisé l’association de ces mots clés avec « ear neck throat surgery » et

« tonsillectomy ».

Chirurgie ophtalmologique 

Nous avons utilisé l’association de ces mots clés avec « ophtalmology », « cataract»,

« glaucoma» et « occuloplastic surgery ».

45

Chirurgie orthopédique et les actes de rhumatologie 

Nous avons utilisé l’association de ces mots clés avec « orthopedic surgery »,

« arthroplasty », « knee replacement », « hip replacement », « rhumatology » et

« infiltration».

Actes d’endoscopie  

Nous avons utilisé l’association de ces mots clés avec « endoscopy », « coloscopy » et

« Endoscopic retrograde cholangiopancreatography».

Chirurgie dentaire   :

Nous avons utilisé l’association de ces mots clés avec « dental procedures », « dental

implant » et « dentist ».

Chirurgie digestive   :

Nous avons utilisé l’association de ces mots clés avec « gastrointestinal surgery », « bariatric

surgery », « cholecystectomy», « gastroenterology » et  « gastroenterologist ».

Nous nous sommes intéressés aux publications depuis 2008 (date de mise sur le marché en

France des NACO) jusqu’à juin 2016.

Population

Critères d’inclusion :

Patients traités par NACO à dose curative pour les indications suivantes ayant l’AMM et

validées par l’HAS en France en 2014:

- Traitement des accidents thrombo-emboliques (TVP, EP) :

- Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes présentant

une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risques.

ET

Patients devant subir une chirurgie programmée quelque soit le niveau de risque

hémorragique.

46

Critères d’exclusion :

Nous avons exclu de nos recherches bibliographiques les chirurgies cardiaques et chirurgies

neurologiques car il s’agit de domaines très spécialisés dont la gestion des anticoagulants est

en principe organisée par le cardiologue et le neurologue et à laquelle le médecin généraliste

n’est que très rarement confronté en ambulatoire.

Présentation des résultats

Nous avons présenté les résultats en les classant par type de chirurgie et pour chaque chirurgie

nous avons organisé les différentes publications selon le grade de recommandation et de

niveau de preuve scientifique en se basant sur le classement proposé par l’HAS [30] :

V. Résultats

Grade des recommandations Niveau de preuve scientifique

A Niveau 1 :

Preuve scientifique établie -essais comparatifs randomisés de forte puissance -méta-analyse d’essais comparatifs randomisés

-analyse de décision fondée sur des études bien menées

B Niveau 2 : - essais comparatifs randomisés de faible puissance Présomption scientifique - études comparatives non randomisées bien menées - études de cohortes

C Niveau 3 : - études cas-témoins.

Faible niveau de preuve scientifique Niveau 4 :

- études comparatives comportant des biais importants - études rétrospectives - séries de cas - études épidémiologiques descriptives

D Niveau 5 : -avis d’experts

47

V. Résultats

V.1.Chirurgie urologique

La recherche bibliographique retrouve au total 23 articles faisant référence à la gestion des

NACO en péri-opératoire.

20 publications traitent de la gestion des NACO en péri-opératoire des chirurgies en général

dont les chirurgies urologiques, tandis que 3 publications s’intéressent spécifiquement à

l’urologie : 2 concernaient l’urologie en général et 1 s’intéressait aux biopsies de prostate à

travers une revue de littérature.

Parmi ces 23 publications, nous retrouvons :

- 18 publications fondées sur des recommandations de sociétés savantes ou avis d’experts

constituant des recommandations grade D

- 1 étude de cas constituant une recommandation grade D

- 4 études de cohortes constituant des recommandations grade B

Nous allons décrire les différents résultats retrouvés au sein de ces publications par ordre de

recommandations en allant du niveau le plus faible au niveau le plus élevé.

Recommandations grade D   :

Avis d’experts et sociétés savantes

- European Heart Rythm Association (EHRA) : de nombreuses publications

[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41] se basent sur les avis de cette société savante.

Les recommandations de l’EHRA concernant la gestion péri-opératoire des NACO se fondent

sur une classification du risque hémorragique. Elles distinguent :

- les interventions ne nécessitant pas systématiquement l’arrêt des NACO

- les interventions à risque hémorragique bas

- les interventions à risque hémorragique élevé

La chirurgie urologique apparait explicitement dans ces recommandations à travers 4 actes ou

interventions :

48

- les biopsies de prostate : classées dans les interventions à risque hémorragique bas

- les biopsies vésicales : classées dans les interventions à risque hémorragique bas

- les biopsies rénales : classées dans les interventions à risque hémorragique haut

- la résection trans-uréthrale de prostate (RTUP) : classées dans les interventions à risque

hémorragique haut

Ainsi, en utilisant les recommandations retrouvées au sein des ces publications reprenant

celles de l’EHRA, un schéma type de gestion péri-opératoire des NACO pour ces

interventions urologiques est proposé.

Algorithme péri-opératoire proposé par l’EHRA

Actes urologiques à risque hémorragique bas :

-Biopsies de prostate-Biopsies vésicales

Actes urologiques à risque hémorragique haut :

-Biopsie rénale-Résection trans-uréthrale de prostate (RTUP)

Interruption des NACO

Clairance Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Rivaroxaban(ml/min)>80 >24h >24h >24h >48h >48h >48h

50-80 >36h >24h >24h >72h >48h >48h30-50 >48h >24h >24h >96h >48h >48h 15-30 Non indiqué >36h >36h Non indiqué >48h >48h<15 Non indiqué Non indiqué Non indiqué Non indiqué Non indiqué Non indiqué

Intervention Intervention

Reprise du NACO à 48-72h Reprise du NACO à 48h

49

- College of Chest Physician (ACCP) : plusieurs publications [31, 36, 38,42, 43] s’appuient

sur les recommandations de l’ACCP sur la gestion des NACO se fondant sur :

1. les propriétés pharmacologiques des NACO

2. la fonction rénale du patient

3. le risque thrombo-embolique du patient (évalué par le score CHADS2, les antécédents

thrombo-emboliques et la sévérité de troubles de la coagulation éventuels)

4. le risque de saignement des différentes chirurgies.

Ainsi, la question d’un relais par héparine se pose en fonction du risque thrombo-embolique

propre à chaque patient, du délai d’interruption du NACO et de la balance/bénéfice risque.

Concernant l’urologie, trois types d’interventions sont cités :

- la biopsie de prostate : considérée à risque modéré de saignement

- la biopsie rénale : considérée à haut risque de saignement

- la RTUP : considérée à haut risque de saignement

Ainsi, un algorithme de gestion péri-opératoire des NACO est proposé concernant ces 3

gestes en urologie.

50

Algorithme péri-opératoire proposé par l’ACCP

Biopsie de prostate = risque modéré Biopsie rénale / chirurgie urologique =risqué élevé

CrCl >80mL/min

-Dabigatran : 24h (J-1)

-Apixaban : 24h (J-1)

-Rivaroxaban : 24h (J-1)

CrCl >80mL/min

-Dabigatran : 48h (J-2)

-Apixaban : 48h (J-2)

-Rivaroxaban : 24h (J-1)

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban

CrCl 50–80 mL/min 72h (J-3) 48h (J-2) 24h (J-1)

CrCl 30–50 mL/min 96h (J-4) 72h (J-3) 24h (J-1)

CrCl 15–30 mL/min 120h (J-5) Non indiqué 48h (J-2)

Risque thrombo-embolique

Risque bas à modéré Risque élevé

-CHADS2 < ou égal à 4 -CHADS2=5-6-pas d’antécédent d’AVC/AIT/TVP/EP dans les 3 -AVC/AIT/EP/TVP dans les 3 derniers mois derniers mois -anomalies sévères de la coagulation -anomalies non sévères de la coagulation (proteine C , S , antithrombines : anormales (FV Leyden hétérozygote/ mutation gène de la syndrome des antiphosoholipides)Prothrombine)

Risque bas à modéré Risque élevé

Délais d’interruption des NACOs <96h

Délais d’interruption des NACOs >96h

Pas de relais par Héparine

Bénéfice/risqué d’un relais par Héparine

Risque>Bénéfice Risque<Bénéfice

Relais par Héparine

INTERRUPTION DES NACOs

CHIRURGIE

Reprise des NACO à H+6 ou H+8 (si hémostase bien controlée)

Reprise des NACO à H+48 ou H+72

51

- Le Groupe d’intérêt en Hémostase Péri-opératoire (GIHP) : plusieurs publications [31, 39,

44, 45, 46] reprennent le protocole de gestion péri-opératoire des NACO proposés par ce

groupe d’experts.

Ainsi, Charles-Marc Samama, Gilles Pernod, Pierre Albaladejo et al dans une publication de

2011, dans les Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation, intitulée « Chirurgies et

actes invasifs chez les patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-Iia et anti-

Xa direct », proposent un schéma de gestion péri-opératoire des NACO en s’appuyant,

comme ils l’affirment, sur celui proposé par l’HAS pour la gestion des AVK.

Les auteurs distinguent donc :

- Les «  Chirurgies ou actes invasifs programmés à faible risque hémorragique : il s’agit des

actes pour lesquels une hémorragie, si elle survient, sera de faible abondance, non-critique par

sa localisation et/ou facilement contrôlable par des mesures simples d’hémostase mécanique.

Ces éléments doivent être appréciés en fonction de la nature de l’acte, du type d’anesthésie,

des possibilités de surveillance postopératoire et des conditions propres au patient, en

particulier la prise d’autres médicaments pouvant interférer avec l’hémostase. »

-Les « Chirurgies ou actes invasifs programmés à risque hémorragique élevé ou modéré : il

s’agit de tous les actes pour lesquels la probabilité d’un saignement cliniquement significatif

ne peut pas être exclue ou, a fortiori, toute chirurgie habituellement hémorragique ou pour

laquelle le risque hémorragique serait inacceptable. »

Ainsi, la chirurgie urologique est citée dans les chirurgies à risque hémorragique modéré sans

précision quant au type exact d’intervention.

Dans ce contexte, un arrêt des NACO à j-5 (dernière prise à 20 h) est proposé de façon

empirique sans distinction entre les NACO.

Pendant la fenêtre thérapeutique, le GIHP propose pour les chirurgies à risque hémorragique

modéré, et donc pour les chirurgies urologiques, un relais par héparine selon l’importance du

risque thrombotique pour chaque patient.

Chez les patients à risque thrombotique élevé (patients ayant un antécédent récent (< 3 mois)

de thrombose veineuse proximale avec ou sans embolie pulmonaire, ou une MTEV

récidivante idiopathique, ou de patients porteurs d’une FA à haut risque du fait d’un

antécédent cardio-embolique) : une fenêtre thérapeutique de plusieurs jours est risquée. Un

relais est impératif, par les HBPM ou l’héparine non fractionnée en cas de contre-indication à

52

celles-ci, à dose curative, administrées en deux injections sous-cutanées par jour, suivant les

modalités recommandées pour les relais des AVK.

Le traitement par une héparine sera initié 12 heures après la dernière prise du NACO, si celui-

ci est administré deux fois par jour, ou 24 heures après si celui-ci est administré 1 fois par

jour. Le traitement par héparine sera interrompu en préopératoire (dernière administration

d’HBPM 24 heures avant la chirurgie, dernière administration d’héparine sous-cutanée

12 heures avant la chirurgie) et repris en postopératoire lorsque le risque hémorragique sera

considéré comme contrôlé.

Lorsque le NACO pourra être repris sans risque, la première dose orale sera administrée

12 heures après la dernière administration sous-cutanée d’HBPM. Du fait de l’action très

rapide des NACO , ceux-ci ne devront jamais être administrés simultanément à une héparine,

quelle que soit la dose de celle-ci. Contrairement aux AVK, il ne doit donc y avoir aucun

chevauchement entre le traitement par l’héparine et le NACO.

Chez les patients à risque thrombotique modéré : le relais préopératoire par une héparine peut

être considéré comme optionnel. Si le traitement par NACO ne peut être repris rapidement du

fait de l’indisponibilité de la voie orale pour plusieurs jours, le relais par une héparine à dose

curative est conseillé, dès que le risque hémorragique est contrôlé.

La reprise postopératoire du traitement AOD à dose curative est conditionnée par la

disponibilité de la voie orale et surtout par le risque hémorragique postopératoire, chirurgical

ou lié à la technique anesthésique. Les auteurs proposent une reprise à 72h des NACO.

Les auteurs précisent qu’il s’agit de recommandations basées sur des avis d’experts et donc de

faible niveau de preuve et sujettes à de nombreuses controverses.

53

Algorithme de gestion des NACO en péri-opératoire des chirurgies urologiques selon le GIHP

Chirurgie urologique programmée : risqué hémorragique modéré

Arrêt des NACO à J-5

Risque thrombotique faible ou modéré

Risque thrombotique élevé

antécédent récent (< 3 mois) de thrombose veineuse proximale avec ou sans embolie pulmonaire, ou une MTEV récidivante idiopathique, ou de patients porteurs d’une FA à haut risque du fait d’un antécédent cardioembolique

Relais par héparine :

-12h après dernière prise du NACO si celui-ci administré en 2 prises

-24h après dernière prise du NACO si celui-ci administré en 1 prise

Relais par héparine optionnel, si indisponibilité de la voie orale pendant plusieurs jours

-Reprise du NACO à H72 post-opératoire

-Dernière injection d’HBPM H12 avant reprise du NACO

54

Etude de cas :

La recherche bibliographique retrouve également une étude de cas [47] concernant la gestion

du Dabigatran en particulier en péri-opératoire d’interventions chirurgicales dont une

chirurgie urologique et plus précisément l’orchidectomie.

La publication d’Elizabeth Travis et Jane Strang intitulée « Peri-opérative management of

Dabigatran : the Nelson experience to date » , datant d’août 2012 et publiée dans le New

Zealand medical journal, rapporte une étude de cas réalisée entre le 1er juillet 2011 et le 12

décembre 2012 au sein des hôpitaux Nelson et Wairau en Nouvelle-Zélande .

Les auteurs ont recherché, en utilisant la liste de dispensation des médicaments par la

pharmacie hospitalière, les patients sous Dabigatran et sélectionné ceux ayant subi une

intervention chirurgicale.

Le but était d’évaluer la façon dont était gérée le NACO en péri-opératoire.

Les critères de jugements principaux étaient : les complications post-opératoires

(principalement le saignement) et le délai d’arrêt et de reprise du Dabigatran.

Ainsi, 27 patients sous Dabigatran avaient séjourné au sein des deux hôpitaux.

Parmi eux, 4 patients avaient nécessité une intervention chirurgicale.

Parmi ces 4 patients, 1 était opéré d’une orchidectomie.

Le Dabigatran a été arrêté 24h avant l’intervention et repris à 24h post-opératoire.

Le suivi post-opératoire ne montrait pas de complication.

Il s’agit là d’une étude de cas dont le niveau de preuve est très faible.

Aucune indication n’est donnée quant au risque thrombotique intrinsèque au patient ni quant à

sa fonction rénale. Par ailleurs, la durée du suivi post-opératoire n’est pas indiquée et nous se

savons pas si seul le risque hémorragique post-opératoire immédiat a été étudié ou sur une

période plus longue.

Il conviendrait de réaliser une étude concernant un nombre significatif de patients et beaucoup

plus précise.

Recommandations grade B   :

La recherche bibliographique retrouve 4 grandes études de cohorte concernant la gestion péri-

opératoire des NACO pour les chirurgies de façon générale et citant la chirurgie urologique.

55

Dans une étude de cohorte [48] publiée en 2014 dans l’European Heart Journal

intitulée « Peri-interventional management of novel oral anticoagulants in daily care:

results from the prospective Dresden NOAC registry », Jan Beyer-

Westendorf, Vera Gelbricht , Kati Förster et al se sont intéressés, au sein d’une

population de patients, à la gestion des NACO en péri-opératoire.

En effet, cette étude prospective large, réalisée dans le district de Dresden (Saxony) en

Allemagne, a impliqué plus de 230 médecins, généralistes et hospitaliers, qui ont sélectionnés

des patients sous NACO entre le 1er octobre 2011 et le 15 mai 2013.

Les critères d’inclusion dans l’étude étaient :

-une indication à un traitement par NACO incluant : fibrillation auriculaire, TVP, EP et autres

indications

-traitement anticoagulant pour au moins 3 mois

-âge>18 ans

-consentement écrit

-disponibilité pour un suivi par téléphone

Les patients étaient suivis par des « visites » téléphoniques 30 jours après l’inclusion puis tous

les trimestres pour recueillir les informations sur l’efficacité, la sureté et la gestion des NACO

dans les soins quotidiens.

Pour tous les patients ayant subi une intervention chirurgicale pendant le suivi, le médecin

généraliste et le chirurgien étaient contactés.

Les compte-rendus, dossiers hospitaliers, résultats biologiques, certificats de décès et tous les

documents en rapport avec l’acte chirurgical étaient collectés.

Par ailleurs, plusieurs informations relatives à l’acte chirurgical et à la gestion des NACO

étaient également collectés et notamment :

-type, jour et heure de la dernière prise du NACO avant la chirurgie

-type, jour et résultats de la chirurgie

-type d’anti-coagulation avant la chirurgie et dosage (si relais par Héparine)

-jour et heure exacte de reprise des NACO après l’intervention (si le NACO était arrêté)

-taux, sévérité et gestion des évènements cardio-vasculaires majeurs et saignements péri-

opératoires jusqu’à J+30 +/- 5 jours.

56

Concernant la classification des types de chirurgies, les auteurs ont repris les 3 catégories

d’interventions définies par l’ACCP et l’EHRA selon la sévérité du traumatisme tissulaire et

le risque de saignement péri-opératoire, à savoir :

- les chirurgies à risque minimal (petit traumatisme tissulaire)

- les chirurgies à risque mineur (petit traumatisme tissulaire mais risque significatif de

saignement)

- les chirurgies à risque majeur (traumatisme tissulaire significatif et haut risque de

saignement).

Ainsi, à travers une annexe décrivant en détails les différentes chirurgies, la chirurgie

urologique apparait à travers 2 interventions :

- la circoncision : classée dans les chirurgies à risque minimal (2 interventions réalisées)

- la RTUP : classée dans les chirurgies à risque mineur (36 interventions réalisées)

Au total, 2179 patients ont été inclus. Parmi eux, 595 patients (27.3%) ont subi au total 863

interventions chirurgicales avec parmi elles 135 (15.6%) chirurgies minimales dont 2

circoncisions, 641 (74.3%) chirurgies mineures dont 36 interventions transuréthrale ou

transvaginales, et 87 (10.1%) chirurgies majeures.

Le profil des patients étaient comparables dans chaque groupe d’interventions, mais les

patients devant subir une intervention chirurgicale majeure étaient plus susceptibles d’avoir

des antécédents coronariens et d’avoir un traitement anti-agrégeant associé.

La plupart des chirurgies étaient réalisées chez des patients sous Rivaroxaban (76%), suivi du

Dabigatran (23.5%) et de l’Apixaban (0.5%).

L’indication première des NACO était la prévention des AVC sur ACFA (81.1%), suivie de la

TVP (17.1%) et des autres indications (1.7%).

Le principal critère d’efficacité était la non survenue d’un évènement cardio-vasculaire dont :

-syndrome coronarien aigu (SCA), incluant angor, SCA ST+ et SCA ST-

-AVC ou AIT ou embole systémique

-TVP ou EP

Le principal critère de jugement de la sécurité de la gestion du NACO était le taux de

saignement majeur selon la définition de la société internationale de thrombose et

d’hémostase caractérisé par :

57

- une transfusion documentée d’au moins 2 CGR

- une baisse de l’Hb >2g/l

- une reprise chirurgicale due au saignement

-saignement dans une région critique (intracranien,intra-oculaire, intra-articulaire,

rétroperitoneal, gastro-intestinal)

- saignement fatal

Le taux d’évènements était évalué jusqu’à J+30 +/-5 post-opératoire.

Plusieurs interventions sur un même patient étaient évaluées séparément.

Sur un total de 863 chirurgies chez les patients sous NACO, 9 évènements cardiovasculaires

majeurs se sont produits jusqu’à J+30 +/-5 post-opératoire avec 4 AVC, 1 AIT, 2 EP, 1 TVP

proximale et 1 mort subite sans cause retrouvée chez un patient VTE.

5 des évènements cardiovasculaires majeurs sont arrivés chez des patients ayant subi des

interventions mineures, les 4 autres sont arrivées après des chirurgies majeures.

Les évènements cardiovasculaires majeurs sont arrivés significativement plus souvent chez

des patients ayant subi une chirurgie majeure (CI 95%, 4.6%) par rapport à ceux ayant subi

une chirurgie minimale (0%, CI 95%, p=0.046) ou une chirurgie mineure (0.8%, CI 95%,

p=0.030).

Jusqu’à J30 +/-5 post-opératoire, les saignements majeurs sont arrivés après 10 interventions

sur 863 et étaient associés à une chirurgie mineure dans 3 cas et une chirurgie majeure dans 7

cas.

Ainsi, un saignement majeur survenait de façon significative plus souvent après une chirurgie

majeure (8%) par rapport à une chirurgie minimale (0%) et mineure (0.5%).

Au total, 46 complications hémorragiques ont été observées, 14 après une chirurgie majeure,

29 après une chirurgie mineure et 3 après une chirurgie minimale.

Les chirurgies majeures ont engendré plus de complications hémorragiques (mineures et

majeures) (16.1%) par rapport aux chirurgies mineures (4.5%) et minimales (2.2%).

Enfin, pas de différence significative n’a été observée quant aux critères d’efficacité et de

sureté entre les patients sous Rivaroxaban ou Dabigatran.

Concernant la gestion péri-opératoire des anticoagulants lors des 863 interventions, les NACO

ont été poursuivis dans 187 cas (21.7%) , interrompus sans relais héparine dans 419 cas

58

(48.6%) ou interrompus avec relais par héparine à dose prophylactique dans 63 cas (7.3%) ou

curative dans 194 cas (22.5%).

En cas d’interruption du NACO, la durée moyenne d’arrêt était de 2 jours avant l’intervention

et la reprise se faisait en moyenne à J1 post-opératoire (arrêt au total de 3 jours).

L’utilisation d’un relais héparine augmentait significativement avec la sévérité de la chirurgie

(10.4% ; 27.8% ; 74.7% respectivement pour les chirurgies minimales, mineures et majeures).

Ainsi, le taux d’événements cardiovasculaires majeurs était similaire pour les patients sans

relais héparine (0.8%) et avec relais héparine (1.6%).

Les taux de saignements mineurs étaient similaires pour les patients avec ou sans relais

héparine.

Au contraire, les complications hémorragiques majeures étaient significativement plus

fréquents chez les patients ayant subi un relais par Héparine (2.7% vs 0.5% sans relais) ce qui

a engendré par corrélation à un taux plus élevé de saignements majeurs après une chirurgie

majeure.

Une analyse a été menée pour évaluer les facteurs de risques potentiels des évènements

cardiovasculaires d’abord et des complications hémorragiques majeures ensuite.

Seuls un antécédent de diabète et une chirurgie majeure étaient les facteurs de risque

indépendant des évènements cardiovasculaires. Le relais par héparine n’affectait pas

significativement le risque.

Concernant les saignements majeurs, les chirurgies majeures et le relais héparine étaient les

seuls facteurs de risque indépendants. Si les chirurgies majeures et non majeures étaient

étudiées séparément, le relais héparine n’était pas un facteur de risque indépendant de

saignements majeurs.

Selon les auteurs, le fait que les patients subissant des chirurgies majeures avaient

significativement plus de pathologies coronariennes et donc de traitements antiagrégants

associés que les patients subissant des chirurgies non majeures, peut expliquer le taux

d’évènements plus important chez les patients subissant des interventions majeures.

Par ailleurs, les NACO n’étaient pas interrompus dans 22% des cas notamment pour les

chirurgies mineures.

59

30% des procédures étaient réalisées avec un relais Héparine.

Selon les auteurs, leur publication constitue la 1ère étude prospective recommandant l’arrêt des

NACO sans relais héparine quelque soit le type de chirurgie.

En effet, aucune différence dans le taux d’évènements cardiovasculaires n’était retrouvé

tandis que les taux complications hémorragiques majeures étaient significativement plus

importants chez les patients ayant subi un relais par héparine, surtout dans les cas de

chirurgies majeures.

Les auteurs comparent les résultats de cette étude à une méta-analyse réalisée sur la sureté du

relais par héparine chez des patients sous AVK mettant en évidence que le relais devait être

évités notamment chez les patients qui ne sont pas à risque thrombotiques élevés et qui

subissent une chirurgie majeure et affirment que ce résultat peut s’étendre aux NACO.

Concernant la chirurgie urologique dans cette étude, les résultats montrent qu’un évènement

hémorragique majeur (hémorragie intraoculaire) a été constaté à J2 chez un homme de 86 ans

ayant subi une RTUP. Le schéma de gestion des NACO a été le suivant : arrêt 4 jours avant

l’intervention, relais par HBPM à dose prophylactique. Aucune précision n’est donnée quant

au délai de reprise.

La population de cohorte semble significative et donne une puissance importante à cette

publication. Par ailleurs, comme le précisent les auteurs, la combinaison des critères de

jugement d’efficacité (risque d’événements cardiovasculaires) et de sureté (taux d’évènements

hémorragiques sévères) contribuent à augmenter la puissance de cet article.

Cependant, peu de patients sous Apixaban ont été inclus ce qui donne des résultats peu

significatifs concernant ce NACO.

En conclusion, concernant la chirurgie urologique, celle-ci est citée à travers 2 interventions :

la circoncision et la RTUP. La 1ère est considérée comme une chirurgie à risque minimal

tandis que la seconde constitue une chirurgie à risque mineur.

Dans les deux cas, cette publication expose que les NACO ne doivent pas être arrêts en pré-

opératoire d’une circoncision mais doivent être arrêtés en pré-opératoire d’une RTUP et qu’un

relais par héparine quelque soit le terrain du patient n’est pas recommandé car il augmente les

risques de saignement majeur.

60

La 2ème publication, intitulée « Perioperative Management of Dabigatran: A

Prospective Cohort Study », datant de juillet 2015 et publiée dans l’American Heart

Association Journal, est une étude prospective de cohorte s’intéressant spécifiquement

à la gestion péri-opératoire du Dabigatran.

Dans cette étude multicentrique canadienne menée par la Heart and Stroke Fundation of

Canada, Sam Schulman , Marc Carrier , Agnes Y.Y. Lee et al, au sein de différentes cliniques

entre mai 2012 et avril 2014, ont été inclus les patients sous Dabigatran au long cours

quelque soit l’indication et qui doivent subir une intervention chirurgicale programmée

nécessitant un arrêt du NACO.

Les patients ayant une cathéterisation ou ablation éléctrophysiologique cardiaque ont été

exclus afin de ne pas inclure trop d’interventions à bas risque hémorragique.

Les patients inclus étaient vus environ 1 semaine avant l’intervention programmée afin de

noter les caractéristiques spécifiques du patient, les traitements anti-thrombotiques en cours,

le type de chirurgie programmée. Par ailleurs, un bilan biologique était réalisé avec

notamment une créatinine et un débit de filtration rénale selon la formule de Cockroft-Gault.

Des instructions orales et écrites concernant le délai d’interruption et de reprise du Dabigatran

ont été distribués aux patients ainsi qu’aux médecins/chirurgiens au sein de l’unité de soins où

l’intervention était prévue.

Le protocole de gestion du Dabigatran utilisé par les auteurs dépendait de la fonction rénale

mais également du type d’intervention chirurgicale et de son risque hémorragique selon les

données de l’étude RE-LY et une étude s’intéressant à la pharmacologie du Dabigatran.

61

Le protocole était le suivant :

Fonction rénale (Cockroft)

Risque hémorragique standard Risque hémorragique élevé (=hémostase complète nécessaire)

>80 ml/min 24h 48h

50-80 ml/min 24h 48h

30-50 ml/min 48h 96h

<30 ml/min 96h 144h

La classification selon le risque hémorragique des différentes chirurgies était cependant

laissée à la libre évaluation du chirurgien selon des considérations anatomiques individuelles

et des circonstances propres à chaque intervention.

Aucun relais par héparine n’a été réalisé.

Le choix d’arrêter ou poursuivre un éventuel traitement par aspirine était laissé au chirurgien.

Concernant la reprise du Dabigatran, le protocole de l’étude donnait une liste des

recommandations selon les interventions chirurgicales.

Pour les procédures mineures, la reprise du Dabigatran se faisait le soir même de

l’intervention à posologie réduite soit 75mg en augmentant à la posologie habituelle (110 ou

150mg 2 fois par jour) le lendemain matin.

Pour les procédures avec un risque élevé de saignement, la reprise du Dabigatran était

retardée de 48 à 72h après la chirurgie en commençant à la dose habituelle.

Les patients étaient contactés après 1 semaine et 1 mois et les évènements intercurrents furent

rapportés.

Le principal critère de jugement était la survenue ou non d’un saignement majeur selon la

définition de la Société sur les Thromboses et Hemostase (saignement fatal ou touchant un

organe critique, saignement d’un site autre que le site opératoire avec une diminution de 2 g/l

de l’hémoglobine ou nécessitant une transfusion de 2 culots globulaires, saignement sur le site

chirurgical nécessitant une seconde intervention).

Délai d’interruption du Dabigatran

62

Le deuxième critère de jugement était la survenue ou non d’un événement thrombotique

artériel majeur : survenue d’un AVC ou embole systémique, ou mineur : survenue d’un AIT.

Ainsi, entre mai 2012 et avril 2014, 552 patients dans 7 centres ont été recrutés.

11 patients ont vu leur chirurgie annulée.

Les 541 patients restant ont été inclus dans l’analyse.

60% des chirurgies étaient à risque standard et 40% à haut risque de saignement.

Pour 89% des patients, le Dabigatran a été arrêté selon le protocole fourni : à 24h (46%), 48h

(37%) et 96h (6%).

Pour 5% des cas, ce dernier a été arrêté en moyenne 48h avant le délai préconisé.

Pour les 4% restants, le Dabigatran a été arrêté en moyenne 24h après le délai préconisé.

Pour 77% des patients, le Dabigatran a été repris dans le délai proposé par le protocole.

Pour 3% des patients, ce dernier a été repris en moyenne 48h avant le délai préconisé.

Pour les 14% restants, le Dabigatran, a été repris en moyenne 24h après le délai préconisé.

Dans 40% des cas, le NACO a été repris à la posologie de 75mg le soir après l’intervention.

Ainsi, 10 patients ont présenté un évènement hémorragique majeur chacun (1.8%).

Parmi ces 10 patients, 9 n’avaient aucun risque de saignement à l’inclusion mais 8 ont subi

une intervention à haut risque hémorragique.

28 patients (5.2%) ont présenté au total 35 événements hémorragiques mineurs jusqu’au 30ème

jour post-opératoire.

Chez ces 28 patients, 21 saignements concernaient le site chirurgical, sous forme

d’hémorragie active (15 cas) ou hématome (6 cas).

8 des 15 hémorragies actives du site opératoire sont survenues après une intervention

urologique.

Les 7 autres saignements concernaient des sites extra chirurgicaux (hématurie, hémoptysie,

épistaxis).

Au niveau des événements thrombotiques, seul 1 AIT (0.2%) fut constaté.

4 patients sont décédés d’une cause autre qu’un saignement ou un événement thrombotique.

Ainsi, d’après les auteurs, le protocole proposé, basé sur des données pharmacologiques et

adapté au risque hémorragique de chaque chirurgie, semble sûr et efficace et ne nécessite pas

de relais par héparine.

63

Un intervalle de 24 à 96h, selon la fonction rénale du patient, entre la dernière dose de

Dabigatran et la chirurgie est suffisant pour la grande majorité des patients.

La reprise du Dabigatran entre 0-48h montrait peu d’événement hémorragique majeur (1.8%)

contrairement à une autre revue citée par les auteurs qui concernait la gestion péri opératoire

des AVK dont les résultats mettaient en évidence un risque de saignement post-opératoire

deux fois plus important (2.94%).

Par ailleurs, les auteurs établissent également une comparaison du résultat de leur étude avec

celui d’une revue systématique réalisée au même moment qui concernait la gestion peri-

opératoire des AVK et qui mettait en évidence un nombre d’événements hémorragiques

majeurs beaucoup plus important après relais par HBPM (4.3%).

Les auteurs affirment donc que leur étude montre que durant la courte interruption du

Dabigatran proposée dans leur protocole, aucun relais par héparine n’est recommandé devant

le faible taux de survenue d’événement thrombotique.

Concernant les limites de cette étude, et comme le précisent les auteurs, celle-ci n’a pas été

réalisée sous forme d’une étude contrôlée randomisée.

La puissance aurait effectivement été plus importante.

Par ailleurs, il aurait été judicieux d’effectuer une comparaison avec un autre type de

protocole de gestion péri-opératoire du Dabigatran.

Cependant, il s’agit de la seule étude retrouvée dans la littérature qui étudie un protocole de

gestion à la fois pré et post-opératoire d’un NACO pour les différentes chirurgies.

Concernant la chirurgie urologique, celle-ci apparait clairement au sein de cette publication.

En effet, 5 interventions urologiques sont concernées par cette étude et toutes classées parmi

les interventions à haut risque hémorragique :

- la cystoscopie

- la prostatectomie radicale 

- la chirurgie rénale (sans précision) 

- la RTUP 

-la résection trans-urethrale de tumeur de vessie

Ainsi, à travers cette étude dont la puissance est relativement forte, nous pouvons en déduire

un schéma de gestion péri-opératoire du Dabigatran pour ces 5 interventions :

64

CHIRURGIE

Les deux autres grandes études de cohorte sont des publications dérivées des études

randomisées RE-LY et ARISTOTLE qui sont à la base de la mise sur le marché

respectivement du Dabigatran et de l’Apixaban.

Le premier article [50] datant de juillet 2012 est une publication intitulée

“Periprocedural Bleeding and Thromboembolic Events With Dabigatran Compared

With Warfarin Results From the Randomized Evaluation of Long-Term

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Délai d’interruption du Dabigatran

>80 ml/min 48h

50-80 ml/min 48h

30-50 ml/min 96h

<30 ml/min 144h

Reprise du Dabigatran à 48-72h

- Cystoscopie

- Prostatectomie radicale- Chirurgie rénale

- Résection transuréthrale de prostate- Résection transuréthrale de tumeur de vessie

65

Anticoagulation Therapy (RE-LY) Randomized Trial” publiée par Douketis, Healey,

Eikelboom et al dans le journal Circulation.

Il s’agit d’une publication reprenant l’étude randomisée RE-LY datant de 2009. Cette dernière

a constitué une étude de non infériorité ayant concerné plus de 18.000 patients présentant une

FA et donc à risque d’accident ischémique cérébral assignés de façon randomisée dans deux

groupes : un groupe de patients bénéficiant d’un traitement par Dabigatran à 110 ou 150 mg

deux fois par jour et un groupe de patients traités par Warfarine.

Le principal critère de jugement était la survenue d’un AIT/AVC ou embole systémique.

Les résultats, à la base de la mise sur le marché du Dabigatran, avaient montré que chez les

patients en FA, le Dabigatran administré à la dose de 110 mg deux fois par jour était lié à

moins de risque d’hémorragie majeure et un risque d’évènement thrombotique similaire au

traitement par Warfarine.

Administré à la dose de 150 mg, le Dabigatran était lié à un risque d’AIT/AVC moindre et un

risque d’hémorragie majeure similaire au traitement par Warfarine.

La publication qui nous intéresse a consisté à suivre tous les patients inclus dans le protocole

RE-LY devant subir une intervention depuis le 22 décembre 2005 jusqu’au 31 mars 2009.

Les chirurgies ont été classées majeures si elles duraient plus d’une heure.

La gestion péri-opératoire de la warfarine était réalisée selon la pratique du médecin.

Concernant le NACO, entre le 22 décembre 2005 et le 7 août 2008, le protocole RE-LY

recommandait l’interruption du dabigatran 24h avant une intervention chez tous les patients.

En se basant sur une meilleure compréhension de la pharmacologie de ce NACO, une

modification du protocole de gestion a été réalisée par les auteurs entre le 7 août 2008 et la fin

de l’étude le 31 mars 2009. Le nouveau schéma proposait un arrêt du dabigatran 24h avant

une intervention à faible risque hémorragique et, pour les chirurgies à haut risque

hémorragique, le dabigatran devait être arrêté 2 à 5 jours avant la chirurgie selon la fonction

rénale. Dans tous les cas, le dabigatran était repris une fois l’hémostase complète.

66

Schéma de gestion du dabigatran après le 7 aout 2008 :

La période péri-opératoire était définie comme la période allant de 7 jours avant l’intervention

jusqu’à 30 jours post-opératoires.

Les critères de jugement étaient les mêmes que dans l’étude RE-LY : le principal critère de

jugement était la survenue d’une hémorragie majeure définie par une diminution de

l’hémoglobine d’au moins 2 points, une transfusion d’au moins 2 culots globulaires ou un

saignement symptomatique au niveau d’une zone ou un organe critique.

Le second critère de jugement était la survenue de complications thrombo-emboliques : AIT,

AVC , embole systémique , embolie pulmonaire , infarctus du myocarde , mort.

Durant un suivi de 2 ans en moyenne, 4591 patients dans l’étude RE-LY ont dû interrompre

au moins une fois leur anticoagulant pour subir une intervention chirurgicale ou invasive.

Parmi eux, 24.7% des patients étaient sous dabigatran à 110mg, 25.4% étaient sous dabigatran

150mg et 25.9% étaient sous warfarine.

Les chirurgies les plus fréquentes étaient l’implantation d’un pacemaker ou défibrillateur, les

procédures dentaires, la chirurgie de la cataracte , la coloscopie , les actes à but diagnostique ,

et les chirurgies de prothèse orthopédique. Les autres interventions étaient moins représentées.

Un relais péri-opératoire avec HNF ou HBPM était utilisé chez 15.3% des patients sous

dabigatran 110mg, 17% des patients sous dabigatran 150mg et 28.5% des patients sous

warfarine.

Les résultats ne montraient pas de différence significative dans la survenue d’événements

hémorragiques majeurs entre les patients sous warfarine (4.6%) et ceux sous dabigatran

110mg (3.8%) et dabigatran 150 mg (5.1%).

Pour tous les autres types d’événements hémorragiques (mineurs notamment) les résultats

étaient les mêmes.

Clairance(ml/min) Intervention à risque Intervention à risque hémorragique élevé hémorragique standard

50-80 2-3 jours 24h

30-50 4 jours >48h

<30 >5 jours 2-4 jours

Interruption du Dabigatran

67

La survenue d’événements thrombo-emboliques étaient bas et sans différence significative

entre les groupes.

En incluant toutes les interventions chirurgicales, et non uniquement les premières, subies par

les patients durant l’étude RELY, soit 2485 interventions pour les patients sous dabigatran

110mg, 2635 interventions pour les patients sous dabigatran 150mg et 2517 interventions

pour les patients sous warfarine, les résultats concernant les critères de jugement principal et

secondaire étaient similaires.

53% des chirurgies étaient classées comme majeures.

Dans tous les cas, la survenue d’un saignement majeur était plus fréquent pour une chirurgie

majeure que pour une chirurgie mineure (6.1% vs 1.9% pour le dabigatran 110mg ; 6.5% vs

3.2% pour le dabigatran 150mg ; 7.8% vs 1.8% pour la warfarine).

Cependant, il n’y avait pas de différence entre les 3 groupes de traitement anticoagulant pour

les chirurgies mineures ou majeures.

Malgré le changement de protocole de gestion du Dabigatran durant l’étude RE-LY, il n’y

avait pas de différence significative dans la survenue d’événements hémorragiques majeurs

entre avant et après le changement de ce protocole quelque soit la posologie du dabigatran.

L’arrêt des anticoagulant a été réalisé 48h avant la chirurgie chez 46% des patients sous

dabigatran 110mg, 46% des patients sous dabigatran 150mg et 11% des patients sous

warfarine.

En comparant à la warfarine, les deux posologies de dabigatran étaient associées à un risque

de saignement péri-opératoire plus bas lorsque l’anticoagulant était arrêté 48h avant la

chirurgie.

Ainsi, cette étude a comparé la gestion péri-opératoire du dabigatran avec la warfarine et a

permis de montrer que les deux posologies de dabigatran et la warfarine étaient associées à

des taux similaires de saignement péri-opératoire et de complications thrombo-emboliques

même en cas de chirurgie majeure.

Par ailleurs, les auteurs précisent que bien que l’étude RELY n’était pas spécifiquement

construite pour évaluer le saignement péri-opératoire, le caractère randomisée et le nombre

important de patients inclus dans l’analyse permettent de considérer les résultats de cette

analyse comme significatifs.

Ainsi, environ la moitié des patients de RELY ayant subi une chirurgie ont interrompu

l’anticoagulation 48h avant soit  4 fois plus que parmi les patients sous warfarine. Lorsqu’une

intervention chirurgicale était réalisée durant cette période, les patients traités par dabigatran

68

avaient un taux significativement plus faible de survenue d’évènements hémorragiques par

rapport à ceux sous warfarine.

La limite principale soulignée par les auteurs est que le protocole de gestion péri-opératoire

du dabigatran proposé a été introduit relativement tardivement et a donc été testé au sein

d’une population faible.

.Concernant la chirurgie urologique, celle-ci est citée à travers deux interventions classées

parmi les chirurgies à risque hémorragique standard :

- les biopsies de prostate

- cystoscopie

Le protocole de gestion du dabigatran adapté au schéma proposé par cette étude pour la

chirurgie urologique est le suivant :

-Biopsies de prostate

-Cystoscopie

Clairance(ml/min) Intervention à risque hémorragique standard

50-80 24h

30-50 >48h

<30 2-4 jours

Interruption du Dabigatran

69

Le deuxième article [51] publié également en décembre 2014 est lui dérivé de l’étude

ARISTOTLE datant de 2011.

Cette dernière constitue un essai randomisé en double aveugle comparant l’efficacité et la

sûreté de l’Apixaban et la Warfarine. ARISTOTLE avait pour objectif de tester la non

infériorité de l’Apixaban et la supériorité dans la survenue d’AVC/AIT et la survenue

d’événements hémorragiques.

Cette étude a concerné plus de 18000 patients sous Apixaban et Warfarine dans un contexte

d’ACFA.

Le critère de jugement principal était la survenue d’évènements ischémiques ou emboliques et

la survenue d’événements hémorragiques majeurs.

La durée de suivi moyenne des patients était de 1.8 ans.

Cette étude a démontré que l’Apixaban était supérieur à la warfarine dans la prévention des

accidents ischémiques et emboliques, que les évènements hémorragiques et la mortalité

étaient moins importants qu’avec la warfarine.

En utilisant les données d’ARISTOTLE , Garcia, Alexander , Wallentin et al , dans leur étude

intitulée «Management and clinical outcomes in patients treated with apixaban vs warfarin

undergoing procedures »  publiée dans le Journal Of The American Society Of Hematology,

ont répertorié tous les patients devant subir une intervention chirurgicale nécessitant un arrêt

des anticoagulants.

Les auteurs ont classé les interventions en interventions  « majeures » (définies comme

nécessitant une anesthésie générale) et « non-majeures ».

Seuls les patients sous anticoagulant (1 prise au moins 7 jours avant l’intervention) ont été

inclus.

Pour chaque patient, les données suivantes ont été répertoriées : si et dans quel délai les

anticoagulants ont été arrêtés avant l’intervention, si un relais par héparine a été fait, et un

évènement ischémique, embolique, un décès, ou un évènement hémorragique majeur, sont

survenus dans les 30 jours post-opératoires.

Selon le délai d’interruption des anticoagulants, chaque intervention était classée soit dans le

groupe « pas d’interruption » si l’anticoagulant n’était pas arrêté ou était arrêté le jour même

de l’intervention, soit dans le groupe « interruption » si l’anticoagulant était arrêté entre 1 et 7

jours avant l’intervention.

Un protocole de gestion des anticoagulants était proposé : pour les chirurgies non majeures, le

protocole suggérait, pour les patients à bas risque thrombo-embolique, de ne pas effectuer de

70

relais par héparine, et pour les patients à risque thromboembolique intermédiaire à élevé

d’effectuer un relais par héparine.

Cependant, les auteurs précisent qu’au final, la décision finale concernant la gestion de

l’anticoagulant était laissée à l’investigateur local.

Parmi les 18201 patients de l’étude Aristotle, 5924 (32.5%) ont suivi au moins 1 intervention

chirurgicale et 5439 (88.3%) ont été inclus dans cette publication.

Sur 9260 interventions réalisées, 943 (10.2%) étaient majeures et 8317 (89.8%) étaient non-

majeures.

Les interventions les plus représentées étaient les actes dentaires (14.6%), la coloscopie

(9.9%), la chirurgie ophtalmologique (8%), l’endoscopie haute (7.6%), l’implantation de

pace-maker (3.5%), la cystoscopie (3.2%) et l’angioplastie percutanée (2.8%).

L’anticoagulant était poursuivi dans 37.5% des interventions.

Pour les 62.5% de patients qui ont interrompu les anticoagulants, le délai d’interruption était

comparable entre les patients sous apixaban et ceux sous warfarine.

Parmi tous les patients et toutes les procédures, 11.7% ont subi un relais par héparine avant ou

après l’intervention.

Parmi les patients qui ont interrompu les anticoagulants, 38.1% les ont repris le jour d’après

l’intervention, 57.8% les ont repris 48h après et 17.1% ne les ont repris que dans les 8 jours

après l’intervention.

Parmi les 2465 patients sous aspirine, plus de 90% ont poursuivi ce traitement.

Dans les 30 jours post-opératoires, un évènement ischémique ou embolique était constaté chez

16 sur 4624 (0.35%) patients sous apixaban et 26 sur 4530 patients (0.57%) sous warfarine.

Un saignement majeur a été constaté après 74 sur 4560 (1.62%) interventions réalisées chez

les patients sous apixaban et après 86 sur 4454 (1.93%) interventions réalisées chez les

patients sous warfarine.

Le risque de décès dans les 30 jours post-opératoires chez les patients sous apixaban et les

patients sous warfarine était similaire.

Ainsi, les auteurs affirment que l’analyse des taux d’évènements parmi les patients sous

apixaban devant subir une intervention chirurgicale montre que de nombreux patients sous

71

anticoagulants peuvent subir des interventions chirurgicales à bas risque sans interruption des

anticoagulants.

Pour ceux qui doivent les interrompre, les résultats suggèrent que le risque dans les 30 jours

post-opératoires de survenue d’évènements thrombo-emboliques est faible (<1%).

Par ailleurs, 1 à 2% des patients sous warfarine ou apixaban ont subi un événement

hémorragique majeur dans les 30 jours post-opératoires et ce chiffre est d’après les auteurs,

relativement faible.

Le taux d’événement hémorragique majeur n’était statistiquement pas différent entre les

patients sous warfarine et ceux sous apixaban et ces résultats tendent, d’après les auteurs, à

nous rassurer devant l’absence d’antidote pour l’apixaban.

Cependant, comme le soulignent les auteurs, la limite principale de cette étude repose sur le

nombre faible de patients subissant des interventions majeures.

Devant le taux d’évènements similaires entre les patients ayant bénéficié d’un relais par

héparine et ceux n’ayant pas bénéficié de ce relais, le relais par héparine n’est pas

recommandé d’après les auteurs.

Enfin, ils précisent que le schéma de gestion péri-opératoire du NACO était très variable d’un

intervenant à l’autre et que cette étude ne permettait pas de donner des recommandations

fermes concernant le délai péri-opératoire d’interruption de l’apixaban.

Cependant, selon eux, l’étude confirme que les recommandation américaines de la gestion de

l’apixaban en péri-opératoire , à savoir leur interruption 24-48h avant une intervention, sont

raisonnables.

En conclusion , les auteurs affirment que :

- le risque d’événements thrombo-emboliques et de saignement majeur dans les 30 jours post-

opératoires était faible et statistiquement non différent que le patient soit sous apixaban ou

warfarine

- un relais par héparine n’est pas nécessaire chez les patients sous apixaban

- le délai d’interruption de l’apixaban dépend du risque hémorragique et du risque thrombo-

embolique de chaque individu, mais les recommandations d’interruption à 24-48h d’une

intervention semblent raisonnables.

Cette étude concerne un nombre significatif de patients et le niveau de preuve des résultats

exposés semble élevé.

72

Cependant, la plupart des interventions sont représentées par des actes à risque hémorragique

relativement faible et les actes à risque élevés sont faiblement représentés.

La conduite à tenir est donc peu précise concernant ces chirurgies à haut risque.

En outre, les informations concernant le profil et le risque thrombo-embolique des patients

inclus n’est pas très bien précisé et la question du relais par héparine en péri-opératoire

dépend justement de ce risque.

Il aurait donc fallu effectuer une étude spécifique pour chaque type de chirurgie : chirurgies à

risque hémorragique faible et chirurgie à risque hémorragique élevé. Puis, pour chaque étude

inclure des patients à risque thrombo-embolique faible et à risque thrombo-embolique élevé et

comparer les taux de survenue d’évènements hémorragiques et thrombo-emboliques selon un

schéma type de gestion du NACO (avec ou sans relais par héparine notamment).

Concernant la chirurgie urologique dans cette publication, celle-ci est citée à travers une

intervention : la cystoscopie.

En conclusion, nous notons que, concernant l’urologie, la littérature comporte très peu

d’études scientifiques basées sur des cas ou cohortes. Les seules études ne comprennent que

peu de patients et peu d’interventions urologiques et leur puissance reste limitée.

Concernant les recommandations, les sociétés savantes présentent quelques divergences

concernant l’urologie et peu d’actes d’urologie sont détaillés.

Ces résultats montrent la nécessité de réaliser des études plus poussées et plus puissantes.

En regroupant l’ensemble des données retrouvées dans la littérature nous pouvons établir un

schéma de gestion des NACO en péri-opératoires des principales interventions réalisées en

urologie :

73

Schéma de gestion péri-opératoire des NACO en chirurgie urologique   :

CHIRURGIES UROLOGIQUES A RISQUE MINEUR :

-Circoncision

CHIRURGIES UROLOGIQUES A RISQUE MODERE:

-Cystoscopie-Biopsie de prostate / vessie

CHIRURGIES UROLOGIQUES A RISQUE ELEVE:

-Biopsie/chirurgie rénale-RTUP -Prostatectomie totale-Resection transuréthrale de tumeur de vessie

POURSUITE DES NACO

CrCl (ml/min) Apixaban Rivaroxaban Dabigatran

>80 ml/min 24h 24h 24h

50-80ml/min 24h 24h 24h 30-50 ml/min 48h 48h 48h

15-30 ml/min 48h 48h 96h

INTERRUPTION DES NACO (H pré-opératoire)

Apixaban Rivaroxaban Dabigatran

48h 48h 48h

48h 48h 48h 48h 48h 96h

48h 48h 144h

CHIRURGIE CHIRURGIE

Reprise des NACO à 48h Reprise des NACO à 72h

74

V.2.Chirurgie plastique et dermatologique

La recherche bibliographique retrouve au total 21 articles relatifs aux NACO et à la chirurgie

plastique et dermatologique.

17 publications traitent de la gestion des NACO en péri-opératoire des chirurgies en général

dont les chirurgies plastiques et dermatologiques, tandis que 4 publications s’intéressent

spécifiquement à la chirurgie plastique dont 3 publications évoquant la chirurgie plastique et

dermatologique en général et 1 publication traitant de la gestion du Dabigatran et du

Rivaroxaban dans les chirurgies cutanées.

1 publication apparue lors de la recherche dont le titre était « Perioperative management of

novel oral anticoagulants in skin surgery: a national survey. » a été exclue de la revue de

littérature.

En effet, il s’agissait d’une enquête publiée en juin 2016 dans le Journal Britannique de

Dermatologie par Chiang , Al-Naimi et co, sous forme d’un questionnaire visant à répertorier

les différentes pratiques des chirurgiens plastiques et dermatologues en péri-opératoire chez

des patients sous NACO et à évaluer leur connaissance des différentes recommandations.

Cette publication montre tout de même que la gestion des NACO en péri-opératoire reste très

floue et sujette à controverses, notamment en chirurgie plastique et dermatologique comme

nous allons le voir dans l’analyse de la littérature.

Parmi les 21 publications, nous retrouvons :

- 18 publications s’appuyant sur les avis de groupes d’experts ou sociétés savantes

constituant des recommandations grade D

- 1 étude rétrospective constituant une recommandation grade C

- 2 études de cohortes constituant des recommandations grade B

Ainsi, nous allons décrire les différents résultats retrouvés au sein de ces publications par

ordre de recommandations en allant du niveau le plus faible au niveau le plus élevé.

Recommandations grade D   :

Avis d’experts et sociétés savantes

75

-European Heart Rythm Association (EHRA) : de nombreuses publications [31, 32, 33, 34,

35, 36, 37, 38, 52] se basent sur les avis de cette société savante.

La chirurgie dermatologique et plastique est citée dans les recommandations de l’EHRA

concernant la gestion des NACO à travers 2 interventions classées parmi les actes ne

nécessitant pas nécessairement l’interruption des NACO :

- les incisions d’abcès

- les  petites excisions dermatologiques

Ainsi, en utilisant les recommandations retrouvées au sein des ces publications reprenant

celles de l’EHRA, un schéma type de gestion péri-opératoire des NACO pour ces

interventions plastiques et dermatologiques peut être proposé.

Algorithme péri-opératoire proposé par l’EHRA

-American College of Chest Physician (ACCP): plusieurs publications [31, 36, 38, 42, 43, 53]

reprennent les recommandations de cette société savante.

L’ACCP cite explicitement la chirurgie plastique et dermatologique à travers plusieurs

interventions :

- Incisions d’abcès-Petites excisions dermatologiques

Arrêt des NACO 18-24h avant l’acte

Acte

Reprise des NACO 6h après

76

- les chirurgies cutanées superficielles comportant : les incisions d’abcès, biopsies cutanées,

ganglionnaires et mammaires, excision de tumeurs cutanées, regroupées dans les chirurgies à

bas risque hémorragique

- les chirurgies de cancer du sein (tumorectomie, mastectomie) classées dans les chirurgies à

haut risque hémorragique

- les chirurgies plastiques reconstructives et abdominoplasties : classées dans les chirurgies à

haut risque hémorragique

Ainsi, en utilisant les recommandations de cette société savante retrouvées au sein de ces

publications, l’algorithme suivant de gestion péri-opératoire des NACO en chirurgie plastique

et dermatologique peut être proposé :

77

Algorithme péri-opératoire proposé par l’ACCP

Bas risque hémorragique :

Chirurgies cutanées superficielles :-incisions d’abcès-biopsies cutanées/ganglionnaires/mammaires-excision de tumeurs cutanées

Haut risque hémorragique :

-Chirurgies reconstructives et abdominoplasties

-Chirurgies de cancer du sein (tumorectomie, mastectomie)

POURSUITE DES NACO INTERRUPTION DES NACO

Clairance (ml/min) Dabigatran Apixaban Rivaroxaban

>80 ml/min 48h 48h 24h

50-80 ml/min 72h 48h 24h

30-50 ml/min 96h 72h 24h

15-30 ml/min 120h Non indiqué 48h

Risque thrombo-embolique

Risque élevé

-CHADS2=5-6-AVC/AIT/EP/TVP dans les 3 derniers mois-anomalies sévères de la coagulation(proteine C , S , antithrombines anormales,syndrome des antiphosoholipides)

Risque bas à modéré

-CHADS2 < ou égal à 4-pas d’antécédent d’AVC/AIT/TVP/EP dans les 3 derniers mois-anomalies non sévères de la coagulation (FV Leyden hétérozygote/ mutation gène de la Prothrombine)

Bénéfice/risque d’un relais par héparine

Risque>bénéfice Bénéfice<Risque

Pas de relais Héparine Relais Héparine

Interruption des NACO>96h

Interruption des NACO<96h

Pas de relais héparine

CHIRURGIE

CHIRURGIE

Reprise des NACO à H+48 ou H+72

78

- Le Groupe d’intérêt en Hémostase Péri-opératoire (GIHP) : plusieurs publications [31, 39,

44, 45, 46, 52, 54] reprennent le protocole de gestion péri-opératoire des NACO proposé par

ce groupe d’experts.

Concernant la chirurgie plastique, la classification du GIHP distingue :

- les chirurgies cutanées : à faible risque hémorragique

- les chirurgies reconstructrices : à moyen risque hémorragique

Seules ces deux types d’intervention sont citées.

Il s’agit d’une classification peu précise et très schématique.

Ainsi, l’algorithme de gestion des NACO proposé par le GIHP adapté à la chirurgie plastique

est le suivant :

79

Algorithme péri-opératoire proposé par le GIHP

CHIRURGIES CUTANEES = risque hémorragique faible

Arrêt du NACO à J-1 (la veille au soir de l’intervention)

Pas de relais Héparine

Reprise du NACO à J+1

Chirurgie

CHIRURGIES RECONSTRUCTRICES = risque hémorragique modéré

Arrêt des NACO à J-5

Risque thrombotique élevé

antécédent récent (< 3 mois) de thrombose veineuse proximale avec ou sans embolie pulmonaire, ou une MTEV récidivante idiopathique, ou de patients porteurs d’une FA à haut risque du fait d’un antécédent cardioembolique

Risque thrombotique faible ou modéré

Relais par héparine optionnel, si indisponibilité de la voie orale pendant

plusieurs jours

Relais par héparine :

-12h après dernière prise du NACO si celui-ci administré en 2 prises

-24h après dernière prise du NACO si celui-ci administré en 1 prise

-Reprise du NACO à H72 post-opératoire

-Dernière injection d’HBPM H12 avant reprise du NACO

80

Recommandations grade C   :

La littérature, concernant spécifiquement la chirurgie plastique et dermatologique, retrouve

une étude rétrospective [55].

Ainsi, dans une publication datant de 2015 publiée par la société américaine de dermatologie,

intitulée « Complications With New Oral Anticoagulants Dabigatran and Rivaroxaban in

Cutaneous Surgery » , Timothy W, Chang, Arpey et al , présentent une étude rétrospective

cherchant à déterminer la fréquence et la sévérité des complications en péri-opératoires des

chirurgies cutanées chez des patients sous Rivaroxaban ou Dabigatran.

Cette étude, réalisée à la Mayo-Clinic de Rochester dans le Minnesota, a consisté à recenser

tous les patients sous Dabigatran ou Rivaroxaban ayant subi une chirurgie de Mohs, chirurgie

cutanée d’exérèse de tumeur (carcinome baso-cellulaire : CBC, mélanome notamment) entre

le 1er janvier 2010 et le 1 septembre 2013.

Les auteurs ont relevé l’âge, le sexe, les doses de NACO, la date d’intervention, le site

chirurgical, le diamètre des lésions, les complications per-opératoires.

Au total, 27 patients ayant subi 41 interventions cutanées sous Dabigatran ont été inclus (20

hommes et 7 femmes).

Leur âge moyen était de 78.8 ans.

Les patients étaient sous Dabigatran pour prévention des AVC sous ACFA.

Les sites opératoires étaient : la face (8), les oreilles (7), le nez (6), le front (5), le tronc (4),

extrémité supérieure (4), la lèvre (3), extrémité inferieure (3), le cou (2).

Un léger saignement a été constaté chez un patient de 73 ans sous Dabigatran à la dose de 150

mg deux fois par jour associé à de l’Aspirine, opéré pour un CBC nodulaire sur la joue.

Pendant 2 jours en post-opératoire, le patient a présenté un saignement intermittent au niveau

du site opératoire contrôlé par pression locale pendant 3 jours.

Aucune complication ne fut constatée par la suite.

Par ailleurs, 4 patients sous Rivaroxaban ont subi 5 interventions cutanées d’un CBC. Ces 4

patients étaient sous NACO pour prévention d’AVC sur ACFA ou traitement d’une EP.

Un patient était sous Aspirine 81mg par jour.

Aucune complication hémorragique ne fut constatée.

Ainsi, aucun patient sous Dabigatran ou Rivaroxaban n’a présenté d’hémorragie sévère dans

les suites des chirurgies cutanées. Seul un patient sous Dabigatran et Aspirine a présenté un

léger saignement rapidement contrôlé.

81

D’après les auteurs, cette étude permet d’affirmer que la poursuite de ces deux NACO en per-

opératoire d’une chirurgie cutanée est sans danger.

Cependant, chez les patients sous Aspirine, la gestion péri-opératoire du Dabigatran et du

Rivaroxaban se doit d’être prudente et les auteurs précisent qu’il est nécessaire de réaliser des

études plus poussées (étude multicentrique) concernant le risque hémorragique chez des

patients sous NACO + aspirine en per-opératoire d’une chirurgie cutanée.

Il s’agit là de la seule étude d’un niveau de preuve relativement correct qui s’intéresse

spécifiquement à la chirurgie plastique. Cependant, nous notons que la puissance de cette

étude n’est pas extrêmement importante car elle ne concerne que peu de patients au sein d’un

seul établissement de soins. Il aurait été utile d’effectuer une étude similaire mais

multicentrique avec un recrutement de patients plus important.

Recommandations grade B   :

La recherche bibliographique retrouve 2 études de cohorte concernant la gestion péri-

opératoire des NACO pour les chirurgies de façon générale et citant la chirurgie plastique et

dermatologique.

La première publication est l’étude prospective DRESDEN [48] décrite

précédemment.

Dans cette étude, la chirurgie plastique est représentée par les chirurgies cutanées : biopsies

cutanées et résections de tumeurs cutanées, classées dans les chirurgies à risque minimal et

ayant concerné 63 patients dans l’étude.

Ainsi, aucun évènement cardio-vasculaire ni hémorragique n’est survenu chez ces patients

malgré la poursuite des NACO.

Exérèse de tumeurs cutanéesPoursuite du Dabigatran et du Rivaroxaban

82

Les auteurs recommandent donc la continuité des NACO en cas de chirurgie cutanée.

La deuxième publication [49] datant de juillet 2015 dans l’American Heart

Association Journal est l’étude multicentrique canadienne menée par la Heart and

Stroke Fundation of Canada, Sam Schulman, Marc Carrier et al vue précédemment et

qui concerne la gestion péri-opératoire du Dabigatran.

Concernant la chirurgie plastique et dermatologique, celle-ci apparait clairement au sein de

cette publication.

En effet, 2 interventions sont concernées par cette étude et classées de la façon suivante  :

- chirurgie cutanée superficielle : risque hémorragique standard

- tumorectomie du sein : risque hémorragique élevé

Ainsi, à travers cette étude dont la puissance est relativement forte, nous pouvons en déduire

un schéma de gestion péri-opératoire du Dabigatran pour ces 2 interventions :

-Biopsies cutanées-Exerèse de tumeurs cutanées Poursuite des NACO

83

Tumorectomie du sein

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Délai d’interruption du Dabigatran

>80 ml/min 48h

50-80 ml/min 48h

30-50 ml/min 96h

<30 ml/min 144h

Reprise du Dabigatran à 48-72h

Chirurgie cutanée superficielle

Intervention

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Délai d’interruption du Dabigatran

>80 ml/min 24h

50-80 ml/min 24h

30-50 ml/min 48h

<30 ml/min 96h

Intervention

Reprise du Dabigatran le soir de l’intervention à 75mg puis 150mg deux fois à partir du lendemain matin

84

En conclusion, nous notons que, concernant la chirurgie plastique, la littérature comporte peu

d’études scientifiques basées sur des cas ou cohortes. La plupart des études scientifiques

s’intéresse principalement à la chirurgie dermatologique cutanée (exérèse de tumeur cutanée).

La chirurgie plastique et reconstructrice est peu étudiée. Par ailleurs, les seules études ne

comprennent que peu de patients et peu d’interventions et leur puissance reste limitée.

Concernant les recommandations, les sociétés savantes présentent quelques divergences

concernant les chirurgies cutanées et peu d’actes de chirurgies plastiques pures sont détaillés.

Ces résultats montrent la nécessité de réaliser des études plus poussées et plus puissantes.

Néanmoins, avec les éléments à disposition dans la littérature et en regroupant l’ensemble des

données nous pouvons établir un schéma de gestion des NACO en péri-opératoire des

principales interventions réalisées en chirurgie plastique et dermatologique :

85

Schéma de gestion péri-opératoire des NACO en chirurgie plastique et dermatologique   :

Chirurgies cutanées superficielles :-incisions d’abcès-biopsies cutanées/ganglionnaires/mammaires-chirurgies de Mohs : excision de tumeurs cutanées

=bas risque hémorragique

Interruption du Rivaroxaban et Apixaban à 24h

-Chirurgies reconstructives et abdominoplasties

-Chirurgies de cancer du sein (tumorectomie, mastectomie)

=haut risque hémorragique

Clairance (ml/min) Dabigatran Apixaban Rivaroxaban

>80 ml/min 48h 48h 24h

50-80 ml/min 72h 48h 24h

30-50 ml/min 96h 72h 24h

15-30 ml/min 144h Non indiqué 48h

Interruption des NACO

Chirurgie

Reprise du NACO à 72h

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Délai d’interruption du Dabigatran

>80 ml/min 24h

50-80 ml/min 24h

30-50 ml/min 48h

<30 ml/min 96h

Chirurgie

Reprise du NACO le soir de l’intervention

86

V.3.Chirurgie oto-rhino-laryngologie

La recherche bibliographique retrouve au total 12 articles faisant référence à la gestion des

NACO en péri-opératoire.

Parmi ces 12 publications, nous retrouvons :

- 10 publications fondées sur des recommandations de sociétés savantes ou avis d’experts

constituant des recommandations grade D.

- 1 étude de cas constituant une recommandation grade D

- 1 étude de cohorte constituant une recommandation grade B

Nous allons décrire les différents résultats retrouvés au sein de ces publications par ordre de

recommandations en allant du niveau le plus faible au niveau le plus élevé.

Recommandations grade D   :

Avis d’experts et sociétés savantes

-l’European Heart Rythm Association (EHRA) et American College of Chest Physicians :

aucune publication se basant sur les avis de ces groupes d’experts ne mentionne la chirurgie

ORL spécifiquement.

- le GIHP : plusieurs publications [31, 39, 44, 45, 46] reprennent le protocole de gestion

péri-opératoire des NACO proposés par ce groupe d’experts.

Concernant la chirurgie ORL , la classification du GIHP distingue :

- les chirurgies ORL sous endoscopie (sans précision) : à faible risque hémorragique

- les chirurgies ORL en général : à moyen risque hémorragique

Seules ces deux types d’intervention sont citées.

Il s’agit d’une classification peu précise et très globale.

Il semble donc très difficile d’établir un schéma de gestion des NACO en péri-opératoire des

chirurgies ORL en se basant sur les recommandations des groupes d’expert.

87

- Société Allemande d’ORL : une opinion d’expert spécifique à l’ORL est retrouvée dans la

littérature [56].

Il s’agit d’un article allemand intitulé “Hemostatic management of patients undergoing ear-

nose-throat surgery” publié en 2015 par T.Thiele, H.Kaftan, W.Hosemann et al, dans le

journal de la German Society of Oto-Rhino-Laryngology.

Il s’agit d’une revue de la littérature des différentes publications concernant la gestion péri-

opératoire des anticoagulants en général (anti-agrégants, AVK, NACO) et d’avis des

différents experts de la société allemande d’ORL.

Tout d’abord, les auteurs ont établi une stratification du risque hémorragique pré et post-

opératoire en fonction d’une liste exhaustive des différentes chirurgies ORL.

Ainsi, ils distinguent les chirurgies ORL à bas, moyen et haut risque en fonction de plusieurs

critères :

- leur expérience personnelle

- le risque de saignement per-opératoire évalué par les auteurs selon l’étendue des dommages

tissulaires réalisés, la localisation de la chirurgie (proche d’un nerf, d’un réseau vasculaire

principal ou d’un organe important) et la perfusion du tissus.

-le risque de saignement post-opératoire évalué par :

* l’état de la plaie post-opératoire (ouverte/fermée)

* les dommages tissulaires

* les conséquences possibles d’un saignement post-opératoires

* les résultats d’une étude de cohorte publiée en 2013 dans le JAMA (american

journal association) intitulée « Incidence of venous thromboembolism in otolaryngology-head

and neck surgery » et réalisée par Garritano FG, Lehman EB, Andrews GA et al , qui

s’intéresse au risque de TVP après les chirurgies ORL et présente dans ses résultats le nombre

de saignements post-opératoires en fonction des chirurgies réalisées.

88

Les auteurs précisent que ce risque peut varier en fonction de l’expérience personnelle et

propre à chaque centre médical.

Ainsi, une classification du risque per et post-opératoire en fonction de chaque type de

chirurgie ORL est présentée.

Par ailleurs, les risques hémorragiques et thrombotiques sont également évalués pour chaque

patient.

Le risque hémorragique est évalué en fonction des antécédents hémorragiques du patient.

Ainsi, un patient sans antécédent hémorragique est considéré à bas risque de saignement et

peut, selon les auteurs, être candidat à la chirurgie ORL sans examen complémentaire

préalable. Si le patient a un antécédent de saignement la chirurgie est considérée à haut risque

et ce dernier doit se soumettre à différents bilans biologiques de coagulation.

Le risque thrombotique est, lui, évalué selon les indications pour lesquelles les patients sont

sous anticoagulants, le score CHADS pour les patients en ACFA et le type de chirurgie ORL,

Risque hémorragique Intervention ORL

-Exérèse d’une tumeur du larynx

HAUT -Amygdalectomie -Thyroidectomie -Glomus jugulaire

-Parotidectomie -Laryngectomie

MODERE -Chirurgie des sinus -Chirurgie de fracture de la face -Sous-mandibulectomie -Chirurgie de neurinome de l’accoustique

-Chirurgie d’implant cochléaire -Tympanoplastie

BAS -Chirurgie de conduit auditif externe -Exérèse ganglionnaire -Trachéostomie -Excision cutanée

89

d’après plusieurs critères déterminants cités par les auteurs: un antécédent de thrombose,

cancer actif, âge > 60 ans ou chirurgie ORL > 45min.

Ainsi, en prenant en compte ces différents critères pré et post-opératoires, la

pharmacocinétique, et les recommandations de l’European Heart association concernant les

chirurgies en général, les auteurs proposent un schéma de gestion des NACO.

Concernant les NACO les auteurs rapportent qu’un relais par héparine en pré-opératoire n’est

pas nécessaire du fait de la demi-vie relativement courte de ces anticoagulants.

L’arrêt des NACO doit s’effectuer 24h avant une chirurgie à bas risque hémorragique et 48h

avant une chirurgie à haut risque. Cependant, il est nécessaire de contrôler la fonction rénale

car en cas d’insuffisance rénale, un arrêt plus précoce des NACO devra se faire. En effet, pour

le dagibatran, un arrêt plus de 96h avant la chirurgie à haut risque peut être nécessaire.

Du fait de leur action rapide, la reprise des NACO en post-opératoire devra être prudente.

Les auteurs proposent en post-opératoire d’une chirurgie ORL à haut risque, la reprise des

NACO à la dose thérapeutique à J7 et d’utiliser une HBPM préventive en attendant à débuter

à H+24 si aucun saignement n’a été significatif. Pour les chirurgies à bas risque

hémorragique, les auteurs affirment que les NACO pourront être repris avant sans préciser à

quel moment.

Nous notons que cette étude traite de la gestion des NACO en péri-opératoire des chirurgies

ORL en se fondant sur des critères pharmacologiques mais également sur des avis d’experts

très subjectifs.

La classification du risque hémorragique des interventions en ORL est détaillée et plusieurs

types de chirurgies sont cités.

Cependant, le schéma de gestion des NACO proposé est peu précis.

Etude de cas :

Un article américain [57] intitulé « Tonsillectomy on rivaroxaban » publié en 2015 dans

l’American Journal Of Otolaryngology – Head And Neck Medicine And Surgery par Alok T.

Saini, Victor J. Schorn et al , et basé sur un cas clinique réalisé par le Department of

Otolaryngology, Head and Neck Surgery du Mount Sinai Hospital New York, New York a

été retrouvé dans la littérature. Celui-ci s’intéresse à la chirurgie des amygdales chez un sujet

90

sous Rivaroxaban. En effet, d’après les auteurs, il s’agit d’une des chirurgies les plus

pratiquées en ambulatoire et les plus à risque de saignements per et post-opératoires qui

peuvent être dévastateurs. L’hémorragie post-amygdalectomie est appelée primaire lorsqu’elle

survient durant les 24h post-opératoires et secondaire lorsqu’elle arrive après 24h post-

opératoires. L’hémorragie après une amygdalectomie survient entre 0.2 et 2% des cas mais

peut être fatale lorsqu’elle arrive. Ainsi, la gestion des anticoagulants, et donc des NACO, est

essentielle.

Cet article se fonde sur le cas clinique d’une patiente de 38 ans, aux antécédents d’asthme et

de deux épisodes de TVP et un épisode d’EP, actuellement sous Rivaroxaban et qui est

adressée en ORL dans le Department of Otolaryngology, Head and Neck Surgery du Mount

Sinai Hospital à New York dans l’Etat de New York, devant des angines à répétition : 4 à 5

angines par an pendant les 4 à 5 dernières années. Ainsi, l’indication d’une amygdalectomie a

été posée.

La gestion péri-opératoire concernant le Rivaroxaban qui lui a été proposée a été la suivante :

ne pas prendre l’anticoagulant le matin de l’intervention puis le reprendre à J1 post-

amygdalectomie.

Ainsi, 2 mois plus tard, la chirurgie est réalisée : amygdalectomie par éléctrocautérisation et

aspiration/cautérisation pour adenoidectomie. La perte de sang en per-opératoire a été estimée

à 5 mL. La patiente est retournée à domicile le jour même et a repris son Rivaroxaban dès J1.

Elle s’est présentée aux urgences à environ 1 semaine post-opératoire pour des douleurs de

gorge. Elle ne nécessitait pas d’hospitalisation et est retournée à domicile avec des

antalgiques. Elle a été suivie sur une période d’un mois. La patiente n’a présenté aucun

évènement hémorragique.

Il s’agit, d’après les auteurs, du premier cas publié d’amygdalectomie chez un patient sous

NACO, en l’occurrence ici sous Rivaroxaban, pris pour le traitement d’une maladie thrombo-

embolique veineuse. Ainsi, cet article présente un nouveau mode de gestion péri-opératoire du

Rivaroxaban chez des patients subissant une amygdalectomie avec un résultat concluant.

En effet, comme le précisent les auteurs, les recommandations sont basées sur la

pharmacocinétique et les avis d’experts plutôt que sur des expériences cliniques. Il y a donc

une certaine part d’incertitudes concernant les risques des NACO en péri-opératoire.

91

Cependant, il s’agit là d’une étude de cas, donc de niveau de preuve très faible, et, comme

l’avouent les auteurs, de futures recherches doivent être réalisées afin de comparer l’efficacité

et la sûreté des recommandations actuelles concernant la gestion NACO en période péri-

opératoire avec d’autres protocoles de gestion.

Schéma proposé en péri-opératoire d’une amygdalectomie :

Recommandations grade B   :

Une étude de cohortes [49] citant la chirurgie ORL est retrouvée dans la littérature.

La publication intitulée « Perioperative Management of Dabigatran A Prospective Cohort

Study », datant de juillet 2015 dans l’American Heart Association Journal, est l’étude

prospective de cohorte s’intéressant spécifiquement à la gestion péri-opératoire du Dabigatran

vue précédemment.

Concernant la chirurgie ORL, celle-ci apparait au sein de deux groupes de chirurgies :

- les chirurgies de l’oreille : classées parmi les chirurgies à risque hémorragique standard

- les chirurgies du cou : classées parmi les chirurgies à risque hémorragique élevé

Nous constatons qu’il s’agit la d’une classification très globale et peu précise des chirurgies

ORL.

Arrêt du Rivaroxaban à J-1 Amygdalectomie Reprise du Rivaroxaban à J+1

92

Les recommandations proposées sont les suivantes :

En conclusion, nous constatons qu’il existe très peu de données dans la littérature concernant

la gestion des NACO en ORL.

Cette chirurgie est souvent séparée entre les interventions intéressant l’oreille et les

interventions du cou. Par ailleurs, une seule étude de cas sur l’amygdalectomie présentant un

faible niveau de preuve a été retrouvée.

Ainsi, en recoupant les données de la littérature, le schéma suivant de gestion des NACO en

péri-opératoire des chirurgies ORL les plus rencontrées par le médecin généraliste semble le

plus approprié :

Chirurgies des oreilles

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Délai d’interruption du Dabigatran

>80 ml/min 24h

50-80 ml/min 24h

30-50 ml/min 48h

<30 ml/min 96h

Chirurgie du cou

Délai d’interruption du Dabigatran

48h

48h

96h

144h

Reprise du Dabigatran le soir de l’intervention à 75mg puis 150mg deux fois à partir du lendemain matin

Reprise du Dabigatran à 48-72h

93

Schéma de gestion péri-opératoire des NACO en chirurgie ORL   :

Chirurgies de l’oreille:

-tympanoplastie-cholestéatome-implant cochléaire

=bas risque hémorragique

Arret du Rivaroxaban et Apixan à H-24

Chirurgie

Reprise des NACO le soir de l’intervention

Chirurgie du cou :

-glomus jugulaire -thyroidectomie-amygdalectomie-laryngectomie-parotidectomie

Chirurgie des sinus

=risque hémorragique élevé

Chirurgie

Reprise des NACO à 48h

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Délai d’interruption du Dabigatran

>80 ml/min 24h

50-80 ml/min 24h

30-50 ml/min 48h

<30 ml/min 96h

Délai d’interruption du Dabigatran

48h

48h

96h

144h

Arret du Rivaroxaban et Apixan à H-48

94

V.4.Chirurgie ophtalmologique

La recherche bibliographique retrouve au total 20 articles relatifs à la gestion péri-opératoire

des NACO en ophtalmologie.

19 publications traitent de la gestion des NACO en péri-opératoire des chirurgies en général

dont les chirurgies ophtalmologiques, tandis qu’une publication s’intéresse spécifiquement à

la chirurgie oculoplastique.

Parmi ces 20 publications, nous retrouvons :

-16 publications fondées sur des recommandations de sociétés savantes ou avis d’experts

constituant des recommandations grade D.

- 4 études de cohortes constituant des recommandations grade B

Nous allons décrire les différents résultats retrouvés au sein de ces publications par ordre de

recommandations en allant du niveau le plus faible au niveau le plus élevé.

Recommandations grade D   :

Avis d’experts et sociétés savantes

- European Heart Rythm Association (EHRA) : de nombreuses publications [31, 32, 33, 34,

35, 36, 37, 38] font référence aux recommandations de cette société savante.

Concernant l’ophtalmologie, celle-ci est citée à travers 2 interventions classées dans les actes

ne nécessitant pas nécessairement une interruption des NACO :

- la chirurgie de la cataracte

- la chirurgie de glaucome

Ainsi, en utilisant les recommandations retrouvées au sein des ces publications reprenant

celles de l’EHRA, un schéma type de gestion péri-opératoire des NACO pour ces

interventions ophtalmologiques peut être proposé.

95

Algorithme péri-opératoire proposé par l’EHRA

- American College of Chest Physician (ACCP) : plusieurs publications [31, 36, 38, 42, 43] reprennent les recommandations de cette société savante.

Concernant la chirurgie ophtalmologique, celle-ci est citée à travers le terme « ophtalmologie » (sans précision) et est classée dans les chirurgies à bas risque hémorragique.

Il s’agit donc de recommandations très peu précises.

Algorithme péri-opératoire proposé par l’ACCP

-Chirurgie de la cataracte-Chirurgie du glaucome

Arrêt des NACO 18-24h avant l’acte

Acte

Reprise des NACO 6h après

Ophtalmologie

Pas d’interruption des NACO (prévoir intervention entre 2 doses)

96

- Le Groupe d’intérêt en Hémostase Péri-opératoire (GIHP) : plusieurs publications [31, 39,

44, 45, 46] reprennent le protocole de gestion péri-opératoire des NACO proposé par ce

groupe d’experts.

Charles-Marc Samama, Gilles Pernod et al dans une publication de 2011 dans les Annales

Françaises d’Anesthésie et de Réanimation, intitulée Chirurgies et actes invasifs chez les

patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-Iia et anti-Xa direct, proposent un

schéma de gestion péri-opératoire des NACO en s’appuyant, comme ils l’affirment, sur celui

de la gestion des AVK proposé par l’HAS.

Ainsi, la chirurgie ophtalmologique est citée à travers la chirurgie de la cataracte. Celle-ci est

classée parmi les chirurgies à faible risque hémorragique.

Le GIHP propose donc le schéma de gestion suivant :

Algorithme péri-opératoire proposé par le GIHP   :

- Dans une publication [58] intitulée « New oral anticoagulants and oculoplastic surgery »

publiée par Edsel Ing, James Douketis et al, en 2014 dans le journal Canadien

d’ophtalmologie, les auteurs s’intéressent, en se basant sur leur avis propre d’expert, à la

gestion des NACO en péri-opératoire des chirurgies oculoplastiques : chirurgies de la

paupières et chirurgies orbitaires. D’après les auteurs, la chirurgie oculoplastique est une

chirurgie qui concerne une zone très vascularisée et il est nécessaire d’établir la balance entre

Chirurgie de la cataracte programmée

Arrêt du NACO la veille au soir

Intervention

Reprise du NACO à J+1

97

le risque thrombo-embolique relatif à l’arrêt des NACO et le risque de menace pour la vision

d’une hémorragie rétrobulbaire. Selon eux, le risque de cécité est faible, <1%, le risque

d’épistaxis après une dacryocystorhinostomie est d’environ 3% (quelque soit la voie d’abord

endonasale ou externe). Cependant, contrairement aux autres types de chirurgies ou le

saignement peut être contrôlé par une compression, l’hémorragie orbitaire ne peut être

contrôlée. Ainsi, il convient d’être très prudent.

Les auteurs établissent des recommandations selon leur propre avis d’expert concernant 3

grands types de chirurgies oculoplastiques : la dacryocytorhinostomie (destinée à traiter les

sténoses lacrymonasales irréductibles), la chirurgie orbitaire et la blépharoplastie.

Ces interventions sont classées parmi des chirurgies à haut risque hémorragique.

Le schéma proposé est le suivant :

Chirurgie occuloplastique :

-blépharoplastie- dacryocytorhinostomie-chirurgie orbitaire

Interruption des NACO

Rivaroxaban Apixaban Dabigatran

Cl>80 ml/min 48h

48h 48h

50<Cl<80 ml/min 72h

30<Cl<50 ml/min 96h

Intervention

Reprise des NACO à 48-72h

98

Recommandations grade B   :

La recherche bibliographique retrouve 4 grandes études de cohorte concernant la gestion péri-

opératoire des NACO pour les chirurgies de façon générale et citant la chirurgie urologique.

La première publication [48] est l’étude de cohorte publiée en 2014 dans l’European

Heart Journal intitulée « Peri-interventional management of novel oral anticoagulants

in daily care: results from the prospective Dresden NOAC registry », réalisée par

Jan Beyer-Westendorf, Vera Gelbricht, Kati Förster et al, vue précédemment.

La chirurgie ophtalmologique y est citée à travers la chirurgie de la cataracte classée parmi les

chirurgies mineures.

Cette publication tend à confirmer qu’un relais par héparine n’est pas indiqué en péri-

opératoire des ces interventions.

La deuxième publication [49] datant de juillet 2015 dans l’American Heart

Association Journal est l’étude multicentrique canadienne menée par la Heart and

Stroke Fundation of Canada, par Sam Schulman, Marc Carrier et al vue précédemment

et qui concerne la gestion péri-opératoire du Dabigatran.

La chirurgie ophtalmologique apparait de manière générale (sous le terme « eye surgery ») et

concerne 21 patients. Celle-ci est classée parmi les chirurgies à risque standard.

Ainsi, le protocole de gestion du Dabigatran proposé est le suivant :

99

Le troisième article [50] datant de juillet 2012 est la publication intitulée

“Periprocedural Bleeding and Thromboembolic Events With Dabigatran Compared

With Warfarin Results From the Randomized Evaluation of Long-Term

Anticoagulation Therapy (RE-LY) Randomized Trial” publiée par Douketis, Healey,

Eikelboom et al dans le journal Circulation, vue précédemment.

La chirurgie ophtalmologique est représentée par une intervention : la chirurgie de la

cataracte, classée parmi les chirurgies à risque hémorragique standard.

Ainsi, le protocole de gestion du dabigatran adapté au schéma proposé par cette étude pour la

chirurgie ophtalmologique est le suivant :

Chirurgie ophtalmologique

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Délai d’interruption du Dabigatran

>80 ml/min 24h

50-80 ml/min 24h

30-50 ml/min 48h

<30 ml/min 96h

Reprise du Dabigatran à 24h

Intervention

100

Le quatrième article [51] est celui dérivé de l’étude ARISTOTLE : intitulé

«Management and clinical outcomes in patients treated with apixaban vs warfarin

undergoing procedures » , publié en décembre 2014 par Garcia, Alexander, Wallentin

et al, dans le Journal Of The American Society Of Hematology et dont les résultats

ont été vus précédemment.

La chirurgie ophtalmologique y est citée sous le terme « chirurgie ophtalmologique »

sans détail quant au type d’intervention.

En conclusion, les auteurs affirment que :

- le risque d’événements thrombo-emboliques et de saignement majeur dans les 30 jours post-

opératoires était faible et statistiquement non différent que le patient soit sous apixaban ou

warfarine

- un relais par héparine n’est pas nécessaire chez les patients sous apixaban

- le délai d’interruption de l’apixaban dépend du risque hémorragique et du risque thrombo-

embolique de chaque individu, mais les recommandations d’interruption à 24 - 48h d’une

intervention semblent raisonnables.

Chirurgie de la cataracte

Interruption du Dabigatran

Clairance(ml/min)

50-80 24h

30-50 >48h

<30 2-4 jours

101

En conclusion, nous notons que, concernant la chirurgie ophtalmologique, la littérature

comporte peu d’études scientifiques basées sur des cas ou cohortes. Concernant les

recommandations, les sociétés savantes et les avis d’experts ne mentionnent que les chirurgies

de la cataracte et de glaucome, et seules les chirurgies oculoplastiques font l’objet d’une

publication spécifique.

Ces résultats montrent la nécessité de réaliser des études plus poussées et plus puissantes.

Néanmoins, en regroupant l’ensemble des données de la littérature nous pouvons établir un

schéma de gestion des NACO en péri-opératoires des principales interventions réalisées en

chirurgie ophtalmologique :

CHIRURGIES OPHTALMOLOGIQUES A RISQUE HEMORRAGIQUE FAIBLE :

-Chirurgie de la cataracte

-Chirurgie du glaucome

CHIRURGIES OPHTALMOLOGIQUES A RISQUE HEMORRAGIQUE ELEVE :

-Chirurgies orbitaires

-Chirurgies oculoplastiques : blépharoplastie/dacryocytorhinostomie

Interruption du Dabigatran (avant intervention)

Clairance (ml/min)

>80 24h

50-80 24h

30-50 48h

<30 96h

Interruption du Rivaroxaban et de l’Apixaban : 24h avant intervention

Intervention

Reprise des NACO à 24h

Interruption du Dabigatran (avant intervention)

Clairance (ml/min)

>80 48h

50-80 72h

30-50 96h

<30 144h

Interruption du Rivaroxaban et de l’Apixaban : 48h avant intervention

Intervention

Reprise des NACO à 48-72h

102

V.5.Chirurgie abdominale

La recherche bibliographique retrouve au total 20 articles relatifs aux NACO et à la chirurgie

abdominale.

18 publications traitent de la gestion des NACO en péri-opératoire des chirurgies en général

dont les chirurgies abdominales, tandis que deux publications s’intéressent spécifiquement à

cette chirurgie. 

Parmi ces 20 publications, nous retrouvons :

- 17 publications fondées sur des recommandations de sociétés savantes ou avis d’experts

constituant des recommandations grade D.

- 3 études de cohortes constituant des recommandations grade B

Nous allons décrire les différents résultats retrouvés au sein de ces publications par ordre de

recommandations en allant du niveau le plus faible au niveau le plus élevé.

Recommandations grade D   :

Avis d’experts et sociétés savantes

- European Heart Rythm Association (EHRA) : de nombreuses publications [31, 32, 33, 34,

35, 36, 37, 38] se basent sur les avis de cette société savante.

La chirurgie abdominale est citée sans précision dans les chirurgies à haut risque

hémorragique. La biopsie hépatique apparait également dans cette catégorie.

Nous notons donc que concernant cette chirurgie, les recommandations sont très globales et

vagues puisqu’aucune chirurgie abdominale spécifique n’est citée.

L’algorithme de gestion des NACO en péri-opératoire des chirurgies abdominales proposé par

l’EHRA est le suivant :

103

Algorithme péri-opératoire proposé par l’EHRA

- American College of Chest Physician (ACCP): plusieurs publications [31, 36, 38, 42, 43] reprennent les recommandations de cette société savante.

Ce groupe d’expert évoque, dans ses recommandations concernant la gestion péri-opératoire des NACO, la chirurgie abdominale en citant deux types d’interventions classées parmi les actes à haut risque hémorragique : la « chirurgie abdominale majeure » (sans précision) et la biopsie hépatique.

Tout comme les recommandations de l’EHRA, celles-ci sont très globales et peu détaillées.

Le schéma de gestion des NACO proposé par l’ACCP est le suivant :

-Biopsie hépatique

- Chirurgie abdominale

Clairance Dabigatran Apixaban Rivaroxaban(ml/min)>80 >48h >48h >48h

50-80 >72h >48h >48h30-50 >96h >48h >48h 15-30 Non indiqué >48h >48h<15 Non indiqué Non indiqué Non indiqué

Interruption des NACO

Intervention

Reprise du NACO à 48-72h

104

Algorithme péri-opératoire proposé par l’ACCP

-Chirurgie abdominale majeure (sans précision)

-Biopsie hépatique

INTERRUPTION DES NACOs

Clairance (ml/min) Dabigatran Apixaban Rivaroxaban

>80 48h (J-2) 48h (J-2) 24h (J-1)

50-80 72h (J-3) 48h (J-2) 24h (J-1)

30-50 96h (J-4) 72h (J-3) 24h (J-1)

15-30 120h (J-5) Non indiqué 48h (J-2)

Risque thrombo-embolique

Risque bas à modéré Risque élevé

-CHADS2 < ou égal à 4 -CHADS2=5-6-pas d’antécédent d’AVC/AIT/TVP/EP dans les 3 -AVC/AIT/EP/TVP dans les 3 derniers mois derniers mois -anomalies sévères de la coagulation -anomalies non sévères de la coagulation (proteine C, S , antithrombines : anormales (FV Leyden hétérozygote/ mutation gène de la syndrome des antiphosoholipides)Prothrombine)

Risque bas à modéré

Délais d’interruption des NACOs <96h

Délais d’interruption des NACOs >96h

Pas de relais par Héparine

CHIRURGIE

Reprise des NACO à H+48 ou H+72

Risque élevé

Bénéfice/risqué d’un relais par Héparine

Risque>BénéficeRisque<Bénéfice

Relais par Héparine

105

- Le Groupe d’intérêt en Hémostase Péri-opératoire (GIHP) : la chirurgie abdominale et

digestive n’apparait pas clairement dans les recommandations du GIHP concernant la gestion

péri-opératoire des NACO mais selon la classification de ce groupe d’experts, qui reprend

celle de l’HAS concernant les AVK, cette chirurgie est à risque hémorragique modéré , au

minimum, voire haut [31, 39, 44, 45,46, 59] .

Dans ce contexte, l’algorithme des gestions péri-opératoire des NACO en chirurgie

abdominale proposé par le GIHP est le suivant :

Algorithme péri-opératoire proposé par le GIHP

CHIRURGIE ABDOMINALE PROGRAMMEE

Arrêt des NACO à J-5

Risque thrombotique faible ou modéré

Risque thrombotique élevé

antécédent récent (< 3 mois) de thrombose veineuse proximale avec ou sans embolie pulmonaire, ou une MTEV récidivante idiopathique, ou de patients porteurs d’une FA à haut risque du fait d’un antécédent cardioembolique

Relais par héparine optionnel, si indisponibilité de la voie orale pendant

plusieurs jours

-Reprise du NACO à H72 post-opératoire

-Dernière injection d’HBPM H12 avant reprise du NACO

Relais par héparine :

-12h après dernière prise du NACO si celui-ci administré en 2 prises

-24h après dernière prise du NACO si celui-ci administré en 1 prise

106

Recommandations grade B   :

La première publication [48] est l’étude prospective DRESDEN décrite

précédemment.

La chirurgie abdominale est citée dans cette étude par l’intermédiaire de deux

interventions :

- la cure de hernie : classée parmi les chirurgies à risque hémorragique mineur

-« la chirurgie abdominale ouverte » (par laparoscopie, sans précision) : classée parmi les

chirurgies à haut risque hémorragique

La deuxième publication [49] datant de juillet 2015 dans l’American Heart

Association Journal est l’étude multicentrique canadienne menée par la Heart and

Stroke Fundation of Canada, par Sam Schulman, Marc Carrier et al vue précédemment

et qui concerne la gestion péri-opératoire du Dabigatran.

Concernant la chirurgie abdominale, celle-ci apparait clairement au sein de cette publication.

En effet, 28 interventions sont concernées par cette étude.

Cependant, la chirurgie abdominale est citée de manière globale sans détail donnée quant au

type d’intervention. Celle-ci est classée, pour la plupart des actes, dans les chirurgies à risque

hémorragique élevé.

Ainsi, à travers cette étude, nous pouvons en déduire un schéma de gestion péri-opératoire du

Dabigatran pour la chirurgie abdominale :

107

Le troisième article [50] datant de juillet 2012 est la publication intitulée

“Periprocedural Bleeding and Thromboembolic Events With Dabigatran Compared

With Warfarin Results From the Randomized Evaluation of Long-Term

Anticoagulation Therapy (RE-LY) Randomized Trial” publiée par Douketis, Healey,

Eikelboom et al dans le journal Circulation vue précédemment.

La chirurgie abdominale et viscérale est représentée par trois interventions classées parmi les

chirurgies à risque hémorragique élevé :

- la cure de hernie inguinale

- la cholecystectomie sous coelioscopie

- la colectomie (partielle ou totale)

Ainsi, le protocole de gestion du dabigatran adapté au schéma proposé par cette étude pour la

chirurgie abdominale et viscérale est le suivant :

Chirurgie abdominale (sans précision)

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Délai d’interruption du Dabigatran

>80 ml/min 48h

50-80 ml/min 48h

30-50 ml/min 96h

<30 ml/min 144h

Intervention

Reprise du Dabigatran à 48-72h

108

En conclusion, nous notons que, concernant la chirurgie abdominale, la littérature comporte

peu d’études scientifiques basées sur des cas ou cohortes et très peu (une seule) de

publications s’intéressant spécifiquement à la gestion des NACO en péri-opératoire de cette

chirurgie.

Concernant les recommandations, les sociétés savantes présentent des divergences notamment

dans les délais d’interruption des NACO mais également concernant la question de

l’utilisation ou non d’un relais par héparine. Par ailleurs, il n’apparaît que le terme très vague

de « chirurgie abdominale » sans détail des actes.

Seule la biopsie hépatique est citée à plusieurs reprises.

Ces résultats montrent la nécessité de réaliser des études plus poussées et plus puissantes.

Il est donc très difficile d’établir une conduite à tenir très précise .

-Cure de hernie inguinale

-Cholecystectomie sous coelioscopie

-Colectomie (partielle ou totale)

Interruption du Dabigatran

Clairance (ml/min) Intervention à risque hémorragique élevé

50-80 2-3 jours

30-50 4 jours

<30 >5 jours

109

Néanmoins, en regroupant l’ensemble des données de la littérature nous pouvons établir un

schéma de gestion des NACO en péri-opératoires d’une biopsie hépatique ou d’une chirurgie

abdominale majeure :

Risque hémorragique élevé :

-Biopsie hépatique

-Chirurgie abdominale majeure : *Cure de hernie inguinale*Cholecystectomie sous coelioscopie*Colectomie (partielle ou totale)

Clairance (ml/min) Dabigatran Apixaban Rivaroxaban

>80 48h 48h 24h

50-80 48h 48h 24h

30-50 96h 72h 24h

15-30 144h Non indiqué 48h

INTERRUPTION DES NACO

Chirurgie

Reprise du NACO à 48-72h

110

V.6. Chirurgie orthopédique et actes rhumatologiques

La recherche bibliographique retrouve au total 21 articles faisant référence à la gestion des

NACO en péri-opératoire.

20 publications traitent de la gestion des NACO en péri-opératoire des chirurgies en général

dont les chirurgies orthopédiques et les actes rhumatologiques, tandis qu’une publication

s’intéresse spécifiquement à la chirurgie orthopédique. 

Parmi ces 21 publications, nous retrouvons :

- 17 publications fondées sur des recommandations de sociétés savantes ou avis d’experts

constituant des recommandations grade D.

- 1 étude de cas constituant une recommandation grade D

- 3 études de cohortes constituant des recommandations grade B

Nous allons décrire les différents résultats retrouvés au sein de ces publications par ordre de

recommandation en allant du niveau le plus faible au niveau le plus élevé.

Recommandations grade D   :

Avis d’experts et sociétés savantes

- European Heart Rythm Association (EHRA) : de nombreuses publications [31, 32, 33, 34,

35, 36, 37, 38] se basent sur les avis de cette société savante.

La chirurgie orthopédique est citée à travers le terme « chirurgie orthopédique majeure » (sans

précision) et est classée dans les chirurgies à haut risque hémorragique.

Ainsi, en se basant sur les publications reprenant les recommandations de l’EHRA, nous

pouvons établir l’algorithme suivant de gestion péri-opératoire des NACO pour la chirurgie

orthopédique :

111

Algorithme péri-opératoire proposé par l’EHRA

-American College of Chest Physician (ACCP) : plusieurs publications[31,36,38,42,43,60]

reprennent les recommandations de cette société savante.

Concernant la chirurgie orthopédique, celle-ci apparait comme une chirurgie majeure avec

lésions tissulaires importantes et donc à haut risque de saignement. La chirurgie citée est

l’arthroplastie (sans précision quant à la localisation).

Ainsi, un algorithme de gestion péri-opératoire des NACO est proposé concernant cette

chirurgie :

Chirurgie orthopédique majeure

Interruption des NACO

Clairance Dabigatran Apixaban Rivaroxaban(ml/min)>80 >48h >48h >48h

50-80 >72h >48h >48h30-50 >96h >48h >48h 15-30 Non indiqué >48h >48h<15 Non indiqué Non indiqué Non indiqué

Intervention

Reprise du NACO à 48-72h

112

Algorithme péri-opératoire proposé par l’ACCP

Arthroplastie =risque hémorragique élevé

INTERRUPTION DES NACO

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban

CrCl >80 mL/min 48h(J-2) 48h(J-2) 24h(J-1)

CrCl 50–80 mL/min 72h (J-3) 48h (J-2) 24h (J-1)

CrCl 30–50 mL/min 96h (J-4) 72h (J-3) 24h (J-1)

CrCl 15–30 mL/min 120h (J-5) Non indiqué 48h (J-2)

Risque thrombo-embolique

Risque bas à modéré Risque élevé

-CHADS2 < ou égal à 4 -CHADS2=5-6-pas d’antécédent d’AVC/AIT/TVP/EP dans les 3 -AVC/AIT/EP/TVP dans les 3 derniers mois derniers mois -anomalies sévères de la coagulation -anomalies non sévères de la coagulation (proteine C , S , antithrombines : anormales (FV Leyden hétérozygote/ mutation gène de la syndrome des antiphosoholipides)Prothrombine)

Risque bas à modéré

Délais d’interruption des NACOs <96h

Délais d’interruption des NACOs >96h

Risque élevé

Bénéfice/risqué d’un relais par Héparine

Risque>Bénéfice Risque<Bénéfice

Relais par Héparine

CHIRURGIE

Pas de relais par Héparine

Reprise des NACO à H+48 ou H+72

113

- Le Groupe d’intérêt en Hémostase Péri-opératoire (GIHP): plusieurs publications [31, 39,

44, 45, 46] reprennent le protocole de gestion péri-opératoire des NACO proposé par ce

groupe d’experts.

Dans la classification du GIHP qui s’appuie sur celle de l’HAS pour les AVK [61], la

chirurgie orthopédique et la rhumatologie apparaissent au sein des trois groupes

d’interventions selon le risque hémorragique:

- les actes rhumatologiques mineurs : à faible risque hémorragique

-les actes rhumatologiques à risque hémorragique modérés

- les chirurgies orthopédiques majeures : à haut risque hémorragique

Il s’agit d’une classification relativement précise et de nombreux actes de rhumatologie y sont

décrits.

Ainsi, l’algorithme de gestion des NACO proposé par le GIHP adapté aux actes

rhumatologiques et à la chirurgie orthopédique est le suivant :

114

Algorithme de gestion des NACO en péri-opératoire des actes rhumatologiques et des chirurgies orthopédiques selon le GIHP

Actes rhumatologiques mineurs:

-infiltrations péri-articulaires-ponction/infiltration des articulations périphériques hors coxo-fémorales-biopsie des glandes salivaires accessoires

Arret des NACO la veille au soir

Intervention

Reprise des NACO à J+1

Actes rhumatologiques à risque modéré:

-ponction/infiltration des articulations coxo-fémorales-infiltration canalaire profonde-tenotomie percutanée-ponction/infiltration rachidienne-biopsie synoviale-biopsie osseuse -infiltration sacro-iliaque

Arret des NACO à J-5

Risque thrombotique élevé

antécédent récent (< 3 mois) de thrombose veineuse proximale avec ou sans embolie pulmonaire, ou une MTEV récidivante idiopathique, ou de patients porteurs d’une FA à haut risque du fait d’un antécédent cardioembolique

Risque thrombotique faible ou modéré

Relais par héparine optionnel, si indisponibilité de la voie orale pendant

plusieurs jours

Relais par héparine :

-12h après dernière prise du NACO si celui-ci administré en 2 prises

-24h après dernière prise du NACO si celui-ci administré en 1 prise

-Reprise du NACO à H72 post-opératoire

-Dernière injection d’HBPM H12 avant reprise du NACO

Intervention

Chirurgies orthopédiques majeures

115

Etude de cas :

La recherche bibliographique retrouve également l’étude de cas [47] au sein de l’article

d’Elizabeth Travis et Jane Strang et al intitulé « Peri-opérative management of Dabigatran :

the Nelson experience to date », datant d’août 2012 et publié dans le New Zealand medical

mentionné précédemment et concernant la gestion péri-opératoire du Dabigatran en

particulier.

La chirurgie orthopédique est mentionnée à travers 1 cas d’arthrodèse d’un orteil.

Dans ce contexte, l’arret du Dabigatran s’est fait H-24 avant l’intervention et la reprise à

H+24. Le patient n’a présenté aucun évènement hémorragique notable.

Il s’agit d’une étude présentant une puissance et un niveau de preuve extrêmement faible et

concernant une chirurgie peu fréquente.

Recommandations grade B

La recherche bibliographique retrouve 3 grandes études de cohorte concernant la gestion péri-

opératoire des NACO pour les chirurgies de façon générale et citant la chirurgie orthopédique

La première publication [48] est l’étude de cohorte publiée en 2014 dans l’European

Heart Journal intitulée « Peri-interventional management of novel oral anticoagulants

in daily care: results from the prospective Dresden NOAC registry », Jan Beyer-

Westendorf, Vera Gelbricht , Kati Förster et al , vue précédemment.

La chirurgie orthopédique y est citée à travers plusieurs interventions :

-l’arthroscopie , classée parmi les chirurgies à risque hémorragique mineur

-les infiltrations paravertébrales ,classée parmi les chirurgies à risque hémorragique mineur

-les chirurgies de prothèse de hanche et genou ou fractures : classées parmi les chirurgies à

risque hémorragique majeur

Arthrodèse métatarsienne Arrêt du Dabigatran

à H-24

Intervention Reprise du Dabigatran à H+24

116

Cette publication tend à confirmer qu’un relais par héparine n’est pas indiqué en péri-

opératoire des ces interventions.

La deuxième publication [49] datant de juillet 2015 dans l’American Heart

Association Journal, est l’étude multicentrique canadienne menée par la Heart and

Stroke Fundation of Canada, réalisée par Sam Schulman, Marc Carrier et al et vue

précédemment qui concerne la gestion peri-opératoire du Dabigatran.

Concernant la chirurgie orthopédique , celle-ci apparait clairement au sein de cette

publication.

En effet , plusieurs interventions sont concernées par cette étude et classées de la façon

suivante  :

-chirurgies de la hanche/genou/cheville/épaule : risque hémorragique élevé

-laminectomie : risque hémorragique élevé

-chirurgie de la main ou du poignet : risque hémorragique standard

-infiltrations articulaires : risque hémorragique standard

Ainsi, à travers cette étude dont la puissance est relativement forte, nous pouvons en déduire

un schéma de gestion péri-opératoire du Dabigatran pour ces interventions :

117

.

Le troisième article [50] datant de juillet 2012 est la publication intitulée

“Periprocedural Bleeding and Thromboembolic Events With Dabigatran Compared

With Warfarin Results From the Randomized Evaluation of Long-Term

Anticoagulation Therapy (RE-LY) Randomized Trial” publiée par Douketis , Healey ,

Eikelboom et al dans le journal Circulation vue précédemment.

La chirurgie orthopédique est representée par deux interventions : l’arthroplastie de hanche et

l’arthroplastie de genou, classées parmi les chirurgie à risque hémorragique élevé.

-Chirurgies de la hanche/genou/cheville/épaule

-Laminectomie

-Infiltrations articulaires

-Chirurgies de la main ou poignet

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Délai d’interruption du Dabigatran

>80 ml/min 48h

50-80 ml/min 48h

30-50 ml/min 96h

<30 ml/min 144h

Reprise du Dabigatran à 48-72h

Délai d’interruption du Dabigatran

24h

24h

48h

96h

Reprise du Dabigatran le soir de l’intervention à 75mg puis 150mg deux fois à partir du lendemain matin

118

Ainsi, le protocole de gestion du dabigatran adapté au schéma proposé par cette étude pour la

chirurgie orthopédique est le suivant :

En conclusion, concernant la chirurgie orthopédique, il n’existe aucune étude spécifique à

cette spécialité s’intéressant à la gestion des NACO en péri-opératoire. Les études de cohortes

évoquent l’orthopédie et les actes rhumatologiques mais ne concernent que peu de patients et

sont peu précises. Seules les recommandations des sociétés savantes ou groupes d’experts

sont nombreuses mais peu précises hormis celles du GIHP reprenant la stratification des

risques hémorragiques des actes rhumatologiques de l’HAS.

Néanmoins, en regroupant l’ensemble des données de la littérature nous pouvons établir un

schéma de gestion des NACO en péri-opératoires des principales interventions réalisées en

chirurgie orthopédique et actes rhumatologiques :

-Arthroplastie totale de hanche

-Arthroplastie totale de genou

Interruption du Dabigatran

Clairance(ml/min) Intervention à risque hémorragique élevé

50-80 2-3 jours

30-50 4 jours

<30 >5 jours

119

Chirurgies orthopédiques à risque hémorragique élevé :

-chirurgies de la hanche/genou/cheville/épaule

-laminectomie

Chirurgies orthopédiques et actes rhumatologiques à risque modéré:

-ponction/infiltration des articulations coxo-fémorales-infiltration canalaire profonde-tenotomie percutanée-ponction/infiltration rachidienne-biopsie synoviale-biopsie osseuse -infiltration sacro-iliaque -Chirurgies de la main/poignet

Actes rhumatologiques mineurs:

-infiltrations péri-articulaires-ponction/infiltration des articulations périphériques hors coxo-fémorales-biopsie des glandes salivaires accessoires

INTERRUPTION DES NACOs

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban

CrCl >80 mL/min 48h(J-2) 48h(J-2) 48h(J-2)

CrCl 50–80 mL/min 72h (J-3) 48h (J-2) 48h (J-2)

CrCl 30–50 mL/min 96h (J-4) 72h (J-3) 72h (J-2)

CrCl 15–30 mL/min 144h (J-5) 72h 72h (J-2)

Arret des NACO la veille au soir

Intervention

Reprise des NACO à 24h Reprise du NACO à 72h

CrCl (ml/min) Apixaban Rivaroxaban Dabigatran

>80 ml/min 24h 24h 24h

50-80ml/min 24h 24h 24h 30-50 ml/min 48h 48h 48h

15-30 ml/min 48h 48h 96h

Reprise du NACO à 48h

120

V.7.Actes endoscopiques

La recherche bibliographique retrouve au total 27 articles relatifs aux NACO et aux actes

endoscopiques.

19 publications traitent de la gestion des NACO en péri-opératoire des interventions en

général dont les actes endoscopiques, tandis que 8 publications s’intéressent spécifiquement à

ces actes.

Parmi ces 27 publications, nous retrouvons :

-22 publications s’appuyant sur les avis de groupes d’experts ou sociétés savantes constituant

des recommandations grade D

-1 étude rétrospective constituant une recommandation grade C

-5 études de cohortes constituant des recommandations grade B

Ainsi, nous allons décrire les différents résultats retrouvés au sein de ces publications par

ordre de recommandations en allant du niveau le plus faible au niveau le plus élevé.

Recommandations grade D  

Avis d’experts et sociétés savantes

-European Heart Rythm Association (EHRA) : de nombreuses publications

[31,32,33,34,35,36,37,38,64,65,66] se basent sur les avis de cette société savante.

Les actes d’endoscopie apparaissent clairement au sein des recommandations et sont séparés

en :

-actes endoscopiques sans biopsie : classé dans le groupe des actes ne nécessitant pas

systématiquement l’arrêt des NACO

-actes endoscopiques avec biopsie : classés dans le groupe des actes à risque hémorragique

bas

Ainsi, en se basant sur les publications reprenant les recommandations de l’EHRA, nous

pouvons établir l’algorithme suivant de gestion péri-opératoire des NACO pour les actes

d’endoscopie :

121

Algorithme péri-opératoire proposé par l’EHRA

-American College of Chest Physician (ACCP): plusieurs publications [31, 36, 38, 42, 43, 62,

63] reprennent les recommandations de cette société savante.

Les actes d’endoscopies apparaissent au même titre que dans les recommandations de

l’EHRA selon :

-les endoscopies sans biopsie : classées dans les chirurgies à bas risque hémorragique

-les endoscopies avec biopsie(s) : classées dans les chirurgies à risque hémorragique moyen

Endoscopie sans biopsie Endoscopie avec biopsie(s)

Arrêt des NACO 18-24h avant l’acte

Acte

Reprise des NACO 6h après

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban

CrCl> 80mL/min 24h 24h 24h

CrCl 50–80 mL/min 36h 24h 24h

CrCl 30–50 mL/min 48h 24h 24h

CrCl 15–30 mL/min Non indiqué 36h 36h

Interruption des NACO

Acte

Reprise des NACO à 48-72h

122

Ainsi, en utilisant les recommandations de cette société savante retrouvées au sein de ces

publications, l’algorithme suivant de gestion péri-opératoire des NACO en chirurgie plastique

et dermatologique peut être proposé :

123

Algorithme péri-opératoire proposé par l’ACCP

Endoscopies avec biopsie(s) Endoscopies sans biopsie

CHIRURGIE

Relais par Héparine

Risque<BénéficeRisque>Bénéfice

Délais d’interruption des NACOs <96h

Délais d’interruption des NACOs >96h

Pas de relais par Héparine

Bénéfice/risqué d’un relais par Héparine

Risque thrombo-embolique

Risque bas à modéré Risque élevé

-CHADS2 < ou égal à 4 -CHADS2=5-6-pas d’antécédent d’AVC/AIT/TVP/EP dans les 3 -AVC/AIT/EP/TVP dans les 3 derniers mois derniers mois -anomalies sévères de la coagulation -anomalies non sévères de la coagulation (proteine C , S , antithrombines : anormales (FV Leyden hétérozygote/ mutation gène de la syndrome des antiphosoholipides)Prothrombine)

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban

CrCl>80mL/min 24h (J-1) 24h (J-1) 24h(J-1)

CrCl 50–80 mL/min 72h (J-3) 48h (J-2) 24h (J-1)

CrCl 30–50 mL/min 96h (J-4) 72h (J-3) 24h (J-1)

CrCl 15–30 mL/min 120h (J-5) Non indiqué 48h (J-2)

INTERRUPTION DES NACOsPas d’interruption des NACO

Reprise des NACO à H+6 ou H+8 (si hémostase bien contrôlée)

124

-Le Groupe d’intérêt en Hémostase Péri-opératoire (GIHP) : plusieurs publications [31, 39,

44, 45, 46] reprennent le protocole de gestion péri-opératoire des NACO proposé par ce

groupe d’experts.

Concernant les actes d’endoscopie, le GIHP se fonde sur la classification de l’HAS

concernant les AVK elle-même basée sur les recommandations de la société française de

gastro-entérologie et l’European Academy of Gynaecological Surgery qui distingue :

-les actes endoscopiques à faible risque hémorragique : endoscopies oeso-gastro-duodénales

avec biopsies, coloscopies avec biopsies, écho-endoscopies diagnostiques,

cholangiopancréatographies rétrogrades (CPRE) sans sphincterotomie, enteroscopies sans

surtube

-les actes endoscopiques à risque hémorragique élevé : polypectomies, dissections sous

muqueuses, écho-endoscopies ponction/drainage, CPRE avec sphincterotomie, dilatations

digestives et prothèses.

Ainsi, le GIHP recommande l’algorithme suivant des gestions péri-opératoires des NACO en

cas d’actes endoscopiques :

125

Algorithme péri-opératoire proposé par le GIHP

- Endoscopies OGD avec biopsies

- Coloscopie et biopsies, - Echoendoscopie diagnostique- CPRE sans sphincterotomie- Enteroscopie sans surtube

Arrêt du NACO à J-1 (la veille au soir de l’intervention)

Pas de relais Héparine

Actes endoscopique

Reprise du NACO à J+1

- Polypectomie - Dissection sous muqueuse- Echoendoscopie ponction/drainage- CPRE avec sphincterotomie- Dilatations digestives et prothèses

Arrêt des NACO à J-5

Risque thrombotique élevé

antécédent récent (< 3 mois) de thrombose veineuse proximale avec ou sans embolie pulmonaire, ou une MTEV récidivante idiopathique, ou de patients porteurs d’une FA à haut risque du fait d’un antécédent cardioembolique

Risque thrombotique faible ou modéré

Relais par héparine :

-12h après dernière prise du NACO si celui-ci administré en 2 prises

-24h après dernière prise du NACO si celui-ci administré en 1 prise

Relais par héparine optionnel , si indisponibilité de la voie orale pendant

plusieurs jours

-Reprise du NACO à H72 post-opératoire

-Dernière injection d’HBPM H12 avant reprise du NACO

Actes endoscopique

126

- Sociétés allemandes et américaines de gastro-entérologie : une publication [67]

s’intéressant spécifiquement à la gestion des actes endoscopiques est retrouvée dans la

littérature. Intitulée « The periprocedural management of anticoagulation and platelet

aggregation inhibitors in endoscopic interventions » et publiée en février 2016 dans la revue

allemande internationale Deutsches Azterblatt par Christian M Lange , Stephan Fichtlerer et

al , cette publication constitue une revue de la littérature et une synthèse des avis d’experts

notamment des sociétés allemandes et américaines de gastro-entérologie et d’endoscopie.

Concernant les NACO, les auteurs utilisent les recommandations de ces deux sociétés

savantes basées sur la pharmacologie de ces molécules, la fonction rénale du patient et leur

classification des différents actes d’endoscopie selon le risque hémorragique.

Dans ce contexte, les auteurs proposent la classification suivante :

-interventions endoscopiques à faible risque de saignement (<1.5%) : endoscopies

diagnostique avec ou sans biopsie, CPRE sans sphincterotomie, capsules endoscopiques.

-interventions endoscopiques à haut risque hémorragique (>1.5%) : polypectomies, CPRE

avec sphincterotomie, traitement des varices oesophagiennes, résections de muqueuse,

gastropexies, gastrostomies percutanées endoscopiques, biopsies du foie.

Ainsi, en prenant en compte la fonction rénale du patient ainsi que la pharmacologie propre à

chaque NACO, les sociétés allemandes et américaines de gastro-entérologie et d’endoscopie

proposent le schéma de gestion péri-interventionnel suivant :

127

Algorithme péri-opératoire proposé par les sociétés allemandes et américaines de gastro-entérologie  

Actes endoscopiques à faible risque hémorragique

-Endoscopie diagnostique (avec/sans biopsie)

-CPRE sans sphinctérotomie

-Capsule endoscopique

Actes endoscopiques à haut risque hémorragique

-Polypectomie-CPRE avec sphinctérotomie -Traitement des varices oesophagiennes-Gastropexie-Gastrostomie percutanée endoscopique

Clairance (ml/min) Dabigatran

>80 24h

50-80 24-48h

30-50 48-72h

Clairance (ml/min) Rivaroxaban Apixaban

>50 24h 24h

30-50 24-48h 24-48h

15-30 48-72h 48-72h

Clairance (ml/min) Dabigatran

>80 48h

50-80 48-72h

30-50 4-5j

Clairance (ml/min) Rivaroxaban Apixaban

>50 48h 48h

30-50 3-5j 3-4 j

15-30 4-7 j 4-5j

Acte endoscopique

Reprise du NACO à H24

Acte endoscopique

Reprise du NACO à H48

128

Les auteurs précisent qu’il s’agit de recommandations de niveau de preuve scientifique très

faible.

-Une publication [68] intitulée « New anticoagulants and antiplatelet agents : a primer for

the clinical gastroenterologist “ parue en 2014 dans l’American Journal of Gastroenterology ,

constitue à travers une revue de la littérature , un résumé des « meilleures pratiques » de

gestion des NACO pour les gastroentérologues. Selon eux, les auteurs ont extrait des

différentes publications retrouvées dans la littérature, les informations les plus pertinentes

concernant la gestion péri-procédurale des NACO pour les praticiens réalisant des actes

endoscopiques.

D’après leur méthode utilisée afin de réaliser cette revue de la littérature, les auteurs ont

rassemblé les articles des sociétés savantes, de groupes d’experts et les articles relevant des

propriétés pharmacologiques des NACO, pour présenter un schéma de gestion des NACO.

Ainsi, ils proposent le schéma suivant pour l’ensemble des NACO en péri-interventionnel des

actes endoscopiques :

Nous voyons qu’il s’agit la de recommandations peu précises, de niveau de preuve très faible. Les auteurs ne font aucune distinction entre les NACO et ne précisent ni le type d’intervention endoscopique dans leur classification, ni le délai de reprise des NACO.

ClCr ml/min Acte à risque hémorragique Acte à risque hémorragique élevé standard

>80 24h 2-4 jours

50-80 24h 2-4 jours

30-50 >48h >4 jours

<30 48-120h >5 jours

Délai d’interruption des NACO

129

-Dans une publication [69] d’août 2013 intitulée « Novel oral anticoagulants in

astroenterology practice » dans le journal Gastrointestinal Endoscopy, J.Desai, C. B Granger

et al, reprennent les recommandations de la société américaine d’endoscopie ainsi que les

recommandations canadiennes concernant la gestion des anticoagulants dans les actes

endoscopiques.

Comme ils l’affirment, des études plus poussées doivent être menées car ces

recommandations sont d’un niveau de preuve relativement faible.

Par ailleurs, une liste peu exhaustive des actes endoscopiques est mentionnée et il s’agit de

recommandations globales.

Leurs recommandations, basées également sur la fonction rénale du patient, les propriétés

pharmacologiques des NACO et le risque de saignement propre à chaque acte endoscopique,

sont les suivantes :

Algorithme péri-opératoire proposé par les sociétés américaines et canadiennes d’endoscopie

Actes endoscopiques à faible risqué hémorragique :

Endoscopie ou coloscopie avec biopsie

Actes endoscopiques à haut risque hémorragique :

-Polypectomie -Gastrostomie percutanée endoscopique-CPRE avec sphincterotomie

Arrêt des NACO la veille au soir et le matin de l’acte (si en 2 prises)

-Si Dabigatran + Clcr 30-50 ml/min : arrêt 3-5 jours avant l’acte

-Autres cas : arrêt à 24-48h

Reprise du NACO le soir même

Acte endoscopiqueActe endoscopique

Reprise du NACO à 24-48h

130

Les auteurs précisent que si une interruption du NACO plus longue semble nécessaire (sans

en préciser le contexte), un relais par Héparine peut être envisagé (sans précision quant aux

modalités).

Par ailleurs, une particularité concernant les NACO dans les actes endoscopique est

mentionnée dans cette publication à travers la référence à une revue systématique et méta

analyse (réalisée par Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ et al intitulée « New oral

anticoagulants increase risk for gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-

analysis. Gastroenterology »), à savoir que pour le Dabigatran et le Rivaroxaban , du fait de

leur action sur le tractus gastro-intestinal (vue dans leur description pharmacologique) ces

derniers tendent à augmenter le risque hémorragique et qu’il s’agit d’être plus prudent dans la

gestion de ces deux NACO en péri-opératoire des actes endoscopiques.

Nous constatons une fois de plus qu’il s’agit la de recommandations de groupes d’experts de

faible preuve.

-Une publication [70] intitulée « Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant

therapy, including direct oral anticoagulants: British Society of Gastroenterology (BSG) and

European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guidelines », publiée en 2016 dans

le journal Endoscopy par Andrew M Veitch, Geoffroy Van biervelt et al, rapporte les

recommandations de la société britannique et la société européenne d’endoscopie.

Comme pour les autres sociétés savantes, celles-ci fondent leurs recommandations sur les

propriétés pharmacologiques propres à chaque NACO , la fonction rénale du patient et la

classification des risques hémorragiques pour chaque acte endoscopique.

Ainsi, l’algorithme de prise en charge suivant est proposé :

131

Algorithme péri-opératoire proposé par les sociétés britanniques et européennes d’endoscopie   :

Recommandations grade B

La recherche bibliographique retrouve 5 études de cohorte concernant la gestion péri-

opératoire des NACO dans les actes endoscopiques. 1 étude concernent spécifiquement ces

actes tandis que les 4 autres les mentionnent mais concernent les chirurgies de façon générale.

Dans l’étude de cohorte [48] publiée en 2014 dans l’European Heart Journal intitulée

« Peri-interventional management of novel oral anticoagulants in daily care: results

Actes endoscopiques à faible risque hémorragique :

-Endoscopie diagnostique +/- biopsie

-Pose de stent biliaire ou pancréatique

-Enteroscopie sans polypectomie

Actes endoscopiques à haut risque hémorragique :

-Traitement des varices oesophagiennes-Pose de stent oesophagien/entéral/colique-Acte de dilatation -CPRE avec sphincterotomie -Enteroscopie avec polypectomie

Arrêt du NACO le matin de l’intervention

Dabigatran + ClCr 30-50 : arrêt 72h avant l’intervention

Autres cas : arrêt du NACO 48h avant l’intervention

Acte endoscopiqueActe endoscopique

Reprise du NACO à H24 Reprise du NACO à H48

132

from the prospective Dresden NOAC registry »vue précédement, les actes

endoscopiques sont mentionnés.

En effet, 172 patients ont subi un acte d’endoscopie. Parmi ces actes, sont cités la fibroscopie

gastrique et la coloscopie.

Les auteurs ont classé ces interventions dans le groupe des actes à risque hémorragique

mineur (avec traumatisme tissulaire minime mais risque de saignement significatif).

La plupart de ces actes ont été réalisés après un arrêt des NACO 24h avant et une reprise à

48h.

L’étude des évènements hémorragiques met en évidence un seul saignement survenu chez un

patient ayant subi une CPRE avec extraction d’un calcul, qui a présenté une hémorragie

gastro-intestinale avec déglobulisation.

Ainsi, d’après les auteurs, cette étude montre que la plupart des actes chirurgicaux dont les

actes endoscopiques peuvent être réalisés avec une interruption totale moyenne des NACO de

3 jours sans augmenter significativement le risque hémorragique et en l’absence de tout relais

par Héparine.

Il s’agit comme nous l’avons vu d’une étude dont le niveau de preuve est relativement élevé

(d’autant plus pour les actes endoscopiques qui concernent un nombre important de patient

dans l’étude).

La deuxième publication [49] , datant de juillet 2015 dans l’American Heart

Association Journal , est l’étude prospective de cohorte multicentrique canadienne

menée par la Heart and Stroke Fundation of Canada, Sam Schulman , Marc Carrier et

co s’interessant spécifiquement à la gestion péri-opératoire du Dabigatran et vue

précédemment.

Dans cette étude, les actes endoscopiques apparaissent au sein de deux classes d’intervention :

-les polypectomies et les endoscopies avec biopsies multiples, classées dans les procédures à

haut risque hémorragique et concernant 34 patients dans l’étude

-FOGD -Coloscopie Arrêt des NACO à H-24 Acte Reprise des

NACO à H+48

133

-les autres actes endoscopiques (sans biopsie) : classés dans les procédures à risque

hémorragique standard et concernant 84 patients

Comme nous l’avons vu dans l’analyse de cette étude, la survenue d’évènements

hémorragiques était relativement faible.

Le protocole de gestion péri-opératoire du Dabigatran proposé par les auteurs semblait donc

approprié et efficace.

Ainsi, en adaptant ce schéma aux actes endoscopiques nous pouvons, en se basant sur cette

publication, proposer l’algorithme suivant :

Actes endoscopiques à haut risque hémorragique :

-biopsies multiples-polypectomie

Délai d’interruption du Dabigatran

24h

24h

48h

96h

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Délai d’interruption du Dabigatran

>80 ml/min 48h

50-80 ml/min 48h

30-50 ml/min 96h

<30 ml/min 144h

Actes endoscopiques à risque hémorragique standard :

endoscopie sans biopsie

Reprise du Dabigatran à 48-72h

Reprise du Dabigatran le soir de l’intervention à 75mg puis 150mg deux fois à partir du lendemain matin

134

La revue de la littérature retrouve une étude de cohorte [71] spécifique à la gestion des

anticoagulants en général, dont un NACO, le Dabigatran , en péri-interventionnel

d’endoscopies gastro-intestinales avec biopsies.

Cette étude intitulée « Safety of gastrointestinal endoscopic biopsy in patients taking

antithrombotics » , publiée en 2015 dans la revue Digestive endoscopy (issue du journal de la

société japonaise de gastro-entérologie) par Nihon Shōkaki Naishikyō Gakkai, et al , est une

étude rétrospective réalisée entre aout 2012 et aout 2013 au sein d’un hôpital de Kawasaki.

Les patients sous antithrombotiques et anticoagulants (AVK et NACO) devant subir un acte

endoscopique (fibroscopie gastrique ou coloscopie) avec biopsie pour diagnostic/depistage de

cancer et/ou exploration d’une anémie ont été retenus. Les autres indications ont été exclues

tout comme les patients ayant arrêté les antithrombotiques et/ou les anticoagulants et/ou ayant

fait un relais par Héparine avant les actes endoscopiques.

Par ailleurs , l’hémostase spontanée était évaluée après la biopsie et confirmée durant

l’endoscopie, sinon une hémostase endoscopique était réalisée.

Les évènements rapportés par les patients ainsi que les évènements hémorragiques gastro-

intestinaux (méléna, hématémèse, anémie) étaient évalués rétrospectivement.

Au total, parmi les 7939 patients qui ont subi une endoscopie gastro-intestinale et une

coloscopie durant la période étudiée, 1034 ont reçu des antithrombotiques dont : l’aspirine

(48.8%) , la warfarine (34.7%) , plavix (16.1%) , cilostazol (10.3%) , dabigatran (4.8%).

Parmi les 7939 patients, 3671 ont subi une biopsie.

Parmi eux, 206 patients étaient sous antithrombotiques dont : 105 patients sous aspirine

(51%), 47 patients sous Warfarine (22.8%), 28 patients sous clopidogrel et

thienopyridine(13.6%), 27 patients sous cilostazol (13.1%), 5 patients sous Dabigatran (2.4%)

et 15 patients sous autres antithrombotiques (7.3%).

La réalisation d’une hémostase endoscopique a été nécessaire pour 3 patients (1.5%) parmi les

206 recevant des antithrombotiques et 34 patients (0.98%) parmi les 3465 patients restant

(contrôle) ne prenant pas d’antithrombotique.

Il n’y avait donc pas de différence significative (p<0.51) entre les deux groupes dans le taux

d’hémostase endoscopique nécessaire.

135

Chez les patients sous antithrombotiques ayant nécessité une hémostase endoscopique, 2

patients (66.7%) étaient sous warfarine et 1 patient (33.3%) prenait de l’aspirine.

Par ailleurs, il n’y avait pas de complication significative (pas de saignement digestif

notamment).

D’après les auteurs, cette étude permet de conclure que la poursuite des antithrombotiques et

anticoagulants dont le Dabigatran, n’augmenterait pas le risque hémorragique lors de la

réalisation d’une endoscopie digestive avec biopsie.

Concernant les NACO, la puissance de cette publication semble relativement faible car elle ne

concerne que 5 patients sous Dabigatran. Par ailleurs, elle se limite aux biopsies et n’évoque

pas les autres actes plus invasifs.

Les deux autres grandes études de cohorte sont des publications dérivées des études

randomisées ARISTOTLE et RE-LY qui sont à la base de la mise sur le marché

respectivement de l’Apixaban et du Dabigatran.

Le premier article [50] datant de juillet 2012 est la publication intitulée

“Periprocedural Bleeding and Thromboembolic Events With Dabigatran Compared

With Warfarin Results From the Randomized Evaluation of Long-Term

Anticoagulation Therapy (RE-LY) Randomized Trial” publiée par Douketis, Healey,

Eikelboom et al dans le journal Circulation vue précédemment.

Les actes endoscopiques sont représentés par une intervention : la coloscopie , classée parmi

les chirurgie à risque hémorragique standard.

-FOGD avec biopsies -Coloscopie avec biopsies

Poursuite du Dabigatran

136

Ainsi, le protocole de gestion du dabigatran adapté au schéma proposé par cette étude pour les

actes endoscopiques est le suivant :

Le deuxième article [51] est celui dérivé de l’étude ARISTOTLE : intitulé

«Management and clinical outcomes in patients treated with apixaban vs warfarin

undergoing procedures » , publié en décembre 2014 par Garcia, Alexander, Wallentin

et al, dans le Journal Of The American Society Of Hematology et dont les résultats

ont été vus précédemment.

Les actes d’endoscopie sont cités à travers 2 interventions : les actes d’endoscopie haute et la

coloscopie.

En conclusion, nous notons que, pour les actes endoscopiques, la littérature comporte plus de

données que pour la plupart des chirurgies concernant la gestion des NACO en péri-

interventionnel. Les différents actes endoscopiques sont plus détaillés que les autres

interventions.

Coloscopie

Interruption du Dabigatran

Clairance (ml/min)

50-80 24h

30-50 >48h

<30 2-4 jours

137

Cependant, hormis quelques études de cohortes dont la puissance reste encore très limitée car

ne comportant qu’une population limitée de patients, les conduites à tenir se fondent sur les

recommandations de groupes d’experts ou sociétés savantes.

Concernant ces recommandations, les sociétés savantes présentent quelques divergences dans

la gestion des NACO, notamment dans les cas d’insuffisance rénale.

Ces résultats montrent la nécessité de réaliser des études plus poussées et plus puissantes.

En regroupant l’ensemble des données de la littérature nous pouvons établir tout de même un

schéma de gestion des NACO en péri-opératoires des principaux actes endoscopiques :

138

Actes endoscopiques à faible risque hémorragique :

-Endoscopie diagnostique sans biopsie (coloscopie/ FOGD)

-CPRE sans sphinctérotomie

-Capsule endoscopique

-Echo-endoscopie diagnostique

Actes endoscopiques à haut risque hémorragique :

-FOGD/Coloscopie avec biopsies multiples

-Polypectomie

-CPRE avec sphinctérotomie

-Traitement des varices oesophagiennes

-Gastropexie

-Gastrostomie percutanée endoscopique

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Dabigatran

>80 ml/min 24h

50-80 ml/min 24h

30-50 ml/min 48h

<30 ml/min 96h

Clairance(ml/min) Rivaroxaban Apixaban

>50 24h 24h

30-50 24h 24h

15-30 48h 48h

Reprise des NACO à 24h

INTERRUPTION DES NACO (H pré-opératoire)

Acte endoscopique

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Dabigatran

>80 ml/min 48h

50-80 ml/min 48h

30-50 ml/min 96h

<30 ml/min 144h

INTERRUPTION DES NACO (H pré-opératoire)

Rivaroxaban / Apixaban : 48h (quelque soit la clairance)

Acte endoscopique

Reprise des NACO à 48h

139

V.8.CHIRURGIE DENTAIRE

La recherche bibliographique retrouve au total 38 articles relatifs aux NACO et aux chirurgies

et actes dentaires.

18 publications traitent de la gestion des NACO en péri-opératoire des chirurgies en général

dont, tandis que 20 publications s’intéressent spécifiquement aux interventions dentaires.

6 études de cohortes, 1 étude comparative et 31 publications relatives aux recommandations

de groupes d’experts ou sociétés savantes , sont retrouvées.

Ainsi, nous allons décrire les différents résultats retrouvés au sein de ces publications par

ordre de recommandations en allant du niveau le plus faible au niveau le plus élevé.

Recommandations grade D

Sociétés savantes

-EHRA : plusieurs publications [31 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 72] reprennent les

recommandations de cette société savante.

L’EHRA cite spécifiquement et en détail les différents actes de chirurgie dentaire.

Ainsi, ceux-ci sont classés parmi les interventions « ne requérant pas nécessairement pas

l’arrêt des anticoagulants ».

Nous constatons donc que les recommandations de cette société savante sont plus précises

pour cette chirurgie.

Concernant les actes dentaires, l’algorithme de gestion péri-opératoire des NACO préconisé

par l’EHRA est le suivant :

140

Algorithme péri-opératoire proposé par l’EHRA

- ACCP : la chirurgie dentaire est également citée [31, 36, 38, 42, 43] dans les

recommandations de cette société savante.

En effet, l’ACCP évoque les actes dentaires « mineurs » sans précision et les incisions

d’abcès, qu’elle classe dans les chirurgies à bas risque hémorragique.

Les recommandations de cette société savante sont moins précises que celles de l’EHRA.

Ainsi, l’agorithme suivant de gestion péri-opératoire des NACO concernant les actes dentaires

est proposé par l’ACCP :

Algorithme péri-opératoire proposé par l’ACCP

Actes de chirurgie dentaire :

-extraction dentaire : 1 à 3 dents-chirurgie parodontale-incision d’abcès-implant dentaire

Intervention à programmer 18-24h après la dernière prise du NACO

Intervention

Reprise du NACO possible 6h après l’intervention

-Actes dentaires mineurs

-Incision d’abcès

Pas d’interruption des NACO

Intervention à prévoir entre 2 prises de NACO

141

-GIHP : les recommandations [31, 44, 45, 46] de cette société savante nt clairement les actes

de chirurgie dentaire.

Ces actes sont cités parmi « un certain nombre d’interventions réalisées sans interruption des

AVK et qui doivent très probablement pouvoir être aussi réalisés sous NACO ou après une

interruption de 24h ».

Ainsi, nous notons tout d’abord que cette société savante propose une conduite à tenir

approximative, mimant celle recommandée par l’HAS elle-même fondée sur celle de la

société française de chirurgie orale (SFCO).

Par ailleurs, aucun acte précis n’est cité mais les auteurs du groupe de travail nous renvoient

vers les actes évoqués par SFCO.

Il s’agit donc de recommandations peu précises, basées sur des hypothèses pharmacologiques,

de niveau de preuve très faible.

L’algorithme pouvant être proposé en s’inspirant des recommandations du GIHP, et donc de

l’HAS et de la SFCO, est le suivant :

142

Algorithme péri-opératoire proposé par le GIHP

Actes dentaires à risque hémorragique élevé :

-avulsions dentaires multiples

-implants dentaires multiples

-greffe gingivale

-chirurgie des kystes et tumeurs osseuses >3 cm

-chirurgie pré-implantaire

Actes dentaires à risque hémorragique faible :

-détartrage

-avulsion dentaire simple

-extraction dentaire

-pose d’implant dentaire simple

Poursuite des NACO

Risque thrombotique faible Risque thrombotique élevé

Arrêt des NACO la veille et le jour de l’intervention(fenetre thérapeutique de 48h)

Arrêt des NACO à J-5 et relais par Héparine

143

Avis d’experts

Hormis les publications reprenant les recommandations des grandes sociétés savantes, nous

retrouvons de nombreux articles basés sur des avis d’experts s’appuyant sur les propriétés

pharmacologiques des NACO et s’intéressant aux actes dentaires.

Ces avis d’experts [73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83] citent deux grandes

publications :

- “Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of

coagulation assays and reversal of anticoagulant activity” publiée en Juin 2010 dans le

Journal Thrombosis par J. van Ryn , J. Stangier , S. Haertter et al, expose et rappelle les

différentes propriétés pharmacologiques du Dabigatran [84] .

En s’appuyant sur ces caractéristiques pharmacologiques, Cette publication offre des

recommandations de gestion du Dabigatran en péri-opératoire de chirurgies en général dont

les chirurgies dentaires.

Par ailleurs, dans leur publication [85] “ Beyond warfarin: the new generation of oral

anticoagulants and their implications for the management of dental patients” datant de 2012 ,

John Firriolo et al extrapolent ce schéma de gestion du Dabigatran dans les chirurgies

dentaires au Rivaroxaban et proposent d’adapter les recommandations aux actes dentaires.

Cependant, la classification des actes dentaires est peu détaillée et très peu précise.

144

Le schéma de gestion proposé est le suivant :

-“Anti-Thrombotic Therapy: Implications for Invasive Outpatient Procedures in Dentistry”

est une publication parue en 2013 dans le Journal Of Blood Disorders and Transfusion. Dans

cet article [86], Hong CH, Islam I et al s’intéressent spécifiquement à la gestion des NACO

dans les actes dentaires en utilisant également les données pharmacologiques retrouvées dans

la littérature sur ces molécules.

La classification des actes dentaires est beaucoup plus précise que la publication précédente et

de nombreuses interventions sont citées.

Actes dentaires (risque hémorragique bas) Chirurgie orale et maxillofaciale (risque hémorragique standard)

Pas d’interruption du Dabigatran/ Rivaroxaban Interruption des NACO

Clairance (ml/min) Dabigatran/ Rivaroxaban

>80 ml/min 24h

50-80 ml/min 24h

30-50 ml/min >48h

15-30 ml/min 2-5 jours

Reprise du Dabigatran/Rivaroxaban à 24-48h

145

Cependant, la fonction rénale du patient n’est pas un facteur pris en compte dans la gestion

péri-interventionnel des NACO.

Le schéma de gestion proposé est le suivant :

Nous constatons donc que ces deux grandes publications sont très globales soit concernant le

NACO et ses propriétés pharmacologiques soit concernant le type d’acte dentaire.

Dans les deux cas, il s’agit d’avis d’experts et donc de recommandations de niveau de preuve

faible.

Actes dentaires à risque hémorragique bas ou moyen :

-extraction dentaire <5 dents

-biopsie tissulaire <1cm

-bridge dentaire

-détartrage

-traitement de canal dentaire

-appareillage dentaire

-placement d’un implant dentaire

Actes dentaires à risque hémorragique élevé :

- extraction dentaire >5 dents

- biopsie tissulaire >1cm

-biopsie osseuse

-placement d’implants dentaires multiples

-chirurgie parodontale

-chirurgie endodentaire avec manipulation osseuse (greffe)

Poursuite des NACO Interruption des NACO 24h avant l’acte

Intervention

Reprise des NACO à H24

146

Enfin, deux revues [87, 88] de la littérature reprennent l’ensemble des avis d’experts retrouvés

dans la base de données PubMed, se fondent sur les deux publications vues ci-dessus mais

également s’étendent à d’autres avis publiés dans les journaux et sites internets d’autres

groupes ou sociétés savantes (notamment anglo-saxonnes).

Ces recommandations présentent un niveau de preuve faible.

Recommandations grade B :

Etudes de cohortes

Deux études de cohortes spécifiques à la gestion des NACO péri-interventionnelle des

chirurgies et actes dentaires sont retrouvées et concernent toutes les deux la chirurgie

d’implant dentaire, l’une pour le Dabigatran et l’autre pour le Rivaroxaban.

- “Dental implant surgery in patients in treatment by dabigatran” est une publication [89] de

janvier 2016 dans le journal Clinical Implant Research dans laquelle Gomez-Moreno et al

s’intéressent à la survenue d’évènements hémorragiques après une chirurgie d’implant

dentaire chez une population de patients traitées par Dabigatran.

71 patients devant subir une chirurgie d’implant dentaire ont été séparés en deux groupes : 29

étaient sous Dabigatran (150mg deux fois par jour, groupe Dabigatran) et 42 autres patients

n’étaient pas sous anticoagulant (groupe contrôle).

Tous les patients ont subi une chirurgie d’implant dentaire : concernant le groupe Dabigatran,

la chirurgie était réalisée 12h après la dernière dose d’anticoagulant et le Dabigatran était

repris 8h après l’acte chirurgical et à la posologie habituelle (deux fois par jour) le lendemain.

2 patients sous Dabigatran et 2 patients du groupe contrôle ont présenté un discret saignement

le lendemain de l’intervention.

Aucune différence significative n’était retrouvée dans la survenue d’événement hémorragique

entre les deux groupes (p=0.542, risque relatif 0.675).

Ainsi, le schéma de gestion du Dabigatran proposé par les auteurs et considéré comme sans

risque dans les chirurgies d’implants dentaires est le suivant :

147

-“Dental implant surgery in patients in treatment with the anticoagulant oral rivaroxaban”

est une publication [90] de juin 2016 dans le journal Clinical Implant Research réalisée par les

mêmes auteurs que l’article précédent.

Gomez-Moreno et al se sont intéressés à la survenue d’évènements hémorragiques après une

chirurgie d’implant dentaire chez une population de patients traitées par Rivaroxaban sans

interruption du NACO.

57 patients devant subir une chirurgie d’implant dentaire ont été séparés en deux groupes : 18

étaient sous Rivaroxaban et 39 autres patients n’étaient pas sous anticoagulant (groupe

contrôle).

Tous les patients ont subi une chirurgie d’implant dentaire sans interruption des

anticoagulants.

1 patient qui était sous Rivaroxaban a présenté un saignement modéré le lendemain et le

surlendemain de l’intervention.

Aucune différence significative n’était retrouvée dans la survenue d’événement hémorragique

entre les deux groupes (p=0.688 , risque relatif 0.688).

Ainsi, les auteurs considèrent que la poursuite du Rivaroxban présente un risque de

saignement peu significatif dans les chirurgies d’implants dentaires.

Chirurgie d’implants dentaires Arrêt du

Dabigatran à H-12

Reprise du Dabigatran à H+8

Chirurgie d’implants dentaires Poursuite du Rivaroxaban

Intervention

148

Ces deux études de cohortes présentent une puissance relativement bonne puisqu’ils

concernent un nombre significatif de patients pour une chirurgie donnée.

Cependant, deux points constituent des limites à ces études.

Tout d’abord, la fonction rénale des patients n’est pas détaillée et n’est pas prise en compte

dans le schéma de gestion et nous ne savons pas dans quel contexte l’évènement

hémorragique est survenu dans les deux études.

Par ailleurs, les évènements thromboemboliques ne sont pas recensés et la balance

bénéfice/risque du schéma de gestion des NACO n’est pas présentée.

Les quatre autres études de cohortes traitent de la gestion des NACO en péri-opératoire des

chirurgies en général, dont les chirurgies actes dentaires :

Dans l’étude de cohorte [48] publiée en 2014 dans l’European Heart Journal intitulée

« Peri-interventional management of novel oral anticoagulants in daily care: results

from the prospective Dresden NOAC registry » vue précédemment, les actes dentaires

sont mentionnés à travers deux interventions :

-les « traitements dentaires sans extraction » : classés parmi les interventions à risque

hémorragique  « minimal » et qui ont concernés 25 patients dans l’étude.

-les extractions et implants dentaires : classés parmi les interventions à risque hémorragique

« mineur » et qui ont concernés 116 patients.

Pour les actes dentaires sans extraction, pour la majorité des patients, les NACO ont été

poursuivis.

Pour les extractions dentaires et les implants, si les NACO ont été interrompus , cette

interruption était relativement courte : arrêt 48h avant et reprise 24h après l’acte.

Dans tous les cas, aucun évènement hémorragique ou thromboembolique n’est survenu chez

ces patients quelque soit le schéma de gestion des NACO qui a été utilisé et quelque soit le

NACO.

Ainsi, cette étude, qui semble présenter une puissance élevée (surtout concernant les actes

dentaires avec une population relativement significative de patients), n’est pas très précise

quant aux différents actes concernés.

149

Cependant, elle permet de proposer le schéma de gestion suivant :

La deuxième publication [49], datant de juillet 2015 dans l’American Heart

Association Journal, est l’étude prospective de cohorte multicentrique canadienne

menée par la Heart and Stroke Fundation of Canada, Sam Schulman , Marc Carrier et

al s’intéressant spécifiquement à la gestion péri-opératoire du Dabigatran et vue

précédemment.

Dans cette étude, la chirurgie dentaire apparait de manière très globale sous le terme « d’acte

dentaire » et concerne 9 patients.

Parmi eux, 7 patients ont subi des actes dentaires classés parmi les interventions à risque

hémorragique standard tandis que 2 patients ont subi des actes dentaires classés parmi les

interventions à haut risque hémorragique

Comme nous l’avons vu dans l’analyse de cette étude, la survenue d’évènements

hémorragiques était relativement faible.

Le protocole de gestion péri-opératoire du Dabigatran proposé par les auteurs , selon le risque

hémorragique , semblait donc approprié et efficace.

Actes dentaires sans extraction

Poursuite des NACO

Extractions et implants dentaires

Arrêt des NACO à H-48

Intervention

Reprise des NACO à H+24

150

Cependant, nous constatons que l’interprétation de cette étude pour les actes dentaires est très

difficile et limitée par deux éléments : le très faible nombre de patients concernés et la

classification très imprécise des actes dentaires.

Cette étude permet de proposer un algorithme très global de gestion du Dabigatran en péri-

opératoire d’une intervention dentaire :

Le troisième article [50] datant de juillet 2012 est la publication intitulée

“Periprocedural Bleeding and Thromboembolic Events With Dabigatran Compared

With Warfarin Results From the Randomized Evaluation of Long-Term

Anticoagulation Therapy (RE-LY) Randomized Trial” publiée par Douketis, Healey ,

Eikelboom et al dans le journal Circulation vue précédemment.

Actes dentaires à risque hémorragique standard

Actes dentaires à haut risque hémorragique

Délai d’interruption du Dabigatran

48h

48h

96h

144h

Fonction rénale (Cockroft ml/min) Délai d’interruption du Dabigatran

>80 ml/min 24h

50-80 ml/min 24h

30-50 ml/min 48h

<30 ml/min 96h

Reprise du Dabigatran le soir de l’intervention à 75mg puis 150mg deux fois à partir du lendemain matin Reprise du Dabigatran à 48-72h

Intervention Intervention

151

La chirurgie dentaire est citée de manière globale sous le terme « d’intervention dentaire » et

était classée dans les chirurgies à risque standard. Elle a concerné 10% des patients inclus

dans cette étude et donc une population de patients relativement significative.

Cependant, la description de cette chirurgie apparait encore une fois très globale car aucun

acte n’est détaillé , et aucune précision quant au délai de reprise du NACO n’est donnée.

Le protocole de gestion du Dabigatran adapté au schéma proposé par cette étude pour les

actes dentaires est le suivant :

Le quatrième article [51] est celui dérivé de l’étude ARISTOTLE : intitulé

«Management and clinical outcomes in patients treated with apixaban vs warfarin

undergoing procedures »  , publié en décembre 2014 par Garcia, Alexander ,

Wallentin et al , dans le Journal Of The American Society Of Hematology et dont les

résultats ont été vus précédemment.

La chirurgie dentaire est citée à travers les extractions dentaires et la chirurgie orale et

concernait une grande population de l’étude (1435 patients soit 14.6% des patients inclus).

Acte dentaire

Interruption du Dabigatran

Clairance(ml/min)

50-80 24h

30-50 >48h

<30 2-4 jours

152

La puissance de cette étude est donc d’autant plus élevée pour les actes dentaires et renforce

les résultats retrouvés à savoir que :

-le risque d’événements thrombo-emboliques et de saignement majeur dans les 30 jours post-

opératoires était faible et statistiquement non différent que le patient soit sous apixaban ou

warfarine

-un relais par héparine n’est pas nécessaire chez les patients sous apixaban

-le délai d’interruption de l’apixaban dépend du risque hémorragique et du risque thrombo-

embolique de chaque individu, mais les recommandations d’interruption à 24-48h de

l’intervention semblent raisonnables.

Etude comparative

La littérature, concernant la gestion des NACO en péri-interventionnel des actes dentaires,

comprend 1 étude comparative [91].

La publication intitulée « Management of anticoagulated patients in implant therapy ; a

clinical comparative study » parue en novembre 2015 dans le journal Clinical Oral Implant

Research, constitue une étude prospective comparative ayant pour objectif principal de

comparer le risque de saignement post-opératoire chez les patients subissant une chirurgie

d’implant ou de greffe osseuse dentaire sans interrompre leur traitement anticoagulant (dont

les NACO) par rapport aux patients subissant la même intervention et qui ne sont pas sous

anticoagulant .

Dans leur méthode, R. Clemm, F. W. Neukam, B. Rusche et al ont sélectionné les patients

dans le département de chirurgie orale et maxillo-faciale de l’université de Erlangen-

Nuremberg en Allemagne, devant subir une intervention programmée d’implants dentaires

entre janvier 2012 et janvier 2014.

Les critères d’inclusion comportaient : un âge >18 ans, l’absence de parodontite chronique, et

une bonne hygiène dentaire (au moins 2 détartrages par an).

Les critères d’exclusion étaient : une sinusite chronique, une parodontite chronique, une

mauvaise hygiène dentaire, un tabagisme ou alcoolisme chronique, un trouble de coagulation,

un trouble auto-immun, une grossesse en cours.

153

Les patients étaient divisés dans les différents groupes selon le type et le caractère invasif de

la chirurgie dentaire subie (7 groupes au total).

Puis, selon leur traitement anticoagulant, les patients de chaque groupe étaient divisés en

sous-groupes :

1-Groupe contrôle sans anticoagulation

2-Groupe test avec un anticoagulant :

a) Anti-aggrégants plaquettaires

b) AVK

c) AVK relayés par HBPM

d) NACO

Les patients sous anti-agrégants plaquettaires et sous NACO ont poursuivi leur traitement.

Pour les patients sous AVK, certains ont arrêté leur médicament sans relais tandis que

d’autres ont subi un relais par HBPM et l’INR était controlé 1h avant l’intervention.

Une antibioprophylaxie était mise en place sous forme de dose unique 1h avant l’intervention.

Les paramètres suivants étaient enregistrés avant l’intervention :

- le type d’anticoagulation

- l’INR

- l’indication de l’anticoagulation

Les paramètres suivants étaient enregistrés en per-opératoire :

- saignement per-opératoire (faible, modéré, sévère)

- réalisation ou non d’une incision périostale (invasive)

Les paramètres suivants étaient enregistrés en per-opératoire :

- la survenue d’un saignement précoce (< 24h post-opératoire)

- la survenue d’un saignement tardif (>24h post-opératoire)

- la région spécifique du saignement (si un saignement est survenu)

- la sévèrité du saignement (si un saignement est survenu) 

1) Faible : contrôlable par compression

2) Modéré : si un geste hémostatique local est nécessaire

3) Sévère : saignement artériel, nécessitant un geste hémostatique supplémentaire

- le type de geste hémostatique réalisé si un saignement est survenu

- le suivi post-opératoire

L’examen post-opératoire était réalisé 1 jour et 10 jours après l’intervention.

154

Au total, 564 patients ont participé à l’étude.

117 (20.7%) des patients étaient sous anticoagulants.

Parmi eux, 16 patients étaient sous NACO (6 sous Dabigatran, 8 sous Rivaroxaban, 2 sous

Apixaban).

63 patients étaient sous anti-agrégants, 30 sous AVK et 8 ont subi un relai AVK-HBPM.

Aucun événement thromboembolique n’est survenu durant toute la durée de l’étude.

Aucune complication per-opératoire n’est survenue.

Un faible risque de saignement post-opératoire était constaté pour l’ensemble des groupes

(1.2%).

7 patients ont connu un saignement local post-opératoire : 3 dans le groupe contrôle et 4 dans

le groupe de patients anticoagulés : 2 chez les patients sous AVK, 1 chez les patients ayant

subi un relais par HBPM et 1 chez les patients sous anti-agrégants.

Aucun patient sous NACO n’a connu de saignement post-opératoire.

Ainsi, au total, un faible risque de saignement post-opératoire était constaté chez l’ensemble

des patients (1.2%).

Le risque de saignement était de 0.6% dans le groupe contrôle, de 3.4% dans le groupe de

patients anticoagulés.

Aucune différence statistiquement significative n’était donc retrouvée entre les deux groupes

dans la survenue de saignement post-opératoire mais également entre chaque sous groupe

d’anticoagulants.

Aucune différence significative n’était retrouvée également pour chaque sous groupe d’acte

dentaire.

Concernant les NACO, aucun saignement post-opératoire n’a été constaté suggérant, comme

l’affirment les auteurs, que le risque de saignement chez les patients sous NACO était très

faible.

Les auteurs concluent donc que : la survenue d’événements hémorragiques est très faible dans

la chirurgie d’implants dentaires lorsqu’un traitement anticoagulant est poursuivi, et d’autant

plus chez les patients sous NACO.

Ils recommandent donc la poursuite de ces anticoagulants dans ce contexte.

155

Plusieurs limites sont cependant constatées dans cette publication :

- le faible nombre de patients sous NACO , qui ne donne pas une puissance très élevée .

- l’antibioprophylaxie pré-opératoire : qui peut interagir avec les anticoagulants

Par ailleurs, aucune distinction n’est faite entre les NACO et la fonction rénale des patients

sous NACO n’est pas précisée.

En conclusion, concernant la chirurgie dentaire, celle-ci est l’une des chirurgies la plus citée

dans la littérature dans la gestion des NACO en péri-opératoire.

De nombreuses recommandations de sociétés savantes et avis d’experts plus ou moins précis

sont retrouvés.

Les chirurgies d’implants dentaires semblent être sujettes à controverse puisque plusieurs

publications s’y intéressent.

Cependant, la majorité des publications présentent un niveau de preuve relativement faible et

la réalisation d’études plus puissantes est nécessaire.

A travers les différents résultats, un schéma synthétisant la gestion des NACO en péri-

opératoires des actes et chirurgies dentaires peut être proposé :

Implants dentaires et greffe osseuse Poursuite des NACO

156

Actes dentaires à faible risque hémorragique :

-Incision d’abcès-Implant dentaire unique -Détartrage-Avulsion dentaire simple-Extraction dentaire <5 dents -Biopsie tissulaire <1cm-Bridge dentaire-Traitement de canal dentaire-Appareillage dentaire

Poursuite des NACO

Actes dentaires à haut risque hémorragique :

-Avulsions dentaires multiples-Implants dentaires multiples -Greffe gingivale-Chirurgie des kystes et tumeurs osseuses >3 cm - Extraction dentaire >5 dents - Biopsie tissulaire >1cm-Biopsie osseuse -Implants dentaires multiples -Chirurgie parodontale - Chirurgie endodentaire avec manipulation osseuse (greffe)-Chirurgie orale et maxillofaciale

Clairance(ml/min)

>80 24h

50-80 24h

30-50 >48h

<30 2-4 jours

Interruption de Dabigatran (H pré-opératoire)

Interruption du Rivaroxaban/ Apixaban à H-24

Intervention

Reprise des NACO à H+24

157

DISCUSSION

Les différents résultats retrouvés dans la littérature et exposés dans ce travail permettent

d’établir un schéma de gestion péri-opératoire des NACO pour les principales interventions

rencontrées par le médecin généraliste du fait de leur diversité quantitative et malgré le faible

niveau qualitatif.

L’étude de la littérature nous permet de mettre en évidence qu’en terme quantitatif, les

publications traitant de la gestion péri-opératoire des NACO sont nombreuses de manière

générale mais plus ou moins riches selon le type de chirurgie.

En effet, par exemple, nous constatons que la gestion des NACO en péri-opératoire des

chirurgies et des actes dentaires comportent de très nombreuses références dans la

bibliographie que cela soit au sein de publications générales mais également à travers des

publications spécifiquement consacrées à ces actes. Il en est de même pour les actes

endoscopiques, les actes rhumatologiques et les petites chirurgies ophtalmologiques

(cataracte et glaucome).

Nous pouvons émettre plusieurs hypothèses pour expliquer ce résultat.

De prime abord, ces interventions sont probablement les plus fréquentes et les plus

rencontrées en ambulatoire chez les patients sous NACO et le besoin de recommandations

plus spécifiques et plus précises ainsi que d’études plus poussées est plus important,

notamment pour le médecin généraliste.

Par ailleurs, si peu d’études scientifiques de grande puissance ont pu être réalisées, la plupart

des recommandations pour ces actes se fondent voire miment celles déjà très nombreuses,

claires et précises de l’HAS en France ou des autres sociétés savantes aux Etats-Unis

concernant la gestion des AVK en péri-opératoires des actes dentaires, des interventions

endoscopiques et des actes rhumatologiques.

Pour les autres chirurgies, la richesse de la littérature est très inégale.

La chirurgie urologique est bien représentée et citée dans la littérature à travers trois grandes

interventions programmées les plus fréquemment rencontrées en ambulatoire et pouvant

permettre de guider le médecin généraliste : la biopsie de prostate, la biopsie vésicale, la

RTUP.

Le même constat est fait pour la chirurgie plastique et dermatologique qui est mentionnée

dans un bon nombre de publications qui offrent au médecin généraliste de nombreuses

158

données quant à la gestion d’actes auxquels il est très fréquemment confronté : les chirurgies

cutanées superficielles (exérèse de tumeurs cutanées ou biopsies cutanées).

Les références concernant la gestion des NACO en péri-opératoires des chirurgies ORL se

limitent principalement à une intervention : l’amygdalectomie. L’explication la plus logique

est qu’il s’agit d’une chirurgie connue pour son risque hémorragique important et très variable

selon les patients mais également car il s’agit d’une des interventions les plus fréquentes et

dont la gestion péri-opératoire est habituellement ambulatoire et donc laissée au médecin

généraliste.

La chirurgie abdominale est la moins représentée probablement parce qu’il existe une très

grande diversité d’interventions et qu’il est très difficile d’établir une règle générale de

gestion des NACO.

Nous constatons donc qu’en terme quantitatif, le médecin généraliste trouve dans la littérature

des données relativement riches et variées concernant la gestion des NACO en péri-opératoire

des interventions auxquelles il est le plus souvent confronté.

En terme qualitatif, l’étude de la littérature offre moins de diversité et de puissance pour le

médecin généraliste.

En effet, la très grande majorité des publications concernant la gestion péri-opératoire des

NACO repose sur les recommandations de trois sociétés savantes ou groupes d’experts :

l’EHRA, l’ACCP et le GIHP.

Ces recommandations sont fondées sur les données pharmacologiques des NACO et prennent

en compte la fonction rénale du patient, le risque hémorragique des différentes chirurgies et le

risque thrombo-embolique des patients à travers une classification le plus souvent très

subjective et très variable d’un groupe d’expert à l’autre. Ainsi, par exemple, une même

chirurgie peut être classée dans les interventions à risque hémorragique modéré ou à risque

hémorragique sévère selon la classification du groupe d’expert que l’on consulte. Nous

comprenons donc que le schéma de gestion des NACO varie, parfois de manière significative,

selon la société savante.

Le GIHP, lui, mime également les recommandations déjà établies pour la gestion des AVK en

péri-opératoire. Nous pouvons donc supposer qu’il s’agit d’approximations conséquentes.

Nous constatons donc que la plupart des données de la littérature, en se basant sur les

recommandations de ces sociétés savantes, constituent un niveau de preuve très faible.

La revue de littérature retrouve cependant quelques études scientifiques.

159

Une étude de cas est retrouvée pour la chirurgie ORL concernant la gestion du rivaroxaban en

péri-opératoire d’une amygdalectomie.

Il en est de même pour le dabigatran en chirurgie urologique.

Cependant, il s’agit là encore d’études présentant un niveau de preuve faible.

Cinq études de cohorte d’une puissance et d’un niveau de preuve plus élevé sont retrouvées

dans la littérature.

Une étude rétrospective cherche à determiner la fréquence et la sévérité des complications en

péri-opératoires des chirurgies cutanées chez des patients sous Rivaroxaban ou Dabigatran.

La deuxième est une étude rétrospective incluant un nombre significatif de patients, concerne

la gestion des NACO en péri-opératoire de nombreuses chirurgies et s’intéresse au risque

hémorragique d’un protocole de gestion défini et à la nécessité ou non d’un relais par

héparine.

La troisième étude concerne la gestion du dabigatran en péri-opératoire de différentes

chirurgies chez un nombre significatif de patients.

Les deux autres publications utilisent les données et les patients des études RE-LY et

ARISTOTLE afin de comparer les bénéfices et les risques d’un relais par héparine en péri-

opératoire d’interventions chirurgicales diverses ou de proposer un schéma-type de gestion

des NACO chez les patients respectivement sous dabigatran et apixaban.

Nous notons donc que peu d’études scientifiques probantes ont été publiées et que les seules

études d’un niveau de preuve correct sont spécifiques à des interventions particulières ou à un

NACO particulier.

Nous pouvons supposer que, du fait de la commercialisation relativement récente de ces

molécules (2008) et de leur entrée encore plus récente dans la pratique des médecins, le recul

est insuffisant et qu’il a été pour l’instant difficile de réaliser des études de puissance

suffisante pour être publiées au sein de revues médicales internationales.

Cependant, la limite principale de cette étude réside dans les langues dans lesquelles la

recherche a été faite.

En effet, seules les publications en français et en anglais ont été inclues. Or, nous pouvons

imaginer qu’il existe des études scientifiques d’une puissance et donc d’un niveau de preuve

plus élevés réalisées dans d’autres langues et à travers d’autres régions du monde notamment

en Asie. L’étude de cohorte issue du journal de la société japonaise de gastro-entérologie et

concernant la gestion du Dabigatran en péri-interventionnel des actes endoscopiques, incluse

dans notre revue de la littérature car traduite en anglais, nous laisse penser que d’autres

160

publications de ce type, qui seraient intéressantes pour notre pratique mais qui n’ont pas pu

être traduites, existent.

Ainsi, un effort de traduction et une coopération internationale concernant les différentes

conduites à tenir dans la gestion péri-opératoire des NACO serait la bienvenue.

Cette étude a donc permis de mettre en évidence les lacunes existant dans la littérature

concernant la gestion péri-opératoire des NACO, les types d’interventions qui méritent la

réalisation d’études plus poussées pour aider le médecin généraliste dans sa pratique

quotidienne et constitue un appel à différents groupes de chercheurs à explorer la question de

la gestion des NACO.

161

CONCLUSION

Les NACO sont des molécules dont la pharmacologie reste encore peu connue et que les

médecins généralistes ne sont pas habitués à manier dans leur pratique quotidienne. Or,

paradoxalement, ces médicaments sont de plus en plus prescrits et leurs indications ont eu au

fil du temps tendance à s’élargir. Par ailleurs, devant notamment le vieillissement de la

population, les patients sous anticoagulant et sous NACO sont de plus en plus nombreux .

Ceux-ci présentent pour la plupart un terrain clinique lourd et nombreux sont ceux qui devront

subir une intervention chirurgicale.

Dans ce contexte, les praticiens de ville sont et seront de plus en plus confrontés à la gestion

des NACO en péri-opératoire de différentes chirurgies programmées.

Or, cette gestion reste très controversée et relativement floue pour plusieurs raisons que nous

avons pu souligner dans ce travail.

En effet, de prime abord, cette revue de littérature met en évidence le fait que, pour la plupart

des chirurgies, il n’existe que très peu de publications basées sur des études scientifiques

concrètes (aucune méta-analyse, quelques études de cohortes). Les seules études retrouvées

sont des études de cas ou des études de cohorte dont le niveau de recommandation et de

preuve scientifique est relativement bas. L’hypothèse est que les NACO sont des molécules

récentes (sorties en 2008) et que le recul est encore faible.

En outre, la très grande majorité des publications font référence et se fondent sur les

recommandations des grands collèges spécifiques à chaque chirurgie ou à des sociétés

savantes ou avis d’experts. Il s’agit donc encore de recommandations de niveau de preuve le

plus faible.

Ces recommandations sont basées sur plusieurs facteurs associés : les caractéristiques

pharmacologiques de chaque NACO, le risque hémorragique propre à chaque type de

chirurgie ainsi que le risque thrombo-embolique pour chaque patient.

Nous constatons tout de même une grande disparité et de nombreuses contradictions entre les

avis de ces groupes d’experts que cela soit dans la classification des risques hémorragiques de

tel ou tel type de chirurgie ou la gestion même des NACO. Par exemple, certains

recommandent un relais par HBPM en cas d’arrêt des NACO sur une longue période chez des

patients à haut risque thromboembolique tandis que d’autres bannissent l’utilisation d’un

162

relais par héparine qui pourrait augmenter le risque hémorragique sans pour autant protéger

plus d’un évènement thromboembolique.

Nous comprenons donc que, même pour les spécialistes, la question de la gestion des NACO

reste un chantier et qu’il s’agit là de trouver un consensus basé sur des éléments scientifiques

probants.

Ainsi, il semble nécessaire et indispensable que des études de niveau de preuve scientifique

plus élevé voient le jour.

Cependant, en s’appuyant sur l’ensemble des données retrouvées dans la littérature, nous

avons pu établir un schéma de gestion péri-opératoire type en fonction de chaque chirurgie et

pour chaque NACO afin de guider le médecin généraliste dans sa pratique.

163

Synthèse du risque hémorragique et du schéma de gestion des NACO par chirurgie

Tableau-synthèse de gestion péri-opératoire des NACO Acte invasif/ intervention chirurgicale Risque hémorragique Schéma de gestion (Ordre alphabétique) des NACO

-Abdominoplastie Elevé page 86-Amygdalectomie Elevé page 94-Appareillage dentaire Faible page 157-Arthroplastie (hanche/genou/cheville/épaule) Elevé page 120-Avulsion dentaire simple Faible page 157-Avulsions dentaires multiples Elevé page 157-Biopsie cutanée Faible page 86-Biopsie de prostate Modéré page 74-Biopsie de vessie Modéré page 74-Biopsie des glandes salivaires accessoires Faible page 120-Biopsie ganglionnaire Faible page 86-Biopsie hépatique Elevé page 110-Biopsie mammaire Faible page 86-Biopsie osseuse Modéré page 120-Biopsie synoviale Modéré page 120-Biopsie/chirurgie rénale Elevé page 74-Blépharoplastie Elevé page 102-Bridge dentaire Faible page 157-Canal dentaire (traitement) Faible page 157-Capsule endoscopique Faible page 139-Cataracte Faible page 102-Chirurgie reconstructrice Elevé page 86-Chirurgies orbitaires Elevé page 102-Cholangio-pancréatographie rétrograde sans sphinctérotomie Faible page 139-Cholangio-pancréatographie rétrograde avec sphinctérotomie Elevé page 139-Cholecystectomie (coelioscopie) Elevé page 110-Cholestéatome Faible page 94-Circoncision Faible page 74-Colectomie (partielle ou totale) Elevé page 110-Cystoscopie Modéré page 74-Dacryocytorhinostomie Elevé page 94-Detartrage Faible page 157-Echo-endoscopie diagnostique Faible page 139-Endodentaire (chirurgie) avec manipulation osseuse (greffe) Elevé page 157-Endoscopie diagnostique sans biopsie (coloscopie/ FOGD) Faible page 139-Extraction dentaire <5 dents Faible page 157-Extraction dentaire >5 dents Elevé page 157-Fibroscopie oeso-gastro-duodénale/Coloscopie avec biopsies Elevé page 139 multiples -Gastropexie Elevé page 139-Gastrostomie percutanée endoscopique Elevé page 139

164

Bibliographie

Acte invasif/ intervention chirurgicale Risque hémorragique Schéma d’interruption (ordre alphabétique) des NACO-Glaucome Faible page 102-Glomus jugulaire Elevé page 94-Greffe gingivale Elevé page 157-Hernie inguinale (cure) Elevé page 110-Implant cochléaire Faible page 94-Implant dentaire unique Faible page 157-Implants dentaires multiples Elevé page 157-Incision d’abcès dentaires Elevé page 157-Infiltration canalaire profonde Modéré page 120-Infiltration des articulations coxo-fémorales Modéré page 120-Infiltration des articulations périphériques Faible page 120(hors coxo-fémorales)-Infiltration rachidienne Modéré page 120-Infiltration sacro-iliaque Modéré page 120-Infiltrations péri-articulaires Faible page 120-Kystes dentaires (chirurgie) Elevé page 157-Laminectomie Elevé page 120-Laryngectomie Elevé page 94-Main/poignet (chirurgie) Modéré page 120-Mastectomie Elevé page 86-Parodontale (chirurgie) Elevé page 157-Parotidectomie Elevé page 94-Polypectomie intestinale endoscopique Elevé page 139 -Prostatectomie totale Elevé page 74-Resection transuréthrale de prostate Elevé page 74-Resection transuréthrale de tumeur de vessie Elevé page 74-Sinus (chirurgie des) Elevé page 94-Tenotomie percutanée Modéré page 120-Thyroidectomie Elevé page 94-Tumeurs cutanées (exerèse) Faible page 86-Tumeurs osseuses dentaires >3 cm Elevé page 157-Tumorectomie du sein Elevé page 86-Tympanoplastie Faible page 94-Varices oesophagiennes (traitement Elevé page 139endoscopique)

165

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Gestion péri-opératoires des nouveaux anticoagulants oraux par le médecin généraliste : revue de la littérature.

INTRODUCTIONDepuis 2008, une nouvelle classe d’anticoagulants regroupés sous le terme de « nouveaux anticoagulants oraux » (NACO) ont fait leur apparition sur le marché. Le médecin généraliste a un rôle central dans la gestion de ces molécules notamment en péri-opératoire. L’objectif principal de cette étude est d’établir pour les médecins généralistes un plan de gestion des NACO (poursuite, arrêt, délai d’interruption, relais par héparine) pour chaque grand type d’intervention chirurgicale programmée selon les résultats des données de la littérature.L’objectif secondaire est d’évaluer en terme quantitatif et qualitatif le niveau de preuve des données de la littérature pour chaque type de chirurgie afin d’envisager des recommandations d’études empiriques à poursuivre dans certaines chirurgies.

MATERIEL ET METHODERecueil de données   : Nous avons utilisé les bases de données Pub Med et Cochrane. La recherche s’est faite en français et en anglais.Les articles ont été obtenus par une recherche par mots clés en combinaison : NACO/new oral anticoagulant/Rivaroxaban/Apixaban/Dabigatran/Chirurgie/Surgery/Gestion péri-opératoire/ Peri-operative management. Puis, selon la chirurgie, nous avons associé ces mots clés aux noms des procédures les plus fréquentes et auxquelles les médecins généralistes sont le plus susceptibles d’être confrontés. Nous nous sommes intéressés aux publications depuis 2008 (date de mise sur le marché en France des NACO) jusqu’à juin 2016.Population   : Critères d’inclusion : Patients traités par NACO à dose curative pour les indications ayant l’autorisation de mise sur le marché et devant subir une chirurgie programmée quelque soit le niveau de risque hémorragique. Critères d’exclusion : Nous avons exclu de nos recherches bibliographiques les chirurgies cardiaques et chirurgies neurologiques car il s’agit de domaines très spécialisés pour lesquels la gestion des anticoagulants est en principe organisée par le cardiologue et le neurologue.

RESULTATS Objectif principal : Nous avons établi sur la base des éléments trouvés dans la littérature un schéma synthétisant la gestion des NACO pour chaque grand type de chirurgie. Des résultats discordants sont retrouvés dans la classification des risques hémorragiques pour chaque chirurgie : par exemple, certaines études portant sur les biopsies de prostate concluent à un risque bas tandis que d’autres concluent à un risque modéré. Les résultats sont également discordants dans le schéma de gestion de chaque NACO notamment en cas d’insuffisance rénale.Objectif secondaire : Nous avons inclus et analysé au total 57 articles. Nous avons présenté les résultats par type de chirurgie et pour chaque chirurgie nous avons classé les publications selon le grade de recommandation. L’étude de la littérature retrouve : 7 études de cohortes (recommandation grade B), 1 étude comparative (recommandation grade B), 2 études de cas (recommandation grade D), 47 publications fondées sur des avis d’experts ou sociétés savantes (recommandations grade D).

CONCLUSIONIl apparait que, concernant la gestion péri-opératoire des NACO, la littérature est quantitativement riche mais qualitativement inégale. La très grande majorité des publications se fonde sur les recommandations des grands collèges spécifiques à chaque chirurgie ou sur celles des sociétés savantes ou avis d’experts, de faible niveau de preuve. Ainsi, il semble nécessaire que des études de niveau de preuve scientifique plus élevé voient le jour.

Mots-clés : nouveaux anticoagulants oraux, chirurgie , gestion péri-opératoire , Rivaroxaban, Apixaban , Dabigatran