FGSM2-Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2 MED0306–Immunologie Dr Vuiblet S3–24/11/2020

Grégoire DELAMARRE & Léna BELHAISSI

Transplantation

Objectifs de ce cours :

- Expliquer les aspects épidémiologiques et les résultats de la transplantation d’organes ainsi que son organisation administrative en France.

- Expliquer le principe du choix dans la sélection du couple donneur/receveur et les modalités du don.

- Expliquer les principes thérapeutiques et les modalités de surveillance.- Argumenter les aspects médico-légaux et éthiques liés à la transplantation.

Habituellement ce cours fonctionne sous la forme d’une table de discussion où on répond à différentes questions car nous en connaissons la plupart des réponses.

Pourquoi la transplantation d’organes ? Combien en fait-on ? Qu’est-ce qui peut être transplanté ? Qui peut donner, qui peut être transplanté ? Comment s’effectue le choix ? Quelle est l’organisation et quels sont les risques liés ?

I. Pourquoi la transplantation d’organes ?Remplacer un organe défaillant par un organe provenant d’une autre personne.

L’organe défaillant peut être (par ordre de fréquence) :

-le rein

-le foie

-le cœur

-le poumon

-le pancréas

-l’intestin

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A) Transplantation rénale C’est un exemple assez caractéristique. D’abord, il faut considérer le problème : le pronostique des insuffisances rénales, c’est-à-dire lorsque les reins sont défaillants. Le pronostic vital n’est alors pas engagé immédiatement, on peut être dialysé. L’espérance de vie en dialyse est considérablement altérée.

Sur les schémas ci-dessous on voit deux courbes : en vert des patients de plus de 60 ans dialysés et en rouge des patients de moins de 60 ans dialysés. On voit que 5 ans après la première dialyse, les patients de plus de 60 ans ont plus de 25% de taux de survie et ceux de moins de 60 ans ont un taux de 50%, ce qui n’est guère favorable.

En cas de transplantation rénale, c’est-à-dire quand on les sort de la dialyse en leur apportant un nouveau rein, on transforme la survie de ces patients, puisqu’on observe que les plus de 60 ans au bout de 5 ans auront 80% de taux de survie et les moins de 60 ans auront plus de 95% de taux de survie.

La transplantation rénale permet d’obtenir une très nette amélioration de l’espérance de vie. Ce n’est pas la seule raison, il va également y avoir une amélioration de la qualité de vie des patients puisqu’ils ne vont plus avoir besoin de la dialyse, ni besoin d’un régime alimentaire aussi stricte. Ils vont avoir un accès à l’eau illimité (c’est une qualité de vie extrêmement importante). Les femmes vont avoir accès à la grossesse, ce qui n’est pas permis en dialyse, et l’activité sportive et la sexualité sont restaurées.

B) Autres transplantations On a dit précédemment que plusieurs organes pouvaient être transplantés, on vient de parler du rein, mais c’est également le cas du cœur, du foie, du pancréas, des poumons ou encore de l’intestin.

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Dans le cas des tissus on ne parle pas de transplantation mais de greffe. Les tissus qui peuvent être greffés sont : la moelle osseuse hématopoïétique, de l’os, du cartilage, des valves cardiaques, des veines, de la cornée (cf. suite du cours), on peut également greffer des complexes de tissus : des mains entières, des larynx entiers, et des greffes de visage.

EX : Les greffes de cornée

La cornée est composée de trois couches : un épithélium, un stroma sous conjonctif et un endothélium sur la face interne.

La greffe de cornée peut concerner toute une partie de la cornée, c’est le cas de Kératoplastie transfixiante, très complexe, ou bien elle peut ne concerner qu’une partie, il s’agit dans ce cas de greffe lamellaires -> soit antérieure, soit endothéliale.

(Le professeur montre ensuite une vidéo d’une greffe de cornée : tout d’abord il faut prélever la cornée du donneur qui aura au préalable était découpée. Ensuite il faut délicatement la prélever, elle va alors s’enrouler sur la pince dès qu’elle est détachée totalement. Une fois qu’elle est détachée on va pouvoir la transplanter. Elle est d’abord injectée, on l’aura au préalable coloré pour mieux l’observer, elle n’est pas bleue naturellement. Et puis grâce à une technique d’imagerie (OCT) on va pouvoir visualiser comment elle se conforme, l’objectif étant de la plaquer contre la cornée du patient. (Ici c’était une greffe endothéliale) et donc on va voir que progressivement on va faire rouler cette cornée, on va l’étaler progressivement de manière à ce qu’elle soit le mieux plaquée possible et on va regarder sur l’ensemble de la périphérie de l’œil en se déplaçant si la cornée est bien en place.)

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II. Quels sont les chiffres ?

A) Transplantation rénale Réalisée pour la première fois en 1956. Aujourd’hui, on transplante environ 3000 greffons rénaux avec un taux de survie qui est assez bon, de 60% 10 ans après l’opération.

Sur le graphique ci-dessous on voit la répartition des greffons. En bleu les donneurs décédés à cœur arrêté et en rouge les donneurs vivants. On voit que la majorité des greffons proviennent de donneurs décédés et que depuis quelques années, 2004-2005, on voit une augmentation du nombre de donneurs vivants. Cette augmentation est parallèle à une stagnation du nombre de donneur décédés. On voit que le nombre de transplantations de greffons est relativement stable depuis 2005, autour de 3000 et le nombre de receveur en attente est en augmentation, ce qui implique une pénurie de greffons.

Sur le graphique, ci-dessous, on voit le taux de survie des greffons en fonction de la période de transplantation. On prend la courbe des patients greffés entre 1986 et 1990 et la courbe bleue des patients transplantés en 2000 et on voit que 10 ans après, le taux de survie est passé de 55% à 65%, on a donc une amélioration de la survie des greffons au court du temps.

B) A propos de la transplantation des autres greffons 3000 transplantations rénales/300 transplantations cardiaques avec un taux de survie qui est nettement moins bon que pour les transplantations rénales mais normal car pour le cœur il n’y a pas d’autres possibilités, contrairement à la dialyse pour les reins. Ce taux de survie est de 65% à 5 ans. En ce qui concerne le foie, on est de l’ordre de 1000 transplantations hépatiques par an.

600 allogreffes de moelle osseuse, 2000 autogreffes de moelle osseuse (cas particuliers pour les autogreffes car c’est le patient qui fournit son propre tissu). En ce qui concerne les greffes de cornée, on est sur un chiffre qui est très important car elles ont beaucoup d’avantages : elles sont beaucoup plus faciles puisque leur taux de réussite est de + de 90%, et pour une raison particulière, c’est que la cornée n’est pas un tissu vascularisé, ainsi il ne

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peut pas y avoir de rejet et donc pas de nécessité d’immunosuppression. Ces éléments impliquent qu’il y ait une bien meilleure réussite des greffes de cornée.

III. Qui peut donner ?

Organisation administrative de la transplantation en France :

Elle est sous l’égide de l’Agence de la Biomédecine qui dépend du Ministère de la Santé et des Solidarités. Elle règlemente le prélèvement des organes, répartit les greffons sur l’ensemble du territoire et va également autoriser et contrôler l’activité des transplantations.

Les greffons et les prélèvements peuvent provenir de plusieurs sources :

- Les donneurs décédés (à cœur battant ou arrêté). Dans ce cas-là, c’est l’Agence de Biomédecine, via des équipes de coordination et de prélèvement local, qui va s’occuper de screener les patients qui peuvent être des donneurs et de réaliser l’ensemble des opérations qui permettent d’identifier les patients et de déterminer si leurs organes peuvent être transplantés ou non. Bien entendu, elle s’occupera de recueillir la non opposition des donneurs et de leurs familles.

- Les donneurs vivants. L’Agence de la Biomédecine va contrôler que ces donneurs vivants répondent aux exigences à la fois de la loi, mais aussi des critères médicaux.

Elle est une agence nationale qui va organiser le prélèvement des organes et la répartition des organes. Elle dispose d’un comité éthique, elle va veiller à l’équité de la répartition des organes sur l’ensemble du territoire français, elle va, en publiant des rapports d’activité concernant le prélèvement et la transplantation, veiller à une transparence des résultats sur la transplantation, cette transparence permet aussi d’éviter le commerce d’organes (un enjeu important).

Elle va tenir le registre de l’activit et des résultats des transplantations d’organesé́ , par centres, par régions et par rapport national de manière annuelle.

Enfin, il va y avoir une évaluation et un développement des procédures d’évaluation. Ainsi l’Agence de la Biomédecine va générer des formations qu’elle propose aux néphrologues, aux chirurgiens, et va également proposer des subventions pour des projets de recherche.

L’éthique de la transplantation : loi de bioéthique de 1994 revue en 2012

En France le don est anonyme et gratuit en ce qui concerne le donneur décédé (on précise car dans le cas du donneur vivant le receveur connait le donneur donc plus d’anonymat mais la gratuité reste valable). Le don est autorisé si le donneur ne s’est pas opposé de son vivant au don d’organe --> non-opposition à rechercher dans le registre des refus. On s’assure de la volonté du don auprès de la famille.

Pour le donneur vivant le don doit être librement consenti et gratuit.

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Donneur décédé veut dire que le patient est en état de mort cérébrale. La mort peut être de cause traumatique avec des hémorragies cérébrales lors d’accidents, de causes anoxiques, lors de pendaisons, de crises d’asthme sévères ou bien de causes vasculaires (causes les plus fréquentes aujourd’hui) liées par exemple à des AVC.

Les critères de la mort cérébrales sont :

- L’absence totale de conscience et d’activité motrice spontanées

- L’absence de ventilation spontanée

- L’abolition de tous les réflexes du tronc cérébral

Elle est clinique et doit être confirmée par des examens complémentaires de manière à assurer le caractère irréversible de cette absence d’activité encéphalique. Soit 2 EEG (électro-encéphalogramme), soit une angiographie ou un angioscanner montrant l’absence de vascularisation 20 secondes après l’injection. De plus en plus aujourd'hui, cette confirmation est réalisée par des examens d’imagerie et de moins en moins par les EEG.

Il faut s’assurer d’être dans des conditions qui ne vont pas fausser l’activité cérébrale :

- l’hypothermie <35°C

- intoxication médicamenteuse ou sédation

- hypotension artérielle

- troubles métaboliques sévères

Lorsque la preuve de la mort encéphalique a été apportée, les donneurs décédés peuvent être prélevés de plusieurs organes. Tous les organes peuvent être prélevés, sauf si le donneur a précisé qu’il s’opposait à certains dons. Concernant les mineurs, il faut l’autorisation des parents.

IV. Critères de choix du donneur - Groupe sanguin, - Age (différence d’âge trop importante est rédhibitoire : pour la transplantation

rénale, différence d’âge <20ans), - Le sexe (de moins en moins regardé sauf masse musculaire qui est de 20% moins

importante chez la femme et les organes sont adaptés à une morphologie donc on s’intéresse également à la morphologie pour qu’il y ait concordance).

- Sur le plan immunologique il faut regarder la compatibilité ou l’absence d’incompatibilité car cela peut induire des conséquences en post-transplantation,

- Les sérologies, notamment de manière à identifier des risques infectieux post-transplantation et éventuellement mettre en place des prophylaxies.

Un autre élément plutôt organisationnel : il y a une pénurie de greffons qui induit des listes d’attente et des délais d’attente des receveurs sur les listes de greffe. Cela va être aussi considérer comme un critère dans le choix du receveur du donneur, surtout pour les receveurs, car ceux qui attendent depuis plus longtemps vont être priorisés.

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A) Donneurs vivants

Historiquement, c’est la première source d’organes (premier rein transplanté en 1956 par Monsieur Renard provenait d’un donneur vivant), puis la source de greffons issue de donneurs vivant a été relativement ténue. Depuis 2005 et plus particulièrement 2008 il y a une augmentation du nombre de donneurs vivants qui est liée à plusieurs phénomènes :

- une conscience collective que la pénurie de greffons à partir de donneurs décédés est extrêmement importante

- une amélioration médicale des techniques de prélèvement font que l’acceptabilité du prélèvement et de la transplantation sont tout à fait satisfaisantes

- des campagnes de médiatisation publique (via quelques célébrités ex : Richard Berry) qui permettent d’indiquer aux gens que c’est possible

Ce qui peut être concerné par la transplantation à partir de donneurs vivants :

Évidemment pas le cœur ni les poumons...

- Des tissus : la moelle osseuse

- Le rein, 1er organe concerné par la transplantation à partir de donneur vivant

- Le foie, bien qu’il soit pour l’instant un moratoire sur les transplantations hépatiques parce que ça reste une chirurgie plus complexe avec des risques de complications chirurgicales chez le donneur qui sont suffisamment significatives pour qu’il y ait pour l’instant une interruption. Il n’y a plus beaucoup de centres qui font du prélèvement hépatique. En revanche, dans la transplantation rénale cette source de reins qui viennent de donneurs vivants est de plus en plus importante.

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Pourquoi prendre un rein d’un donneur vivant ?

On voit sur ce premier graphique (à gauche) une différence majeure. Au bout de 24 mois, le pourcentage de patients en attente d’un rein est beaucoup plus élevé en 2011, qu’il ne l’était entre 1995 et 1999. Le nombre de patients qui reste en attente d’un rein est passé de 40% à 60%, soit 20% de plus en quelques années.

Sur les deux autres graphiques on nous montre à peu près la même chose. Puisque le nombre de greffons disponibles reste relativement stable, et que le nombre de malades augmente, et bien on a de plus en plus de malades qui finissent candidats pour un même greffon et donc des listes d’attente qui s’allongent. Ceci est problématique d’abord en termes de qualité de vie, puis en taux de survie (cf. Courbe taux de survie en dialyse).

On voit aussi que le taux de survie varie en fonction de l’origine du greffon. En effet, les greffons issus de donneurs décédés vont survivre nettement moins longtemps que les greffons qui sont issus de donneurs vivants avec une différence considérable puisqu’à 5 ans il reste 80% de donneurs décédés qui sont encore fonctionnels et 90% dans les greffons de

donneurs vivants.

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Qui peut donner un rein ?

Historiquement, on parlait du rein d’un parent pour un enfant mais globalement toute la famille peut donner (on appelait ces greffes de donneurs vivants des greffes intra-familiale). Depuis 2012, ce concept a été élargi au-delà de la famille et des greffons entre époux, il est possible d’avoir des greffes entre amis. Pour pouvoir donner son rein à un ami, il faut la preuve d’un lien affectif durable et stable depuis une période d’au moins 2 ans, ceci est une considération légale qui permet d’éviter des dérives, en particulier des commercialisations d’organes qui sont le principal danger à éviter.

Risques du don de son vivant ?

- Risque de donner pour de mauvaises raisons --> don commercial (il faut toujours se méfier, rechercher les motivations)

- Pressions intra-familiale, des pressions psychologiques qu’il faut tenter de démasquer car elles ne peuvent pas être la cause de la perte d’un organe

- Culpabilité qui est plus dure à mettre en évidence mais qui est parfois sous-jacente à un processus de don d’organe mais heureusement grâce aux différentes protections mise en place pour les candidats au don d’organe on arrive généralement à démasquer ces éléments et à faire en sorte de ne pas aller jusqu’au prélèvement.

Il y a une intervention chirurgicale au cours du prélèvement d’organe donc il y a un risque vital qui est lié à l’intervention. Il y a le risque anesthésique, le risque chirurgical et le risque post-opératoire. On parle de 0,03% de risque de mortalité, mais en réalité en France, aucun donneur d’organe n’est décédé en post-opératoire.

Quand on donne un rein on se retrouve avec un seul rein donc on se retrouve un peu plus à risque de faire de l’hypertension artérielle, d’avoir des protéines dans les urines, d'être en insuffisance rénale et de finir en dialyse, notamment s’il y a un cancer qui survient sur le rein restant ou un traumatisme. Ce risque est très très faible et, globalement, sur une cohorte de donneurs vivants il n’y a aucun patient qui nécessite une dialyse. Concernant l’hypertension et les protéinuries qui sont des éléments qui s’aggravent en cas de situation mono-rénale, il y a un suivi des donneurs de manière annuelle pour dépister de manière très précoce, avant qu’elles aient eu le temps de générer des complications, pour mettre en place des traitements.

Difficultés du don vivant :

- L’incompatibilité : pour qu’un donneur puisse donner un rein à un receveur il faut une compatibilité.

Sur le graphique ci-dessous, on voit qu’en 2010, la comparaison de la mortalité des donneurs vivants vs les gens qui n’ont pas donné. En bleu la courbe des donneurs vivants au cours du temps et en pointillés il y a les gens qui n’ont pas donné. Si on se réfère à cette étude qui date de 2010, ce qu’on voit c’est qu’au bout de 10 ans, il y a une mortalité qui est moins importante pour les donneurs vivants que pour les contrôles appariés.

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Ça pourrait être un argument pour donner un risque de mortalité à 10 ans qui est moins important, sauf que cette étude comporte des biais qui sont significatifs, en particulier les biais de suivi et les biais de bilan puisque les donneurs vivants auront eu un bilan qui est très exhaustif et surtout vont avoir un suivi tous les ans, après leur don, ce qui n’est pas le cas de la population même si elle est appariée sur l’âge. Ce bénéfice en termes de mortalité du donneur vivant est artéfactuel et il faut considérer qu’il n’y a pas de bénéfice.

B) Bilan pré-don Le bilan pré-don est extrêmement exhaustif, important et chronophage. Il va cibler trois éléments :

- D’abord lorsqu'on s'intéresse au don de rein, s’assurer que la fonction rénale est compatible avec un don, il faut que on ait un rein qui va être suffisant pour le receveur et que le rein restant sera suffisant pour le donneur.

- On va faire l’évaluation des risques opératoires et donc de la morphologie des reins de l'anatomie vasculaire. Est-ce qu'on peut prélever ? Est-ce qu'on peut transplanter ce qu'on prélève ? Quel côté on va prélever ? Est-ce que le risque anesthésique est tolérable ?

Puis on va faire un bilan métabolique et on va regarder les infections et cancer éventuels, les problèmes cardiovasculaires, de manière à identifier une pathologie qui pourrait dans l'avenir être un facteur de risque d'insuffisance rénale et dans quel cas on contre indiquera le don. Il va y avoir une évaluation immunologique pour permettre d'éviter des incompatibilités.

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- Evaluation psychiatrique, c’est du domaine médico-légal, car il faut s'assurer que le malade qui est candidat au don n'ait pas une pathologie qui le pousse à donner alors qu'il n'est pas responsable de ça.

La transplantation rénale :

On voit au-dessus le rein natif et en dessous le greffon, cette transplantation se fait en fosse iliaque. L’artère rénale va être anastomosée sur l'artère iliaque externe, la veine rénale va être anastomosée sur la veine iliaque externe et l'uretère du greffon (qui est donc l’uretère du donneur) va être anastomosée sur la vessie du receveur. Les reins natifs sont laissés en place la plupart du temps, sauf lorsqu'ils sont en polykystique et trop volumineux. S’ils sont laissés en place ils vont s’atrophier, ils ne seront donc plus fonctionnels.

On a parlé d’incompatibilité ou de compatibilité entre le receveur et le donneur, car meilleure est cette compatibilité, meilleures sont les probabilités de survie du greffon puisque cela minimise les risques de rejet. Ces éléments de compatibilité concernent 2 systèmes : le groupe sanguin et système HLA.

Concernant le groupe sanguin, c’est le système ABO.

/!\ Rappel des conditions de compatibilité : le groupe O n'a pas d’antigènes à la surface de ses hématies, il peut donc donner à tout le monde. Le groupe AB a les antigènes A et les antigènes B, donc il peut recevoir de tout le monde. En revanche il ne peut donner qu’à des gens qui sont de même groupe et voilà ici donc l'articulation de ces compatibilités.

En cas d’incompatibilité la réaction indésirable peut-être une activation immunologique avec une production d’anticorps qui va détruire les hématies. Ceci a donc des conséquences fâcheuses puisque cela va, dans le cadre d'une transplantation, détruire l'organe en question.

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Alors ça c'est vrai ou plutôt c'était vrai, puisque depuis quelques années, il est possible de faire ce qu'on appelle des greffes ABO incompatibles ou bien ABO incompatibles :

Cela signifie qu'on peut respecter les règles précédemment énoncées sous réserve que le taux d'agglutinine irrégulière, c'est-à-dire d’Ac dirigés contre les antigènes des globules rouges, soit suffisamment faible. Préalablement à la transplantation, on va pouvoir réaliser des échanges plasmatiques ou immunoadsorption qui vont éliminer les agglutinines irrégulières et grâce à ça on va pouvoir faire des transplantations en ayant éliminé les anticorps et mis un traitement immunosuppresseur qui maintient une quantité faible. Ainsi, cela nous permet de faire des greffes ABO incompatibles avec des résultats qui sont tout à fait satisfaisants notamment à long terme puisqu’à 10 ans de transplantation, il n'y a pas de différence en termes de survie du greffon entre les greffes ABO incompatibles et ABO compatibles.

C’est peut-être vrai 10 ans après, cependant, au début de greffe vous voyez qu'ici il y a une petite différence, donc il y a un certain désavantage à avoir une greffe ABO incompatible en début de greffe, c'est la raison pour laquelle on évite de faire ce type de transaction.

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Deuxième système : impliqué dans la compatibilité d'une transplantation c'est le système HLA ou CMH. Ce complexe est représenté par la présence d’antigènes à la surface des cellules, ces antigènes sont de classe I pour A, B et D ou HLA de classe II pour DP, DR, DQ. L'ensemble de ces antigènes va constituer une carte d’identité, qu’on définit par le typage HLA et s’il y a une reconnaissance du non soi, c'est-à-dire reconnaissance d'un de ces antigènes comme n'appartenant pas au receveur, il va y avoir une activation lymphocytaire, une activation de la cascade du complément qui va aboutir à la destruction de cette série.

Pour pouvoir déterminer s'il existe une incompatibilité, il faut rechercher dans le sang du receveur s’il existe des anticorps préalablement constitués qui sont dirigés contre la carte d'identité du donneur, on va pouvoir faire un examen qui s'appelle le cross match.

Dans ce cross match on va prendre des cellules du donneur et on va déposer dessus du sérum du receveur. L'objectif est de déterminer s'il existe des anticorps dans le sérum du receveur qui sont dirigés contre les cellules du donneur. Si de tels anticorps existent, on les appelle des DSA (= Donor Specific Antibody) et s'il existe des anticorps préformés dans le sérum du receveur contre les cellules du donneur alors ces cellules vont être détruites ce que vous pourrez observer grâce à une technique de coloration c'est ce qu'on on voit ici.

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Le sérum du receveur comprend les cellules du donneur, on va les mettre sur une plaque. S'il n'y a pas de réaction, la cellule va rester colorée en bleu. S’il y a une coloration de réaction, il va se colorer en rouge on dira que les cross match est positif. Il identifie donc la présence d'anticorps dirigés contre le greffon et va contre-indiquer la transplantation à partir de ce donneur.

V. Les risques liés à la transplantation Quels sont les principaux risques de la transplantation avec un donneur qui n’a pas la même carte d'identité ?

- Risques chirurgicaux : marqués par des thromboses puisqu'on fait une anastomose de l’artère rénale/iliaque externe. Ces chirurgies vasculaires peuvent se compliquer par des thromboses. Une thrombose du greffon en post-opératoire signifie la perte de ce greffon, heureusement c’est exceptionnel.

- Avoir des infections : d'autant plus que lorsqu'on fait une transplantation à partir d'un donneur qui n’est pas HLA identique, il va falloir faire une immunosuppression, prescrire des médicaments antirejet qui vont donc diminuer les défenses immunitaires c'est l'objectif du receveur. La diminution des défenses immunitaires va avoir pour conséquence un risque infectieux accru, il va également pouvoir y avoir des collections de lymphes et lymphocèles. En cas d'infection de par un certain nombre de champignons, particulièrement le candida, il va pouvoir avoir des développements de l'anévrisme mycotique au niveau de l’artère du greffon et de l’anastomose entre l'artère et la veine iliaque et ces anévrismes engagent le pronostic vital.

Pourquoi citer ici des infections à candida ?

Lors du prélèvement du rein chez un donneur décédé, il pourrait y avoir des plaies du tube digestif concomitamment au prélèvement. La plaie du tube digestif pourra contaminer le

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greffon avec des champignons, les candidas qui se trouvent dans le tube digestif. Ces greffons contaminés par ces candidas pourront être transplantés et de manière aggravée par le rejet cette infection pourra se développer. Enfin lorsque l'on prélève le greffon rénal, on va également prélever l'uretère du greffon, cet uretère est vascularisé par des branches de l'artère rénale et dans certains cas ces branches pourraient être altérées au moment du prélèvement d'organes. Cet uretère à terme ne sera plus vascularisé donc plus facile de subir une nécrose, dans ce cas-là il va y avoir des fuites d'urine qui vont avoir des conséquences mécaniques.

Ce sont les risques chirurgicaux post opératoire immédiats, après une dizaine de jours on est relativement tranquille. Les risques suivants sont beaucoup plus importants en termes de fréquence. Ce sont les risques immunologiques qui sont eux sous le terme du rejet d'allogreffe.

A) Allogreffe

Un rejet d’allogreffe caricatural serait : rejet hyper aigu. Il survient quand on transplante un rein alors que le receveur possède déjà des Ac dirigés contre ce greffon.

Ce rejet intervient dans les heures suivant la transplantation, c'est-à-dire qu’immédiatement les cellules immunitaires du receveur et les Ac du soi vont détecter les

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Ag qui ne sont pas du soi. Dans une activation de la cascade du complément qui va engendrer des lésions, d'abord endothéliales et donc il y a une agrégation plaquettaire, des thromboses, des hémorragies intra rénales et une inflammation extrêmement rapide. On va avoir un rein qui va être gonflé sur lequel on observera des lésions, il va y avoir une destruction quasi complète avec parfois des ruptures rénales et des hémorragies intra-rénales. Heureusement on ne voit plus de rejet hyper aigu puisqu’aujourd'hui on va chercher chez le receveur des Ac préexistants et faire un cross match systématique qui va identifier ces Ac toxiques pour le greffon. On aura alors éliminé les greffons pour lequel il existe des Ac préalablement dirigés contre lui. Quand on fait une coupe histologique on voit des thromboses à la fois dans le glomérule, qui est totalement non perméable, et dans les vaisseaux entre les tubules qui sont bouchés.

On voit toujours des rejets, ça reste la principale cause de perte du greffon. Le taux de rejet est de 15 à 30% à 1 an, aujourd’hui plus proche de 15 %. Ce rejet aigu survient classiquement de 5 à 90 jours après la transplantation, généralement dans les 5-6 semaines à 3 mois après la transplantation. Ça ne veut pas dire qu'il n'y a que là qu'on peut le voir, puisqu'il reste relativement fréquent la première année de transplantation son risque diminue considérablement après la première année.

B) Le rejet cellulaire Après un an de greffe qui ne survient que si le patient arrête de prendre ses traitements.

Qu’est que c’est ?

Médié par les LT dans lequel on va observer une cytotoxicité directe. Lorsque le LT va reconnaître des Ag produit dans le soi il va sécréter des cytokines qui vont provoquer un recrutement inflammatoire lympho-plasmocytaire qui va envahir le parenchyme rénal et générer des lésions tubulaires et vasculaires à répétitions. Cela survient dans les premiers mois de la transplantation et il est généralement absent après 12 mois sauf arrêt du traitement immunosuppresseur. C'est un rejet qui ne signifie pas la perte systématique du greffon puisqu'on peut le traiter.

Le traitement est composé de corticothérapies, qui est un élément essentiel du traitement antirejet, et le sérum anti lymphocytaire. Certains de ces rejets cellulaires peuvent être résistants à la corticothérapie, leur pronostic sera moins bon. Le traitement d'un rejet par corticothérapie va avoir des conséquences chez le receveur en particulier en fragilisant leurs défenses anti-agents infectieux et anti-cancéreuses.

Alors même si le rejet cellulaire est plus fréquemment réversible, il peut pour autant laisser des traces sur le parenchyme rénal et réduire la survie du greffon.

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C) Le rejet humoral  La médiation est faite par les Ac dirigés contre le greffon. L'association d'Ac va activer le complément et entraîner une atteinte endothéliale. Cette atteinte va générer une inflammation de la microcirculation qui va aggraver l’atteinte endothéliale donc réaliser des lésions qui vont conduire à la perte du greffon. Cela survient principalement dans les premiers mois de la transplantation et à la différence du rejet cellulaire, les rejets humoraux peuvent être plus tardifs et peuvent se rencontrer y compris à distance de la transplantation.

Ils peuvent être traités par corticothérapie, mais aussi par échange plasmatique pour éliminer les Ac préexistants et par des traitements immunosuppresseurs pour cibler les LB et les plasmocytes comme l'étude finale pour le LB ou le Portel 2000 pour les plasmocytes. Cependant, ce type de rejet humoral reste de moins bonne réponse au traitement que le rejet cellulaire avec un pronostic à long terme qui est également plus sombre pour la survie du greffon.

Histologiquement le rejet va pouvoir se traduire par des lésions chroniques à long terme. Dans le rejet cellulaire, si on ne le traite pas ou si on donne un traitement trop tardif, il va y avoir des lésions chroniques. Ces lésions sont identifiées par de la fibrose interstitielle qui va se développer au dépend des structures fonctionnelles des tubules et les glomérules, et au dépend des tubules dans la fibrose, qui sont atrophiés et ne sont plus fonctionnels.

Dans le rejet humoral, si on le laisse évoluer on verra des lésions chroniques avec des anomalies des parois des capillaires glomérulaires et parois des capillaires péritubulaires. Ces lésions vasculaires chroniques vont entraîner une ischémie chronique qui va conduire à la perte du greffon.

Cette diapositive résume en quelque sorte les complications post transplantation dans le cadre de greffes allo géniques. Il y a des complications chirurgicales dont on a parlé et le rejet aigu qui pourra donner un rejet chronique.

Pour contrebalancer ce risque de rejet on donne à nos patients une immunosuppression, (on parlera plus en détails l’an prochain des différents types d’immunosuppressions et des voies immunologique qui sont impliqués dans cette immunosuppression).

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D) L’immunosuppression, qu'est-ce que c'est ?Premier point : C’est donné des médicaments qui vont diminuer les capacités de défense de l'organisme de manière à ce que l’organisme du receveur ne soit plus capable de déclencher une réponse immunologique contre les Ag du non soi. Cette diminution des capacités de défense de l'organisme va avoir des complications, puisqu'on va également diminuer les défenses qui sont contre les agents infectieux donc il y a un risque infectieux accru, viral et bactérien. On va également diminuer les performances/les défenses de l'organisme contre les cancers, on va avoir un risque de cancer qui est accru chez les patients qui sont sous immunosuppresseurs. Pour cette raison-là, on va s'assurer avant la transplantation que les patients n'ont pas de processus infectieux en cours et après la transplantation on exercera une surveillance extrêmement étroite pour dépister les infections et les cancers le plus tôt possible.

Deuxième point : Un traitement immunosuppresseur est très actif, il va pouvoir avoir des effets secondaires. Au premier rang, pour certains d'entre eux une néphrotoxicité, c'est-à-dire que paradoxalement ces traitements immunosuppresseurs pourront être immunosuppresseur pour viser à protéger le greffon du rejet et ils pourront eux-mêmes même entraîner des lésions du greffon ce qui induit un certain paradoxe menant à essayer de développer de nouveaux traitements immunosuppresseurs. Ils peuvent créer du diabète (anti calcineurine, corticoïdes) problèmes cardiovasculaires (corticoïdes) donc ils pourront avoir un impact sur la survie du receveur et du greffon.

Enfin, un autre risque qui est présent chez les patients qui ont une greffe allo génique, c'est le reste de la maladie initiale. Par exemple, si les patients ont été en insuffisance rénale terminale à cause d'une maladie, celle-ci peut récidiver chez le greffon. Même si un certain nombre de maladies initiales sont moins récidivantes, en raison d'une immunosuppression qui est donnée pour protéger contre le rejet, mais cette immunosuppression doit également protéger contre les maladies auto-immunes.

Greffe sain génique Lorsqu'il n'y a pas de différence de carte d'identité HLA, c'est par exemple le cas des jumeaux homozygotes. Dans ce cas-là les complications chirurgicales ainsi que de la maladie restent les mêmes mais on s’exonère du risque de rejet et des complications puisqu’en raison de la stratégie il n'y a pas besoin d'une suppression.

Conclusion La transplantation et le suivi post transplantation sont un équilibre à trouver entre la survie du greffon et la survie du patient. Il n'y a pas d'intérêt à ce que le greffon soit exonéré de rejet au prix de la survie du patient. Il y a un équilibre à trouver entre éviter le rejet et éviter les complications qui peuvent être induites par les traitements antirejet. Il va y avoir un choix de la molécule immunosuppressive qu'on va pouvoir donner et les doses.

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Chez un patient rénal chronique, pour déterminer s'il peut être transplanté, on va s'intéresser à l'origine de sa maladie rénale car quelques maladies rénales ne nous donneront pas accès à la transplantation, le risque de récidive étant trop important chez le receveur. On va regarder l'état de ces voies urinaires pour voir s’il y a un risque de rétention aiguë d'urine en post transplantation, puis on va regarder l'état de la fonction rénale, on va attendre que la fonction rénale soit totalement dégradée avant de le transplanter, on est obligé de le faire en raison de la pénurie de greffon.

On va veiller à ce qu'il n'y ait pas de processus infectieux en cours. On va rechercher des foyers infectieux notamment digestifs, faire un bilan viral exhaustif en particulier sur les hépatites, le VIH, le CMV et le BV sont deux virus à rechercher (ils n’empêchent pas la greffe mais entrainent des prophylaxies). D'autres causes infectieuses comme la syphilis, la tuberculose ou la toxoplasmose.

De la même façon on va faire un bilan néoplasique assez exhaustif, un bilan gynécologique chez la femme et un prostatique chez l'homme. Puis des bilans digestif, pulmonaire et dermatologique chez les deux. On va faire un bilan métabolique et cardiovasculaire avec une échographie cardiaque, un bilan cardiaque complet, une épreuve d'effort, une coronographie éventuellement... Un bilan des complications cardio-vasculaire et les acteurs cardiovasculaires (diabète).

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Annales

Réponse : B

Réponse : CDE

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