Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde, aujourd’hui en France?
Martin Schlumberger
Médecine Nucléaire et Cancérologie Endocrinienne
Institut Gustave-Roussy. Université Paris Sud. France
c
La thyroïde
Cellules folliculaires: tumeurs folliculaires
Cellules C (calcitonine): cancer médullaire
Iode-
Tg-
T3/T4
Goitre, nodules
LA TSH CONTRÔLE LA THYROÏDE
La TSH stimule la fixation de l’iode et la production d’hormones T3 et T4.
La sécrétion de TSH est freinée par la T4 circulante
Lorsque la TSH est freinée, il n’y a pas de fixation d’iode et la synthèse hormonale est diminuée.
CANCER DE LA THYROÏDE
Les nodules thyroïdiens sont fréquents
Environ 5% des nodules thyroïdiens sont cancéreux.
En France en 2005:
4000 nouveaux cas par an ;
300 décès par cancer de la thyroïde par an;
80 000 personnes surveillées pour cancer de la thyroïde.
Trois fois plus fréquents chez les femmes
Age médian de survenue: 45 ans
Prise en charge simplifiée par les recommandations
0
1
2
3
4
5
6
7
8
1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005
Incidence Hommes
Mortalité Hommes
+2.89%
-1.37%0
1
2
3
4
5
6
7
8
1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005
Incidence Femmes
Mortalité Femmes
+4.8%
-1.87%
CANCER DE LA THYROÏDE – FRANCE
L’augmentation de l’incidence est liée à la découverte par échographie de
petits cancers papillaires. L’incidence des formes avancées est stable
(environ 10%).
D’après Remontet L et al. Rev Epidemiol Santé Publique 2003; 51: 3-30.
CANCER DE LA THYROÏDE : LES CAUSES
• Les causes du cancer de la thyroïde– Seule cause démontrée: exposition aux radiations
ionisantes pendant l ’enfance.– Autres causes possibles:
• prédisposition génétique, alimentation, poids corporel, fertilité
– Le plus souvent, aucune cause n’est trouvée
• L’augmentation de l’incidence constatée depuis 1975 est liée à un meilleur dépistage de petits cancers papillaires par échographie
TUMEURS DE LA THYROÏDE : CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE
NODULES BENINS : Adénomes
NODULES MALINS
Cancers de souche folliculaire :
Papillaire (>70%)
Folliculaire (15%)
Indifférencié (< 5%)
Cancer Médullaire (5 à 10%)
Autres (<5%)
CANCER PAPILLAIRE DE LA THYROÏDE
• Structures papillaires avec calcosphérites
• Diagnostic: anomalies nucléaires
• Extension:– ganglionnaire
– à distance: poumons, os
Papillaire
Normal
CANCER FOLLICULAIRE DE LA THYROÏDE
• Différenciation folliculaire sans anomalies nucléaires des cancers papillaires
• Diagnostic: invasion vasculaire et capsulaire
• Extension:– ganglionnaire: rare
– à distance: os, poumons
CAS CLINIQUE
Mme Sophie Ge., 25 ans, Assistante de Direction
Découverte devant sa glace d’un nodule thyroïdien
Pas d’antécédent
Euthyroïdie clinique, pas de trouble compressif
Palpation: nodule ferme du lobe droit, 2,5cm, isolé, sans ganglion décelable
NODULES THYROÏDIENS
CONSTATATION : il n’est ni possible, ni justifié d’opérer tous les nodules thyroïdiens (5% sont cancéreux)
OBJECTIF : ne pas méconnaître un cancer de la thyroïde grâce à:
Dosage de la TSH
Echographie
Cytoponction
MME SOPHIE GE.: BILAN
» Dosage de TSH: 1,3 mU/L (normal),
» Echographie cervicale: nodule solide de 25 mm, hypoéchogène, sans halo, avec microcalcifications et hypervascularisation. Pas d’adénopathie cervicale.
» Cytoponction à l’aiguille fine
Cytoponction à l’aiguille fine sous contrôle échographique
Aspect cytologiquede cancer papillaire
MME SOPHIE GE.: BILAN
SCINTIGRAPHIE DA LA THYROÏDE: NODULE CHAUD
• La scintigraphie est indiquée en cas de TSH basse ou indétectable.
• Intérêt: diagnostic des nodules chauds (< 10% des nodules thyroïdiens)
• Pratiquement toujours bénins; risque: hyperthyroïdie
EXPLORATION D ’UN NODULE THYROÏDIEN
Surveillance
Cancer<1%
Bénigne (70%)
Autres techniques
Chirurgie
Cancer 10-20%
Suspecte (20%)
Chirurgie
Cancer>95%
Maligne (5%)
Autre ponction
Controle écho
Non contributive (<5% sous contrôle écho)
Cytoponction
TSH normale
Iode 131/Chirurgie
Nodule toxique
Scintigraphie
TSH indétectable
Echographie
TSH
Cytoponction
L’organisation à l’IGR d’une plate-forme diagnostique permet l’exploration et la décision de traitement en une seule venue (une matinée)
Traitement
Initial du Cancer Différencié de la
Thyroïde
CHIRURGIE EN CAS DE CYTOLOGIE MALIGNE
• Recommendation:thyroïdectomie totale et dissection du compartiment central du cou (niveau VI).
• Mme S. GE: Cancer papillaire unifocal, 25 mm, sans métastase ganglionnaire: T2N0.
ADMINISTRATION POST-OPERATOIRE D’IODE RADIOACTIF (EC)
• Rationnel:– Ablation: destruction des reliquats thyroïdiens
normaux. Facilite la surveillance.
– Traitement: irradiation de la maladie persistante connue ou microscopique. Diminue les rechutes cliniques et la mortalité
– Examen scintigraphique du corps entier (SCE): vérifie le caractère complet de l’exérèse chirurgicale (ou visualise la maladie persistante).
LA TSH CONTRÔLE LA THYROÏDE
La TSH stimule la fixation de l’iode et la production d’hormones T3 et T4.
La sécrétion de TSH est freinée par la T4 circulante
Lorsque la TSH est freinée, il n’y a pas de fixation d’iode et la synthèse hormonale est diminuée.
STIMULATION PAR LA TSH
Est nécessaire pour que le tissu thyroïdien fixe l’iode 131, et peut être obtenue par:
1/ Sevrage en L-Thyroxine pendant 4 semaines :
* objectif : TSH >30 µU/ml
* Inconvénient : hypothyroïdie clinique dont l’intensité
peut être diminuée par la substitution par LT3 pendant 3 semaines puis sevrage total pendant 2 semaines
2/ TSH recombinante humaine
* Injections im sous traitement par LT4
* Intérêt: évite l’hypothyroïdie/ maintient la qualité de vie
MME SOPHIE GE.: SCE 3 JOURS APRES L’131I
• Préparation par rhTSH et administration de 3700 MBq.
• La SCE est normale.• Fixation au niveau de la
loge thyroïdienne < 1%• Sortie à J3.
Prescription de LT4 à la dose de 2µg/Kg
SCE 3-5 JOURS APRES ABLATION PAR L’131I
• Après thyroïdectomie totale permet la détection des éventuels foyers néoplasiques.
• L’absence d’anomalie est le premier élément en faveur de la guérison
INDICATIONS DE L’ADMINISTRATION D’IODE 131
• Très faible risque: T< 1cm, unifocal, intra-thyroïdien et N0:
– Pas de bénéfice, pas d’indication
• Risque élevé: T2-4, N1, M1, maladie persistante:
– Traitement avec une activité élevée (3.7 GBq ou plus) après sevrage
• Risque faible: les autres patients.
– Bénéfices controversés. Dépend de la qualité de la chirurgie.
– L’ablation peut être réalisée avec une activité faible ou élevée et après rhTSH ou sevrage: étude ESTIMABL en cours.
Bilan des inclusions : 726 patients (au 20/01/2010)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
01/04/2007 01/04/2008 01/04/2009
Periode d'inclusion
Nombre patients Included Planned
Suivi
CANCER PAPILLAIRE ET FOLLICULAIRE DE LA THYROÏDE: SURVEILLANCE
• La surveillance a deux objectifs:
– Contrôler le traitement par la L-thyroxine
– Dépister les rechutes
TRAITEMENT PAR L-THYROXINE
• Le traitement par L-thyroxine doit être prescrit chez TOUS les patients opérés d ’un cancer de la thyroïde, y compris après lobectomie: 1 prise par jour de préférence à jeun
• Ce traitement a deux buts:– Rétablir l ’euthyroïdie, ce qui obtenu chez tous les
patients (bien être et dosages de TSH, T4, T3)– Supprimer la sécrétion de TSH (TSH sérique
indétectable), ce qui risque d ’induire une thyrotoxicose prolongée avec ses effets immédiats et à long terme (os, cœur): uniquement si cancer grave.
TRAITEMENT PAR L-THYROXINE
MME SOPHIE GE.
• A 3 mois, traitement par LT4 (125µg/j):
– Reprise de toutes ses activités
– TSH: 0.4 µU/mL
– Examen clinique normal
– Tg < 0.1ng/mL
• Bilan organisé à 9 mois: contrôle de guérison par échographie cervicale et dosage de la Tg après rhTSH.
CONTRÔLE DE GUERISON A 9-12 MOIS. METHODES.
• Examen clinique et échographie cervicale
• Taux de Tg après stimulation par la TSH
• 131I-SCE dans des cas particuliers
ECHOGRAPHIE CERVICALE
Examen le plus sensible pour la détection des ganglions cervicaux et des rechutes dans la loge thyroïdienne.
Les ganglions bénins sont fréquents.
La spécificité peut être améliorée par: – des critères échographiques de suspicion
– ponction à l’aiguille fine: cytologie + dosage de la Tg dans le liquide d’aspiration
•Le coût et les conséquences psychologiques des faux positifs sont importants.
Tg DETECTABLE APRES ABLATION.Eustatia-Rutten, Clin Endocrinol, 61: 61, 2004
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tg/T4 Tg/WD Tg/rhTSH
Sens (%)
Spec (%)
Après stimulation par TSH (sevrage ou rhTSH):
Sensibilité est améliorée de 15-20%
Spécificité reste élevée
ETUDES:
Référence
Pacini
Frasoldati
Torlontano
N1/Pts
27/340
51/494
38/456
METHODES:
Tg/TSH
85% (rhTSH)
57% (WD)
82% (WD)
131I TBS
21%
45%
34%
Echo cervicale
70%
94%
100%
Echo cervicale +Tg/TSH
96%
99.5%
100%
DETECTION DES RECHUTES CERVICALES
MME SOPHIE GE.
• Bilan normal à 9 mois:
–Vie normale:
• assistante de direction, mère de 2 enfants, pas d’arrêt de travail
–Pas de trace de maladie:
• Examen clinique normal
• Tg/rhTSH < 0.1 ng/mL en l’absence d’anticorps
• Echographie cervicale normale
MME SOPHIE GE.
• Bilan normal à 9 mois:
–Guérison: risque de rechute à 20 ans < 0,5%
–Diminution de la dose de LT4 pour obtenir un taux de TSH à 1µU/mL
–Surveillance annuelle, soit par médecin généraliste ou par un spécialiste: clinique et dosages de TSH et de Tg
CANCER DE LA THYROÏDE: UN « BON » CANCER
Mayo Mayo Clinic Clinic (TNM 1997) (TNM 1997)
•La qualité de vie doit être normale.
CANCER DE LA THYROÏDE: UN « BON » CANCER
»Chirurgie toujours
»Iode 131 si besoin
»Traitement par L-Thyroxine
»Contrôle de guérison à 9 mois
»Si normal, contrôle annuel sous thyroxine
»La qualité de vie doit être normale.
Management des
Rechutes Cervicales et des
Métastases
CANCER PAPILLAIRE ET FOLLICULAIRE: METASTASES À DISTANCE
• Survenue: <10% des patients.
• Siège: poumons et os.
• Souvent associées à une rechute cervicale.
Bone
Scintigraphy131I131I
MOYENS THERAPEUTIQUES
• L-Thyroxine • Traitements locaux:
– chirurgie, – radiothérapie externe,– embolisation, injection de ciment, radiofréquence…….
• Iode 131 (131I) si fixation par les métastases• Traitements systémiques.
• Ces méthodes sont souvent combinées.
TRAITEMENT PAR 131I
5 semaines 2 ans0
Preparation:
• sevrage en LT4 (objectifTSH >30)
• absence de contamination par l’iode
131I
3.7 GBq (100 mCi)
Tous les 6 mois pendant 2 ans
Traitements successifs:
• en cas de persistance de la fixation de l’131I sur le TBS post-thérapeutique (pas de TBS diagnostique: pas de stunning)
• LT4 à dose suppressive entre 2 traitements
Puis 1 fois/an
BENEFICES DU TRAITEMENT PAR L’IODE 131
Après 3 traitements par l’ 131I: Disparition de la fixation de l’ 131I,
Tg<0,1 ng/mL.Court le marathon
RISQUES DE L’ 131I
• 11000 patients avec cancer de la thyroïde
• Augmentation du risque de cancers et de leucémies avec l’activité cumulée administrée d’131I.
• Risque significatif si >22 GBq (600mCi)
LEUCEMIESRR
-Activité Cumulée (GBq)
2500 grossesses après cancer de la thyroïde: devenir normal, y compris chez les femmes traitées par l’iode 131 avant la conception
Sur
vie (
%)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Années après découverte des métastases0 5 10 15 20 25 30 35 40
1
2
3
SURVIE EN FONCTION DE LA
RÉPONSE AU TRAITEMENT
Groupe 1: fixation initiale de l’131I + absence maladie résiduelle (age
jeune, T. bien différencié, petites lésions, pas de fixation de FDG)
Groupe 2: fixation initiale de l’131I et maladie résiduelle
Groupe 3: pas de fixation initiale de l’131I
127 patients4 décès par tumeur
168 patients
149 patients
RÉSULTATS DU TRAITEMENT PAR IODE 131
• Rémission complète : 1/3 des patients
– Dose élevée de radiations
• Fixation élevée d’Iode 131
• Dose de radiation >8000 cGy
• Echec : 2/3 des patients
– Dose faible de radiations
• Absence de fixation
• Ou dose de radiation < 3500 cGy
• Distribution de dose hétérogène
– « Radio-sensibilité »
• Age jeune
• Tumeur bien différenciée
• Métastases petites (<1cm)
• Fixation du FDG : 0 ou faible
– « Radio-résistance »
• Sujet agé
• Tumeur peu différenciée
• Métastases volumineuses
• Fixation du FDG élevée
MÉTASTASES A DISTANCE RÉFRACTAIRES À L’IODE 131
• Cancer réfractaire à l’iode 131
• Le traitement par LT4 doit maintenir la TSH à une valeur indétectable
• Surveillance régulière par imagerie
• Stabilité: surveillance
• Progression:
– >20% (RECIST) en 6-12 mois
– Inclusion dans un essai thérapeutique: les thérapies ciblées sont recommandées en première ligne (recommandation de l’ATA)
MÉTASTASES PROGRESSIVES
• Chimiothérapie (ADR-Platine-Taxane):
– Faible efficacité (ORR<20%)
– Toxicité significative
• Biothérapies:
– Aucune efficacité
• Thérapies ciblées:
– Absence d’efficacité:
• Dérivés de l’acide rétinoïque
• Inhibiteur de COX2
• Inhibiteur des Histone Déacétylases
– En cours d’évaluation
• Inhibiteurs de kinases
• Autres
RÉPONSE TUMORALE: UN MARQUEUR D’EFFET SUR LA SURVIE
Traitement Marqueur But
Anti-hypertension
Pression artérielle
Accidents vasculaires
Anti-ostéoporose
Minéralisation osseuse
Fracture
Anti-cancéreux
Réponse tumorale
(ORR, PFS)Survie
Buyse M et al. Lancet 2000;356:373–378
Décès
Guérison
Volume
Tumoral
TRAITEMENT
TRAITEMENT
Décès
Guérison
Volume
Tumoral
TRAITEMENT
Décès
Guérison
Volume
Tumoral
TRAITEMENT
Décès
Guérison
Volume
Tumoral
TRAITEMENT
Décès
Guérison
Volume
Tumoral
RÉPONSE TUMORALE: UN MARQUEUR D’EFFET SUR LA SURVIE
But du traitement: améliorer la survie globale et la qualité de vie.
Survie globale: 1. Réponse tumorale (RP, RC) peu liée à la survie2. SSP (PFS) mieux corrélée à la survie, mais
nécessité de phases III randomisées (en cours)3. Démonstration directe: survie des patients
exposés au traitement vs patients non exposés (pas de cross over)
Survie sans progression (PFS): début du traitement-progression
ou décès
CIBLES DANS LE CANCER DE LA THYROÏDE
1) Mutation responsable de l’addiction oncogénique (ex: RET)
2) Mécanismes communs à la croissance tumorale, l’invasion et au processus métastatique
ADDICTION ONCOGÉNIQUE : LE CONCEPT
BRAF
Ras
CMT
ADDICTION ONCOGÉNIQUE ET CANCER DE LA THYROÏDE RET
CPT
MEK
AKT
PI3KCA
mTOR
CAT
CPT
ANGIOGENÈSE TUMORALE
L’angiogenèse active est indispensable au développement tumoral au-delà de 2mm.
La tumeur produit des signaux (dont le VEGF) qui stimulent la prolifération des vaisseaux sanguins.
L’angiogenèse permet la croissance tumorale et la dissémination métastatique.
TRAITEMENTS CIBLÉS
Cibles: Protéines avec activité kinase impliquées dans le développement tumoral
•Choix de l’agent utilisé est basé sur un rationnel scientifique:
– Cibles présentes dans la tumeur– Cibles atteintes par l’agent.
Inhibiteurs de kinases
ATP
ATP
Y
Site
Catalytique
Proteine
impliquée dans
l’oncogenèseCancer
KIX
X
X
Deux populations de cellules cibles:Cellules tumorales Cellules endothéliales (VEGFR)
INHIBITEURS DE KINASES ET CANCER DE LA THYROÏDE
Molécule IC50 (nm)
VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 RETRET/PTC3
RAF Other
Axitinib 1.2 0.25 0.29 - - - -
Vandetanib 1600 40 110 10050-100
- EGFR
Motesanib diphosphate
2 3 6 59 - -PDGFR, CKIT
Sunitinib 2 9 17 41 224 - -
Sorafenib - 90 20 49 50 6 -
E7080 22 4 5 35PDGFR,
FGFR-1 25
XL184 - 0.035 14 4 - -C-KIT
C-MET 1.8
Cibles n RP (%) SD>6 mois (%)
Vandetanib VEGFR, RET, EGFR
135 En cours En cours
Sorafenib
Kloos,
Gupta
Hoftijzer
Phase III
VEGFR, RET, BRAF 41PTC
25
32
En cours
15
23
25
56
53
36
Motesanib
(Sherman)
VEGFR,PDGFR, C-KIT
93 14 33
Axitinib
(Cohen)
VEGFR 45 31 38
Sunitinib
Cohen
Catargi
VEGFR, RET
31
12
13
8
68
17
Gefitinib
(Pennell)
EGFR 17 0 24
EXPERIENCE EN CAS DE CDT
TOXICITÉ
• Asthénie
• HTA
• Diarrhée
• Cutanée et muqueuse, fonction des cibles de l’IK
• Hypothyroïdie ou augmentation des besoins en thyroxine
• Autres
• Traitement au long cours: problème de la toxicité chronique
PhotosensibilitéFolliculite
VANDETANIB: COMPLICATIONS CUTANÉES
IK et CANCER DIFFERENCIE DE LA THYROÏDE
•Plusieurs molécules sont efficaces. Pas d’étude comparative•L’efficacité du Sorafenib est meilleure si:
• cancer papillaire (vs peu différencié)
• métastases pulmonaires (vs osseuses)• mutation BRAF• Pas d’effet sur la fixation d’iode 131
•Pas de résistance croisée aux différentes molécules • Attendre les phases 3 pour bénéfice sur la SSP
Le cancer médullaire de la
thyroïde
LE CANCER MÉDULLAIRE DE LA
THYROÏDE (CMT)
Incidence
• 4–8% des cancers de la thyroïde
Développé à partir des cellules C
• Héréditaire dans 1/3 des cas,
– lié à une mutation germinale RET.
– peuvent associer à une hyperparathyroïdie, phéochromocytome
Marqueurs: calcitonine (Ct) et antigène carcino-embryonnaire (ACE)
LE TRAITEMENT INITIAL DU CMT EST LA CHIRURGIE
• Chirurgie:– Thyroïdectomie totale– Curage bilatéral des
compartiments central et latéraux.
• Effectuée avant l’apparition de la maladie si forme familiale chez les porteurs de l’anomalie génétique
• Son succès dépend essentiellement de la qualité de la chirurgie initiale (protocole complet/chirurgien entraîné).
CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE
•Deux mois après la chirurgie initiale, le taux de Ct a une signification pronostique majeure:
• Ct indétectable : guérison
•Ct détectable et 3 possibilités:
•Pas d’autre évidence de maladie
•Cancer dans le cou: chirurgie, radiothérapie
•Métastases à distance, vraisemblables si Ct>500pg/mL
Histoire naturelle: homme de 52 ans avec CMT sporadique
TD de la Ct et de la tumeur ~3 ans
Thyroïdectomie totale + curage ganglionnaire (T4, N1, M0)Radiothérapie externe
1986
Ct = 134 pg/mL
Imagerie négative1987
Ct = 698 pg/mL
Mets hépatiques: 7, 7, 7 mm1993
Ct = 1500 pg/mL
Mets hépatiques : 12, 16, 17 mm1996
Ct = 3400 pg/mL
Mets hépatiques : 10, 15, 16, 20 mm1999
Ct = 5500 pg/mL
Mets hépatiques : 14, 18, 15, 24 mm
Bonne qualité de vie, pas de diarrhée2002
Ct = 12200 pg/mL
Mets pulmonaires et osseuses
Chirurgie + chimiothérapie (aucun effet)
2004
Mets cérébrales
Radiothérapie2005
DécèsJuly 2006
CMT : MÉTASTASES PROGRESSIVES
• Chimiothérapie (ADR-ADR+Platine ou 5FU/DTIC):
– Faible efficacité (ORR<20%)
– Toxicité significative
• Biothérapies:
– Aucune efficacité
• Irradiation métabolique (mAb anti CEA, 90Yttrium-DOTA-TOC):
– Faible efficacité, toxicité potentielle
• Chimio-embolisation pour métastases hépatiques prédominantes
– Bénéfices symptomatiques et tumoraux
• Thérapies ciblées:
– Inhibiteurs de kinases
BRAF
Ras
MTC
ADDICTION ONCOGÉNIQUE ET CANCER DE LA THYROÏDE RET
PTC
MEK
AKT
PI3KCA
mTOR
ATC
PTC
Mutation RET et CMT:-germinale : >95% si héréditaire-somatique: 50% si sporadique
INHIBITEUR DE PLUSIEURS CIBLES :
VANDETANIB
1. Anti-VEGFR:► Inhibe l’ angiogenese► Inhibe la survie des cellules endothéliales►Diminue la perméabilite vasculaire
Anti-RET:
► Inhibe la proliferation cellulaire
► Augmente l’apoptose
2. Anti-EGFR:
► Inhibe la proliferation cellulaire
► Diminue l’invasion et inhibe le processus metastatique
► Augmente l’ apoptose
► Diminue la production de VEGF
VANDETANIB (300 mg/j): PHASE II, 30 PATIENTS AVEC CMT HÉRÉDITAIRE
Cibles: RET, VEGFR2, EGFRRP (10/30) dont 6 RP confirmées (durée médiane: 311 jours+)Stabilité>24 semaines: 16/30 (53%)Bénéfice clinique: 22/30 (73%)Diminution du taux de Ct >50%: 24/30 (80%)
Wells S, JCO 2010
Taux des marqueurs
0
200
400
600
800
1000
1200
13
/04
/20
07
27
/04
/20
07
11
/05
/20
07
25
/05
/20
07
08
/06
/20
07
22
/06
/20
07
06
/07
/20
07
20
/07
/20
07
03
/08
/20
07
17
/08
/20
07
31
/08
/20
07
14
/09
/20
07
28
/09
/20
07
0
5000
10000
15000
20000
25000
ACE (ng/ml)
CT(pg/ml)
CTCEA
Réponse tumorale
CMT: VANDETANIB, ÉTUDE 58
IK ET QUALITÉ DE VIE
• Amélioration de la diarrhée:
–Rapide, en quelques jours
–Dure longtemps
–Permet la reprise d’une vie sociale normale (avec alimentation normale)
• Disparition de la notalgia
• Toxicité significative mais attendue
CMT ET INHIBITEURS DE KINASESCibles n RP (%) SD > 6
mois (%)
Vandetanib
(Wells)
VEGFR, RET, EGFR
30
331
20% confirmées / 33% au total
En cours
53
Sorafenib
(Kober)
(Lam)
VEGFR,BRAF
5
19
40
11 68
Motesanib
(Schlumberger)
VEGFR,PDGFR, C-KIT
83 2 43
Axitinib
(Cohen)
VEGFR1,2,3 12(+59 autres)
22 50
Sunitinib
(Catargi)
VEGFR, RET
8 12 25
Imatinib
(De Groot, Frank-Raue)
C-KIT, PDGFR 15
9
0
0
27
56
XL184: RATIONNEL PRÉ-CLINIQUE
• Inhibe MET, VEGFR2 et RET
• Y compris les mutants usuels de MET et RET
• Actif dans de nombreux modèles tumoraux
– In vivo: inhibition de MET, VEGFR2, et RET
– Regression de tumeurs volumineuses avec des traitements continus ou intermittents
RET
VEGFR2METStimule l’angiogenèse, la
proliferation tumorale, la
migration, et la survie
Induit
l’angiogenèse
Est impliqué dans le développement du
CMT; contrôle partiellement l’expression de
MET
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
XL-184: 34 PATIENTS AVEC CMT(PHASE I)
• 1 patient: arrêt après scan baseline
• 44% (15/34): réponse partielle RECIST
• 29% (10/34): RP confirmée
% T
um
or
Ch
an
ge
V S#
S T MTV
V
T TV^
M S
T, prior TKI therapy; Prior RET TKIs (V, vandetanib, M, motesanib, S, sorafenib)
Response was observed after failure of other therapies
CMT: reponse tumorale et statut mutationnel RETPatient # Réponse tumorale
max (%) Statut mutationnel RET (Tumeur)
1 -48RET 629-630 del ; Aucune mutation
détectée
2 -46 RET M918T
3 -43 Aucune mutation détectée
4 -40 RET C620W
5 -40 Aucune mutation détectée
6 -38 RET C634R a
7 -33 RET M918T
8 -30 RET M918T
9 -30 RET M918T b
10 -25 Aucune mutation détectée
11 -21 RET D898-E901 del
12 -17 RET C634Y
13 -14 RET M918T, R982C a
14 -14 RET C634R
15 NM RET C620R , K808E, K821E b
16 NM Not determined
17 Scan not done Aucune mutation détectée
18 +35 BRAF G469A
XL 184: CONCLUSIONS
• XL184 est en général bien toléré. Pas de toxicité inattendue
• Importante activité anti-tumorale sur le CMT:
– 15 / 34 RP (10 confirmées)
– Contrôle tumoral: 33/34 (RP + SD ≥3 mois)
• RP observées en l’absence de mutation RET
• Pas de résistance croisée (motesanib, vandetanib, sorafenib)
• Phase 3 internationale a débuté en 5/09
CMT METASTATIQUE
• Participation in a trial should be offered as first line treatment to patients with progressive advanced MTC (Kloos et al. ATA recommendations, Thyroid 2009;19:565)
• Actuellement:
–CDT réfractaires: DECISION (sorafenib vs placebo)
–CMT: XL 184 (XL184 vs placebo), E7080 (phase II).
DIAGNOSTIC DU CANCER
LA PERSONNALISATION THÉRAPEUTIQUE
NécessitéAutres
traitements
Patients pouvant bénéficier
du traitement classique
Résistance Toxicité
Patients avec un même diagnostic
Hétérogénéité des personnes
Hétérogénéité des tumeurs
RAS BRAF RET/PTC MET
Le réseau TUTHYREF
Local MTD Local MTD Local MTD
Center of competence 1 Center of competence 2 Center of competence 3
National referral center: IGR
Objectifs: amélioration de la prise en charge des patients avec
cancers rares
Recommandations
Accès à l’ innovation
Recherche
Un centre de compétence par région, y compris DOM/TOM
Labellisé par l’INCa
14th International Thyroid Congress.Paris, September 11-16, 2010.
Institut Gustave Roussy, Villejuif, France.
Groupe de Recherche sur la Thyroïde.
European Thyroid Association.
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