PLAN
Les ACTs: quels dérivés et quelles combinaisons?
Pharmacocinétique: devenir des médicaments dans l’organisme
Pharmacocinétique des antipaludiques
Quels sont les facteurs génétiques influençant le métabolisme des antipaludiques?
Exemples d’études pharmacogénétiques sur les ACTs
Pharmacogénétique et ACTs: quelles perspectives?
EVALUATION
par les FACILITATEURS
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PLAN
Les ACTs: quels dérivés et quelles combinaisons?
Pharmacocinétique: devenir des médicaments dans l’organisme
Pharmacocinétique des antipaludiques
Quels sont les facteurs génétiques influençant le métabolisme des antipaludiques?
Exemples d’études pharmacogénétiques sur les ACTs
Pharmacogénétique et ACTs: quelles perspectives?
EVALUATION
par les FACILITATEURS
Les ACTs: quels dérivés et quelles combinaisons?
Actuellement, la quasi-totalité des pays touchés par le paludisme ont optépour les ACTs (Antimalarial Combined Therapy) comme traitement dechoix contre P. falciparum (World Malaria Report, 2008)
Le concept de “thérapie combinée” est basé sur le potentiel synergique ouadditif de 2 médicaments (ou plus) ayant des modes d’actionindépendants afin:
- d’améliorer l’efficacité thérapeutique
- de prévenir ou retarder le développement de résistance.
Les ACTs: quels dérivés et quelles combinaisons?
Les ACTs sont des combinaisons de molécules antipaludiques comprenantde l’artémisinine ou l’un de ses dérivés.
Dérivé artémisinine:
Artésunate Artésunate Artésunate Artésunate Artémisinine
Associé avec: amodiaquine luméfantrine Sulfadoxine-pyriméthamine
Méfloquine Pipéraquine
Pharmacocinétique: devenir des médicaments dans l’organisme
Le devenir des médicaments (ou pharmacocinétique) peut se découper en 4étapes.
2-métabolisé (dans le foie)
1- absorbé dans la 1ère partie de l’intestin (si voie orale)ou passage direct dans le sang (si IV)
4-éliminé(voies biliaires ou urinaires)
3-distribué dans l’organisme pour atteindre sa cible
Pharmacocinétique: devenir des médicaments dans l’organisme
1- absorbé dans la 1ère partie de l’intestin (si voie orale)ou passage direct dans le sang (si IV)
2-métabolisé (dans le foie)
3-distribué dans l’organisme pour atteindre sa cible
4-éliminé(voies biliaires ou urinaires)
La phase hépatique est cruciale car les transformations métaboliquesconduisent à former des métabolites plus solubles dans l’eau donc plusfacilement diffusables et éliminables.
cytochromes P450
Pharmacocinétique des antipaludiques
N-déséthylchloroquine (DCQ) Déséthylamodiaquine (DEAQ)
CYP2C8CYP3A4CYP2D6
CYP2C8
Chloroquine (CQ) Amodiaquine (AQ)
(d’après Li et al., 2002)(d’après Projean et al., 2003)
Quels sont les facteurs génétiques influençant le métabolisme des antipaludiques?
Polymorphisme génétique des cytochromes p450:
Les cytochromes P450 présentent une grande diversité allélique qui peutexpliquer en partie la variabilité de la réponse aux traitements.
En effet, par rapport à l’expression d’un cytochrome donné, une populationétudiée va comprendre:
des individus présentant un phénotype métaboliseur dit « lent »
et des individus présentant un phénotype métaboliseur dit « rapide »
(pour revue: Jaillon 2001)
Pharmacocinétique des antipaludiques
N-déséthylchloroquine (DCQ) Déséthylamodiaquine (DEAQ)
CYP2C8CYP3A4CYP2D6
CYP2C8
Chloroquine (CQ) Amodiaquine (AQ)
Métaboliseur « lent »: accumulation de substrats
Métaboliseur « rapide »: synthèse de produits i.e. élimination de métabolites
Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’AQ
Etude du polymorphisme génétiquede CYP2C8
Détermination de la fréquence et dela répartition des formes wt etmutées de CYP2C8 sur despopulations exposées à l’AQ
PCR sur des échantillons de sangpériphérique avec des primersrestreints aux fragmentspolymorphiques caractéristiquesdes allèles de CYP2C8
Déséthylamodiaquine (DEAQ)
CYP2C8
Amodiaquine (AQ)PRO-DROGUE
métabolisme rapide = meilleure efficacité
Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’AQ
Etude Population Résultats
Cavaco et al., 2005
Patients exposés à AQZanzibar
17% de variants CYP2C8*2 (2C*3, 2C*4)4% de variants homozygotes
Weise et al.2004
Allemagne - ouest
Prévalence des allèles CYP2C*3 et 2C*4Garcia-Martin et al., 2004
Espagne - centre
Bahadur et al., 2002
Angleterre - nord est
Nakajima et al., 2003
Japon Pas de polymorphisme
Polymorphisme de CYP2C8 lié au groupe ethnique
Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’AQ
4% d’individus homozygotes allèles « métaboliseur lent » représentent une populationnon-négligeable pour laquelle un traitement à base d’AQ ne sera pas adapté car ilprésentera un risque d’effets indésirables
Toxicité de l’AQ par formation de quinonéimine très réactive (cytotoxique) et induisantune réponse immunitaire (Jewell et al., 1995)
PHARMACOVIGILANCE consécutif au lancement de la combinaison AQ-artésunatecomme 1ère ligne de thérapie antipaludique
Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’artésunate
Etude du gène CYP2A6 (codant pour la principale enzyme impliquée dans lemétabolisme de l’artésunate)
Haute fréquence des allèles CYP2A*4 et CYP2A*9Corrélation avec un phénotype de métabolisation lenteimpact sur la nature du traitement à administrer dans cette population
Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolismes de AQ et AS combinés?
Etude de la clairance plasmatique de DEAQ chez des patients exprimant différentsallèles de CYP2C8 et recevant un traitement AQ seul ou AQ+AS
Variations de la cinétique de DEAQ en fonction du poids et du régime administré aupatient
Pas de différences évidentes quant à l’efficacité de l’AQ entre les génotypes deCYP2C8… complexité des voies métaboliques
Pharmacogénétique et ACTs: perspectives?
Développement de tests pharmacogénétiques pour prévoir l’efficacité d’unethérapie ACT sur une population donnée i.e. avec un phénotypemétaboliseur donné
intérêt dans le cadre de programmes de pharmacovigilance accompagnant lamise en place de nouveaux protocoles ACT dans une région
Limites:parfois difficile à estimer car il peut y avoir plusieurs voies
métaboliques possibles n’aboutissant finalement à aucunes différencescliniques pertinentes en terme de cinétique du médicament…
l’activité métabolique des CYP peut varier en fonction de l’âge, defacteurs environnementaux, de la présence concomitante d’autresmédicaments ou d’aliments…
un test pharmacogénétique ne peut qu’orienter un choix thérapeutique
quelle est réellement l’efficacité en terme de santé publique etd’applications?
Bibliographie
Adjei GO, Kristensen K, Goka BQ, Hoegberg LC, Alifrangis M, Rodrigues OP, Kurtzhals JA. Effect ofconcomitant artesunate administration and cytochrome P4502C8 polymorphisms on thepharmacokinetics of amodiaquine in Ghanaian children with uncomplicated malaria.Antimicrob Agents Chemother. 2008 Dec;52(12):4400-6. Epub 2008 Sep 8.
Cavaco I, Strömberg-Nörklit J, Kaneko A, Msellem MI, Dahoma M, Ribeiro VL, Bjorkman A, Gil JP.CYP2C8 polymorphism frequencies among malaria patients in Zanzibar. Eur J Clin Pharmacol.2005 Mar;61(1):15-8. Epub 2005 Jan 27.
Jaillon P. [Pharmacogenetics of cytochromes P450: practical implications]. Arch Pediatr. 2001May;8 Suppl 2:350s-352s
Jewell H, Maggs JL, Harrison AC, O'Neill PM, Ruscoe JE, Park BK. Role of hepatic metabolism inthe bioactivation and detoxication of amodiaquine. Xenobiotica. 1995 Feb;25(2):199-217
Li XQ, Björkman A, Andersson TB, Ridderström M, Masimirembwa CM. Amodiaquine clearanceand its metabolism to N-desethylamodiaquine is mediated by CYP2C8: a new high affinity andturnover enzyme-specific probe substrate. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Feb;300(2):399-407.
Projean D, Baune B, Farinotti R, Flinois JP, Beaune P, Taburet AM, Ducharme J. In vitro metabolismof chloroquine: identification of CYP2C8, CYP3A4, and CYP2D6 as the main isoformscatalyzing N-desethylchloroquine formation. Drug Metab Dispos. 2003 Jun;31(6):748-54.
Yusof W, Gan SH. High prevalence of CYP2A64 and CYP2A69 alleles detected among a Malaysianpopulation. Clinica Chimica Acta, In Press, 2009.
Mots-clés:ACT, antipaludique, pharmacogénétique, polymorphisme génétique, cytochrome P450, métabolisme