Tazopsine, tête de série de nouveaux antipaludiques: commentaire

HAMMA IBRAHIM MAIGA, MD

Malaria Research & Training Center/ Département D’Épidémiologie des Affections Parasitaires/Faculté de Médecine, de Pharmacie et d’Odontostomatologie.Bamako, Mali (Afrique de l’Ouest).BP: 1805 TEL: 223 222 81 09

EVALUATION

par les FACILITATEURS

PLAN

• HISTORIQUE/Madagascar/Tazopsine

• STRUCTURE DE LA TAZOPSINE

• RESULTATS D’UNE ETUDE

• COMMENTAIRES

• CONCLUSION

Paludisme à l’origine d’une consultation sur cinq dans les dispensaires de l’île.

L’espèce P. falciparum est responsable de plus de 90% des accès.

C’est sans nul doute le pathogène entraînant la première cause de morbidité avec une mortalité importante bien que difficile àapprécier.

Il reste en tête de liste des préoccupations nationales en matière de santé publique.

MADAGASCAR

L'émergence des résistances des parasites aux médicaments classiques inhibant leur développement érythrocytaire,

nécessite l'identification de nouvelles molécules, présentant des structures et des cibles cellulaires originales.

www.pasteur.mg/AtlasPalu/pdspalu.htm

Historique/Tazopsine

La médecine traditionnelle malgache coexiste et fait l’objet d’intérêt de la part de la médecine moderne.

Jusqu'à 180 familles de plantes ont été identifiées sur l' île et 10 de celles-ci sont endémiques.

Des enquêtes ethnobotaniques ont conduit à l’identification des plantes utilisées empiriquement comme "antipaludiques" et adjuvant à la chloroquine "Retendrika" .

Le recours aux techniques et à la science moderne permet de montrer que certaines plantes amères contiennent des alcaloïdes doués d’activité antipaludique

Canangaodoratatotumet extra

Ravensaraaromatica

MelaleucaquinquenerviaCT cinéole

Au milieu des années 1980, une épidémie de paludisme est survenue dans les hauts plateaux de l’île de Madagascar.

Le taux de morbi-mortalité était important dans les populations non immunisées.

En l’absence d’accès aux médicaments habituels, tels que la CQ, la population s’est tournée vers la médecine traditionnelle à base de plantes.

On connaît actuellement 229 plantes dotées d’une action antipalustreet 30 % de ces végétaux poussent sur l’île.

Le criblage des plantes utilisées pour combattre le paludisme a conduit une équipe de chercheurs français à s’intéresser à l’un de ses représentants

endémiques, Strychnopsis thouarsii (Menispermaceae).

Madagascar, Toamasina

Maëlle Carraz, et al. Décembre 2006

Strychnopsis thouarsii

Tazopsine NCP-Tazopsine

Le fractionnement bio-guidé des extraits de cette plante, a permis d'isoler la tazopsine, un morphinane de structure originale , ainsi que deux analogues, la sinococuline et l'épi-tazopsine

Inhibitory Activity of Tazopsine on Plasmodium Hepatic Stages in vitro

(A)Representative curve of the dose-dependent inhibition of tazopsine

(B) Dose-dependent influence on the sizeof surviving P. falciparum hepaticforms,

Maëlle Carraz, et al. Décembre 2006

Susceptibility of Plasmodium Hepatic Stages to Tazopsine during Growth

(B) P. falciparum cultures were subjected to 4 µM (IC50; open bars) or 10 µM (IC80; filled bars) of tazopsine for differentperiods of development. Inhibition

Maëlle Carraz, et al. Décembre 2006

(A) P. yoelii cultures were subjected to 3 µM (IC50; open bars) or 5 µM (IC80; filledbars) of tazopsine for different periods ofthe development.

Inhibitory Activity of NCP-Tazopsine on Plasmodium Hepatic Stages in vitro and ProtectiveActivity of Tazopsine and NCP-Tazopsine for P. yoelii Infections in vivo

(A) Representative curve of the dose-dependent inhibition of NCP-tazopsine

(B) Proportion of mice that failed to acquire a blood-stage infection following sporozoitechallenge through treatment with tazopsine

(C) Dose-dependent reduction of hepaticparasite load by NCP-tazopsine followingsporozoite challenge.

Maëlle Carraz, et al. Décembre 2006

Comparative Inhibitory Activities of Tazopsine, NCP-Tazopsine, andPrimaquine on Hepatic Stages Cultured in Primary Hepatocytes

Maëlle Carraz, et al. Décembre 2006

COMMENTAIRES

I

La tazopsine est le premier composé naturel décrit,

possédant à la fois une activité in vitro dans le modèle P.yoelii /hépatocytes murins et le modèle P.falciparumhépatocytes humains ainsi qu'une activité in vivo chez les souris, prévenant à 70% leur infection par des sporozoïtes de P.yoelii .

Schizogonie érythrocytaire

Schizogonie hépatocytaire

GamétocytesTransmission +++

L’expérience a montré que la richesse de la biodiversité végétale et la connaissance des thérapeutiques

traditionnelles sont susceptibles comme ce fut le cas pour la quinine et l’artémisinine, d’ouvrir de

nouvelles voies pour la thérapeutique antipaludéenne.

Ces deux antipaludiques prescrits à l’heure actuelle sont issus de plantes médicinales, traditionnellement

utilisées dans leur pays d’origine contre les fièvres et le paludisme; il s’agit de l’écorce d’un arbre

originaire de l’Inde: (Cinchona calisaya et autres espèces de Cinchona)

et d’une herbacée originaire de Chine, Artemisia annua.

La recherche de nouvelles molécules antipaludiques pourrait donc être entreprise au sein de la

biodiversité végétale en se servant de l’ethnopharmacologie.

COMMENTAIRES

Mais l’un, la primaquine, peut causer une anémie hémolytique chez G6PD, soit chez 30 % des Africains, 10 % des Noirs américains, d'Asie, d'Europe méridionale et du bassin méditerranéen oriental.

Atovaquone/proguanil (Malarone®), est efficace et bien toléré, très coûteux et inaccessible dans les pays en développement. ATQ résistances du parasite.

710 F. est assez largement utilisée en France sous le nom de Rhodopraequine mais son administration fréquente, limitent leur intérêt comme agents prophylactiques.

COMMENTAIRES

Le blocage du cycle du parasite avant ou pendant l’infection hépatique permettrait de prévenir à la fois les symptômes dus à l’infection des érythrocytes (les globules rouges) et la transmission au moustique (Dominique Mazier).

Peu de médicaments actifs au stade hépatique – l’essentiel des molécules étant, comme l’artémisinine, actives au stade érythrocytaire.

La Solanum nudum Dunal (Solanaceae) steroids on hepatic trophozoites of Plasmodium vivax (Berlin Londoño et al. 2006

COMMENTAIRES

�La licochalcone A Isolée des racines d’une plantes chinoise appelée Gan Cao (Chen et al., 1994)

� L’axisonitrile-3 et la diisocyanoadociane Isolés d’éponges marines, des terpènes (Wright et al., 1996 ; Wright et al., 2001).

�La manzamine : Isolée de plusieurs espèces d'éponges marines, est un alcaloïde, P. berghei, (Ang et al., 2000). (Winkler et al., 1998),

�La dioncophylline C Isolée de diverses espèces de lianes tropicales la dioncophylline B et le dioncopeltine A, in vitro et in vivo (François et al., 1997).

�La cryptolépine Isolée de Cryptolepis sanguinolenta, une plante grimpante multirésistante K1 de P falciparum puis confirmée en 2001 (Kirby et al., 1995, Wrigth, 2005).

Les bailleurs internationaux doivent soutenir les pays

endémiques pour les études sur la Tazopsine, maintenant !

Volonté politique des gouvernements des pays endémiques

Rôle de l’OMS: choix de la médecine traditionnelle, Tazopsine

Besoin d’un engagement politique de tous les acteurs

DDéécouverte de nouveaux mcouverte de nouveaux méédicaments : processus long et cherdicaments : processus long et cher

COMMENTAIRES

CONCLUSION

L'identification de nouvelles molécules telles la tazopsine et ses dérivés est une découverte majeure aussi bien dans une perspective

prophylactique du paludisme que d'un point de vue fondamental pour la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués lors du stade

hépatique de Plasmodium.

L’espoir est permis avec le développement de la tazopsine

Maëlle Carraz,1,2,3 Akino Jossang,1 Jean-François Franetich,2,3 Anthony Siau,2,3 Liliane Ciceron,2,3 Laurent Hannoun,4 Robert Sauerwein,5 François Frappier,1‡ Philippe Rasoanaivo,6 Georges Snounou,7 and Dominique Mazier2,3,8*. A Plant-DerivedMorphinan as a Novel Lead Compound Active against Malaria Liver Stages. PLoS Med. 2006 December; 3(12): e513.

Chen M., Theander T.G., Christensen S.B., Hviid L., Zhai L., Kharazmi A., 1994.Licochalcone A: a new antimalarial agent inhibits in vitro growth of the human malaria parasite Plasmodium falciparum andprotects mice from P. yoelii infection.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38: 1470-1475.

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Berlin Londoño 1, Eliana Arango 1, Constanza Zapata 2, Socrates Herrera 2, Jairo Saez 3, Silvia Blair 1, Jaime Carmona-Fonseca 1 Volume 20, Issue 4 , Pages 267 - 273 , 24 Mars 2006

BIBLIOGRAPHIE