Lutte contre le paludisme

Collecte et analyse des données (in vivo)

Dr Julien ZwangShoklo Malaria Research Unit

Mae Sot, Tak, Thaïlande

www.shoklo-unit.com

Situation géographique

• Mea sot • Frontière Thai-Birmane• Camps de réfugiés Karen• Thaïlande : Tak• Birmanie :Karen State

www.shoklo-unit.com

Collecte et analyse des données

• Enquêtes transversales– Indicateurs et analyse– Collecte des données et

exemple sur la frontière Thai-Birmane

• Essais cliniques randomisés– Indicateurs et analyse– Exemple avec données

individuelles: méta analyse de patients traités avec artesunate-amodiaquine en Afrique

Enquêtes transversales

• Collecte des données– Permission des autorités locales– Engagement de la population– Recensement de la population– Carte des ménages du village

• Enquête exhausitive (tous les résidents des ménages)

• Enquête partielle

Enquête transversale

• Enquête partielle– Sélection aléatoire des

ménages– Blocs géographiques pour

couvrir tout le village

• Méthode de dépistage– Test rapide de détection

(RDT): paracheck, optimal…– Microscopie

Collecte des données

• Personnes dépistées:– Âge (années)– Sexe– Grossesse– Relevé de température (fièvre≥37.5°C.)– Microscopie: parasitémie et gamétocyte– RDT : positif (intensité du test) / négatif

Indicateursépidémiologiques

• Pourcentage de la population dépistée (pop. Dépistée / pop. Totale)

• Prévalence (pop. Infectée / pop. dépistée)• Différence de prévalence entre groupe d’âge et sexe• Groupe d’âge: 0-4; 5-14; 15+• Mise en évidence de groupes à risque (risque relatif,

interval de confiance, loi statistique du chi²)• Ratio P. falciparum / P. vivax (Thaïlande) par groupe

d’âge, et sexe.• Si l’enquête est partielle: Nombre de cas infectés

attendus à partir de la distribution par groupe d’âge et par sexe de la population totale

Indicateurs de qualité

Microscopy /

Control

Rapid test/

Lab

Sensibilité = A /A+B Spécificité = D / C+D

A = vrai positif C = faux positif

B = faux négatif D = vrai négatif

Valeur prédictive

positive = A / A+C

Valeur prédictive

négative = D / B+D

� –

�

–

• Evaluation du Rapid test par rapport à la microscopie• Contrôle de la qualité du laboratoire de microscopie

Kappa = rapport entre proportion concordant attendus et observés

ETUDE DE CAS

ENQUETE TRANSVERSALE DU PALUDISME DANS 2 VILLAGES

DE LA FRONTIERE BIRMANO-THAIET A E THU THA (récent village de refugiés)

Objectif

• déterminer la prévalence du P. falciparum et duP.vivax dans 2 villages en Birmanie près de la Thailande

• Examiner les dynamiques demographiques dupaludisme

• Examiner la situation entre la saison sèche(Avril) et la saison pluvieuse (Aout) et l’annéeprécédente

• E Thu Tha– prevalence chez les nouveaux

arrivés

Location• Etude transversale

– Avril et Aout 2007– 2 villages Birmans opposé de Tak

Méthode-1

• permission donnée par les chefs de village dans chaque village

• avant chaque enquête: – recensement– carte des ménages

• A Palu Lay, enquete exhaustive, • Koko 200 ménages sélectionnés

aléatoirement

Méthode-2

• Dépistage du paludisme par microscopie(goutte épaisse et film fin): pour toutes les personnes dépistées

• age, sexe, statut maternité, et historiquedu nombre de jours de fièvre collectés

• Personnes ayant de la fièvre ouantécédant (2 jours) aussi dépistées par Paracheck

• Si positif mefloquine-artesunate MAS3• si négatif traitement chloroquine• Pour tous résultats microscopiques

positifs : enquêteurs en moins de 2 joursvont fournir le traitement à domicile

Résultats

1390989401Total dépistés

0.780.810.72sexe ratio (m/f)

151514age médian (yo)

51%52%49%15+

29%27%33%5-14

20%21%18%0-4%

TotalKokoPalu LayCaractéristiques

Pf résultats

• 1er enquête: 2.5% - saison sèche– 3% à Palu Lay– 2% à Koko

• 2e enquête : 2.4% - saison des pluies– 4% à Palu Lay– 2% à Koko

• Adultes: – Femmes: 3% – Hommes: 5%

• Homme plus âgés (28 ans) que les femmes (22 ans)

Pv résultats• 1ere enquête: 10%

– 17% à Palu Lay– 6% à Koko

• 2e enquête : 5% – 7% à Palu Lay – 5% à Koko

• Différence d’âge– Homme plus âgé (17y) que les femmes (13y)

• homme à risques plus élevés (RR=1.5)

• Prévalence totale– 0 to 4 : 6% – 5 to 14 : 9% – 15+ : 7%

Ratio Pf / Pv

0.526%3%femme

0.319%3%hommetotal

0.366%2%femme

0.4311%5%homme15+

0.298%2%femme

0.249%2%homme5-14

0.117%1%femme

0.005%0%homme0-4

ratioPvPfPopulation

Conclusion

• prevalence rampante coté Birman• Comparaison annuelle:

– P. falciparum réduit de moitié chez les hommes– P. vivax réduit de moitié chez les femmes

• Pv: homme 1.5 à plus haut risque que les femmes• intervention devrait se focaliser

– Homme pour Pv– Homme adulte pendant la saison des pluies pour le Pf

• Pv: 5 to 14 à risques • Peu de variation saisonnière• La transmission du paludisme dans la population

permanene est réduite par:– Bonne couverture et un diagnostic rapide– Traitement rapide avec MAS3

• Le paludisme semble sous contrôle mais la transmission est due aux migrants amenant le paludisme dans cetterégion depuis d’autres régions de Birmanie

Eh Thu Tha

• Nouveau village de réfugiés cotéBirman

Résultats• Juillet 2007• 594 personnes dépistés• age médian 14 ans• Pas de différence démographiques entre les

nouveaux et la plus anciens arrivants• L’intervention a été menée,

– 7% de l’entière population du camp (n=3,678)– 81% des personnes arrivées en Juin ont été

dépistés• Prévalence totale 17.5%

– Pf : 11.2%– Pv : 6.0%

• ratio Pf / Pv de 1.9

Ratio Pf / Pv

3.003%10%femme

1.836%11%hommetotal

2.055%11%femme

2.425%12%homme15+

1.669%14%femme

1.637%11%homme5-14

1.666%9%femme

1.507%10%homme0-4

ratioPvPfPopulation

Essais cliniques

• Principes de collecte de données• Principaux indicateurs• Présentation

Essais cliniques: collecte

• Recrutement dans les cliniques du SMRU

• Collecte des données– Comité d’éthique universitaire– Permission du patient

• Essai randomisé (tous les patients de la clinique ne sont pas inclus)

• Patient traité aléatoirement (randomisation par bloc) avec le nouveau médicament et son comparateur (médicament actuel)

Durées de suivi

• Minimum 28 jours, jusqu’à 63 jours (Thaïlande, Cambodge)

• Relevé de parasitémie, gamétocyte, température– Jours: 0, 1, 2, 3, 7, 14, 28, 35…

• Effets secondaires– Jusqu’à 28 jours

Présentation des résultats• Patients

– % patients perdus de vue– Raisons de perte de vue

• Traitement incomplet• Vomissements sévères• Prise d’autre antipaludique• Apparition d’une autre maladie

– Retrait du consentement– Sévérité du paludisme– Décès, description, cause

Résultatsd’efficacité

– Temps de clairance• Fièvre (jour médian, proportion de

patients fébrile à jour-2)• Parasitémie (jour médian, proportion

de patients parasitémiques à jour-3) – Ratio de clairance PRR à 24h, 48h (p0 / p24h)

• Gamétocytes– Clairance en jour médian– Portage des gametocyte calculé Personne-semaine-

gametocyte exprimé pour 1000– Chez les patients n’ayant pas de gamétocyte en

admission

• Comparaison entre bras de l’essai

Indicateurs d’efficacité– Efficacité parasitologique du médicament

pendant le suivi (parasite genotype)• Données censurées au jour:

– D’échec– De perte de vue

• Mesure par analyse de survie (Kaplan-Meier)– Récurrence (% échec)– Recrudescence (PCR genotype)– Nombre de résultats PCR non disponible

• Temps médian (jour)– Récurrence– Recrudescence

• Comparaison entre bras de l’essai

Tolérance

– Symptôme et effet secondaire fréquents (évènement adverse)

– Gastro-intestinal (vomissement, diarrhée, douleurs abdominale, nausée)

– Neuropsychologique (céphalée, problèmes de sommeil, cauchemar, palpitation)

– Fatigue, faiblesse, douleurs musculaires, aux articulations, problèmes d’audition, dermatologiques

Indicateurs tolérance

• Définition effet indésirable (EI):– Patients présentant le symptôme après le

début du traitement chez les patients ne présentant pas le symptôme en admission (densité d’incidence cumulée à 28 jours)

• Mesures– Prévalence du symptôme à l’admission – Intensité du symptome ou effet indésirable– Lien avec le traitment (probable, improbable)

• Fréquence du nombre total EI– Nombre de patients avec 1 ou plus EI– Distribution du nombre d’EI

ETUDE DE CAS

Efficacité et tolérance de l’artesunate-amodiaquine(ASAQ) en Afrique Sub-Saharienne :

résulats intermédiaire d’une méta analyse àdonnées individuelles de 4,957 patients

Julien Zwang, Pr Piero Olliaro, and Pr François Nosten

and the ASAQ study group: JP Guthmann, G Dorsey, P Brasseur, SB SirimaU D’Alessandro, A Martensson, H Barennes

Shoklo Malaria Research Unit, ThailandMahidol-Oxford Research Unit

WHO/TDR, GenevaDNDi, Drugs for Neglected Diseases initiative, Geneva

Background

• Les combinaisons à base d’artémisinine(ACT) ont été adoptées par 68 pays dans le monde

• Artesunate+amodiaquine (AS+AQ) adoptépar 18 pays Africains

• Assemblage des données des essais cliniques aide à définir l’efficacité & profiles de sécurité pour informer les décisions politiques de santé publique

Méthode

• Mars 2000 -Juin 2006 • 23 essais cliniques• 28 sites dans 13 pays

sub-Sahariens• 28 jours de suivi• méta-analyse des données

individuelles de l’efficacitéet de la tolérance

• 4,957 patients traités avec la combination AS+AQ

Avantage des données individuelles

• Définitions et analyses standardisées• Analyse de l’ensemble de la cohorte • Outil suffisament puissant pour analyser

les effets des traitements dans les sous-groupes

• Stratifiée par site• Limitées aux pays inclus dans l’analyse

Profile des sites

• Endemicités différentes• Demographie à l’inclusion :

age médian 2.7, 77% jeunesenfants (<5y), 51% hommes

• 28 sites: médiane 177 AS+AQ patient/site (intervalle 27-883)

• Tolerabilité mesurée dans peud’essais cliniques(32%, 1586/4957)

Age profile

1961

8001

378

0-4 years

5-14 years

>14 years

Dosage des médicaments

• FDC & non-fixed combination– AS 4mg/kg, AQ 10mg/kg x 3 jours– Different dosage en Uganda (24% pts)

• AQ/AS Ratio– non-fixed = 2.5– fixed = 2.7

• Différentes marques – Arsumax+Camoquin

– Coarsucam/ASAQ Winthrop

– Plasmotrim+Flavoquine

– AS(Dafra)+AQ(IDA

Distribution

as12aq30

FDC; 375

as12+aq30;

3382

as12+aq25;

1177

jz1

Diapositive 35

jz1 Do you have any other pictures of the tablets or blister, thanksjul; 21/10/2007

Efficacité AS+AQ• Intention de traitement

et analyse de survie• Efficacité PCR-corrected

94.6% (95%CI 93.8%-95.4%) (N=3,927)

• Efficacité non-corrigée78.3% (95%CI 77.1%-79.4%) (N=4,957)

• Temps médian de recrudescence: 21days

L’analyse de survie Kaplan-Meier est calculée pour une cohorte hypothétique de 1000 personnes

770

820

870

920

970

0 7 14 21 28

PCR corrected

PCR not corrected

AS+AQ vs. comparateurs: efficaciténon corrigéé par parasite genotype

Eff

ica

cit

éA

S+

AQ

Efficacité du comparateur

AS+AQ vs comparateurs:Risques de récurrence

0.86-1.100.97AQ+SP

0.50-0.690.59AL

0.59-2.561.23ASAQ FDC

1.23-1.961.55AQ

0.41-0.610.50AS+SP

2.11-2.702.39CQ+SP

0.21-0.400.29DP

95% CIHR Treatment

AS+AQ vs comparators: efficacité PCR-corrigée

Eff

ica

cit

éA

S+

AQ

Efficacité du comparateur

90%

AS+AQ vs comparateursRisques de recrudescence

0.29-2.550.86ASAQ FDC

1.50-4.262.53AQ

0.52-1.21

0.86-1.10

1.03-3.13

5.19-8.92

0.28-0.85

95% CI

1.80AS+SP

0.79AL

0.97AQ+SP

6.80CQ+SP

0.49DP

HR Treatment

Synthèse

• Dans les pays où AS+AQ est 1ere ligne, l’efficacité de AS+AQ étaient >90%– Égale ou meilleure que le comparateur dans tous les

essais

• <90% un des sites des pays suivants:– Uganda, 89% (95%CI 83%-93%)– Rwanda, 84% (95%CI 76%-89%)– Kenya, 89.6% (95%CI 83%-93%)

Analyse sous-groupe

• Enfants âgés de 6mois-3ans à risque de recrudescence (P<0.030 pour toutes les comparaisons)

• Vomissements plus fréquents chez les jeunesenfants, mais ce n’etait pas un facteur de riqued’échec

• Au Rwanda, risques de vomir AS+AQ– Pas différent de DP– Mieux toléré que AS+SP: 69% de réduction (P=0.013)

Clairance parasitaire• admission: parasitémie plus élevée

– Jeunes patients (P<0.001)– patients sans gametocytes (P<0.001)

• Temps médian de clairance parasitaire = 2 jours• Pas de difference entre AS+AQ et autres ACT

comparators• Risques plus élevés de rester parasitémique au

jour-3 (P<0.001)– AQ mono, OR=12.64– CQSP, OR=28.32– AQSP, OR=5.74

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 1 2 3 4 5 6 7

Day

Cum

ula

tive c

leara

nce

FeverParasitaemia

Clairance de la fièvre

• Temps médian = 1 jour• Pas de difference entre AS+AQ vs

– AQ alone– fixed ASAQ – DP – AQSP (P>0.147 for all comparisons)

• Risques plus élevés de rester fébrile au jour-2– ASSP OR=1.80 (P=0.011)– CQSP OR=4.20 (P=0.001)– AL OR=2.35 (P=0.001)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 1 2 3 4 5 6 7

Day

Cum

ula

tive c

leara

nce

FeverParasitaemia

Gametocyte

• Avec AS+AQ, la densité d’incidence de la gamétocytémie en post-admission : 19.2%

• Risques plus élevés (P=0.001) dans les groupes :– CQSP (HR=2.25)– AQ mono (HR=2.59)– AQSP (HR=1.75)

• Risques moins élevés (P=0.001)– AL (HR=0.57)– DP (HR=0.39)

• Pas de différence de risque avec– ASAQ fixed combination (HR=1.07, P=0.587)

Portage de gametocyte(pour 1000 PWG)

• Moins élevé avec AS+AQ (P≤0.009)– 20% de réduction vs AQ (from 57 to 47)– 119% de réduction vs AQSP (from 46 to 21)– 211% de réduction vs CQSP (from 159 to 51)

• Plus élevé dans le groupe AS+AQ (P=0.001)– 55% d’augmentation vs AL (from 21 to 46)– 73% d’augmentation vs DP (from 10 to 38)

Evènements adverses (EA)

• 25 différents types d’EA sur 28 jours• Définition standardisées• 38% (22%-68%) de patients traités avec AS+AQ ont

eu >1 EA– 68% seulement 1 EA, 20% 2 EA

• Pas de différence entre ASAQ non-fixed vs. FDC• Differences pour >1 AE

– 36% réduit avec AL (P=0.001); Uganda– 57% réduit avec DP (P=0.001); Uganda, Rwanda

Conclusions

• Cette méta-analyse à partir de donnéesindividuelles confirme la valeur dutraitmement AS+AQ (efficacité 94.6%) pour traiter le P. falciparum en Afrique Sub-Saharienne

• Les variations d’efficacité d’ASAQ pourraientêtre associées à la résistance des parasites

• Sur 25 des 28 sites, ASAQ rencontrent les critères de d’efficacité >90% après genotyping

Remerciements• Patients and investigateurs de tous les sites• Les investigateurs suivants pour fournir les

données:– J-P Guthman, Epicentre, Paris, France – G Dorsey, University of San Francisco, USA– SB Sirima, CNFLP, Burkina-Faso – U D’Alessandro, C Karema, Kwagonda, Prince Leopold

Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium and National Malaria Control Program, Kigali, Rwanda.

– P Brasseur, IRD, Sénégal – A Martensson, Karolinska Institut, Sweden

• DNDi (Drugs for Neglected Diseases initiative) pour permettre cette analyse

Conclusions

• La collecte des données et leur assemblage doit continuer et être accessible – informer les décideurs de santé– les médicaments obtiennent les autorisations

internationales

• Effort de standardisation pour permettre de combiner les données de qualité dans des bases de données internationales

• WARN : World Antimalarial Resistance Network. Clinical efficacy of antimalarialtherapy. Malaria Journal (2007) 6:119.

Remerciements

• Patients et enquêteurs de tous les sites investigués