Department of Internal Medicine and Clinical ImmunologyHopital La Pitié Salpêtrière

Carence martiale : nouvelles avancées dans le métabolisme du fer, implications thérapeutiques Le fer est élément indispensable à la vie car en plus de son rôle central dans le transport de l’oxygène par l’hémoglobine, il participe à de nombreuses réactions enzymatiques (réactions d’oxydo-réduction de la chaîne respiratoire mitochondriale, protection contre le stress oxydatif). L’équilibre du fer dans l’organisme est finement régulé car deux écueils doivent être évités : la surcharge avec un risque toxique car l’organisme n’est pas capable d’éliminer le fer en excès ; la carence avec un risque notamment (mais pas uniquement) d’anémie. La carence en fer peut se manifester avant l’apparition de l’anémie par de très nombreux symptômes : fatigue, irritabilité, diminution des aptitudes physiques et intellectuelles, pertes des cheveux, ongles striés et cassants, fourmillements dans les membres inférieurs...

Le stockage et le transport du fer

Le fer physiologique existe sous forme d’ions Fe2+ ou Fe3+. Du fait de sa toxicité, le fer sanguin libre doit être pris étroitement en charge par des protéines qui assurent son stockage et son transport. Plusieurs protéines - la transferrine, le récepteur de la transferrine et la ferritine - jouent un rôle central dans le transport et le stockage du fer dans l’organisme. La transferrine transporte le fer dans le plasma et les liquides extracellulaires. Le récepteur de la transferrine est présent sur la membrane des cellules dont le métabolisme nécessite du fer ; il fixe la transferrine circulante et l’internalise dans la cellule. La ferritine stocke le fer dans les tissus sous une forme secondairement disponible pour la cellule. Ainsi, le taux de ferritine sérique est le meilleur indicateur des réserves de fer de l’organisme. Une diminution du coefficient de saturation de la transferrine (CST) en dessous de 20% est le signe d’un défaut de délivrance du fer aux précurseurs des globules rouges (érythroblastes) et aux autres cellules consommatrices de fer, et donc d’une carence en fer.Chez l’individu normal, 10 mg de fer sont ingérés quotidiennement avec la nourriture, dont seulement 1 à 2 mg sont absorbés par les cellules intestinales (duodénales). Une quantité équivalente est perdue, en particulier par desquamation des cellules intestinales. Le stock total de fer de l’organisme est réparti ainsi : 1800 mg dans l’hémoglobine des globules rouges, 300 mg dans l’hémoglobine des précurseurs, 400 mg dans la myoglobine et dans différentes enzymes, 1000 mg stockés dans les cellules du foie et 600 mg dans les macrophages et la moelle osseuse.

L’hepcidine et les nouveaux acteurs du métabolisme du fer

Depuis une dizaine d’années, les connaissances sur le transport, le stockage et l’équilibre du fer ont évolué de façon spectaculaire. L’hepcidine, peptide hormonal synthétisé par les cellules hépatiques, se fixe à la ferroportine et bloque ainsi l’exportation du fer des cellules intestinales ou des macrophages vers la circulation sanguine. La carence martiale s’accompagne de taux bas d’hepcidine tandis que la surcharge en fer s’accompagne de taux élevés. Dans une situation d’inflammation, la synthèse de l’hepcidine est fortement induite par des stimuli inflammatoires. L’hepcidine a ainsi un rôle central dans la carence martiale fréquemment associée aux syndromes inflammatoires, aux infections et aux cancers.

Carence martiale absolue et fonctionnelle

Une carence martiale est absolue lorsque les stocks en fer tissulaire sont insuffisants (ferritine < 100 µg/L), avec une baisse du fer de transport (CST <20%), ce qui ne permet plus de répondre aux besoins de l’organisme. La carence absolue peut être la conséquence d’une insuffisance d’apport en fer, d’une augmentation de l’utilisation du fer ou de pertes en fer exagérées (pertes sanguines aigües ou chroniques). La carence martiale fonctionnelle est observée lorsque la mobilisation du fer depuis les réserves tissulaires vers le secteur sanguin est compromise, alors que les réserves en fer sont suffisantes (taux de ferritine normaux voire élevés). La carence martiale fonctionnelle est rencontrée dans les états inflammatoires chroniques ; elle est caractérisée par une diminution du fer circulant, une rétention du fer dans les macrophages et une diminution de l’absorption intestinale de fer. Ce mécanisme permet de comprendre pourquoi le fer intraveineux, contrairement au fer oral, est efficace dans la carence martiale fonctionnelle car il permet de court-circuiter la barrière intestinale.

Situations pathologiques avec carence martiale

L’anémie est une complication fréquente de l’insuffisance rénale chronique, du fait de pertes sanguines, particulièrement chez les patients dialysés, mais également d’un état inflammatoire chronique. L’anémie des maladies intestinales inflammatoires (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique) est le prototype d’une anémie associant carence martiale fonctionnelle (par inflammation chronique) et carence martiale absolue (par des saignements récurrents de la muqueuse intestinale ulcérée). Le fer permet le transport de l’oxygène et le métabolisme oxydatif nécessaires à une contraction musculaire (cardiaque ou squelettique) optimale. Chez les patients insuffisants cardiaques, la carence martiale est fréquente, avec ou sans anémie, et retentit négativement sur la qualité de vie. Une carence en fer semble aussi impliquée dans de nombreuses autres situations cliniques : fatigue, alopécie, troubles cognitifs, irritabilité, syndrome des jambes sans repos etc…

Prise en charge thérapeutique de la carence martiale

Les apports alimentaires quotidiens en Fer sont de 1 à 2 mg et correspondent pratiquement aux pertes quotidiennes, expliquant que l’équilibre du métabolisme martial est précaire. Les aliments les plus riches en fer sont le foie, la viande rouge, les œufs, les lentilles et le vin (mais pas les épinards !). La prise en charge d’une carence martiale comportera donc systématiquement deux volets : (i) la recherche d’une cause sous-jacente expliquant cette carence, et qui nécessitera une prise en charge adaptée, d’autant qu’une correction prolongée de la carence est impossible tant que persiste la cause, (ii) la correction de la carence elle-même qui se fait par une supplémentation en fer, via des traitements médicamenteux par voie orale ou par voie intraveineuse. Le traitement de première intention de la carence martiale repose sur une supplémentation par voie orale sous forme de sulfate de fer, à une posologie moyenne de 100 à 200 mg par jour. Cette solution, pratique et économique dans de nombreuses situations cliniques, est malheureusement souvent limitée par deux phénomènes. L’absorption intestinale du fer est faible puisque seulement 10 % du fer ingéré est absorbé, ce qui impose des durées prolongées de traitement (3 à 4 mois) afin d’aboutir à une correction complète de la carence. La tolérance gastro-intestinale du fer oral est médiocre car il peut induire nausées, vomissements, constipation, diarrhée et douleurs abdominales, qui conduisent souvent à un arrêt prématuré.

La correction de la carence martiale par du fer injectable présente beaucoup d’avantages, notamment en cas de carence martiale profonde, d’hémodialyse, de pathologies inflammatoires, d’intolérance ou d’inefficacité du traitement par voie orale. Il existe en France deux préparations de fer injectables : le fer saccharose et le fer carboxymaltose. La toxicité propre du fer labile, corrélée au poids moléculaire du complexe de fer, est surtout importante pour le fer saccharose, alors que ce risque est beaucoup plus faible pour le fer carboxymaltose. L’immunogénicité de ces molécules peut être à l’origine de réactions allergiques, rares mais sévères (choc anaphylactique), dont le risque est faible pour le fer saccharose ou le fer carboxymaltose. Ces différents risques expliquent les contraintes d’utilisation et de prescription. Tous les fers injectables sont perfusés en secteur hospitalier. La dose de fer saccharose ne peut dépasser 200 mg de fer en 90 minutes par perfusion, et 3 perfusions par semaine. Le fer carboxymaltose peut être injecté en une fois jusqu’à 1000 mg de fer en 15 à 30 minutes. Les perfusions sont répétées si la correction de la carence est incomplète.Quelle que soit la méthode de correction utilisée, l’amélioration est suivie sur les marqueurs objectifs les plus adaptés, c’est-à-dire (i) pour l’amélioration des stocks en fer, une augmentation des taux de ferritinémie, (ii) pour l’amélioration de la quantité de fer disponible, une amélioration du coefficient de saturation de la transferrine, (iii) pour la correction de l’anémie, une augmentation du taux d’hémoglobine et (iv) in fine une amélioration des paramètres de qualité de vie.

Conclusion

Le décryptage au niveau moléculaire des mécanismes de stockage et de transport du fer permet de mieux appréhender la physiopathologie de la carence martiale et de l’anémie ferriprive. Grâce à ces nouvelles données, le mode d’action du traitement par le fer est mieux compris selon qu’il est administré par voie digestive ou directement dans la circulation sanguine.

Pr Patrice Cacoub, MDDepartment of Internal Medicine and Clinical ImmunologyHopital La Pitié Salpêtrière83 Boulevard de l'hopital75013 Paris, FRANCE

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Molécules contenant du fer