Les Découvertes dans le champ dela Schizophrénie

Paris - Journées Unafam 14.12. 2006

QuQu ’est’est--ce quce qu ’une psychose ?’une psychose ?

Terme générique caractérisant l ’altération :

11- des capacités mentales et des fonctions cérébrales supérieures

22- des réponses affectives (sentiments et émotions)

33- de la capacité à reconnaître la réalité

44- de la capacité à communiquer et à établir des relations avec autrui

Elément central dans :- les schizophrles schizophrééniesnies- les bouffles boufféées des déélirantes aigulirantes aiguëëss- les paranoïas

Elément annexe dans :

- les états maniaques- les états dépressifs mélancoliques

La schizophrénie estLa schizophrénie est--elle elle une psychose ?une psychose ?

OUI, car :

elle altère les fonctions cérébrales supérieures comme la pensée, la perception, la mémoire, la concentration, le jugement, la motivation, les habiletés sociales et relationnelles, les capacités de planification et de contrôle de l ’action

elle perturbe l ’expression des sentiments et des émotions, sous forme d ’hostilité voire d ’agressivité ou sous forme d ’un vide émotionnel

elle provoque une déformation de la réalité et un vécu totalement décalé de celle-ci, du fait des perceptions étranges, des idées délirantes, des voix, des hallucinations

elle entraîne un appauvrissement des relations familiales, sociales, amicales

Comment caractériser les Comment caractériser les schizophrénies ?schizophrénies ?

Un groupe de maladies affectant le fonctionnement du cerveau, mais ne touchant pas l ’intelligence proprement dite

L ’addition complexe d ’un terrain vulnérable sur le plan neuro-psychologique et d ’un ensemble de stress liés àl ’environnement

Des pathologies débutant à la fin de l ’adolescence ou au début de l ’âge adulte, de diagnostic parfois difficile, récidivantes, entraînant souvent une incapacité fonctionnelle

Modèle VulnérabilitéModèle Vulnérabilité--StressStress--Adaptation Adaptation de la schizophréniede la schizophrénie

Vulnérabilité Vulnérabilité neuroneuro--biobio--psychologiquepsychologique- Erreurs génétiques- Anomalies de la connectique cérébrale- neurotransmission défectueuse (dopamine +++)

Stresseurs socioStresseurs socio--environnementauxenvironnementaux• Pour la mère- Facteurs infectieux : virus de la grippe ?- Facteurs nutritionnels : carence vitaminique ?- Complications obstétricales• Pour le sujet- Pressions de performance- Evénements de la vie quotidienne- Niveau d ’Emotion Exprimée intra-familiale- Alcool et drogues

Traitements = Facteurs Traitements = Facteurs de protectionde protection- Médication antipsychotique- Soins psycho-éducatifs pour le patient et sa famille- Entraînement aux habiletés sociales- Programme de réadaptationindividualisé- Soutien social continu

Symptômes résiduelsSymptômes résiduels

- Symptômes négatifs ou déficitaires- Troubles cognitifs- Handicap, invalidité

SCHIZOPHRENIESCHIZOPHRENIE

Epidémiologie Epidémiologie de la schizophréniede la schizophrénie

Incidence sur la vie entière : 1 % de la population générale

en France : ≈ 600 000 personnes ; à Rennes et sa métropole : ≈4 000 personnes

sclérose en plaques : 1 / 2 000 personnes ; mucoviscidose : 1 / 3 000 naissances

Incidence annuelle : 3 à 4 nouveaux cas pour 10 000 habitants

à Rennes et sa métropole : ≈ 150 nouveaux cas par an

Age d ’apparition : hommes - 15 à 25 ans ; femmes - 25 à 35 ans

Sex ratio : 1 homme pour 1 femme ; même risque de survenue

Schizophrénie : exemple dSchizophrénie : exemple d ’arbre ’arbre généalogiquegénéalogique

Femme SchizophrénieHomme

G1G1

G2G2

G3G3

Schizophrénies : études génétiquesSchizophrénies : études génétiques

Risque de développer une schizophrénie

. Population générale

. Frère ou sœur non jumeau d ’un sujet schizophrène

. Frère ou sœur jumeau dizygote d ’un sujet schizophrène

. Frère ou sœur jumeau monozygote d ’un sujet schizophrène

. Oncle / tante ; neveu / nièce d ’un sujet schizophrène

. Cousin germain d ’un sujet schizophrène

. Fils ou fille avec un parent schizophrène

. Fils ou fille avec ses deux parents schizophrènes

1 %

8 %12 %58 %

2 %3 %

12 %37 %

Schizophrénies : études génétiquesSchizophrénies : études génétiquesA l ’heure actuelle :

Maladies à déterminisme complexe, c ’est-à-dire déterminées par un ou des ensembles de gènes, dont aucun n ’est suffisant pour entraîner l ’apparition de la maladie, et qui interagissent avec des facteurs environnementaux

De nombreux chromosomes semblent impliqués, sans pour autant connaître la part d ’influence qui revient à chacun

(3p ; 5q ; 6p ; 8p ; 10 p ; 13 p ; 22q)

L ’influence génétique semble porter sur la programmation du processus de maturation du cerveau

Evolution Evolution phylogénétique du cerveau phylogénétique du cerveau des vertébrésdes vertébrés

Développement du cerveau humainDéveloppement du cerveau humain

Les lobes du cerveau humain et Les lobes du cerveau humain et leurs connexionsleurs connexions

Processus normal de maturation du Processus normal de maturation du cerveaucerveau

Les synapses sont formées à un rythme frénétique entre la naissance et l ’âge de 6 ans. Puis il se produit une élimination compétitive et une restructuration des synapses. Ce phénomène, dont le maximum se situe au cours de la puberté et de l ’adolescence, laisse survivre environ 50 à 60 % des synapses présentes.

Sélection et migration neuronaleSélection et migration neuronale

A l ’image d ’une voiture, les neurones et leurs synapses doivent se construire et être entretenus correctement pour éviter la panne, c ’est-à-dire des troubles du fonctionnement cérébral.

Le cerveau fonctionnera normalement si les neurones appropriés :

- sont sélectionnés sélectionnés correctement

- puis s ’ils parviennent à migrermigrer jusqu ’à l ’emplacement qui leur a été préalablement désigné.

Anomalie de la sélection neuronale Anomalie de la sélection neuronale dans les schizophrénies ?dans les schizophrénies ?

• Avant la naissance, les neurones sont produits en excès. Certains sont sains, et d ’autres ont une anomalie. Le développement neuronal normal choisit les bons neurones, tandis que dans la schizophrénie, certains certains neurones anormaux seraient neurones anormaux seraient sséélectionnlectionnééss, ce qui créerait la condition d ’apparition de celle-ci lorsque ces neurones seront ultérieurement sollicités pour accomplir leur tâche.

Anomalies de la migration neuronale Anomalies de la migration neuronale dans les schizophrénies ?dans les schizophrénies ?

Les neurones, une fois formés, migrent progressivement. En l ’absence de problème, ils sont correctement alignés et peuvent croître, établir leurs connections et fonctionner normalement. En revanche, si la migration est anormale, les neurones ne se retrouvent pas à la bonne place, ne reçoivent pas les bonnes connections et par conséquent ne fonctionnent pas correctement. Ce dysfonctionnement serait présent dans les schizophrénies.

Anomalies de la Anomalies de la connectiqueconnectique neuronale neuronale dans les schizophrénies ?dans les schizophrénies ?

Un autre mécanisme possiblement à l ’œuvre dans les schizophrénies est un mauvais établissement de connexions entre les neurones, ce qui provoque un mauvais câblage. Il peut dès lors se produire un transfert anormal d ’informations entre les neurones et les différentes zones du cerveau, qui n ’arrivent pas à communiquer de manière harmonieuse.

La schizophrénie : une maladie La schizophrénie : une maladie neurodéveloppementale neurodéveloppementale ??

La schizophrénie pourrait trouver son origine dans un développement anormal du cerveau du fœtus lors des premiers stades de la sélection et de la migration neuronales, du fait de l ’influence d ’un programme génétique néfaste.

Les symptômes, toutefois, n ’apparaîtraient pas jusqu ’à ce que le cerveau se mette à « reprogrammer » ses synapses, processus de restructuration normal, mais qui en l ’occurrence mettrait à jour les anomalies de sélection et de migration neuronales jusqu ’alors masquées, comme s ’il s ’agissait d ’une bombe à retardement placée au cours de la vie fœtale.

Il est possible que ce processus continue d ’agir à l ’âge adulte, lors de la phase où existent les symptômes.

Ou une maladie Ou une maladie neurodégénérativeneurodégénérative??????

La démence précoce « dementia praecox » de Kraepelin (1919).

Les neurones se développeraient normalement jusqu ’au début de l ’âge adulte, mais perdraient ce bénéfice, avec une perte progressive des fonctions neuronales au cours de la maladie.

Cette dégénérescence pourrait être sous l ’influence d ’un excès de la fonction glutamate. Selon cette hypothèse, les neurones dégénèreraient du fait d ’une neurotransmission glutamatergique excitatrice excessive (mécanisme possiblement commun à la schizophrénie, la maladie d ’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotyrophique…)

Sans doute les deux combinées !Sans doute les deux combinées !

Maladie Maladie neurodégénérativeneurodégénérative

MaladieMaladieneurodéveloppementaleneurodéveloppementale

Développement normalDéveloppement normal

SCHIZOPHRENIESCHIZOPHRENIE

Région frontale et régionRégion frontale et région temporotemporo--limbiquelimbique

Deux régions cérébrales interreliées sont particulièrement affectées par ces processus de maturation dans la schizophrénie

RRéégion frontalegion frontale- symptômes négatifs

- désorganisation des comportements

et de la pensée

RRéégion gion temporotemporo--limbiquelimbiquecortex temporal

- délires et hallucinations

système limbique

- perturbations des réponses affectives,

- troubles de la mémoire à moyen terme

Schizophrénie : lSchizophrénie : l ’hypofrontalité ’hypofrontalité entraîne des déficiences dans entraîne des déficiences dans

l ’organisation de la pensée

la facilité d ’expression verbale

les liens affectifs

le jugement social

l ’attention

la motivation et l ’initiation des actions

l ’établissement et la planification de buts

ll ’’agencement de sagencement de sééquences de comportement pour quences de comportement pour parvenir parvenir àà un butun but

Une Piste Une Piste ? ? AnomalieAnomalie de la de la régulation régulation de la Dopamine de la Dopamine

HypoactivitéSymptômes négatifsBaisse des fonctions

cognitives

Hyperactivité :Symptômes positifs

Voiemésolimbique

Voie mésocorticale

Traitement Pharmacologique ActuelLes Antipsychotiques

• Efficacité sur les symptômes positifs

• Efficacité sur les symptômes négatifs ?

• Préservation des fonctions cognitives

Problème majeur: interruption du traitement

L’antagonisme DA : les symptômes positifs et effets

indésirables

Amélioration dessymptômes positifs

Adapté de Burris et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:381, Kane et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:763

InhibitionDA

Augmentation EPS

Hyperprolactinémie

L’antagonisme DA : les symptômes négatifs

Amélioration minime dessymptômes négatifs

InhibitionDA

Adapté de Burris et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:381, Kane et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:763

Modèle VulnérabilitéModèle Vulnérabilité--StressStress--Adaptation Adaptation de la schizophréniede la schizophrénie

vulnérabiliténeuro-bio-

psychologique

stresseurssocio

environnementaux

médication

réseau desoutien social

compétencesadaptatives :

habiletés sociales

symptômes et incapacités fonctionnelles

Traitements Psychoéducatifs

Entraînement aux compétencessocialesRestructuration Cognitive

Prise en Charge au Long Cours:lieux de vie

Hébergements thérapeutiques, lutte contre l ’exclusion, le rejet...

Un Enjeu Majeur pour La Recherche Médicale

Identification de marqueurs génétiques, biologiqueset des réseaux neuronaux en cause dans la maladie

Identification de facteurs précipitants ( rôle du cannabis, de l ’adolescence)

Développement des traitements

pharmacologiqueset

d ’électrostimulation

Soins extra-hospitaliers

Centre de JourSainte-Odile

Centre de JourBeaulieu

C.A.T.T.P.

C.M.P

Connections Intra-Extra

Soins extra-hospitaliersBilan fonctionnel

Conscience des troubles

Qualité de vie

Habiletés de vieautonome

Habiletés sociales

Formation et expériencesprofessionnelles

Disponibilité à laréhabilitation

Bilan pré-admission

Bilan des compétencesacquises