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Actualités sur la prise en chargedu choc septique
Gilles BernardinGilles Bernardin
Réanimation MédicaleRéanimation Médicale
CHU NiceCHU Nice
• Actualités / EpidémiologieActualités / Epidémiologie
• Actualités / PhysiopathologieActualités / Physiopathologie– Choc distributifChoc distributif– Dysfonction cardiaqueDysfonction cardiaque– Concept de “cytopathic hypoxia“Concept de “cytopathic hypoxia“– CIVDCIVD– Génétique du sepsisGénétique du sepsis
• Actualités / TraitementsActualités / Traitements– Remplissage vasculaireRemplissage vasculaire– HydrocortisoneHydrocortisone– Protéine C activéeProtéine C activée– Insulinothérapie intensiveInsulinothérapie intensive– VasopressineVasopressine
• Actualités / EpidémiologieActualités / Epidémiologie
• Actualités / PhysiopathologieActualités / Physiopathologie– Choc distributifChoc distributif
– Dysfonction cardiaqueDysfonction cardiaque
– Concept de “cytopathic hypoxia“Concept de “cytopathic hypoxia“
– Génétique du sepsisGénétique du sepsis
• Actualités / TraitementsActualités / Traitements– Remplissage vasculaireRemplissage vasculaire
– HydrocortisoneHydrocortisone
– Protéine C activéeProtéine C activée
– Insulinothérapie intensiveInsulinothérapie intensive
– VasopressineVasopressine
• EPISEPSIS: 211 réa• 3799 patients sur 2 semaines• 663 sepsis sévères; incidence: 17,2%• 58% médical; 29% chirurgie non programmée• 10% venant du bloc; 35% des urgences• 46% sans comorbidités• IGS à l’admission: 51 + 21• Mortalité hospitalière: 44% (SDMV++)
Epidémiologie: EPISEPSISEpidémiologie: EPISEPSIS Brun-Buisson C, Vallet B, Rodie-Talbère P et al.Brun-Buisson C, Vallet B, Rodie-Talbère P et al.
Intensive Care Med 2002;28:S142Intensive Care Med 2002;28:S142
55
Le score SOFALe score SOFAVariables/Points 1 2 3 4
Neurologique Score de Coma : Glasgow
13-14
10-12
6-9
< 6
Pulmonaire
PaO2 / FiO2 (mmHg)
< 400
< 300
< 200
avec support respiratoire
< 100
avec support respiratoire
Cardiologique
Dopamine5
Dopamine > 5
ou Adrenaline 0,1 ou Noradrenaline
0,1
Dopamine > 15
ou Noradrénaline
> 0,1 Rénale Créatinine sanguine
µmol/L ou
Diurèse mL / Jour
110-170
171-299
300-400
ou < 500
> 440
ou < 200
Hématologique Plaquettes x103/mm3
< 150
< 100
< 50
< 20
Hépatique Bilirubine sanguine µmol/L
20-32
33-101
102-204
> 204
J.L Vincent et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) Score to Describe Organ Dysfunction / Failure Intensive Care 1996 (22) 707-10
ou dobutamine(qq. soit la dose)
Pression ArtérielleSystolique moyenne en mmHg<70
Hypotensionou Adrénaline
>0,1
Serial evaluation of the SOFA score to predict Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patientsoutcome in critically ill patientsFerreira & Vincent, JAMA 2001Ferreira & Vincent, JAMA 2001
• SOFA mesuré à l’admission puis toutes les 48hSOFA mesuré à l’admission puis toutes les 48h• SOFA initial ou SOFA max > 11 : SOFA initial ou SOFA max > 11 : † 80%† 80%• SOFA moyen > 5 : SOFA moyen > 5 : † 80%† 80%
Elévation du SOFA sur les premières 24hElévation du SOFA sur les premières 24hprédit une mortalité d’au moins 50%prédit une mortalité d’au moins 50%
PROWESS: mortalité à 28 jours en PROWESS: mortalité à 28 jours en fonction du nombre de défaillances fonction du nombre de défaillances d’organed’organe
N Engl J Med. 2001;344:699-709.
Mortalité-toutes causes confondues-28 jours
Xigris N (% Décès)
Placebo N
(% Décès) Différence
(%)
Risque
Relatif
IC
95%
Toutes 850 (24.7) 840 (30.8) –6.1 0.81 0.70 – 0.93
Nombre de défaillances d’organe à l’inclusion
1 215 (19.5) 203 (21.2) –1.7 0.92 0.63 – 1.35
2 270 (20.7) 273 (26.0) –5.3 0.80 0.59 – 1.08
3 214 (26.2) 218 (34.4) –8.2 0.76 0.57 – 1.02
4 119 (38.7) 116 (46.6) –7.9 0.83 0.62 – 1.12
5 31 (32.3) 30 (53.3) –21.0 0.60 0.33 – 1.11
≥2 634 (26.5) 637 (33.9) –7.4 0.78 0.66 – 0.93
• Actualités / EpidémiologieActualités / Epidémiologie
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– Dysfonction cardiaqueDysfonction cardiaque
– Concept de “cytopathic hypoxia“Concept de “cytopathic hypoxia“
– Génétique du sepsisGénétique du sepsis
• Actualités / TraitementsActualités / Traitements– Remplissage vasculaireRemplissage vasculaire
– HydrocortisoneHydrocortisone
– Protéine C activéeProtéine C activée
– Insulinothérapie intensiveInsulinothérapie intensive
– VasopressineVasopressine
PA = DC x RVPA = DC x RV
VOVO22 = DC x DavO = DC x DavO22
VasoplégieVasoplégie
tonus ∑tonus ∑HypovolémieHypovolémieretour veineuxretour veineuxextravasationextravasation
__
DépressionDépressionmyocardiquemyocardique
__
RVRVDCDCDCDCPAPA
DCDCVOVO22Demande ODemande O2 2 >>
DCDC
La vasodilatationLa vasodilatationdu choc septiquedu choc septique
The Pathogenesis of Vasodilatory ShockThe Pathogenesis of Vasodilatory ShockDonald W. Landry, NEJM 2001Donald W. Landry, NEJM 2001
Regulation of Vascular Smooth-Muscle ToneRegulation of Vascular Smooth-Muscle Tone
The Pathogenesis of The Pathogenesis of Vasodilatory ShockVasodilatory Shock
Donald W. Landry, NEJM 2001Donald W. Landry, NEJM 2001
Vasopressin ImmunoreactivityVasopressin Immunoreactivityin the Neurohypophysis in Dogsin the Neurohypophysis in Dogs
The Pathogenesis of Vasodilatory ShockThe Pathogenesis of Vasodilatory ShockDonald W. Landry, NEJM 2001Donald W. Landry, NEJM 2001
The Pathogenesis of Vasodilatory ShockThe Pathogenesis of Vasodilatory ShockDonald W. Landry, NEJM 2001Donald W. Landry, NEJM 2001
Dysfonction cardiaqueDysfonction cardiaqueau cours du choc septiqueau cours du choc septique
Cardiovascular performance with E. coli challenges in a Cardiovascular performance with E. coli challenges in a canine model of human sepsiscanine model of human sepsis
Natanson C Natanson C et alet al, Am J Physiol 1988; 254: H558-69, Am J Physiol 1988; 254: H558-69
C
7.109
14.109
30.109
30.109 cfu/kg
Profound but reversible myocardial depressionProfound but reversible myocardial depressionin patients with septic shockin patients with septic shock
Parker MM et al, Ann Intern Med 1984; 100: 483-490Parker MM et al, Ann Intern Med 1984; 100: 483-490
20 pts (13S, 7NS) FEVG isotopique20 pts (13S, 7NS) FEVG isotopique
Myocardial depression charaterizes the fatal course of septic shockMyocardial depression charaterizes the fatal course of septic shockVincent JL et al, Surgery 1992; 111: 660-667Vincent JL et al, Surgery 1992; 111: 660-667
Mécanismes potentielsMécanismes potentiels
• CytokinesCytokines
• NONO
• GMPcGMPc
• CaCaii++++
• Canaux ioniquesCanaux ioniques
• iNOSiNOS
• Voie ß-adrénergiqueVoie ß-adrénergique
• RORO
• PeroxynitritePeroxynitrite
• ApoptoseApoptose
• Dysfonction µvasculaireDysfonction µvasculaire
• LeucocytesLeucocytes
• Œdème myocardiqueŒdème myocardique
PrécocesPrécoces TardifsTardifs• CytokinesCytokines
• NONO
• GMPcGMPc
• CaCaii++++
• Canaux ioniquesCanaux ioniques
• iNOSiNOS
• Voie ß-adrénergiqueVoie ß-adrénergique
• RORO
• PeroxynitritePeroxynitrite
• ApoptoseApoptose
• Dysfonction µvasculaireDysfonction µvasculaire
• LeucocytesLeucocytes
• Œdème myocardiqueŒdème myocardique
Myocardial cell injury in septic shockTurner A et al, Crit C are Med 1999; 27: 1775-1780Turner A et al, Crit C are Med 1999; 27: 1775-1780
15 pts avec CS, 6 sans CS, dosage TnI sur 3J
Myocardial cell injury in septic shockTurner A et al, Crit C are Med 1999; 27: 1775-1780Turner A et al, Crit C are Med 1999; 27: 1775-1780
Cardiac troponin I (ng/mL)
IWSVG (g.m/m2/beat)
L’élévation du taux circulant de TnI est corrélée àL’élévation du taux circulant de TnI est corrélée àl’importance de la dysfonction myocardiquel’importance de la dysfonction myocardique
Caspase inhibition prevents cardiac dysfunction and heart Caspase inhibition prevents cardiac dysfunction and heart apoptosis in a rat model of sepsisapoptosis in a rat model of sepsis
Nevière et al, AJRCCM 2001; 163: 218-225Nevière et al, AJRCCM 2001; 163: 218-225
4h post endotoxine4h post endotoxine
L’inhibition de la voie des caspases prévient l’effet L’inhibition de la voie des caspases prévient l’effet inotrope négatif et pro-apoptotiqueinotrope négatif et pro-apoptotique
au cours du choc endotoxiniqueau cours du choc endotoxinique
0
50
100
150
200
250
300
350
400
LVP CCP dP/dt max Nucleosome
control endotoxin endotoxin+z-VAD.fmk
Nevière AJRCCM 2001
14 heures post endotoxine14 heures post endotoxine
*
*
*
Altération de laAltération de larespiration mitochondrialerespiration mitochondriale
Concept de “cytopathic hypoxia“Concept de “cytopathic hypoxia“
Altération de la respiration mitochondrialeAltération de la respiration mitochondriale““cytophatic hypoxia“cytophatic hypoxia“
Perfusion périphérique inadéquatePerfusion périphérique inadéquate
VS.VS.
Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell
Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002
Objectif: étudier les mécanismes responsables de l’altération de larespiration cellulaire dans un modèle d’entérocytes incubés dansun cocktail de cytokines proinflammatoires
EntéroCyte + “cytomix“ (TNFEntéroCyte + “cytomix“ (TNF, IL-1, IL-1, IFN, IFN))
NADNAD++/NADH /NADH
VOVO22 ““cytopathic hypoxia“cytopathic hypoxia“
PARPPARP
PARP = poly (ADP-ribose) polymerase (enzyme nucleaire)
Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell
Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002
VO2
NAD+
Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell
Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002
La diminution de VO2 induite par le cytomix est atténuée en présence• d’anti-radicaux libres (oxygénés / nitrogénés)• d’inhibiteur de la PARP
Anomalie de la coagulationAnomalie de la coagulation
CIVDCIVD
XXIIème CONFERENCE DE CONSENSUS de la SRLF (2002) XXIIème CONFERENCE DE CONSENSUS de la SRLF (2002) Coagulations Intra-Vasculaires Disséminées (CIVD) en réanimationCoagulations Intra-Vasculaires Disséminées (CIVD) en réanimation
(Définition, classification, et traitement)(Définition, classification, et traitement)
Syndrome d’activation systémique de la coagulation (SASC)
D dimères > 500 µg/L+
1 critère majeur: plaquettes < 50 G/L, TP < 50%ou
2 critères mineurs: 50< plq<100 G/L, 50<TP<65%, fibrinogène<1 g/L= CIVD BIOLOGIQUE
CIVD clinique
CIVD compliquée
Low levels of ATIIILow levels of ATIIIProt C, Prot SProt C, Prot S
Insufficient TFPIInsufficient TFPI
After Levi et Ten Cate, N Engl J Med 1999; 341: 586-92After Levi et Ten Cate, N Engl J Med 1999; 341: 586-92
CytokinesCytokines
Generation of thrombinGeneration of thrombinmediated by tissue factormediated by tissue factor
Impairment ofImpairment ofanticoagulant pathwaysanticoagulant pathways
Suppression ofSuppression offibrinolysisfibrinolysis
Formation of fibrinFormation of fibrin Inadequate removal of fibrinInadequate removal of fibrin
Thrombosis of smallThrombosis of smalland midsize vesselsand midsize vessels
PAI-1 -> t-PAPAI-1 -> t-PA--
TF -> Thr -> FibrinTF -> Thr -> Fibrin++ ++
DIC +DIC + DIC -DIC - P valueP value
nn 4444 1616
SAPS IISAPS II 2222 1515 < 0.05< 0.05
MortalityMortality 77%77% 32%32% < 0.001< 0.001
LactateLactate 6.46.4 4.24.2 < 0.05< 0.05
SGPTSGPT 282282 3737 < 0.01< 0.01
Acquired OF after admissionAcquired OF after admission < 0.05< 0.05
Septic Shock, DIC and MOF Fourrier et al. Chest 1992;101:816-23
Sepsis et inflammation?Sepsis et inflammation?
Réaction hyperinflammatoireRéaction hyperinflammatoireversusversus
immunosuppressionimmunosuppression
Pathophysiology & treatment of sepsisPathophysiology & treatment of sepsisHotchkiss RS, NEJM 2003Hotchkiss RS, NEJM 2003
Pathophysiology & treatment of sepsisPathophysiology & treatment of sepsisHotchkiss RS, NEJM 2003Hotchkiss RS, NEJM 2003
Pathophysiology & treatment of sepsisPathophysiology & treatment of sepsisHotchkiss RS, NEJM 2003Hotchkiss RS, NEJM 2003
trauma
trauma Sepsis
Sepsis
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– Dysfonction cardiaqueDysfonction cardiaque
– Concept de “cytopathic hypoxia“Concept de “cytopathic hypoxia“
– Génétique du sepsisGénétique du sepsis
• Actualités / TraitementsActualités / Traitements– Remplissage vasculaireRemplissage vasculaire
– HydrocortisoneHydrocortisone
– Protéine C activéeProtéine C activée
– Insulinothérapie intensiveInsulinothérapie intensive
– VasopressineVasopressine
Rôle essentielRôle essentieldu remplissage vasculairedu remplissage vasculaire
Etat de choc : objectifs Etat de choc : objectifs thérapeutiques thérapeutiques symptomatiquessymptomatiques..
Restaurer la pression de perfusion Restaurer la pression de perfusion remplissage vasculaire, vasopresseurs.remplissage vasculaire, vasopresseurs.
Maintenir ou augmenter le débit cardiaqueMaintenir ou augmenter le débit cardiaque Remplissage vasculaire, inotropes.Remplissage vasculaire, inotropes.
Améliorer les circulations régionales Améliorer les circulations régionales (splanchnique, rénale)(splanchnique, rénale) dobutamine, dopexamine, prostaglandine,….dobutamine, dopexamine, prostaglandine,….
Hypovolémie et choc septiqueHypovolémie et choc septique
Critères de « SIRS » et PAS < 90 mmHgou lactate > 4 mM/L
Traitement standard(n = 133)
PVC > 8-12 mmHgPAM > 65 mmHgDU > 0,5 mL/kg.hr
ScvO2 + EGDT > 6 hr(n = 130)
PVC > 8-12 mmHgPAM > 65 mmHgDU > 0,5 mL/kg.hr
ScvO2 > 70%
Etude prospective randomisée de Mars 1997 à Mars 2000Etude prospective randomisée de Mars 1997 à Mars 2000
““Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) etEarly Goal-Directed Therapy” (EGDT) etTraitement du Sepsis Sévère et du Choc SeptiqueTraitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique
Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77
REMPLISSAGE (ml) APRES INCLUSIONREMPLISSAGE (ml) APRES INCLUSION
Heures après inclusionHeures après inclusion 0–60–6 7–727–72 0–720–72
Traitement standardTraitement standard 3499 ± 2438 3499 ± 2438 10.602 ± 6.216 10.602 ± 6.216 13.358±7.729 13.358±7.729
EGDTEGDT 4981 ± 29844981 ± 2984 8.625 ± 5.162 8.625 ± 5.162 13.443 ± 6.390 13.443 ± 6.390
Valeur de PValeur de P <0,001<0,001 0,01 0,01 0,730,73
““Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) etEarly Goal-Directed Therapy” (EGDT) etTraitement du Sepsis Sévère et du Choc SeptiqueTraitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique
Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77
Mortalité hospitalière (%)Mortalité hospitalière (%) Traitement standardTraitement standard EGDTEGDTTous les patientsTous les patients 46,546,5 30,5 (p = 0,009)30,5 (p = 0,009)
Sepsis sévèreSepsis sévère 30,030,0 14,9 (p = 0,06)14,9 (p = 0,06)
Choc septiqueChoc septique 56,856,8 42,3 (p = 0,04)42,3 (p = 0,04)
Sepsis syndromeSepsis syndrome 45,445,4 35,1 (p = 0,07)35,1 (p = 0,07)
Mortalité à J28Mortalité à J28 49,249,2 33,3 (p = 0,01)33,3 (p = 0,01)
Mortalité à J60Mortalité à J60 56,956,9 44,3 (p = 0,03)44,3 (p = 0,03)
““Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) etEarly Goal-Directed Therapy” (EGDT) etTraitement du Sepsis Sévère et du Choc SeptiqueTraitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique
Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77
Porter attention auxPorter attention auxcirculations régionales !!circulations régionales !!
Catécholamines et circulation Catécholamines et circulation splanchnique.splanchnique.
Paramètres mesurés.Paramètres mesurés. Tonométrie gastrique : PCOTonométrie gastrique : PCO22 de la muqueuse de la muqueuse
gastrique.gastrique. Laser-doppler : flux muqueux gastrique.Laser-doppler : flux muqueux gastrique.
Tonométrie gastrique : mesure du Tonométrie gastrique : mesure du gradient en COgradient en CO22 entre la muqueuse entre la muqueuse gastrique et la PaCOgastrique et la PaCO22.. reflet de la perfusion de la muqueuse.reflet de la perfusion de la muqueuse. valeur normale < 8 mmHg.valeur normale < 8 mmHg.
Evolution du PCOEvolution du PCO22 gapgap
p<0,01
Levy B et al, Intensive Care Medicine 1997
Evolution du gradient de Evolution du gradient de PCOPCO22
432100
2
4
6
8
10
12
Delta PCO2> 8 mmHgDelta PCO2<8 mmHg
HEURES
Delt
a P
CO
2
(mm
Hg
)
Arrêt dobutamine
* *
Dobutamine
Adrénaline
Levy et al, Crit Care Med 1997
Protéine C activéeProtéine C activéeXIGRIS®XIGRIS®
Protéine C activéeProtéine C activée
Anticoagulante
Pro-fibrinolytique
Anti-inflammatoire
Corticostéroïdes
Evolution des doses d’adrénaline
Bollaert et al, CCM 1998
100
75
50
25
D1 D2 D3 D4
% initial dose
Placebo HC
p < 0,0002
time
Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shockfludrocortisone on mortality in patients with septic shock
D. Annane, JAMA 2002D. Annane, JAMA 2002
Contrôle strict de la glycémieContrôle strict de la glycémie
Van de Berghe, NEJM 2001Van de Berghe, NEJM 2001
Protocole de contrôle glycémique: 0,8 ≤ G ≤ 1,1 g/LProtocole de contrôle glycémique: 0,8 ≤ G ≤ 1,1 g/L
Van de Berghe, NEJM 2001Van de Berghe, NEJM 2001
VasopressineVasopressine
Taux circulants de Taux circulants de vasopressine dans les états de vasopressine dans les états de choc choc
Réponse biphasique : taux Réponse biphasique : taux élevés précocement suivis de élevés précocement suivis de taux faiblestaux faibles Déplétion des stocks neuro-Déplétion des stocks neuro-
hypophysaireshypophysaires Baisse de la stimulationBaisse de la stimulation
DysautonomieDysautonomie Inhibition par les récepteurs Inhibition par les récepteurs
atriaux atriaux Inhibition du largageInhibition du largage
NONO Taux élevés de noradrénalineTaux élevés de noradrénaline
Vasopressine et choc Vasopressine et choc septiqueseptique
Sepsis sévère - Choc septique - prévention du SDMVSepsis sévère - Choc septique - prévention du SDMVapproches thérapeutiquesapproches thérapeutiques
• Optimisation hémodynamique (RV++) Optimisation hémodynamique (RV++) très précocetrès précoceRivers, NEJM 2001; 345: 1368-77Rivers, NEJM 2001; 345: 1368-77
• Ventilation mécanique “protective“Ventilation mécanique “protective“ARDS Network, NEJM 2000; 342: 1301-08ARDS Network, NEJM 2000; 342: 1301-08
• Contrôle strict de la glycémieContrôle strict de la glycémieVan den Berghe, NEJM 2001; 345: 1359-67Van den Berghe, NEJM 2001; 345: 1359-67
• Protéine C activéeProtéine C activéeBernard, NEJM 2001; 344: 699-709Bernard, NEJM 2001; 344: 699-709
• HydrocortisoneHydrocortisoneAnnane, JAMA. 2002; 288: 862-71Annane, JAMA. 2002; 288: 862-71
• ……modulation de la réponse inflammatoire basée sur des informations génétiques individuelles?modulation de la réponse inflammatoire basée sur des informations génétiques individuelles?
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