Actualités sur la prise en charge du choc septique Gilles Bernardin Réanimation Médicale CHU Nice

Actualités sur la prise en chargedu choc septique

Gilles BernardinGilles Bernardin

Réanimation MédicaleRéanimation Médicale

CHU NiceCHU Nice

• Actualités / EpidémiologieActualités / Epidémiologie

• Actualités / PhysiopathologieActualités / Physiopathologie– Choc distributifChoc distributif– Dysfonction cardiaqueDysfonction cardiaque– Concept de “cytopathic hypoxia“Concept de “cytopathic hypoxia“– CIVDCIVD– Génétique du sepsisGénétique du sepsis

• Actualités / TraitementsActualités / Traitements– Remplissage vasculaireRemplissage vasculaire– HydrocortisoneHydrocortisone– Protéine C activéeProtéine C activée– Insulinothérapie intensiveInsulinothérapie intensive– VasopressineVasopressine


• Actualités / PhysiopathologieActualités / Physiopathologie– Choc distributifChoc distributif

– Dysfonction cardiaqueDysfonction cardiaque

– Concept de “cytopathic hypoxia“Concept de “cytopathic hypoxia“

– Génétique du sepsisGénétique du sepsis

• Actualités / TraitementsActualités / Traitements– Remplissage vasculaireRemplissage vasculaire

– HydrocortisoneHydrocortisone

– Protéine C activéeProtéine C activée

– Insulinothérapie intensiveInsulinothérapie intensive

– VasopressineVasopressine

• EPISEPSIS: 211 réa• 3799 patients sur 2 semaines• 663 sepsis sévères; incidence: 17,2%• 58% médical; 29% chirurgie non programmée• 10% venant du bloc; 35% des urgences• 46% sans comorbidités• IGS à l’admission: 51 + 21• Mortalité hospitalière: 44% (SDMV++)

Epidémiologie: EPISEPSISEpidémiologie: EPISEPSIS Brun-Buisson C, Vallet B, Rodie-Talbère P et al.Brun-Buisson C, Vallet B, Rodie-Talbère P et al.

Intensive Care Med 2002;28:S142Intensive Care Med 2002;28:S142

55

Le score SOFALe score SOFAVariables/Points 1 2 3 4

Neurologique Score de Coma : Glasgow

13-14

10-12

6-9

< 6

Pulmonaire

PaO2 / FiO2 (mmHg)

< 400

< 300

< 200

avec support respiratoire

< 100

avec support respiratoire

Cardiologique

Dopamine5

Dopamine > 5

ou Adrenaline 0,1 ou Noradrenaline

0,1

Dopamine > 15

ou Noradrénaline

> 0,1 Rénale Créatinine sanguine

µmol/L ou

Diurèse mL / Jour

110-170

171-299

300-400

ou < 500

> 440

ou < 200

Hématologique Plaquettes x103/mm3

< 150

< 100

< 50

< 20

Hépatique Bilirubine sanguine µmol/L

20-32

33-101

102-204

> 204

J.L Vincent et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) Score to Describe Organ Dysfunction / Failure Intensive Care 1996 (22) 707-10

ou dobutamine(qq. soit la dose)

Pression ArtérielleSystolique moyenne en mmHg<70

Hypotensionou Adrénaline

>0,1

Serial evaluation of the SOFA score to predict Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patientsoutcome in critically ill patientsFerreira & Vincent, JAMA 2001Ferreira & Vincent, JAMA 2001

• SOFA mesuré à l’admission puis toutes les 48hSOFA mesuré à l’admission puis toutes les 48h• SOFA initial ou SOFA max > 11 : SOFA initial ou SOFA max > 11 : † 80%† 80%• SOFA moyen > 5 : SOFA moyen > 5 : † 80%† 80%

Elévation du SOFA sur les premières 24hElévation du SOFA sur les premières 24hprédit une mortalité d’au moins 50%prédit une mortalité d’au moins 50%

PROWESS: mortalité à 28 jours en PROWESS: mortalité à 28 jours en fonction du nombre de défaillances fonction du nombre de défaillances d’organed’organe

N Engl J Med. 2001;344:699-709.

Mortalité-toutes causes confondues-28 jours

Xigris N (% Décès)

Placebo N

(% Décès) Différence

(%)

Risque

Relatif

IC

95%

Toutes 850 (24.7) 840 (30.8) –6.1 0.81 0.70 – 0.93

Nombre de défaillances d’organe à l’inclusion

1 215 (19.5) 203 (21.2) –1.7 0.92 0.63 – 1.35

2 270 (20.7) 273 (26.0) –5.3 0.80 0.59 – 1.08

3 214 (26.2) 218 (34.4) –8.2 0.76 0.57 – 1.02

4 119 (38.7) 116 (46.6) –7.9 0.83 0.62 – 1.12

5 31 (32.3) 30 (53.3) –21.0 0.60 0.33 – 1.11

≥2 634 (26.5) 637 (33.9) –7.4 0.78 0.66 – 0.93











PA = DC x RVPA = DC x RV

VOVO22 = DC x DavO = DC x DavO22

VasoplégieVasoplégie

tonus ∑tonus ∑HypovolémieHypovolémieretour veineuxretour veineuxextravasationextravasation

__

DépressionDépressionmyocardiquemyocardique

__

RVRVDCDCDCDCPAPA

DCDCVOVO22Demande ODemande O2 2 >>

DCDC

La vasodilatationLa vasodilatationdu choc septiquedu choc septique

The Pathogenesis of Vasodilatory ShockThe Pathogenesis of Vasodilatory ShockDonald W. Landry, NEJM 2001Donald W. Landry, NEJM 2001

Regulation of Vascular Smooth-Muscle ToneRegulation of Vascular Smooth-Muscle Tone

The Pathogenesis of The Pathogenesis of Vasodilatory ShockVasodilatory Shock

Donald W. Landry, NEJM 2001Donald W. Landry, NEJM 2001

Vasopressin ImmunoreactivityVasopressin Immunoreactivityin the Neurohypophysis in Dogsin the Neurohypophysis in Dogs



Dysfonction cardiaqueDysfonction cardiaqueau cours du choc septiqueau cours du choc septique

Cardiovascular performance with E. coli challenges in a Cardiovascular performance with E. coli challenges in a canine model of human sepsiscanine model of human sepsis

Natanson C Natanson C et alet al, Am J Physiol 1988; 254: H558-69, Am J Physiol 1988; 254: H558-69

C

7.109

14.109

30.109

30.109 cfu/kg

Profound but reversible myocardial depressionProfound but reversible myocardial depressionin patients with septic shockin patients with septic shock

Parker MM et al, Ann Intern Med 1984; 100: 483-490Parker MM et al, Ann Intern Med 1984; 100: 483-490

20 pts (13S, 7NS) FEVG isotopique20 pts (13S, 7NS) FEVG isotopique

Myocardial depression charaterizes the fatal course of septic shockMyocardial depression charaterizes the fatal course of septic shockVincent JL et al, Surgery 1992; 111: 660-667Vincent JL et al, Surgery 1992; 111: 660-667

Mécanismes potentielsMécanismes potentiels

• CytokinesCytokines

• NONO

• GMPcGMPc

• CaCaii++++

• Canaux ioniquesCanaux ioniques

• iNOSiNOS

• Voie ß-adrénergiqueVoie ß-adrénergique

• RORO

• PeroxynitritePeroxynitrite

• ApoptoseApoptose

• Dysfonction µvasculaireDysfonction µvasculaire

• LeucocytesLeucocytes

• Œdème myocardiqueŒdème myocardique

PrécocesPrécoces TardifsTardifs• CytokinesCytokines

• NONO

• GMPcGMPc

• CaCaii++++

• Canaux ioniquesCanaux ioniques

• iNOSiNOS

• Voie ß-adrénergiqueVoie ß-adrénergique

• RORO

• PeroxynitritePeroxynitrite

• ApoptoseApoptose

• Dysfonction µvasculaireDysfonction µvasculaire

• LeucocytesLeucocytes

• Œdème myocardiqueŒdème myocardique

Myocardial cell injury in septic shockTurner A et al, Crit C are Med 1999; 27: 1775-1780Turner A et al, Crit C are Med 1999; 27: 1775-1780

15 pts avec CS, 6 sans CS, dosage TnI sur 3J

Myocardial cell injury in septic shockTurner A et al, Crit C are Med 1999; 27: 1775-1780Turner A et al, Crit C are Med 1999; 27: 1775-1780

Cardiac troponin I (ng/mL)

IWSVG (g.m/m2/beat)

L’élévation du taux circulant de TnI est corrélée àL’élévation du taux circulant de TnI est corrélée àl’importance de la dysfonction myocardiquel’importance de la dysfonction myocardique

Caspase inhibition prevents cardiac dysfunction and heart Caspase inhibition prevents cardiac dysfunction and heart apoptosis in a rat model of sepsisapoptosis in a rat model of sepsis

Nevière et al, AJRCCM 2001; 163: 218-225Nevière et al, AJRCCM 2001; 163: 218-225

4h post endotoxine4h post endotoxine

L’inhibition de la voie des caspases prévient l’effet L’inhibition de la voie des caspases prévient l’effet inotrope négatif et pro-apoptotiqueinotrope négatif et pro-apoptotique

au cours du choc endotoxiniqueau cours du choc endotoxinique

0

50

100

150

200

250

300

350

400

LVP CCP dP/dt max Nucleosome

control endotoxin endotoxin+z-VAD.fmk

Nevière AJRCCM 2001

14 heures post endotoxine14 heures post endotoxine

*

*

*

Altération de laAltération de larespiration mitochondrialerespiration mitochondriale

Concept de “cytopathic hypoxia“Concept de “cytopathic hypoxia“

Altération de la respiration mitochondrialeAltération de la respiration mitochondriale““cytophatic hypoxia“cytophatic hypoxia“

Perfusion périphérique inadéquatePerfusion périphérique inadéquate

VS.VS.

Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell

Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002

Objectif: étudier les mécanismes responsables de l’altération de larespiration cellulaire dans un modèle d’entérocytes incubés dansun cocktail de cytokines proinflammatoires

EntéroCyte + “cytomix“ (TNFEntéroCyte + “cytomix“ (TNF, IL-1, IL-1, IFN, IFN))

NADNAD++/NADH /NADH

VOVO22 ““cytopathic hypoxia“cytopathic hypoxia“

PARPPARP

PARP = poly (ADP-ribose) polymerase (enzyme nucleaire)



VO2

NAD+



La diminution de VO2 induite par le cytomix est atténuée en présence• d’anti-radicaux libres (oxygénés / nitrogénés)• d’inhibiteur de la PARP

Anomalie de la coagulationAnomalie de la coagulation

CIVDCIVD

XXIIème CONFERENCE DE CONSENSUS de la SRLF (2002) XXIIème CONFERENCE DE CONSENSUS de la SRLF (2002) Coagulations Intra-Vasculaires Disséminées (CIVD) en réanimationCoagulations Intra-Vasculaires Disséminées (CIVD) en réanimation

(Définition, classification, et traitement)(Définition, classification, et traitement)

Syndrome d’activation systémique de la coagulation (SASC)

D dimères > 500 µg/L+

1 critère majeur: plaquettes < 50 G/L, TP < 50%ou

2 critères mineurs: 50< plq<100 G/L, 50<TP<65%, fibrinogène<1 g/L= CIVD BIOLOGIQUE

CIVD clinique

CIVD compliquée

Low levels of ATIIILow levels of ATIIIProt C, Prot SProt C, Prot S

Insufficient TFPIInsufficient TFPI

After Levi et Ten Cate, N Engl J Med 1999; 341: 586-92After Levi et Ten Cate, N Engl J Med 1999; 341: 586-92

CytokinesCytokines

Generation of thrombinGeneration of thrombinmediated by tissue factormediated by tissue factor

Impairment ofImpairment ofanticoagulant pathwaysanticoagulant pathways

Suppression ofSuppression offibrinolysisfibrinolysis

Formation of fibrinFormation of fibrin Inadequate removal of fibrinInadequate removal of fibrin

Thrombosis of smallThrombosis of smalland midsize vesselsand midsize vessels

PAI-1 -> t-PAPAI-1 -> t-PA--

TF -> Thr -> FibrinTF -> Thr -> Fibrin++ ++

DIC +DIC + DIC -DIC - P valueP value

nn 4444 1616

SAPS IISAPS II 2222 1515 < 0.05< 0.05

MortalityMortality 77%77% 32%32% < 0.001< 0.001

LactateLactate 6.46.4 4.24.2 < 0.05< 0.05

SGPTSGPT 282282 3737 < 0.01< 0.01

Acquired OF after admissionAcquired OF after admission < 0.05< 0.05

Septic Shock, DIC and MOF Fourrier et al. Chest 1992;101:816-23

Sepsis et inflammation?Sepsis et inflammation?

Réaction hyperinflammatoireRéaction hyperinflammatoireversusversus

immunosuppressionimmunosuppression

Pathophysiology & treatment of sepsisPathophysiology & treatment of sepsisHotchkiss RS, NEJM 2003Hotchkiss RS, NEJM 2003



trauma

trauma Sepsis

Sepsis











Rôle essentielRôle essentieldu remplissage vasculairedu remplissage vasculaire

Etat de choc : objectifs Etat de choc : objectifs thérapeutiques thérapeutiques symptomatiquessymptomatiques..

Restaurer la pression de perfusion Restaurer la pression de perfusion remplissage vasculaire, vasopresseurs.remplissage vasculaire, vasopresseurs.

Maintenir ou augmenter le débit cardiaqueMaintenir ou augmenter le débit cardiaque Remplissage vasculaire, inotropes.Remplissage vasculaire, inotropes.

Améliorer les circulations régionales Améliorer les circulations régionales (splanchnique, rénale)(splanchnique, rénale) dobutamine, dopexamine, prostaglandine,….dobutamine, dopexamine, prostaglandine,….

Hypovolémie et choc septiqueHypovolémie et choc septique

Critères de « SIRS » et PAS < 90 mmHgou lactate > 4 mM/L

Traitement standard(n = 133)

PVC > 8-12 mmHgPAM > 65 mmHgDU > 0,5 mL/kg.hr

ScvO2 + EGDT > 6 hr(n = 130)

PVC > 8-12 mmHgPAM > 65 mmHgDU > 0,5 mL/kg.hr

ScvO2 > 70%

Etude prospective randomisée de Mars 1997 à Mars 2000Etude prospective randomisée de Mars 1997 à Mars 2000

““Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) etEarly Goal-Directed Therapy” (EGDT) etTraitement du Sepsis Sévère et du Choc SeptiqueTraitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique

Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77

REMPLISSAGE (ml) APRES INCLUSIONREMPLISSAGE (ml) APRES INCLUSION

Heures après inclusionHeures après inclusion 0–60–6 7–727–72 0–720–72

Traitement standardTraitement standard 3499 ± 2438 3499 ± 2438 10.602 ± 6.216 10.602 ± 6.216 13.358±7.729 13.358±7.729

EGDTEGDT 4981 ± 29844981 ± 2984 8.625 ± 5.162 8.625 ± 5.162 13.443 ± 6.390 13.443 ± 6.390

Valeur de PValeur de P <0,001<0,001 0,01 0,01 0,730,73



Mortalité hospitalière (%)Mortalité hospitalière (%) Traitement standardTraitement standard EGDTEGDTTous les patientsTous les patients 46,546,5 30,5 (p = 0,009)30,5 (p = 0,009)

Sepsis sévèreSepsis sévère 30,030,0 14,9 (p = 0,06)14,9 (p = 0,06)

Choc septiqueChoc septique 56,856,8 42,3 (p = 0,04)42,3 (p = 0,04)

Sepsis syndromeSepsis syndrome 45,445,4 35,1 (p = 0,07)35,1 (p = 0,07)

Mortalité à J28Mortalité à J28 49,249,2 33,3 (p = 0,01)33,3 (p = 0,01)

Mortalité à J60Mortalité à J60 56,956,9 44,3 (p = 0,03)44,3 (p = 0,03)



Porter attention auxPorter attention auxcirculations régionales !!circulations régionales !!

Catécholamines et circulation Catécholamines et circulation splanchnique.splanchnique.

Paramètres mesurés.Paramètres mesurés. Tonométrie gastrique : PCOTonométrie gastrique : PCO22 de la muqueuse de la muqueuse

gastrique.gastrique. Laser-doppler : flux muqueux gastrique.Laser-doppler : flux muqueux gastrique.

Tonométrie gastrique : mesure du Tonométrie gastrique : mesure du gradient en COgradient en CO22 entre la muqueuse entre la muqueuse gastrique et la PaCOgastrique et la PaCO22.. reflet de la perfusion de la muqueuse.reflet de la perfusion de la muqueuse. valeur normale < 8 mmHg.valeur normale < 8 mmHg.

Evolution du PCOEvolution du PCO22 gapgap

p<0,01

Levy B et al, Intensive Care Medicine 1997

Evolution du gradient de Evolution du gradient de PCOPCO22

432100

2

4

6

8

10

12

Delta PCO2> 8 mmHgDelta PCO2<8 mmHg

HEURES

Delt

a P

CO

2

(mm

Hg

)

Arrêt dobutamine

* *

Dobutamine

Adrénaline

Levy et al, Crit Care Med 1997

Protéine C activéeProtéine C activéeXIGRIS®XIGRIS®

Protéine C activéeProtéine C activée

Anticoagulante

Pro-fibrinolytique

Anti-inflammatoire

Corticostéroïdes

Evolution des doses d’adrénaline

Bollaert et al, CCM 1998

100

75

50

25

D1 D2 D3 D4

% initial dose

Placebo HC

p < 0,0002

time

Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shockfludrocortisone on mortality in patients with septic shock

D. Annane, JAMA 2002D. Annane, JAMA 2002

Contrôle strict de la glycémieContrôle strict de la glycémie

Van de Berghe, NEJM 2001Van de Berghe, NEJM 2001

Protocole de contrôle glycémique: 0,8 ≤ G ≤ 1,1 g/LProtocole de contrôle glycémique: 0,8 ≤ G ≤ 1,1 g/L

Van de Berghe, NEJM 2001Van de Berghe, NEJM 2001

VasopressineVasopressine

Taux circulants de Taux circulants de vasopressine dans les états de vasopressine dans les états de choc choc

Réponse biphasique : taux Réponse biphasique : taux élevés précocement suivis de élevés précocement suivis de taux faiblestaux faibles Déplétion des stocks neuro-Déplétion des stocks neuro-

hypophysaireshypophysaires Baisse de la stimulationBaisse de la stimulation

DysautonomieDysautonomie Inhibition par les récepteurs Inhibition par les récepteurs

atriaux atriaux Inhibition du largageInhibition du largage

NONO Taux élevés de noradrénalineTaux élevés de noradrénaline

Vasopressine et choc Vasopressine et choc septiqueseptique

Sepsis sévère - Choc septique - prévention du SDMVSepsis sévère - Choc septique - prévention du SDMVapproches thérapeutiquesapproches thérapeutiques

• Optimisation hémodynamique (RV++) Optimisation hémodynamique (RV++) très précocetrès précoceRivers, NEJM 2001; 345: 1368-77Rivers, NEJM 2001; 345: 1368-77

• Ventilation mécanique “protective“Ventilation mécanique “protective“ARDS Network, NEJM 2000; 342: 1301-08ARDS Network, NEJM 2000; 342: 1301-08

• Contrôle strict de la glycémieContrôle strict de la glycémieVan den Berghe, NEJM 2001; 345: 1359-67Van den Berghe, NEJM 2001; 345: 1359-67

• Protéine C activéeProtéine C activéeBernard, NEJM 2001; 344: 699-709Bernard, NEJM 2001; 344: 699-709

• HydrocortisoneHydrocortisoneAnnane, JAMA. 2002; 288: 862-71Annane, JAMA. 2002; 288: 862-71

• ……modulation de la réponse inflammatoire basée sur des informations génétiques individuelles?modulation de la réponse inflammatoire basée sur des informations génétiques individuelles?

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