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Fixation aux protéines et
interactions médicamenteusesAlain Bousquet-Mélou
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Juin 2008
« Sur le plan pharmacologique, ce type d’interférence se traduit par l’augmentation de la fraction libre plasmatique de l’un ou des deux médicaments présents. Il en résulte une augmentation des intensités des effets observés par rapport à ceux escomptés. Les principales substances ionisées susceptibles d’entrer en compétition au niveau des sites albuminiques sont indiquées sur le tableau 11.10. L’interaction la plus classique est celle de la warfarine associée à la phénylbutazone (O’Reilly et Aggeler, 1970). Chez un sujet traité par l’antivitamine K à dose efficace, l’administration de phénylbutazone provoque sa défixation partielle, majorant l’effet anticoagulant. Aux concentrations thérapeutiques de ces deux substances, le pourcentage de forme libre plasmatique de warfarine passe de 10 à 30 p. cent … Il en résulte une augmentation importante des concentrations tissulaires de warfarine, celles-ci étant sensiblement trois fois plus élevées. Au niveau du foie où se trouvent les récepteurs de la warfarine, l’effet anticoagulant est multiplié par trois, ce qui, compte tenu du mauvais coefficient chimiothérapeurique de cette substance, se traduit par un surdosage générateur d’hémorragies. »
FIXATION DES MEDICAMENTS SUR LES PROTEINES PLASMATIQUESpar J.-P. Tillement
In : PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Bases de la thérapeutique (Giroud, Mathé, Meyniel)
Distribution
Action
Eliminationexcretion, metabolism
F
Bmax
KdAlb.
concentrations totales
F
compartiment vasculaire
Importance de la forme libre d’un principe actifImportance de la forme libre d’un principe actif
Principeactif
F : free concentration
• Definition:
CC
C
C
Cionconcentrat total
ionconcentrat free f
boundfree
free
tot
freeu
La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)
Quels sont les facteurs déterminants de la fraction libre ?
CKCB
CD free
freemaxbound
Cbound
Cfree
Bmax
• La concentration liée
Bmax : - concentration maximale de sites- proportionnelle à la concentration de protéines de liaison
KD : - concentration liant la moitié des site de liaison- inversement proportionnel à l’affinité pour la protéine
KD
Bmax/2
La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)
CKB
CK f
Dmax free
D freeu
• Fixation linéaire : Cfree << KD
Dmax
Du
KB
K f
CC
C fboundfree
freeu
La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)
Non-linéaire Linéaire
Gamme des concentrations efficaces
<<KD, prot plasma
Gamme des concentrations efficaces
= ou >>KD, plasma prot
Fixation linéaire versus non-linéaire
CKB
CK f
Dmax free
D freeu
Dmax
Du
KB
K f
CKCB
CD free
freemaxbound
C
K
B C free
D
maxbound
• Effets de modifications de la concentration de protéines
Dmax
Du
KB
K f
Conc protéine augmente Bmax augmente
fu diminue
fu augmenteConc protéine diminue
Bmax diminue
La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)
• Effets d’un déplacement par compétition
Dmax
Du
KB
K f
déplacement par compét.KD augmente
fu augmente
La concentration libre requise pour occuper la moitié des sites de liaison est augmentée
La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)
Importance cliniquedes phénomènes de compétition au niveau des
proteines plasmatiques
A l’origine, une confusion dans la relation entre fu, Clibre et Ctotale
Le “déplaceur” augmente la fraction libre du “déplacé”VRAI
Il est déduit que la concentration libre du “déplacé” augmente
FAUX
Pourquoi a-t’on surestimé la pertinence clinique du déplacement d’une liaison aux protéines ?Pourquoi a-t’on surestimé la pertinence clinique du déplacement d’une liaison aux protéines ?
Relations entrefu, Cfree and Ctot :la situation in vitro
fu, Cfree, Ctot : situation in vitro
Clibre = 3/V
Ctotale = 6/V
fu = 0.5
Clibre = 5/V Ctotale = 6/V fu = 0.83
1 2
6
5
4
3
1 2
6
5
4
3
“déplaceur”
principe actif
V= volume
Ctot
Cfree
Ajout déplaceur
1.0
0.5
0.2fu = 0.5
fu = 0.75
si fu alors Cfree
Time
constante Ctot
Ctot
Cfree
Ajout protéine
1.0
0.5
0.2
fu = 0.25
si fu alors Cfree
Time
fu, Cfree, Ctot : situation in vitro
Relations entrefu, Cfree and Ctot :la situation in vivo
ERClairance CSS
tot
totss,Cl
ER C
Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont controlées par les vitesses d’entrée et d’élimination
rateEntry raten Eliminatio
Les concentrations totales sont contrôlées par la clairance
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo
• La clairance dépend-elle de fu ?
Clairance :
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo
Médicamentsà coefficient d’extraction
faible
Médicamentsà coefficient d’extraction
fort
Clairance :capacités intrinsèques
faiblesla forme liée est protégée
capacités intrinsèquespuissantes
la forme liée est « arrachée »
clairancedépend
de la fraction libre
clairancene dépend pas de la fraction libre
Clairance :
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo
Médicamentsà coefficient d’extraction
faible
Clairance :capacités intrinsèques
faiblesla forme liée est protégée
clairancedépend
de la fraction libre
La très grandemajorité desmédicaments
• La clairance dépend-elle de fu ?
C
C ftot
freeu
Controléepar
Bmax, KD
ControléeparCltot
dépendante de fu
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo
Médicamentsà coefficient d’extraction
faibleinchangée
12
6
5
4
3
Perfusion
PlasmaFluide
extracellulaireFluide
intracellulaire
Elimination
Concentration libre = 3/vConcentration totale = 6/v
fu=0.5
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo : état initial
K10 x Clibre
K12 x Clibre
K21 x Clibre
EquilibreVitesse élimination = Taux de perfusionClibre x constante = Taux de perfusion
1
2
6
5
4
3
Perfusion
PlasmaFluide
extracellulaireFluide
intracellulairedéplaceur
Concentration libre = 5/v Concentration totale = 6/v
fu augmente
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo: juste après administration du
“déplaceur”
1
2
6
5
4
3
Perfusion
PlasmaFluide
extracellulaireFluide
intracellulairedéplaceur
K12xClibre
K21 x Clibre
Elimination & distribution augmentent transitoirement
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo : après administration du
“déplaceur”
Nouvelles molécules libres
K10 x Clibre
1
2
63
Perfusion
PlasmaFluide
extracellulaireFluide
intracellulaire
déplaceur
Concentration libre = 3/v Concentration totale = 4/v
fu
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo : état final
EquilibreVitesse élimination = Taux de perfusionClibre x constante = Taux de perfusion
coefficient d’extraction faible
Effet
Ctot
Cfree
Ajout compétiteur
1.0
0.5
0.2
fu = 0.2
fu = 0.4
si fu alors Ctot
Time
?
!
La très grandemajorité desmédicaments
Pas d’ajustementpour modification de fu
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo
Ne pas compenser la baisse de Ctot : surdosage !
• Interaction warfarine-clofibrate
Ctot : - 20% Cfree ± inchangéefu : + 13%
L’interaction médicamenteuse est réelle Le déplacement de la warfarine est réel : fu augmente ! L’augmentation des concentrations libres est réelle !
Mais la warfarine a un coefficient d’extraction faible le déplacement de la liaison en présence de PBZ augmente fu
MAIS N’EST PAS responsable de l’augmentation des concentrations libres à l’équilibre
Le mécanisme responsable de l’interaction : La PBZ inhibe de manière stereoselective le metabolisme de
la s-warfarine : une action directe sur la clairance !
Exemple de l’interaction warfarine-phénylbutazone (PBZ)Exemple de l’interaction warfarine-phénylbutazone (PBZ)
C
C ftot
freeu
Controléepar
Bmax, KD
ControléeparCltot
indépendante de fu
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo Médicaments
à coefficient d’extractionfort
modifiée
Circulation extra-corporelle (CPB=cardiopulmonary bypass)
Diminution des protéines plasmatiques
Augmentation de la fraction libre
Propofol : fort coefficient d’extraction C totale inchangée C libre augmentée
La molécule a-t’elle un taux de liaison >90%?
OuiLa molécule a-t’elle un index
thérapeutique étroit ?
Oui
La clairance de la molécule est-elle faible ou forte ?
Forte
Administration voie IV ?
Interactions cliniquement significatives à envisager. A documenter
Interaction cliniquement significative peu probable
une augmentation transitoire de la concentration libre est-elle pertinente cliniquement ?
non
non
faible
nonnon
Oui
Oui
Rolan 1994, B.J.Clin Pharmacol. 37, 125
Arbre de décision pour déterminer l’importance clinique des interactions potentielles par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques
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