Pkd News Mai 2009

Actualités RecherchePolykystose Rénale

autosomique dominante

Kystes et autres chosesMai 2009

Plan

Clinique (Bedside)− Nouveaux critères échographiques− Histoire familiale et gènes− De bonnes raisons de génotyper

Fondamentale (Bench)− Vers un modèle en trois coups− Des kystes et des centrosomes

Traitement

Nouveaux critères échographiques

Critères échographiques de RavineAge Nombre de Kystes pour porter le diagnostic

< 30 ans Au moins 2 kystes dans les deux reins

30-59 ans Au moins 2 kystes dans chaque rein

>= 60 ans Au moins 4 Kystes dans chaque rein

Exclusion du diagnostic si moins de 2 kystes rénaux après 30 ans

Nouveaux critères échographique

Critères échographiques universels de PeiAge Nombre de Kystes pour porter le diagnostic

15-39 ans Au moins 3 kystes unilatéraux ou bilatéraux

40-59 ans Au moins 2 kystes dans chaque rein

>=60 ans Au moins 4 kystes dans chaque rein

Exclusion du diagnostic si moins de 2 kystes rénaux après 39 ans

Histoire familiale et gènes

Est ce que je suis muté dans PKD1 ou PKD2?

Barua et Al JASN 2009 Si un membre de la famille a dialysé avant

55 ans, la PKD est certainement secondaire à une mutation dans PKD1

Si un membre atteint n'est pas en dialyse après 70 ans , la PKD est certainement secondaire à une mutation dans PKD2

De bonnes raisons de génotyper

Rosetti, KI 2009. Identification d'un nouveau mode de

transmission d'une maladie kystique liée à PKD1

Les polymorphismes de PKD1 peuvent affecter le devenir de la maladie

De bonnes raisons de génotyper

De bonnes raisons de génotyper

De bonnes raisons de génotyper

Huang Transplantation 2009

De bonnes raisons de génotyper

Le génotypage permet − Une certitude diagnostic, − Fournit un outil pronostic, − Aide au choix du donneur vivant

Il doit s'intégrer dans une analyse de l'histoire familiale.

Vers un modèle en trois coups

L'histoire naturelle de la polykystose rénale autosomique dominante pose deux questions?

− Pourquoi une telle variabilité d'expression?− Pourquoi tous les néphrons ne sont pas

kystique? Le modèle en deux coups a été proposé.

Vers un modèle en trois coups

Quand les souris apportent leur contribution...

L'invalidation génique de Pkd1 ou de Pkd2 est responsable d'une mort in utéro de la majorité des animaux

Vers un modèle en trois coups

Pour résoudre ce problème, des animaux chez qui l'absence de Pkd1 peut être controlée ont été créés: les KO conditionnels.

La souris est différente de l'homme, la néphrogenèse se poursuit après la naissance. Néphrogenèse=prolifération

Vers un modèle en trois coups

Piontek Nature med 2007 Le moment de l'invalidation génique de Pkd1

est essentiel. Avant p14, on observe une maladie kystique

grave et de développement rapide Après p14, on observe une maladie peu

sévère. Ces résultats ont été confirmés par trois

groupes.

Vers un modèle en trois coups

3 semaines 3 mois

Vers un modèle en trois coups

Comment induire de la prolifération dans le parenchyme rénal?

Il faut faire proliférer un épithélium qui ne le fait pas normalement.

Induire une nécrose tubulaire aigue− Ischémie rénale, Takakura HMG 2009− Néphrotoxique, Happé HMG 2009

Vers un modèle en trois coups

Et avant le troisième coup, un nouveau deuxième coup

Les mutations somatiques sont difficiles à mettre en évidence dans les kystes. Il y a de nombreux arguments pour penser que ce modèle est pertinent.

Il est possible d'imaginer d'autres deuxièmes coups.

Li, Nature medicine 2008.

TNFα et Kystes

Le TNFα est une cytokine pro inflammatoire Elle est présente dans les kystes Le TNFα modifie la localisation de la

polycystine-2 . Elle n'est plus localisée au bon endroit.

Si traite des animaux Pkd2 +/- par injection de TNF augmentation du nombre de kystes

Si traite ces animaux par un inhibiteur du TNFα, il n'y a plus de kystes.

Un modèle en trois coups

La kystogenèse, les legos mal empilés

Anomalie de la polarité planaire

Normal tubule

Pre-cystic tubule

Comment ça marche?

Mo zOfd1 Zebrafish 72hpf

La kystogenèse, les legos mal empilés

Bonnet HMG 2009

La kystogenèse, les legos mal empilés

Modèle en trois coups Impact clinique

La prolifération et l'inflammation sont chez l'animal des facteurs initiateurs de nouveaux kystes

Si ce modèle est vrai chez l'homme, il faut éviter:

− Les épisodes de nécrose tubulaire aiguës− Éviter les inflammations chroniques

prolongées systémiques− Éviter les pyélonéphrites aigües et les

hémorragies intrakystiques. Important travail clinique à mettre en place

Des kystes et des centrosomes

Le cil primaire passionne le monde ... des kysteurs.

Au pied du cil, le corps basal: un centrosome modifié.

Nous avons créé une souris surexprimant PC-2 (burtey, NDT 2008). Ces animaux ont des anomalies cellulaires (Burtey CBI 2008).

Des kystes et des centrosomes

Bettencourt-diaz NRMCB 2007

Des kystes et des centrosomes

Les fibroblastes de nos animaux transgéniques ont un nombre anormal de chromosomes

Des kystes et des centrosomes

Les animaux transgéniques ont un nombre anormal de centrosomes fonctionnels

Des kystes et des centrosomes

Nous avons confirmé ces données dans un modèle de sous expression de Pkd2 (animaux invalidés): ● 2% des cellules avec deux copies de Pkd2 présentent plus de 2 centrosomes

● 14% des cellules avec une copie de Pkd2 présentent plus de 2 centrosomes

● 31% des cellules sans copie de Pkd2 présentent plus de 2 centrosomes

Des kystes et des centrosomes

Battini HMG 2009

Thérapeutique

Homme:− Essais en cours (Inhibiteur de mTOR,

tolvaptan, octreotide, Bloqueurs du RAS)− Publié: Omega3= échec

Souris:− Triptolide (Leunenroth PNAS 2008)− Inhibiteur de CFTR (Yang JASN 2008)− Etarnecept

Thérapeutique

Prudence sur l'extrapolation à l'homme et à des modèles liés à PKD1 ou PKD2.

Pourquoi?− Expérience des inhibiteurs de MAPK/ERK− Omori, JASN 2006 et souris pcy− Shibazaki, HMG 2008 et KO Pkd1

Ça ajoute une molécule dans le pipe-line, c'est bien, mais il faut des essais cliniques randomisés avant de conclure.

Conclusion La recherche dans la polykystose rénale

autosomique dominante est un champs fertile.

Une pathologie complexe Importance de ne pas systématiquement

extrapoler ce qui est obtenu chez l'animal à l'homme et attention aux modèles non PKD1/2

La mise en place de cohortes de patients génotypées retrospectives et prospectives est un enjeu majeur.