Traitement de lhépatite C chez les patients difficiles…

Traitement de l’hépatite C chez les patients

difficiles….

1. Quelques rappels

État des lieux en France

Prévalence des Ac VHC chez les adultes: 0.9%Prévalence des Ac VHC chez les adultes: 0.9%200-300.000 d'hépatite chronique C 200-300.000 d'hépatite chronique C

Prévalence:Prévalence: UDIV: 60%UDIV: 60% Détenus: 25%Détenus: 25% VIH: 25-28 %VIH: 25-28 %

Incidence : ? 5000/an ? (70 % UDIV)Incidence : ? 5000/an ? (70 % UDIV)

Enquête Nationale CNAM, INVS, 2004

Intérêt de répéter les sérologies Intérêt de répéter les sérologies régulièrement (VHC et VHB) pour régulièrement (VHC et VHB) pour les patients suivis en consultation:les patients suivis en consultation:

si persistance du FDR si persistance du FDR VHC: toxico IV, entourage VHC: toxico IV, entourage

patient VHC+ (?)patient VHC+ (?)VHB non immunisé: toxico VHB non immunisé: toxico

actifs, RS à risque…actifs, RS à risque…

Prévalence VHC par classe d'âgeCoquelicot, 2002

Prévalence déclarée Prévalence sur prélèvement sang

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<30 ans 30-34 ans 35-39 ans 40 ans et plus

InVS-23/11/2004

Connaissance des modes de transmission des VIH et VHC - Coquelicot, 2002

90% connaissaient les modes de transmission 90% connaissaient les modes de transmission « majeurs » du VIH (partage de seringues, relations « majeurs » du VIH (partage de seringues, relations sexuelles NP) et du VHC (partage de seringues)sexuelles NP) et du VHC (partage de seringues)

70% lors du partage du petit matériel (coton, récipient)70% lors du partage du petit matériel (coton, récipient)

26% à 33% lors de la réutilisation de la seringue 26% à 33% lors de la réutilisation de la seringue

personnellepersonnelle (le risque existe dans la consommation de (le risque existe dans la consommation de drogues à plusieurs) drogues à plusieurs)

Faible impact de la politique de réduction des risques sur la Faible impact de la politique de réduction des risques sur la transmission du VHC, en particulier chez les moins de transmission du VHC, en particulier chez les moins de trente ans (44%) :trente ans (44%) :

Prévalence globale élevée 73%Prévalence globale élevée 73% Pouvoir infectant plus important Pouvoir infectant plus important

Avoir injecté et partagé une seule fois dans la vie suffitAvoir injecté et partagé une seule fois dans la vie suffit Partage du petit matériel, réutilisation de la seringue Partage du petit matériel, réutilisation de la seringue

personnellepersonnelle Initiation par des pairs plus âgés possiblement contaminés Initiation par des pairs plus âgés possiblement contaminés

par le VHCpar le VHC

Invs-23/11/2004Invs-23/11/2004

2004 : 11 % infectés par le VIH59,8 % par le VHC10,2 % co-infectés VIH et VHC.

Prévalence VIH nulle < 30 ans, VHC 28 %

Le tiers des usagers de drogues méconnaissent leur statut VHC et se croient, à tort, indemnes.

RecommandationsRecommandations

1- Prévenir le passage à l’injection1- Prévenir le passage à l’injection

2- Poursuivre l'amélioration de l'accessibilité aux seringues 2- Poursuivre l'amélioration de l'accessibilité aux seringues et aux TSOet aux TSO

3- Diffuser des messages autour des risques liés au partage 3- Diffuser des messages autour des risques liés au partage du petit matériel et à la réutilisation de la seringuedu petit matériel et à la réutilisation de la seringue

4 – Renforcer l’accès au dépistage et aux soins, tout en 4 – Renforcer l’accès au dépistage et aux soins, tout en prenant en compte les réticences des usagers à se faire prenant en compte les réticences des usagers à se faire tester pour le VHC et à se faire soigner.tester pour le VHC et à se faire soigner.

Invs-23/11/2004Invs-23/11/2004

Buts du traitement

Eradiquer le virus.Eradiquer le virus.

Limiter les lésions hépatiques.Limiter les lésions hépatiques.

Limiter les complications, la morbidité et Limiter les complications, la morbidité et la mortalité.la mortalité.

2. Gestion en pratique des effets secondaires

Conséquence des effets secondaires….

Effets secondaires

Adhérence au ttt

doses

Efficacité

Effets secondaires du traitement

Manns, Gut 2006

20% arrêts prématurés

20-30 % modifications de doses

Prévention et gestion des effets secondaires les plus

fréquents

INTERFERON

Toxicité hématologique Anémie Anémie

• Diminution des doses de RBVDiminution des doses de RBV• EPO, transfusionEPO, transfusion

NeutropénieNeutropénie• NFS x2 /mois, puis 1x/mois NFS x2 /mois, puis 1x/mois • Diminution des doses d’ INFDiminution des doses d’ INF• Utilisation G-CSFUtilisation G-CSF

ThrombopénieThrombopénie• Diminution des doses d'IFNDiminution des doses d'IFN

Ajustement de la dose d’INF (ttt par Pegasys)

< 25 000/mm3< 25 000/mm3 Arrêter INF + Arrêter INF + ribavirineribavirine

< 500/mm3< 500/mm3Arrêter INFArrêter INF

< 50 000/mm3, < 50 000/mm3, > 25 000/mm3> 25 000/mm3

< 750/mm3< 750/mm3Réduire la dose Réduire la dose d’INF à d’INF à

135/90/45 µg135/90/45 µg

PlaquettesPlaquettesNombre absolu Nombre absolu de PNNde PNN

AjustementAjustement

Etude rétrospectiveEtude rétrospective Evaluation de l’utilisation de l’EPO et G-CSFEvaluation de l’utilisation de l’EPO et G-CSF 2005, France2005, France 471 questionnaires anonymes envoyés dans 471 questionnaires anonymes envoyés dans

296 services (réseau des ANGH) et CHU296 services (réseau des ANGH) et CHU 274 réponses274 réponses 6630 patients traités dans les 12 mois6630 patients traités dans les 12 mois

Utilisation de l’EPOUtilisation de l’EPO: 46% des médecins: 46% des médecins Utilisation G-CSFUtilisation G-CSF: 31 % médecins: 31 % médecins Parmi les patientsParmi les patients::

8.8 % avaient reçu EPO8.8 % avaient reçu EPO 4 % G-CSF4 % G-CSF

EPO:EPO: Dose médiane: 30.000 UI/semaine (1-3 inj)Dose médiane: 30.000 UI/semaine (1-3 inj) Indications:Indications:

• 34%: Patients « fragiles »34%: Patients « fragiles »• 19%: Hb basse : 8-11 g/dL19%: Hb basse : 8-11 g/dL• 12%: baisse rapide de l’Hb (2-5 g/mois)12%: baisse rapide de l’Hb (2-5 g/mois)• 7 % : patients sympto7 % : patients sympto

Prescription G-CSF:Prescription G-CSF: Neupogen :61%, Granocyte 30%Neupogen :61%, Granocyte 30% 1x/semaine pour 73% des médecins1x/semaine pour 73% des médecins Indications: PNN 400-750 /mm3Indications: PNN 400-750 /mm3

Facteurs associés à la prescription des facteurs Facteurs associés à la prescription des facteurs de croissancede croissance Age médecin <45 ans, CHU, gd nb de VHC Age médecin <45 ans, CHU, gd nb de VHC

traitéstraités

Conclusions:Conclusions: Utilisation des facteurs de croissanceUtilisation des facteurs de croissance Disparité des indications, molécules utilisées Disparité des indications, molécules utilisées

et schéma d’utilisationet schéma d’utilisation A quand des recommandations?A quand des recommandations?

Sd pseudo-grippal

Fièvre, frissons, céphalées, arthralgies, Fièvre, frissons, céphalées, arthralgies, mayalgies…mayalgies… Début de ttt, diminution progressiveDébut de ttt, diminution progressive Ttt symptomatique (paracétamol,AINS)Ttt symptomatique (paracétamol,AINS)

Effets neuropsychiatriques

Fréquents (>5%): asthénie, anxiété, Fréquents (>5%): asthénie, anxiété, dépression, irritabilité, tr. Sommeil, dépression, irritabilité, tr. Sommeil, tr.mémoire, tr.Concentrationtr.mémoire, tr.Concentration

Moins fréquents (1-5%): dépression Moins fréquents (1-5%): dépression sévère, anxiété sévèresévère, anxiété sévère

Rare (<1%): psychose, attaque de Rare (<1%): psychose, attaque de panique, idées suicidaires, TS panique, idées suicidaires, TS

Etude prospective française, 2006Etude prospective française, 2006 98 patients traités98 patients traités Suivi psy: avant ttt puis W4, W12, W24, fin ttt Suivi psy: avant ttt puis W4, W12, W24, fin ttt

+ W24 après fin+ W24 après fin 34 % ATCD Sd dépressif , 4 traités34 % ATCD Sd dépressif , 4 traités

39% ES psy, dont 87% dans les 3 premiers 39% ES psy, dont 87% dans les 3 premiers moismois

1 arrêt de ttt pour ES psy1 arrêt de ttt pour ES psy Impact des ES psy sur tttImpact des ES psy sur ttt

Diminution des doses INF plus fqt Diminution des doses INF plus fqt Diminution des doses pour ES bio pas Diminution des doses pour ES bio pas

différent dans les 2 gpesdifférent dans les 2 gpes Effet sur la SVR:Effet sur la SVR:

Pas de différence entre les 2 groupesPas de différence entre les 2 groupes

En pratique si terrain psy

Consultation psy avant traitement et avoir Consultation psy avant traitement et avoir l’accord du psychiatrel’accord du psychiatre

Stabilité des troubles avant tttStabilité des troubles avant tttTTT antidépresseur = IRSTTT antidépresseur = IRSAnxiolytiquesAnxiolytiquesSuivi simultané par un psychiatreSuivi simultané par un psychiatrePrévenir entourage + soutien psyPrévenir entourage + soutien psyPendant le ttt: discussion poursuite du ttt en Pendant le ttt: discussion poursuite du ttt en

fonctions des facteurs prédictifs de réponsefonctions des facteurs prédictifs de réponse

Pb autoimmuns (1)

DysthyroïdieDysthyroïdie

Hyper puis hypothyroïdieHyper puis hypothyroïdie

< 1% des patients< 1% des patients

Pendant ou après le tttPendant ou après le ttt

Peut persister même après l’arrêtPeut persister même après l’arrêtTSH / 3 moisTSH / 3 moisAvis endocrino et TTT spécifiqueAvis endocrino et TTT spécifique

Pb autoimmuns (2)

Aggravation de pathologie AI pré-Aggravation de pathologie AI pré-existanteexistanteEx: diabèteEx: diabèteSurveillance Surveillance

Risque d'Hépatite AI si autoanticorps Risque d'Hépatite AI si autoanticorps présentsprésentsBilan préIFNBilan préIFNPBH PBH

RIBAVIRINE

Anémie

Responsable de diminution des doses et arrêt Responsable de diminution des doses et arrêt de tttde ttt

Prodrogue (Viramidine) en cours de Prodrogue (Viramidine) en cours de développementdéveloppement

Surveillance NFS J15 puis 1x/mois, plus si Surveillance NFS J15 puis 1x/mois, plus si cirrhose, trait drépanocytaire ...cirrhose, trait drépanocytaire ...

Adaptation des doses de ribavirineAdaptation des doses de ribavirine

TTT symptomatique : EPOTTT symptomatique : EPO

Dosages ribavirineDosages ribavirine

Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le

traitement (ttt par Copegus)

< 12 g/dl après une période de

4 semaines à dose réduite

Diminution de >= 2 g/dl de l'hémoglobine sur une

période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)

Hémoglobine (patient avec un antécédent de

maladie cardiaque stable)

< 8,5 g/dl< 10 g/dlHémoglobine (patient sans

maladie cardiaque)

Arrêter Copegus si Arrêter Copegus si Réduire la dose de Réduire la dose de Copegus à 600 mg/jour si Copegus à 600 mg/jour si

Constantes Constantes biologiques biologiques

Importance de maintenir RBV à bonnes doses:Fortes conc de RBV W4 associées à réponsePba de réponse augmente avec les conc

Effets de l’EPO versus « standard of care » (réduction des doses/transfusion)Meilleur effet sur l’HbMoins de réduction des doses de RBVPba plus élevée de maintenir des doses efficaces de RBV

(>800mg/j)Effet de l’EPO sur SVR: résultats discordantsPas de recommandation sur doses, schéma…Désavantages: injections en plus, coût…

EPO en pratique

Délai d’action: 2 à 3 semaines. Ne pas attendre Délai d’action: 2 à 3 semaines. Ne pas attendre pour débuterpour débuter

Éliminer de principe une carence martialeÉliminer de principe une carence martiale

Identifier les patients à risque d' anémie : Identifier les patients à risque d' anémie : cirrhotiques, femmes, petit poids, patients cirrhotiques, femmes, petit poids, patients coinfectés par le VIH, prise d'AZTcoinfectés par le VIH, prise d'AZT

NFS/ semaine en début de traitementNFS/ semaine en début de traitement

Algorithme d’utilisation de l’EPO pour le ttt de l’anémie liée à la RBV(S.Pol)

Hb <11.5 g/dl ou >0.4 g/dL /semaine

Débuter époétine alfa (40.000 U) ou beta (30.000 U) SC/sem ou Aranesp 150µg/sem

Réduire doses si Hb>12

Stop si Hb>13

Réintroduire si Hb<12

Adapter pour maintenir Hb >12

Augmenter les doses à 60.000 U SC/semaine (ou Anaresp 300µg/sem) si Hb n’augmente pas de 1g/dL après 4 sem.

Arrêt EPO si pas de réponse après 4 semaines

Risque important de toxicité hématoRisque important de toxicité hémato

Surveillance plus rapprochée NFSSurveillance plus rapprochée NFS

Gestion des anémies, neutropénies, Gestion des anémies, neutropénies, thrombopéniesthrombopénies

Intérêt de l’augmentation progressive Intérêt de l’augmentation progressive des doses ? des doses ?

Le cirrhotiqueLe cirrhotique

Cirrhose = alfa foeto protéine, échographie du foie, FOGD

Toxicomanes substitués:Toxicomanes substitués:Risque de rechute IV (signes IFN = signes du Risque de rechute IV (signes IFN = signes du

manque) manque) Mauvaise complianceMauvaise complianceAdaptation des poso des substitutionAdaptation des poso des substitutionInsister sur un suivi en aternance avec les Insister sur un suivi en aternance avec les

addictologuesaddictologuesSouvent terrain psy associé: attentionSouvent terrain psy associé: attentionSoutien socialSoutien social

Toxicomanes actifs : au cas par cas Toxicomanes actifs : au cas par cas Surinfection par autre souche VHC !Surinfection par autre souche VHC !

Le toxicomaneLe toxicomane

Sevrage avant mise en route du tttSevrage avant mise en route du ttt

Moindre observanceMoindre observance

Moindre toléranceMoindre tolérance

Plus de multiplication viralePlus de multiplication virale

Risque de l'hépatite alcooliqueRisque de l'hépatite alcoolique

Suivi en alternance avec alcoologueSuivi en alternance avec alcoologue

L’alcooliqueL’alcoolique

Conférence Européenne de consensus sur le Conférence Européenne de consensus sur le traitement des co-infections VIH/VHC/VHB traitement des co-infections VIH/VHC/VHB (2005)(2005)

CChez les co-infectés, non immunodéprimés, traitement du VHC est souhaitable

Chez les patients traités, le traitement anti-VHC mêmes bases histologiques que celles retenues pour les mono-infectés VHC

Chez les immunodéprimés: ttt du VIH prioritaire (ID=>diminution de la réponse viro et de la tolérance, attendre CD4 )

Le patient co-infecté VIH-VHCLe patient co-infecté VIH-VHC

Traitement de choix : Peg-IFN + RBV

Doses : Peg-IFN-alfa 2a = 180 µg/ semaine,

ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/kg/ semaine

RBV : G 1 et 4 : 1000 - 1200 mg/j G 2 et 3: 800 mg /j

Durée de traitement quelque soit le génotype 48 semaines

Le patient co-infecté VIH-VHCLe patient co-infecté VIH-VHC

DDI Contre-indiquée risque d'acidose lactique

AZT Evitée à cause d’un risque accru d’anémie et de neutropénie

D4T Ne doit pas être utilisé en association avec la ddI (risque élevé d’acidose lactique)

Le patient co-infecté VIH-VHCLe patient co-infecté VIH-VHC

Modalités et durée du traitement anti-VHC

Le patient co-infecté VIH-VHCLe patient co-infecté VIH-VHC

PCR VHC quantitative à S4 (rapport Yeni)

Monitoring pendant le traitement

XXXXTSH

XXXXXXXXXXXS1, S2, S4

NFS plaq

X

M11

XXXXXARN VHC

XXXXXXXXXXXCD4

M12M10M9M8M7M6M5M4M3M2M1

Suivi de la réponse virologiqueSuivi de la réponse virologique

ARN VHC :ARN VHC :S0

quantitatifS0

quantitatifS12

quantitatifS12

quantitatif Diminution > 2 logDiminution > 2 log S24qualitatif

S24qualitatif

Pour RVP : ARN VHC qualitatif 24 semaines après l’arrêt du traitementPour RVP : ARN VHC qualitatif 24 semaines après l’arrêt du traitement

S4quantitatif

S4quantitatif

Pour conclure

Surveillance rapprochée des patients Surveillance rapprochée des patients difficilesdifficiles

Maintenir doses efficaces…. EPO et G-CSFMaintenir doses efficaces…. EPO et G-CSF

Suivi psy et addictologiqueSuivi psy et addictologique