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Traitement de l’hépatite C chez les patients
difficiles….
1. Quelques rappels
État des lieux en France
Prévalence des Ac VHC chez les adultes: 0.9%Prévalence des Ac VHC chez les adultes: 0.9%200-300.000 d'hépatite chronique C 200-300.000 d'hépatite chronique C
Prévalence:Prévalence: UDIV: 60%UDIV: 60% Détenus: 25%Détenus: 25% VIH: 25-28 %VIH: 25-28 %
Incidence : ? 5000/an ? (70 % UDIV)Incidence : ? 5000/an ? (70 % UDIV)
Enquête Nationale CNAM, INVS, 2004
Intérêt de répéter les sérologies Intérêt de répéter les sérologies régulièrement (VHC et VHB) pour régulièrement (VHC et VHB) pour les patients suivis en consultation:les patients suivis en consultation:
si persistance du FDR si persistance du FDR VHC: toxico IV, entourage VHC: toxico IV, entourage
patient VHC+ (?)patient VHC+ (?)VHB non immunisé: toxico VHB non immunisé: toxico
actifs, RS à risque…actifs, RS à risque…
Prévalence VHC par classe d'âgeCoquelicot, 2002
Prévalence déclarée Prévalence sur prélèvement sang
0%
20%
40%
60%
80%
100%
<30 ans 30-34 ans 35-39 ans 40 ans et plus
InVS-23/11/2004
Connaissance des modes de transmission des VIH et VHC - Coquelicot, 2002
90% connaissaient les modes de transmission 90% connaissaient les modes de transmission « majeurs » du VIH (partage de seringues, relations « majeurs » du VIH (partage de seringues, relations sexuelles NP) et du VHC (partage de seringues)sexuelles NP) et du VHC (partage de seringues)
70% lors du partage du petit matériel (coton, récipient)70% lors du partage du petit matériel (coton, récipient)
26% à 33% lors de la réutilisation de la seringue 26% à 33% lors de la réutilisation de la seringue
personnellepersonnelle (le risque existe dans la consommation de (le risque existe dans la consommation de drogues à plusieurs) drogues à plusieurs)
Faible impact de la politique de réduction des risques sur la Faible impact de la politique de réduction des risques sur la transmission du VHC, en particulier chez les moins de transmission du VHC, en particulier chez les moins de trente ans (44%) :trente ans (44%) :
Prévalence globale élevée 73%Prévalence globale élevée 73% Pouvoir infectant plus important Pouvoir infectant plus important
Avoir injecté et partagé une seule fois dans la vie suffitAvoir injecté et partagé une seule fois dans la vie suffit Partage du petit matériel, réutilisation de la seringue Partage du petit matériel, réutilisation de la seringue
personnellepersonnelle Initiation par des pairs plus âgés possiblement contaminés Initiation par des pairs plus âgés possiblement contaminés
par le VHCpar le VHC
Invs-23/11/2004Invs-23/11/2004
2004 : 11 % infectés par le VIH59,8 % par le VHC10,2 % co-infectés VIH et VHC.
Prévalence VIH nulle < 30 ans, VHC 28 %
Le tiers des usagers de drogues méconnaissent leur statut VHC et se croient, à tort, indemnes.
RecommandationsRecommandations
1- Prévenir le passage à l’injection1- Prévenir le passage à l’injection
2- Poursuivre l'amélioration de l'accessibilité aux seringues 2- Poursuivre l'amélioration de l'accessibilité aux seringues et aux TSOet aux TSO
3- Diffuser des messages autour des risques liés au partage 3- Diffuser des messages autour des risques liés au partage du petit matériel et à la réutilisation de la seringuedu petit matériel et à la réutilisation de la seringue
4 – Renforcer l’accès au dépistage et aux soins, tout en 4 – Renforcer l’accès au dépistage et aux soins, tout en prenant en compte les réticences des usagers à se faire prenant en compte les réticences des usagers à se faire tester pour le VHC et à se faire soigner.tester pour le VHC et à se faire soigner.
Invs-23/11/2004Invs-23/11/2004
Buts du traitement
Eradiquer le virus.Eradiquer le virus.
Limiter les lésions hépatiques.Limiter les lésions hépatiques.
Limiter les complications, la morbidité et Limiter les complications, la morbidité et la mortalité.la mortalité.
2. Gestion en pratique des effets secondaires
Conséquence des effets secondaires….
Effets secondaires
Adhérence au ttt
doses
Efficacité
Effets secondaires du traitement
Manns, Gut 2006
20% arrêts prématurés
20-30 % modifications de doses
Prévention et gestion des effets secondaires les plus
fréquents
INTERFERON
Toxicité hématologique Anémie Anémie
• Diminution des doses de RBVDiminution des doses de RBV• EPO, transfusionEPO, transfusion
NeutropénieNeutropénie• NFS x2 /mois, puis 1x/mois NFS x2 /mois, puis 1x/mois • Diminution des doses d’ INFDiminution des doses d’ INF• Utilisation G-CSFUtilisation G-CSF
ThrombopénieThrombopénie• Diminution des doses d'IFNDiminution des doses d'IFN
Ajustement de la dose d’INF (ttt par Pegasys)
< 25 000/mm3< 25 000/mm3 Arrêter INF + Arrêter INF + ribavirineribavirine
< 500/mm3< 500/mm3Arrêter INFArrêter INF
< 50 000/mm3, < 50 000/mm3, > 25 000/mm3> 25 000/mm3
< 750/mm3< 750/mm3Réduire la dose Réduire la dose d’INF à d’INF à
135/90/45 µg135/90/45 µg
PlaquettesPlaquettesNombre absolu Nombre absolu de PNNde PNN
AjustementAjustement
Etude rétrospectiveEtude rétrospective Evaluation de l’utilisation de l’EPO et G-CSFEvaluation de l’utilisation de l’EPO et G-CSF 2005, France2005, France 471 questionnaires anonymes envoyés dans 471 questionnaires anonymes envoyés dans
296 services (réseau des ANGH) et CHU296 services (réseau des ANGH) et CHU 274 réponses274 réponses 6630 patients traités dans les 12 mois6630 patients traités dans les 12 mois
Utilisation de l’EPOUtilisation de l’EPO: 46% des médecins: 46% des médecins Utilisation G-CSFUtilisation G-CSF: 31 % médecins: 31 % médecins Parmi les patientsParmi les patients::
8.8 % avaient reçu EPO8.8 % avaient reçu EPO 4 % G-CSF4 % G-CSF
EPO:EPO: Dose médiane: 30.000 UI/semaine (1-3 inj)Dose médiane: 30.000 UI/semaine (1-3 inj) Indications:Indications:
• 34%: Patients « fragiles »34%: Patients « fragiles »• 19%: Hb basse : 8-11 g/dL19%: Hb basse : 8-11 g/dL• 12%: baisse rapide de l’Hb (2-5 g/mois)12%: baisse rapide de l’Hb (2-5 g/mois)• 7 % : patients sympto7 % : patients sympto
Prescription G-CSF:Prescription G-CSF: Neupogen :61%, Granocyte 30%Neupogen :61%, Granocyte 30% 1x/semaine pour 73% des médecins1x/semaine pour 73% des médecins Indications: PNN 400-750 /mm3Indications: PNN 400-750 /mm3
Facteurs associés à la prescription des facteurs Facteurs associés à la prescription des facteurs de croissancede croissance Age médecin <45 ans, CHU, gd nb de VHC Age médecin <45 ans, CHU, gd nb de VHC
traitéstraités
Conclusions:Conclusions: Utilisation des facteurs de croissanceUtilisation des facteurs de croissance Disparité des indications, molécules utilisées Disparité des indications, molécules utilisées
et schéma d’utilisationet schéma d’utilisation A quand des recommandations?A quand des recommandations?
Sd pseudo-grippal
Fièvre, frissons, céphalées, arthralgies, Fièvre, frissons, céphalées, arthralgies, mayalgies…mayalgies… Début de ttt, diminution progressiveDébut de ttt, diminution progressive Ttt symptomatique (paracétamol,AINS)Ttt symptomatique (paracétamol,AINS)
Effets neuropsychiatriques
Fréquents (>5%): asthénie, anxiété, Fréquents (>5%): asthénie, anxiété, dépression, irritabilité, tr. Sommeil, dépression, irritabilité, tr. Sommeil, tr.mémoire, tr.Concentrationtr.mémoire, tr.Concentration
Moins fréquents (1-5%): dépression Moins fréquents (1-5%): dépression sévère, anxiété sévèresévère, anxiété sévère
Rare (<1%): psychose, attaque de Rare (<1%): psychose, attaque de panique, idées suicidaires, TS panique, idées suicidaires, TS
Etude prospective française, 2006Etude prospective française, 2006 98 patients traités98 patients traités Suivi psy: avant ttt puis W4, W12, W24, fin ttt Suivi psy: avant ttt puis W4, W12, W24, fin ttt
+ W24 après fin+ W24 après fin 34 % ATCD Sd dépressif , 4 traités34 % ATCD Sd dépressif , 4 traités
39% ES psy, dont 87% dans les 3 premiers 39% ES psy, dont 87% dans les 3 premiers moismois
1 arrêt de ttt pour ES psy1 arrêt de ttt pour ES psy Impact des ES psy sur tttImpact des ES psy sur ttt
Diminution des doses INF plus fqt Diminution des doses INF plus fqt Diminution des doses pour ES bio pas Diminution des doses pour ES bio pas
différent dans les 2 gpesdifférent dans les 2 gpes Effet sur la SVR:Effet sur la SVR:
Pas de différence entre les 2 groupesPas de différence entre les 2 groupes
En pratique si terrain psy
Consultation psy avant traitement et avoir Consultation psy avant traitement et avoir l’accord du psychiatrel’accord du psychiatre
Stabilité des troubles avant tttStabilité des troubles avant tttTTT antidépresseur = IRSTTT antidépresseur = IRSAnxiolytiquesAnxiolytiquesSuivi simultané par un psychiatreSuivi simultané par un psychiatrePrévenir entourage + soutien psyPrévenir entourage + soutien psyPendant le ttt: discussion poursuite du ttt en Pendant le ttt: discussion poursuite du ttt en
fonctions des facteurs prédictifs de réponsefonctions des facteurs prédictifs de réponse
Pb autoimmuns (1)
DysthyroïdieDysthyroïdie
Hyper puis hypothyroïdieHyper puis hypothyroïdie
< 1% des patients< 1% des patients
Pendant ou après le tttPendant ou après le ttt
Peut persister même après l’arrêtPeut persister même après l’arrêtTSH / 3 moisTSH / 3 moisAvis endocrino et TTT spécifiqueAvis endocrino et TTT spécifique
Pb autoimmuns (2)
Aggravation de pathologie AI pré-Aggravation de pathologie AI pré-existanteexistanteEx: diabèteEx: diabèteSurveillance Surveillance
Risque d'Hépatite AI si autoanticorps Risque d'Hépatite AI si autoanticorps présentsprésentsBilan préIFNBilan préIFNPBH PBH
RIBAVIRINE
Anémie
Responsable de diminution des doses et arrêt Responsable de diminution des doses et arrêt de tttde ttt
Prodrogue (Viramidine) en cours de Prodrogue (Viramidine) en cours de développementdéveloppement
Surveillance NFS J15 puis 1x/mois, plus si Surveillance NFS J15 puis 1x/mois, plus si cirrhose, trait drépanocytaire ...cirrhose, trait drépanocytaire ...
Adaptation des doses de ribavirineAdaptation des doses de ribavirine
TTT symptomatique : EPOTTT symptomatique : EPO
Dosages ribavirineDosages ribavirine
Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le
traitement (ttt par Copegus)
< 12 g/dl après une période de
4 semaines à dose réduite
Diminution de >= 2 g/dl de l'hémoglobine sur une
période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)
Hémoglobine (patient avec un antécédent de
maladie cardiaque stable)
< 8,5 g/dl< 10 g/dlHémoglobine (patient sans
maladie cardiaque)
Arrêter Copegus si Arrêter Copegus si Réduire la dose de Réduire la dose de Copegus à 600 mg/jour si Copegus à 600 mg/jour si
Constantes Constantes biologiques biologiques
Importance de maintenir RBV à bonnes doses:Fortes conc de RBV W4 associées à réponsePba de réponse augmente avec les conc
Effets de l’EPO versus « standard of care » (réduction des doses/transfusion)Meilleur effet sur l’HbMoins de réduction des doses de RBVPba plus élevée de maintenir des doses efficaces de RBV
(>800mg/j)Effet de l’EPO sur SVR: résultats discordantsPas de recommandation sur doses, schéma…Désavantages: injections en plus, coût…
EPO en pratique
Délai d’action: 2 à 3 semaines. Ne pas attendre Délai d’action: 2 à 3 semaines. Ne pas attendre pour débuterpour débuter
Éliminer de principe une carence martialeÉliminer de principe une carence martiale
Identifier les patients à risque d' anémie : Identifier les patients à risque d' anémie : cirrhotiques, femmes, petit poids, patients cirrhotiques, femmes, petit poids, patients coinfectés par le VIH, prise d'AZTcoinfectés par le VIH, prise d'AZT
NFS/ semaine en début de traitementNFS/ semaine en début de traitement
Algorithme d’utilisation de l’EPO pour le ttt de l’anémie liée à la RBV(S.Pol)
Hb <11.5 g/dl ou >0.4 g/dL /semaine
Débuter époétine alfa (40.000 U) ou beta (30.000 U) SC/sem ou Aranesp 150µg/sem
Réduire doses si Hb>12
Stop si Hb>13
Réintroduire si Hb<12
Adapter pour maintenir Hb >12
Augmenter les doses à 60.000 U SC/semaine (ou Anaresp 300µg/sem) si Hb n’augmente pas de 1g/dL après 4 sem.
Arrêt EPO si pas de réponse après 4 semaines
Risque important de toxicité hématoRisque important de toxicité hémato
Surveillance plus rapprochée NFSSurveillance plus rapprochée NFS
Gestion des anémies, neutropénies, Gestion des anémies, neutropénies, thrombopéniesthrombopénies
Intérêt de l’augmentation progressive Intérêt de l’augmentation progressive des doses ? des doses ?
Le cirrhotiqueLe cirrhotique
Cirrhose = alfa foeto protéine, échographie du foie, FOGD
Toxicomanes substitués:Toxicomanes substitués:Risque de rechute IV (signes IFN = signes du Risque de rechute IV (signes IFN = signes du
manque) manque) Mauvaise complianceMauvaise complianceAdaptation des poso des substitutionAdaptation des poso des substitutionInsister sur un suivi en aternance avec les Insister sur un suivi en aternance avec les
addictologuesaddictologuesSouvent terrain psy associé: attentionSouvent terrain psy associé: attentionSoutien socialSoutien social
Toxicomanes actifs : au cas par cas Toxicomanes actifs : au cas par cas Surinfection par autre souche VHC !Surinfection par autre souche VHC !
Le toxicomaneLe toxicomane
Sevrage avant mise en route du tttSevrage avant mise en route du ttt
Moindre observanceMoindre observance
Moindre toléranceMoindre tolérance
Plus de multiplication viralePlus de multiplication virale
Risque de l'hépatite alcooliqueRisque de l'hépatite alcoolique
Suivi en alternance avec alcoologueSuivi en alternance avec alcoologue
L’alcooliqueL’alcoolique
Conférence Européenne de consensus sur le Conférence Européenne de consensus sur le traitement des co-infections VIH/VHC/VHB traitement des co-infections VIH/VHC/VHB (2005)(2005)
CChez les co-infectés, non immunodéprimés, traitement du VHC est souhaitable
Chez les patients traités, le traitement anti-VHC mêmes bases histologiques que celles retenues pour les mono-infectés VHC
Chez les immunodéprimés: ttt du VIH prioritaire (ID=>diminution de la réponse viro et de la tolérance, attendre CD4 )
Le patient co-infecté VIH-VHCLe patient co-infecté VIH-VHC
Traitement de choix : Peg-IFN + RBV
Doses : Peg-IFN-alfa 2a = 180 µg/ semaine,
ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/kg/ semaine
RBV : G 1 et 4 : 1000 - 1200 mg/j G 2 et 3: 800 mg /j
Durée de traitement quelque soit le génotype 48 semaines
Le patient co-infecté VIH-VHCLe patient co-infecté VIH-VHC
DDI Contre-indiquée risque d'acidose lactique
AZT Evitée à cause d’un risque accru d’anémie et de neutropénie
D4T Ne doit pas être utilisé en association avec la ddI (risque élevé d’acidose lactique)
Le patient co-infecté VIH-VHCLe patient co-infecté VIH-VHC
Modalités et durée du traitement anti-VHC
Le patient co-infecté VIH-VHCLe patient co-infecté VIH-VHC
PCR VHC quantitative à S4 (rapport Yeni)
Monitoring pendant le traitement
XXXXTSH
XXXXXXXXXXXS1, S2, S4
NFS plaq
X
M11
XXXXXARN VHC
XXXXXXXXXXXCD4
M12M10M9M8M7M6M5M4M3M2M1
Suivi de la réponse virologiqueSuivi de la réponse virologique
ARN VHC :ARN VHC :S0
quantitatifS0
quantitatifS12
quantitatifS12
quantitatif Diminution > 2 logDiminution > 2 log S24qualitatif
S24qualitatif
Pour RVP : ARN VHC qualitatif 24 semaines après l’arrêt du traitementPour RVP : ARN VHC qualitatif 24 semaines après l’arrêt du traitement
S4quantitatif
S4quantitatif
Pour conclure
Surveillance rapprochée des patients Surveillance rapprochée des patients difficilesdifficiles
Maintenir doses efficaces…. EPO et G-CSFMaintenir doses efficaces…. EPO et G-CSF
Suivi psy et addictologiqueSuivi psy et addictologique