Acquis  et  perspectives  des  traitements  systémiques  et  thérapies  ciblées    néoadjuvants  



  17  Octobre  2014

Jean-‐Yves  Pierga  Département  d’Oncologie  médicale  

Institut  Curie

Définition  d’un  traitement  néoadjuvant            (NCI)

• Traitement  donné  en  première  intention  pour  réduire  le  volume  d’une  tumeur  avant  le  traitement  principal  qui  est  habituellement  la  chirurgie  !

• Chimiothérapie,  radiothérapie,  hormonothérapie  • Traitement  d’induction

National  Cancer  Institute.  NCI  dictionary  of  cancer  terms.  Available  at:  http://www.cancer.gov/dictionary?CdrID=45800.  Accessed  April  25,  2014

http://www.uvp5.univ-paris5.fr/CAMPUS-GYNECO-OBST/cycle2/poly/2968ico.asp

Traitement  néoadjuvant

• Historique  • Conservation  d’organe  • Réponse  histologique  • Evaluation  de  nouvelles  molécules  • Hétérogénéité  tumorale  • Impact  sur  la  maladie  micrométastatique

Objectifs du traitement néoadjuvant

➢Réduire  le  volume  de  la  Tumeur  !

➢Commencer  plus  tôt  le  traitement  systémique  :  impact  sur  la  survie  à  long  terme?  !

➢Contrôler  l’efficacité  du  protocole  de  chimiothérapie

Chir  conserv.

Chirurgie

Premières Indications!.$,'$&3(%0+2"&-@)'3(( ( A(/-01'&3()+1-)','04(-*-01"3(( (

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Historique• In  1956,  neoadjuvant  therapy  was  used  to  treat  choriocarcinoma.6,7    

• In  1968,  the  concept  of  perioperative  chemotherapy  for  breast  cancer  was  introduced.8    

• Neoadjuvant  therapy  for  rectal  cancer  was  presented  in  1986  and  for  pancreatic  cancer  in  1990.9,10 6.Hertz  R,  Li  MC,  Spencer  DB.  Effect  of  methotrexate  therapy  upon  choriocarcinoma  and  chorioadenoma.  Proc  Soc  Exp  

Biol  Med.  1956;93(2):361-‐366.  7.Li  MC,  Hertz  R,  Bergenstal  DM.  Therapy  of  choriocarcinoma  and  related  trophoblastic  tumors  with  folic  acid  and  purine  antagonists.  N  Engl  J  Med.  1958;259(2):66-‐74.  8.  Fisher  B,  Ravdin  RG,  Ausman  RK,  Slack  NH,  Moore  GE,  Noer  RJ.  Surgical  adjuvant  chemotherapy  in  cancer  of  the  breast:  Results  of  a  decade  of  cooperative  investigation.  Ann  Surg.  1968;168(3):337-‐56.  9.  Smith  DE,  Muff  NS,  Shetabi  H.  Combined  preoperative  neoadjuvant  radiotherapy  and  chemotherapy  for  anal  and  rectal  cancer.  Am  J  Surg.  1986;151(5):577-‐580.  10.  Weese  JL,  Nussbaum  ML,  Paul  AR,  Engstrom  PF,  Solin  LJ,  Kawalynshyn  MJ,  Hoffman  JP.  Increased  resectability  of  locally  advanced  pancreatic  and  periampullary  carcinoma  with  neoadjuvant  chemoradiotherapy.  Int  J  Pancreatol.  1990;7(1-‐3):177-‐185  

Rationnel  pour  le  traitement  néoadjuvant

• Réduire  la  taille  tumorale  avant  chirurgie  • Faciliter  la  procédure  chirurgicale  • Réduire  le  volume  de  tissue  devant  être  retiré  • Réduire  ainsi  la  morbidité  du  geste  chirurgical  • Effet  sur  les  ganglions  loco-‐régionaux  (stérilisation  de  certains  ganglions)

Bailey  L    Bulletin  of  American  College  of  Surgeons,  JUN  2014

Conservation d ’organe

La  réponse  clinique  permet-‐elle  d’améliorer  le  taux  de  conservation?  

!

Utilisation  dans  les  cancers  opérables

Sarcome  d  ’Ewing  opéré

Osteosarcoma
Changing  pattern  of  surgery  with  time  (by  year  of  diagnosis).  


Dark  shading  represents  amputation/disarticulation;  grey,  rotation  plasty;  and  white,  (limb-‐saving)  resection.
  1,702  patients  Treated  on  Neoadjuvant  Cooperative  Osteosarcoma  Study  Group  Protocols  


Stefan  S.  Bielack,    

Journal  of  Clinical  Oncology,  Vol  20,  2002:  776-‐790 


Mastectomie

http://www.ncbi.nlm.nih.gov.gate2.inist.fr/pubmed?term=NSCLC%20Meta-analysis%20Collaborative%20Group%5BCorporate%20Author%5D

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Tumorectomie

C40601  (1)Schéma  de  l'étude

Stade  II-‐III
HER2+

wT+L  x  16  sem.

R wT+H  x  16  sem.

wT+H+L  x  16  sem. Recommandé  :  Chimiothérapie  AC  

dose  dense  ➔ H  x  34  sem.


ASCO®  2013  -‐  D'après  Ollila  DW  et  al.,  abstr.  501  actualisé

C  H  I  R  U  R  G  I  E

Prélèvement  tissulaire

*wT  =  paclitaxel  hebdomadaire,  H  =  trastuzumab,  L  =  lapatinib

• Critère  principal  :  réponse  complète  histologique  sein  (*ASCO  2013)  • Critères  secondaires  :    

– Cliniques  :  RC  histologique  sein  et  ganglions*,  tolérance*,  survie  sans  récidive,  survie  globale  

– Recherche  translationnelle*

Prélèvement  tissulaire

Pré-‐traitement

C40601  (2)Eligibilité  à  la  chirurgie  conservatrice  mammaire  (CCM)  

305  patientes,  292  évaluables  pour  TC  (traitement  conservateur)

ASCO®  2013  -‐  D'après  Ollila  DW  et  al.,  abstr.  501  actualisé

Décision  du  chirurgien  pour  TC  ?

Traitement  néoadjuvant  

Non  169  (58  %)

Oui  116  (94  %)

Non  7  (6  %)

Oui  72  (43  %)

Non  97  (57  %)

TC?

Oui  123  (42  %)

TC?

Chimiothérapie  néo-‐adjuvante• Cancer  du  sein:  maladie  loco-‐régionale  ou  systémique?  !

⬥Principes  de  Halsted  !

⬥Dissémination  précoce  (B.  Fisher)  •En  dehors  de  la  voie  lymphatique  •Action  sur  la  Maladie  Micrométastatique

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Impact  sur  la  survie  globale

Davide Mauri et al, Journal of the National Cancer Institute, Vol. 97, 2005

Neoadjuvant Versus Adjuvant Systemic Treatment in Breast Cancer: 


A Meta-Analysis
3946  patients    Comparison  of  neoadjuvant  therapy  with  adjuvant  therapy  no  statistically  or  clinically  significant  difference  with  death,  disease  progression  or  distant  disease  recurrence

Presurgical  Chemotherapy  Compared  With  Immediate  Surgery  and  Adjuvant  Chemotherapy  for  Nonmetastatic  Osteosarcoma:  Pediatric  Oncology  Group  Study  

POG-‐8651  


Allen  M.  Goorin,  JCO,  2003,  21,  1574  N=106

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Réponse histologique

Quelle  échelle  d’évaluation  ?       -‐  Evaluation  de  la  réponse  histologique  ?  

    -‐  Relation  avec  la  survie  globale  ?  

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EFS selon le volume et la réponse Histologique

EFS  selon  le  volume  de  la  tumeur  et  la  réponse  histologique  à  la  chimiothérapie  pour    les  patients    traités  par  chimiothérapie  seule  avant  chirurgie  (données  regroupées  de  la  SFOP  et  du  GPOH)  

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years

< 200 ml - < 10%, n = 168

>= 200 ml - < 10%, n = 73

< 200 ml - >= 10%, n = 66

>= 200 ml - >= 10%, n = 39

Volume - Cellules résiduelles

p < 10-5

Sarcome  d’EwingSarcome  d’Ewing

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P. Cortazar Lancet 2014

P. Cortazar Lancet 2014 on line Feb

Méta-‐analyse  des  essais  randomisés  néo-‐adjuvants

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 50 100 150 200

pCR  (n  =  2  131)Sans  pCR  (n  =  9  824)

HR  =  0,48  ;  p  <  0,001

Mois

Survie  sans  événement

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 50 100 150 200

pCR  (n  =  2  131)Sans  pCR  (n  =  9  824)

HR  =  0,36  ;  p  <  0,001

Mois

Survie  globale

Survie  en  fonction  de  la  pCR

P. Cortazar Lancet 2014 on line Feb

• The  FDA  may  grant  accelerated  approval  • on  the  basis  of  a  surrogate  end  point  that  is  • “reasonably  likely  to  predict  clinical  benefit.”  • For  neoadjuvant  breast-‐cancer  treatment,  • we  propose  that  the  rate  of  pathological  • complete  response  be  used  as  this  surrogate.

Pathological  Complete  Response  and  Accelerated  Drug  Approval  in  Early  Breast  Cancer  !Tatiana  M.  Prowell,  M.D.,  and  Richard  Pazdur,  M.D.

n  engl  j  med  366;26  june  28,  2012

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10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Nb  à  risque402 371 318 268 226 104 28 1Ptz  +  T  +  D

Temps  (mois)

HR  =  0,68
IC  95  %  0,56  –  0,84


p  =  0,0002

Ptz  +  T  +  D  Pla  +  T  +  D  

Survie  globale  (%

)

D,  docetaxel;  Pla,  placebo;  Ptz,  pertuzumab;  T,  trastuzumab

406 350 289 230 179 91 23 0Pla  +  T  +  D

ITT  population,  Stratified  by  geographic  region  and  neo/adjuvant  chemotherapy

Analyse  final  de  la  survie  globale
Median  follow-‐up  50  months  (range  0-‐70  months)

S.  Swain  et  al.,  PPS,  ESMO®  2014

40.8
mois

56.5
mois

Δ 15.7
mois

NeoSphere:  design  de  l’étude

THP  (n=107)
docetaxel  +  trastuzumab  +
pertuzumab  

HP  (n=107)
trastuzumab  +  pertuzumab  

TP  (n=96)
docetaxel  +  pertuzumab  

!S

U

R

G

E

R

Y

docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–21

Study dosing: q3w x 4

TH  (n=107)
docetaxel  +  trastuzumab  

Patients  with  operable  or  
locally  advanced  /inflammatory*  
HER2-‐positive  BC    
Chemo-‐naïve  &  
primary  tumors  
>2cm  (N=417)

BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide
*Locally advanced=T2–3, N2–3, M0 or T4a–c, any N, M0; operable=T2–3, N0–1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0
H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

3

H,  trastuzumab;  P,  pertuzumab;  T,  docetaxel
p  values  from  Cochran-‐Mantel-‐Haenszel  test  and  adjusted  for  multiplicity

p=0.0198

TH THP HP TP

p=0.014150

40

30

20

10

0

pCR,  %  ±

95%

 CI

p=0.003

29.0

45.8

16.824.0

Gianni  L,  et  al.    Lancet  Oncol  2011  DOI:10.1016/S1470-‐2045(11)70336-‐9  

L’association  du  pertuzumab  au  docetaxel  donne  des  résultats  équivalents  au  docetaxel  traztuzumab

Le  bras  sans  chimiothérapie  avec  les  deux  anticorps  montre  une  activité  biologique  nette

La  combinaison  du  pertuzumab  au  trastuzumab  avec  le  docetaxel  augmente  de  façon  considérable  le  taux  de  pCR

Réponse  histologique

• FDA  NEWS  RELEASE  • For  Immediate  Release:  Sept.  30,  2013


FDA  approves  Perjeta  for  neoadjuvant  breast  cancer  treatment
First  drug  approved  for  use  in  preoperative  breast  cancer  

• The  U.S.  Food  and  Drug  Administration  today  granted  accelerated  approval  to  Perjeta  (pertuzumab)  as  part  of  a  complete  treatment  regimen  for  patients  with  early  stage  breast  cancer  before  surgery  (neoadjuvant  setting).  Perjeta  is  the  first  FDA-‐approved  drug  for  the  neoadjuvant  treatment  of  breast  cancer.

Rationale  for  drug  development  in  the  neoadjuvant  setting

• Rapid  assessment  of  efficacy  • Smaller  sample  size  • Biomarker  development  and  validation  • Discovery  of  mechanisms  of  resistance  to  therapy

O-4%'04('0(1+$&3(#

Impact  sur  la  maladie  micrométastatique

Klein, C. Science 2008Endométriose?

RECIRCULATION !Is cancer a disease of self-seeding?!

Larry Norton & Joan Massagué Nature Medicine, 12, 2006

Kim & Massagué, Cell Dec 2009

Self-‐Seeding:  auto-‐ensemencement?

! Comen, E. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 369–377 (2011)

K$/6+'&(5G'&((-%0B

Kim & Massagué, Cell Dec 2009

K$/6+'&(5G'&((-%0B

Tumor-derived cytokines IL-6 and IL-8!act as CTC attractants !whereas MMP1/collagenase-1!and the actin cytoskeleton component fascin-1 are mediators of CTC infiltration into mammary tumors

Méthodes  de  détection  des  DTC  au  niveau  médullaire 


Adapted  from  Pantel  K,  Nature  Cancer  Reviews,  2004,  4,  448  

 1x10  6  CMN/cytospot  X  3  slides

on  EDTA

!Preoperative  bilateral  bone  marrow  aspirations  from  both  anterior  iliac  crests  (3  to  5  ml  per  sample)  Or  one  bone  marrow  aspiration  under  local  anesthesia    from  posterior  iliac  crest  or  sternum  (3  to  5  ml  per  sample)

 Same  number  of  control  slides

YN'_+.$0M'IX>^';

Pooled Analysis of Bone Marrow Aspirations during Recurrence-free Follow-up (n=676) 



 Overall Survival by Bone Marrow Status

Janni W et al, Clin Cancer Res 17(9); 2967–76 2011

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A8C4)XY5582T0CC;)89)05)A&')"**Z

!Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy"

Julio A. Aguirre-Ghiso, Nature Cancer Reviews, 2007

Dissémination métastatique!La dormance

56

Les  cellules  souches  tumorales

Caractéristiques  des  cellules  souches  

1/  Auto-‐renouvellement  

2/  Potentiel  multiple  

3/  Potentiel  de  prolifération  

!

C.T.  Jordan,  NEJM  sept  2006

Cellules souches du cancer du sein
(Breast  cancer  initiating  cells  BrCA-‐IC)

•(Phénotype CD44+,CD24- /low, ESA+)

M.  Wicha,  Michigan,  Ann  Arbor

Change  in  CTC  count  during  therapy,  by  patient

Pierga et al, Lancet Oncol 2012

Non correlation with other parameters including pCR

BEVERLY  2  
Inflammatory  Breast  cancer  HER2+
N=52

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Pierga ESMO 2014

EFG'#**+/.($%'-+'3#?&=($&'!)!?'*#-&%+/1'#$.'0!7'?-#-,?

Pierga ESMO 2014

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Shared!primary

Shared!metastasis

Private

Metastatic mutations (and allelic imbalances) are:!!• shared between 1° and 2° tumours!• different between 1° and 2° tumours

Ubiquitous

Derived from Gerlinger et al., 2012 NEJM

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Klein  CA,  Cell  Cycle  3:29-‐31,  2004

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* Réduction posologie à 750 mg/jour avec le paclitaxel (amendement oct 2008)

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Baselga J Lancet 2012

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Toutes les patientes : radiothérapie si indiquée (concomitante avec les thérapies ciblées). Patientes RH+ : hormonothérapie pour au moins 5 ans. Shéma 2 A : w-P : paclitaxel hebdomadaire ; 3-w D: docétaxel toutes les 3 sem. Shéma 2B: 3-w D : docétaxel/3 sem. ; carbo : carboplatine !

Lapatinib

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Trastuzumab/3 sem

Toutes les patientes : radiothérapie si indiquée (concomitante avec les thérapies ciblées). Patientes RH+ : hormonothérapie pour au moins 5 ans. Shéma 2 A : w-P : paclitaxel hebdomadaire ; 3-w D: docétaxel toutes les 3 sem.Shéma 2B: 3-w D : docétaxel/3 sem. ; carbo : carboplatine

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ASCO®  2014  -‐  M.  Piccart-‐Gebhart  et  al.,  abstr.  LBA4  actualisé

 Étude  ALTTO  (3)    Survie  sans  rechute  (SSR)

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ADN  tumoral  circulant

! H. Schwarzenbach, D S. B. Hoon K. Pantel Nature Reviews Cancer 2011

C Bettegowda et al ScienceTranslationalMedicine 19 February 2014 Vol 6 Issue 224 224ra24

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Conclusions

• Réponse  de  la  tumeur  primitive  est  un  indicateur  partiel  d’impact  du  traitement  systémique  sur  la  maladie  micrométastatique  !

• Cette  dissociation  peut  être  plus  grande  dans  le  cadre  d’une  association  radio-‐chimiothérapie

Conclusions• Corrélation  entre  pCR  et  survie  mais  Différence  de  valeur  de  la  pCR  selon  le  

sous-‐type  histologique  • pCR  marqueur  intermédiaire  d’efficacité  d’un  traitement  (Validation  FDA)  o Indications  «  larges  »  de  chimiothérapie  néo-‐adjuvante  dans  les  cancer  du  

sein  HER2+  ou  triple  négatif  o L’utilisation    en  préopératoire  permet  une  évaluation  in  vivo  de  l’efficacité  du  traitement  

(évaluation  de  la  pCR)  o Indication  de  chimiothérapie  adjuvante  à  partir  du  T1bN0  

o Indication  dans  les  tumeurs  luminales  B  o En  fonction  de  la  prolifération  o Développement  d’outils  prédictifs  (DLD30,  ….)  o Objectifs  de  conservation  mammaire  o Hétérogénéité  tumorale  et  problème  de  fiabilité  de  la  biopsie

Chimiothérapie néo adjuvante! ,/F1#!%(2%(Q721&%(F%(2"(C1&%1!(

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Adjuvant trial:

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Years

BCS, breast-conserving surgery; pCR, pathological complete response.!1. Fisher B, et al. J Clin Oncol 1997; 15:2483–2493; 2. Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; (30):96–102;"3. Kaufmann M, et al. Ann Surg Oncol 2012; 19:1508–1516; 4. Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2006; 24:1940#1949;!5. Amos KD, et al. Int J Breast Cancer 2012; 2012:385978; 6. Buzdar AU. Cancer 2007; 110:2394–2407.

Conclusions

• Double  blocage  dans  les  cancers  du  sein  HER2+  •   Enregistrement  du  pertuzumab?  Programme  d’accès  

• Pas  de  bénéfice  clairement  démontré  du  bevacizumab  

• Place  des  sels  de  platine  dans  les  cancers  triple  négatifs  ?

INSTITUT  CURIE