C O M M U N I C A T I O N BREVE

Agranulocytose et connectivites distinctes du syndrome de FELTY : 4 observations. Succ&s dans un cas de la Ciclosporine T. LAMY*, C. DAURIAC*, P. MORICE**, P.-Y. LE PRISI~*

R6sum~ - - 4 observations d'agranulocytose chronique observ~es au cours de connectivites distlnctes du syndrome de FELTY sont rapport6es. II s'agit de deux syndromes de Gougerot SjSgren primitif, I'un prouv6 et I'aut re suspect6, un lupus ~ryth~mateux diss6mind et une connectivite non classable. Un seul accident infectleux s~vEre est d~plord. Les m~canlsmes physiopathologiques sont discut~s et I'origine immunologlque de la cytop~nie est fortement suspect~e. La cortico- th~rapie est efficace chez les 4 patients. Uintol~rance cortisonique conduit ~t initier avec succEs dans un cas un traitement par Ciclosporlne.

Mots-cl~s :AGRANU LOCYTOSE-- SYNDROME DE GOUGEROT SJOGREN PRI- MITI F - - LUPUS I~RYTH~MATEUX DISSI~MIN ~_-- CICLOSPORI NE.

Rev Ivied Interne 1990; 11 : 325-328

Les leucol~nies sont d'observation fr~quente au cours des maladies syst~miques et apparaissent souvent li~es ~ une lyrn- phop6nie. L'existence d'une neutrol~nie d~finie par un chiffre de polynucl6aires neutrophiles (PN) inf~rieur ~ 1.800/mm 3 reste de constatation plus inhabituelle. Elle survient alors, essentielle- ment au cours du lupus ~ryth~mateux diss~min~ (LED) (1) et de la polyarthrite rhumato'fde (PR) avec une fr6quence respective estim~e aux environs de 10 % et 1 % . La survenue d'une agranulocytose, c'est-~-dire d'une neutrop~nie inf~rieure ~ 100 PN par mm 3, a ~t~ exceptionnellement rapport6e dans le con- texte d'une connectivite, si on ~carte de cet ensemble la triade de PR, spl6norr~galie et granulop~nie d6finissant le syndrome de FELTY (SF).

Nous rapportons quatre cas d'agranulocytose d'origine non toxiqIje ou non m~dicamenteuse, survenant au cours de deux syndromes de Gougerot Sj~gren primitif (GSP), I'un prouv~ et J'autre suspect~, une maladie lugique et une connectivite non classable.

OBSERVATIONS

Observation n ° 1

Une femme de 67 ans a ~t~ hospitalis~e pour le bilan d'une agranulocytose : PN : 40/ram 3. L'h6mogramme ~tait normal 6

* Service d'H~matologie Clinique; H~pital Pontchailou ; CHU; RENNES 35000. ~* Service de Mddecine Interne ; Hdmatologie . CHR ; ST BRIEUC 22000.

mois auparavant avec un taux de PN ~ 2.600/mm ~. L'~volution fut rapidement compliqu~e d'un abc~s intra-c~r~bral de si~ge occipital ~ streptococcus faecalis, conduisant ~ une ex~r~se neurochirurgicale. Les suites op6ratoires furent simples. Deux mois apr~s I'intervention, I'examen clinique montrait une spl~- nom6galie d~bordant de 4 cm I'auvent costal. II existait une x6rostomie et une x6rophtalmie avec test de Schirmer positif. B iologiquement, I'agran u Iocytose persistait i sol~e: 1.400 leuco- cytes/mm 3, 6 % de PN = 84/mm 3, 60 % de lymphocytes, et 30 % de monocytes. H~moglobine : 13 g/100 ml, plaquettes : 208000/mm 3. Absence de syndrome inflammatoire : vitesse de s~dimentation (VS) : 20 ~ la premiere heu re, fer s~rique 14 micro- moles/I, fibrinog~ne 2,3 g/I. On notait la positivit~ de la recher- che des anticorps anti-nucl~aires (AAN) (1/200e avec une fluo- rescence homog~ne) et du facteur rhumato'fde 0Waaler Rose : 1/128e). Le test de Farr (~tait n~gatif. Le dosage s~rique du com- pigment (activit~ h~molytique et fractions) (~tait normal (C3 : 0,80 g/I). La recherche d'anticorps anti-antig~nes nucl~ai- res solubles ~tait n~gative, celle de complexes immuns circulants (CIC) positive par la m~thode au polyethylene glycol (PEG). Le bilan radiologique ne d~celait aucune I~sion ost(~o-articulaire.

Le diagnostic de synd rome de Gougerot Sj6gren fut confirrn~ par la biopsie d'une glande salivaire accessoire r~v~lant une infiltration lymphoplasmocytaire associ6e .h une fibrose colla-

Re~u le 15-1-1990 Renvoi pour correction le 14-3-1990 Acceptation ddfinitive le 21-5-1990

1990 - Tome XI Agranulocytose et connectivites distinctes du syndrome de FELTY 325 Num~ro 4

g~ne (stade 3 de la classification de Chisholm). La scintigraphie des glandes salivaires objectivait une diminution importante de la fixation isotopique, notamment au niveau des parotides. L'absence d'~l~ment orientant vers une autre connectivite sous jacente conduisit ~ poser le diagnostic de syndrome de Gougerot Sj0gren primitif (GSP).

Au plan h~matologique, le my~logramme sur des frottis riches montrait un abaissement du nombre de cellules du corn- partiment post mitotique (m~tamy~locytes + PN < 20 %). La culture des prog~n iteu rs granu Io-macrophagiq ues (CF U-GM) en milieu semi-solide (agar) avec MCP (mil ieu con dition n~ placen- taire) r~v~lait une diminution du nombre de colonies ~J 7 etJ 14, non mod ifi~e par I'adjonction de s~rum autologue mais corrig~e par celle de s~rum anti-lymphocytaire de cheval. La recherche d'anticorps anti-granuleux s~riques (AAG) ~tait positive par les techniques de granulo-agglutination (GAT) et immunofluores- cence (I F).

Au plan th~rapeutique, un traitement par immunoglobulines intra veineuses (400 mg/kg/jour, pendant 5 jours) n'entrainait qu'une remont~e partielle et transitoire du chiffre de PN. Une corticoth~rapie fur institute (Prednisone : I mg/kg par jour, en dose d'attaque), permettant la disparition de la spl~- nom~galie et la normalisation de la leucocytose. On ~tait ce- pendant confrontS, apr~s trois ans d'~volution, ~ une corti- co-d6pendance et une intol6rance cortisonique, conduisant .~ d6buter un traitement par Ciclosporine (5 mg/kg/jour). Au 15e jour, le taux de PN se normalisait et se maintenait cons- tant apr~s 20 mois, la corticoth~rapie ayant ~t~ rapide- ment stopl~e. La tolerance clinique et biologique ~ la Ciclos- porine fut excellente.

Observation n ° 2

U ne femme de 76 ans a ere hospital isle en septembre 85 pour des polyarthralgies et des I~sions cutan~es ~ryth~mato-squameu- ses. L'examen clinique d~couvrait une spl6nom~galie. II existait une x~rostomie, une x~rophtalmie et le test de Schirmer ~tait positif. L'~tat g6n~ral ~tait conserve. Une agranulocytose isol~e 6tait constat~e : leucocytes 1.000/mm ~, PN : 6 % = 60/mm ~, lymphocytes: 65 %, monocytes: 22 %, h~moglobine: 12,3 g/100 ml, plaquettes : 197.000/mm 3. II n'existait pas de syndrome inflammatoire : fibrinog~ne : 2,5 g/I., alpha 2 globulines : 7 g/I., fer s~rique: 16 micromoles/I., VS : 85 ~ la premiere heure satellite d'une hypergammaglobulin6mie polyclonale ~ 23 g/I. Au plan immunologique, la recherche des AAN ~tait positive au 1/200e avec une fluorescence homog~ne ainsi que celle des CIC et du facteur rh umato'~'de (Waaler Rose = 1/256e). Le dosage s~rique du compl~ment(activit~h~molytiqueetfractions)~tait normal (C3 : 1 g/I). La biopsie cutan~e r~v~lait un aspect de dermite non- sp~cifique. II n'~tait pas mis en ~vidence de d~p6ts d'lgG, d'lgA, de CIq, en immunofluorescence. Le bilan rad iologique ne d~ce- lait aucune I~sion ost~o-articulaire. Le diagnostic de GSP ~tait suspect~. II n'a pas ~t~ r~alis~ de biopsie des glan- des salivaires.

Le my~logramme, de richesse moyenne, mettait en ~vidence une diminution du nombre de cellules du compartiment post mitotique (< 1 5 %). La cu Iture des CFU-GM montrait un abaisse- ment notable du nombre de colonies ~ J 7 etJ 14. La recherche d'AAG ~tait positive. (GAT.IF).

Sous corticoth~rapie (I mg/kg/jour), la spl~nom~galie dispa- raissait ainsi que les l~sions cutan~es et les polyarthralgies. La leucocytose se normalisait (PN > 5.000 par mrn~), d~s le 21 e jour. La diminution de la posologie conduisait ~ la r~apparition du tableau clinico-biologique initial.

O b s e r v a t i o n n ° 3

Un homme de 73 ans a ~t~ hospitalis~ en ao0t 85 pour le bi- lan d'une agranulocytose. Ce patient accusait une perle de poids de 13 kg et un f~bricu lea 38 °. II se plaignait de polyarthral- gies int~ressant les poignets et les ~paules ainsi que les arti- culations m6tacarpo-phalangiennes sans l~sions radiologi- ques. L'examen clinique ~tait n~gatif. L'~chographie cardia- que r~v61ait l'existence d'une p~ricardite d'abondance mod6- r~e. Biologiquement ~tait constat6 un syndrome inflamma- toire : VS : 83 mm/h, fibrinog~ne : 6 g/l, alpha 2 globulines : 10 g/l. Le diagnostic de LEE) ~tait appuy~ par la recherche positive d'AAN (I1100) avec unefluorescence homog~ne, un test de Farr positif et un compl~ment s~rique abaiss~ (fraction C3 : 0,20 g/l). Des CIC ~taient retrouv~s. L'agranulocytose persis- tait isol~e : leucocytes 900/ram 3, dont PN : I0 % = 90 par mm 3, lymphocytes : 64 %, monocytes : 26 %. H~moglobine : 12 g/100 ml, plaquettes : 150.000/mmL Le my~logramme, de richesse moyenne, ~tait normal. La recherche d'AAG ~tait positive (IF).

Une corticoth~rapie (Prednisone, I mglkg/jour) associ~e de l'hydroxychloroquine (Plaquenil : 600 mg/jour) permettait

d'obtenir une r~mission compl~te clinique et biologique. Au 15 ~" mois de traitement, le taux de PN ~tait ~ 4.000 par mm ~ et le patient trait~ par I0 mg de Prednisone tousles 2 jours. Le patient devait d~c~der ~ son domicile de fa~:on inex- pliqu~e.

O b s e r v a t i o n n ° 4

Une patiente ~gf~e de 25 ans a ~t~ hospitaHs~ en juin 86 pour le bilan d'une agranulocytose aigu~ f6brile. On ne retrou- vait aucune prise m~dicamenteuse pr~c~dant I'~pisode infedieux. II existait une fi~vre h 39 ° depuis 15 jours. L'exa- men d~couvrait une spl~nom~galie d~passant de 3 cm I'au- vent costal. Un point d'appel infectieux ~tait repr~sent~ par une cervicite ~ proteus, d'~volution favorable sous antibioth~- rapie.

II n'existait pas de syndrome sec et la biopsie des glan- des salivaires accessoires ~tait normale. Biologiquement I'h~- mogramme montrait : leucocytes.: 1.900/mm 3, PN : 76/mm 3, PE : 1%, lymphocytes : 53 %, monocytes : 40 %. H~mo- globine : 11,7 g/100 ml, plaquettes : 220.000/mm?. II existait un syndrome inflammatoire : fibrinog~ne : 6 g/l, alpha 2 globulines :/3 g/l et une hypergammaglobulin~mie polyclo- nale h 25 g/l. Au plan immunologique, la recherche du facteur rhumatoTde ~tait positive (~Vaaler Rose : I/2.500e), ainsi que celle des AAN (I/20.000e avec une fluorescence mou- chet~e) et de CIC. On d~tectait des anticorps anti-SAA. Le test de Farr ~tait n~gatif. La spl~nom~galie, l'agranulocytose, le syndrome inflammatoire et les anomalies immunologiques persistaient apr~s gu~rison de l'~pisode infectieux. Ce tableau clinique et biologique faisait retenir le diagnostic de connectivi- te non classable. Le my~logramme ~tait normal. La recherche d'AAG ~tait positive (IF).

326 T. L A M Y et coll. La Revue de Mddecine Interne Juillet - Ao~a

Sous corticoth~rapie (1,5 mglkgljour), le taux de PN se normalisait d~s le 5 ~ jour de traitement et la spl6nom~ga- lie disparaissait. Avec 3 ans de recul, la patiente restait corti- co-d6pendante. La r~cidive de la neutrol~nie ~tait constat~e ~a chaque tentative de sevrage des cortico'fdes. II persistait un taux d'AAN positif au 1/200e ainsi qu'une hypergammaglobu- lin~mie.

D I S C U S S I O N

Ces 4 observations d'agranulocytose reverent un caract~- re d,'exception puisqu'en dehors du SF, nous n'avons retrou- v6 que 4 cas analogues dans la litt6rature : 3 GSP et une connectivite non classable (2, 3, 4). Au cours du LED, une leucop6nie est observ~e dans pre:sque 50 % des caset il s'agit avant tout d'une lymphop6nie (1). La neutrop~nie isol6e, Iorsqu'elle existe, reste de degr6 mod6r6, en dehors de deux cas rapport6s o5 le taux de PN se situe entre 100 et 200/ram 3 (5,6). Nous n'avons recens~ que 8 cas de neutrol~nie surve- nant au cours du GSP dont 3 cas d'agranulocytose (2, 3, 7). Une spl~nom6galie est pr~sente, quand il en est fait mention, 3 fois sur 5. D'autres connectivites peuvent exceptionnelle- ment se compliquer de neutrop6nie : pseudo-polyarthrite rhi- zom61ique, polymyosite (8), syndrome de SHARP.

Les m6canismes physiopathologiques d~terminant ces agranulocytoses ne sont pas clairement d6finis. Les neutrol~- nies survenant au cours du SF et du LED semblent relever de plusieurs m6canismes pouvant coexister chez un m~- me malade (2, 9) :

- - une insuffisance de production ou m~canisme central. L'analyse du my~logramme r6v61e habituellement une moEIle de richesse normale avec parfois un aspect dit de ~ blocage de maturation ~ au stade my~locytaire, t6moi- gnant d'u ne gran u Iopoi'~se i nefficace (10). Les cu Itures de CFU-GM ont pu objectiver une d iminution du nombre de prog6niteurs (9, 10).

- - u n m~canisme p~riph6rique : la possible correction de la neutr0p6nie apr~s spl~nectomie argumente dans certains cas une participation p~riph~rique. La diminu- tion de la dur~e de vie isotopique des PN jointe ~ une s~questration spl~nique, apporte d'autres arguments en ce sens (3, 9).

Le contexte d'une maladie dysimmunitaire a pu, en l'absen- ce d'autres ~tiologies 6videntes, sugg6rer l'origine immune de ces neutrop6nies. L'inhibition de la croissance des CFU-GM in vitro par une population lymphocytaire T (8) ou un facteur s~rique (7) a pu ~tre d~montr~e dans quelques cas privil~- gi6s. D'un autr e c6t~, des AA~ sont souvent mis en 6vidence : ceux-ci peuvent ~tre r6v616s ~ la surface du PN ou plus habituel- lement d ans le s~rum par immunofluorescence, granulo-aggluti- nation ou granulo-toxicit~. Leur signification reste h d~terminer. D'une part, i ls sont parfois d~tect~s chez des patients non neutro- p~niques et, d'autre part, l'existence de complexes immuns ci rculants ibeut i nterf~rer avec les tech n iques de d6pistage pr~ci- t6es (I I). La nature de ces anticorps est remise en question. II s'agirait plut6t, selon Goldschmeding et coll. (12) d'allo-an- ticorps anti HLA que d'anticorps sp~cifiques de la lign~e gra- nuleuse.

Sans apporter d'argumentation d~finitive, l'analyse de nos observations sugg~re la participation ~ventuelle d'anomalies immunes dans la g~n~se des granulol~nies pr~sent~es. La cul- ture des CFU-GM r~v~le dans une de nos observations une nor- malisation de la croissance des prog~niteurs par le s~rum anti- lymphocytaire. La corti(5oth~rapie institute s'av~re constamment efficace assortie dans 3 cas d'u ne Cortico-d~pendance. La ciclos- porine est utilis6e avec succ~s dans un cas, et nous avon s col lig6 3 observations, r-apportant son efficacit~ dans le traitement de neutrol~nies immu nes cortico-r~sistantes (I 3,14,15). (Tableau I).

Tableau I :

Cas de neutrol~nie trait~ par la Ciclosporine (CYA) rapport~s dans la litt~rature.

Diagnostic

SF

Neutrol~nie (avec inhibition

humorale et cellulaire de la granulopoT~se) Neutrol~nie

cyclique (lymphocytes

T8 HNK1)

Traitements Dose CYA Dur~e de ant~rieurs /jour r~ponse

Prednisone. 5 mg/kg > 8 mois Lithium

Prednisone. EP Cyclophosphamide

Vinblastine 800mg >18mois

Prednisone 700 mg > 5 mois

R~f

(13)

(14)

(15)

SF : Syndrome de FELTY EP : I~changes plasmatiques

Le SF repr~sente I'~tiologie principale des agranulocytoses associ6es ~ un contexte immunologique. Cependant d'autres maladies syst~miq ues et notamment le GSP doivent ~tre i ncl uses dans la discussion d'une agranulocytose d'~tiologie non 6vi- dente. Si les rn~canismes physiopatho!ogiques ne sont pas clai- rement 6tablis, on peut seuligner dans ce contexte I'int~r6t d'une th6rapeutique immuno-suppressive comportant une corticoth~- rapie, mais 6galement la ciclosporine.

S ~ n m a r y - - Four cases of agranulocytosis associated with systemic diseases different from Felty's syndrome. Successfull cyclosporin A treatment in one case.

Four cases of chronic agranulocytosis in patients with systemic diseases different from Felty's syndrome are re- ported. Two patients had primary SjSgren's syndrome (con- firmed in one, suspected in the other), one had systemic lupus erythematosus and the last patient had an unclassifia- ble connective tissue disease. Only one severe infection was recorded. The pathophysiological mechanisms involved are discussed. There is a st rong suspicion that the cytopenia is of immune origin. Corticosteroid therapy was effective in all four patients. One patient who could not tolerate corti- costeroids was sucessfully treated with cyclosporin A.

Key-words : AGRANULOCYTOSIS - - PRIMARY SJOGREN'S SYNDROME - - SYSTEMIC LUPUS ERYTHE- MATOSUS - - CYCLOSPORI N.

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