Amylose hépatique

Amylose hépatique

T. Dao, K. Bouhier, R. Gloro, V. Rouleau, P. Rousselot

L’amylose résulte du dépôt d’une protéine fibrillaire insoluble dans les espaces extracellulaires. L’atteintehistologique hépatique est très fréquente dans les amyloses AA et AL, mais il n’y a pas de parallélismeentre son importance et l’expression clinique. L’atteinte hépatique peut être un mode de révélation de lamaladie : la présentation clinique la plus caractéristique est une hépatomégalie volumineuse, contrastantavec des perturbations enzymatiques modestes dont la plus évocatrice est une augmentation modéréedes phosphatases alcalines. La biopsie hépatique est grevée d’un risque hémorragique accru, et doit êtreutilisée seulement si le diagnostic d’amylose n’a pu être obtenu à partir d’un autre tissu. En effet, l’atteintehépatique ne semble pas modifier le pronostic dominé par les atteintes rénale et cardiaque. Lestraitements spécifiques restent décevants avec une médiane de survie d’environ 1 an, sauf en casd’amylose AA si la maladie causale peut être contrôlée.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Amylose AA ; Amylose AL ; Foie

Plan

¶ Introduction 1

¶ Classification générale 1

¶ Substance amyloïde 1Propriétés physicochimiques des dépôts 1Nature biochimique des dépôts 2Physiopathologie 2

¶ Amylose hépatique 2Anatomie pathologique 2Aspects cliniques et biologiques 3

¶ Pronostic 4

¶ Traitement 5Amylose AL 5Amylose AA 5

¶ Conclusion 5

■ IntroductionL’amylose est due à des dépôts extracellulaires de matériel

protéique fibrillaire dont plusieurs protéines sont susceptiblesd’être précurseurs. Il existe donc plusieurs amyloses qui ontessentiellement en commun une biréfringence jaune-vertcaractéristique après coloration par le rouge Congo, uneultrastructure fibrillaire et une configuration b-plissée endiffraction aux rayons X. Les amyloses les plus fréquentes sontl’amylose immunoglobulinique AL (A : amylose ; L : chaînelégère), l’amylose secondaire ou réactionnelle ou AA (A :amylose ; A : substance amyloïde), l’amylose sénile et l’amylosedes hémodialysés. L’infiltration hépatique est fréquente dans lesamyloses AA et AL où le foie fait partie, avec la rate et le rein,des organes les plus fréquemment atteints sans qu’il y ait derelation avec l’expression clinique qui est le plus souventcardiaque, rénale et nerveuse. L’atteinte hépatique peut cepen-

dant être révélatrice, très caractéristique lorsqu’elle se présentesous la forme d’une hépatomégalie volumineuse contrastantavec des perturbations enzymatiques modestes.

■ Classification générale [1, 2]

Les fibrilles amyloïdes comportent un composant P, constant,associé à des protéines variées qui déterminent le type d’amy-lose. À ce jour, 21 protéines ont été identifiées comme pouvantêtre précurseurs des fibrilles amyloïdes et font distinguer :• l’amylose AL (parfois dénommée primaire) où la protéine

variable correspond à une chaîne légère d’immunoglobuline.Sa fréquence, estimée à 8,9 nouveaux cas par million depersonnes-années aux États-Unis, en fait le type d’amylose leplus commun. [3] Elle peut être idiopathique ou associée aumyélome ;

• l’amylose AA où la protéine variable est la protéine amyloïdeA. Elle est associée à des états inflammatoires chroniques(tuberculose, polyarthrite rhumatoïde, suppuration prolongée,cancer, maladie périodique) ;

• l’amylose des hémodialysés qui correspond à des dépôts deb2-microglobuline ;

• les amyloses génétiques, plus rares (environ 4 % des cas), oùde nombreuses protéines différentes correspondant à diffé-rentes mutations ont été décrites (amylose à transthyrétine, àapolipoprotéines, à lysozyme, à chaîne a du fibrinogène...).En fait, le spectre de cette affection est beaucoup plus large

si on l’étend à la maladie d’Alzheimer et aux maladies à prionsqui comportent des dépôts amyloïdes.

■ Substance amyloïde

Propriétés physicochimiques des dépôts [4]

Méthodes de caractérisationL’amylose est le dépôt extracellulaire d’un matériel protéique,

apparaissant en microscopie optique après coloration HES

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1Hépatologie

(hémalun-éosine-safran) comme une substance anhiste rosepâle. Elle présente, à l’examen en lumière polarisée, aprèscoloration par le rouge Congo, une biréfringence vert pommecaractéristique. La structure fibrillaire est mise en évidence enmicroscopie électronique (ME).

Propriétés et conséquences physiopathologiquesLes chaînes polypeptidiques de la fibrille amyloïde ont une

configuration dite b-plissée aboutissant à une structure enfeuillets. Celle-ci est responsable, in vitro, de la résistance de lasubstance amyloïde aux solvants habituels, in vivo, de l’irréver-sibilité des dépôts. La nature fibrillaire explique la perméabilitéà de nombreux métabolites, si bien que même massivementinfiltrés, les organes conservent longtemps une fonction peuperturbée. La rigidité des fibrilles limite la mobilité des fibresmusculaires atteintes. Les dépôts occupent un volume impor-tant, hypertrophiant les organes atteints, pouvant comprimerles structures histologiques voisines, réduire les lumièresartériolaires.

Nature biochimique des dépôts [5]

La substance amyloïde est constituée d’un composant fibril-laire polypeptidique (pour 90 %), qui correspond le plussouvent aux protéines AL ou AA, et du composant amyloïde P(pour 10 %).

Protéine ALLa protéine AL est le principal constituant des dépôts de

l’amylose AL. La protéine AL est constituée de la portionvariable d’une chaîne légère d’immunoglobuline, plus souventk que j (ratio 2/1), associée à un fragment plus ou moins longde la portion constante, pouvant aller jusqu’à la totalité de lachaîne légère.

Protéine AALa protéine amyloïde A est observée dans les amyloses AA.

Elle a un précurseur sérique, la SAA (serum amyloid A protein), secomportant comme une protéine de l’inflammation : la SAA estsynthétisée principalement par les hépatocytes, et augmente lorsdes infections, dans les maladies inflammatoires, dans lescancers.

Composant amyloïde PLe composant amyloïde P sérique (SAP pour serum amyloid

protein) est constamment associé à la structure fibrillaire de lasubstance amyloïde. Il s’agit d’une protéine plasmatique quiappartient au groupe des pentraxines comme la protéine Créactive, mais qui n’est pas chez l’homme une protéine del’inflammation. Le SAP est synthétisé par les hépatocytes.

Physiopathologie [2, 6]

L’anomalie-clé est une anomalie de repliement de la protéineimpliquée. Il peut s’agir d’un processus de repliement anormalqui se substitue ou qui existe en parallèle au processus derepliement physiologique. Son résultat est une modification dela conformation spatiale de la protéine et une tendance àl’agrégation.

Différents mécanismes aboutissent à cette protéine anorma-lement repliée, selon la nature de la protéine précurseur :propension intrinsèque à changer de conformation se révélantavec l’âge comme dans l’amylose sénile (transthyrétine),mutation du gène codant la protéine précurseur entraînant leremplacement d’un acide aminé de la structure primaire commedans les amyloses héréditaires, défaut de clivage de la protéineSAA dans l’amylose AA, protéolyse remodelant la protéinecomme dans la maladie d’Alzheimer.

D’autres facteurs interviennent enfin dans le processus deformation et de dépôt des fibrilles amyloïdes, comme uneélévation localisée de la concentration de la protéine précurseurau-dessus d’un seuil critique. Les facteurs génétiques intervien-nent à plusieurs niveaux.

■ Amylose hépatiqueIl est difficile d’évaluer la fréquence exacte de l’atteinte

hépatique dans les différentes formes d’amylose. Une sérieautopsique a mis en évidence des dépôts amyloïdes dans le foiechez 70 % des patients atteints d’une amylose AL. [7] L’étude dela fixation hépatique du SAP radiomarqué en scintigraphieestime la fréquence de l’atteinte hépatique à 54 % dans l’amy-lose AL, à 18 % dans l’amylose AA et nulle dans l’amylose deshémodialysés. [8] Elle est exceptionnelle parmi les autres typesd’amylose sauf dans certains cas d’amylose génétique (à apoli-poprotéines et à lysozyme). [9]

De ce fait, nous nous limiterons dans ce travail à la descrip-tion de l’atteinte hépatique la mieux documentée, celle desamyloses AA et AL.

Anatomie pathologique

Macroscopie

Le foie est hypertrophié, sans modification notable de sonaspect extérieur, mais l’hépatomégalie peut être impression-nante, [10] le poids du foie pouvant atteindre 9 kg. Il est ferme,lisse, de couleur jaune chamois. Son bord inférieur est mousse,sa capsule est parfois fibreuse.

Microscopie optique et électronique [11]

Les dépôts, visualisés à la coloration HES et rouge Congo,siègent entre les cellules, autour ou dans les parois des vaisseauxdont la lumière peut être rétrécie, et dans l’espace de Disse dessinusoïdes (Fig. 1). Une fibrose portale est fréquente, générale-ment modérée.

Il a été tenté de caractériser les types d’amylose à partir de latopographie histologique des dépôts en opposant des dépôtsplutôt lobulaires dans l’amylose AL à des dépôts plutôt intra-portaux dans l’amylose AA. Mais les travaux [7, 12, 13] compor-tant une étude immunohistochimique ont montré que les deuxtypes de dépôts pouvaient être observés aussi bien dans l’amy-lose AL que AA.

Parfois, les dépôts amyloïdes retrouvés dans l’espace de Disseaussi bien que dans les espaces portes, ont un aspect globulaire.Ces nodules de forme ronde ou ovale ont 3 à 40 nm de diamè-tre et sont en majorité extracellulaires. Ils ne semblent pascorrespondre à une forme clinique ou biochimique particulièrede la maladie, bien qu’ils n’aient jamais été trouvés associés àun myélome.

En ME, la structure fibrillaire est mise en évidence : lesfibrilles amyloïdes, en général extracellulaires, sont disposéessans ordre et ne sont pas branchées entre elles. Elles mesurentenviron 10 nm de diamètre et sont identiques quel que soit letype de l’amylose (Fig. 2).

Apport de l’immunohistochimie [14]

L’étude immunohistochimique constitue actuellement laméthode de référence pour distinguer les différents types

Figure 1. Dépôts de substance amyloïde (SA) dans l’espace de Disseentre la lumière du sinusoïde (SIN) et les hépatocytes (H) (n° 307204, HESx 400).

7-037-A-30 ¶ Amylose hépatique

2 Hépatologie

d’amylose, grâce à l’utilisation d’anticorps (AC) dirigés contreles différents types de substance amyloïde. L’AC anti-SAP, dirigécontre le composant P, permet le diagnostic d’amylose sanspouvoir en prédire le type. Le diagnostic d’amylose AA peut êtreétabli avec certitude par l’utilisation des AC anti-SAA (Fig. 3),mais le diagnostic d’amylose AL n’est pas toujours formel dufait de la fixation inconstante des AC antichaîne légère k ou jsur les dépôts d’amylose AL.

Diagnostic différentiel

L’infiltration amyloïde peut être confondue avec les dépôts dela maladie des chaînes légères décrite par Randall, [15] dépôts quine prennent pas le rouge Congo et ont en ME une structuregranulaire. Mais certaines substances amyloïdes prennent malles colorations, deux types de dépôts peuvent coexister chez unmalade et l’aspect ultrastructural peut être fibrillaire et granu-leux. Ces constatations suggèrent que maladie de Randall etamylose AL pourraient être deux expressions différentes d’unemême maladie. [16]

Aspects cliniques et biologiques

Signes cliniques

Les manifestations hépatiques sont rarement au premier planlors de l’amylose généralisée, moins fréquentes que les manifes-tations cardiaques et rénales. La majorité des patients ayant uneatteinte hépatique lors d’une amylose AL ont aussi une atteinteextrahépatique touchant principalement le rein (47 %) et lecœur (42 %). [17]

Le foie est palpable dans l’amylose AL dans 24 % des castout-venant, parmi lesquels seuls 80 à 90 % correspondentréellement à une infiltration amyloïde hépatique, les 10 à 20 %restants correspondant à des foies cardiaques témoignant d’uneinfiltration myocardique et non hépatique. A contrario, 20 %des patients ayant une amylose AL hépatique prouvée histolo-giquement n’ont pas d’hépatomégalie. [18]

Typiquement, dans l’amylose hépatique AL, l’infiltrationmassive du foie par les dépôts amyloïdes est responsable d’unehépatomégalie isolée, de volume impressionnant (débordant deplus de 10 cm dans 30 % des cas), à surface lisse, à bordinférieur mousse, peu sensible, de consistance élastique.

L’atteinte hépatique peut également être à l’origine d’uneascite, d’un ictère, d’une hypertension portale.

La fréquence de l’ascite est estimée globalement à 10 % si onne préjuge pas du type d’amylose ni de l’existence d’uneatteinte hépatique. En effet, l’ascite n’est pas non plus syno-nyme d’infiltration amyloïde du foie, l’étiologie en étantmultifactorielle : hypoprotidémie, insuffisance cardiaque. Unelarge série d’amyloses hépatiques AL rapporte une prévalence de42 % d’ascite sans préjuger de la cause de celle-ci. [18] En fait,l’atteinte hépatique ne serait à l’origine d’une ascite que dans17 à 29 % des cas dans l’amylose AL [19] alors qu’elle estexceptionnelle dans l’amylose AA. Sa présence semble n’avoiraucune valeur pronostique.

Les ictères sévères avec des bilirubinémies supérieuresà 85 µmol/l sont rares et compliquent seulement les amylosesAL. [20] Ils apparaissent tardivement dans l’évolution de lamaladie et sont de mauvais pronostic puisque le temps moyende survie après l’ictère est de 3 à 4 mois. Mais ils ne sont pascorrélés avec le degré d’infiltration hépatique et ne traduisentpas une insuffisance hépatocellulaire grave. Ils semblent enrevanche toujours associés à un dysfonctionnement majeur desautres organes, notamment du rein.

Les signes patents d’hypertension portale, comme les varicesœsophagiennes, sont exceptionnels au cours de l’amylosehépatique. La splénomégalie palpable dans 5 % des AL est plussouvent liée à l’infiltration amyloïde qu’à une hypertensionportale. L’hypertension portale apparaît de type sinusoïdal,fonction de l’importance des dépôts périsinusoïdaux quiréduisent l’espace vasculaire, la majorité des cas décrits concer-nant l’amylose AL. Elle semble un facteur de mauvais pronostic.

Signes biologiquesLes perturbations du bilan hépatique sont fréquentes mais le

plus souvent modérées et ne sont pas toujours en relation avecl’atteinte du foie, notamment dans les amyloses AA où ellespeuvent être dues à la maladie causale.

L’augmentation des phosphatases alcalines (PAL) est l’ano-malie du bilan hépatique la plus fréquemment signalée au coursde l’amylose hépatique, plus marquée en cas d’amylose AA queAL : 60 à 80 % des cas, sans corrélation avec le degré d’infiltra-tion amyloïde. Une bilirubinémie supérieure à 34 µmol/l estprésente dans 20 % des cas et est un élément de mauvaispronostic. [18]

La cytolyse, faible durant toute l’évolution de la maladie(< 2 fois la normale dans 70 à 79 % des cas), ne s’élève qu’à laphase terminale, coïncidant alors souvent avec une grandeinsuffisance cardiaque, et aurait une valeur pronostique pourl’amylose AL (décès dans les 10 mois).

Les taux sériques de prothrombine et d’albumine sontlongtemps subnormaux. Le temps de prothrombine est diminuédans 25 à 35 % des cas et entraîne alors un risque hémorragi-que. La baisse de l’albuminémie n’est constatée, dans lamajorité des cas, qu’en cas de syndrome néphrotique.

Diagnostic positif

Diagnostic clinique

Les signes cliniques les plus fréquemment présents aumoment du diagnostic sont souvent aspécifiques. La mise enévidence de l’atteinte d’autres organes a une grande valeurd’orientation : macroglossie, splénomégalie, pétéchies, purpuraou ecchymoses siégeant avec prédilection aux plis de la face et

Figure 2. Microscopie électronique : aspect microfibrillaire de la sub-stance amyloïde (SA) au contact d’un hépatocyte (H) (n°24313 x 25000).

Figure 3. Immunomarquage des dépôts amyloïdes vasculaires par l’ACanti-SAA au sein d’un espace porte (cas n° 306925, anti-SAA, immunoper-oxydase, grossissement initial × 40).

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3Hépatologie

du cou, classique hématome « en lunette » après un effort,diarrhée de l’atteinte digestive, insuffisance cardiaque, hypoten-sion orthostatique de la neuropathie amyloïde, syndrome ducanal carpien évocateur si bilatéral, syndrome néphrotique. Unmyélome oriente vers l’amylose AL.

Le contexte d’une maladie connue pour entraîner uneamylose secondaire (AA) doit être systématiquement recherché :polyarthrite rhumatoïde, entérocolite cryptogénétique, cancerdu rein, toxicomanie par voie intraveineuse, tuberculose,dilatation des bronches, adénome hépatique, etc.

Diagnostic biologique

La vitesse de sédimentation est accélérée dans 70 % desamyloses AL, supérieure à la 1re heure à 50 mm dans 53 % descas. L’électrophorèse des protéines sériques ne révèle un picmonoclonal que dans 38 % des amyloses immunologiques ALhépatiques (dont seules 6 % ont un pic > à 3 g/dl). Dans lesautres cas, le profil d’électrophorèse est normal ou montre, dans30 % des cas, une hypogammaglobulinémie. L’immunoélectro-phorèse permet d’accroître jusqu’à 46 % la détection d’uneprotéine monoclonale, qui est une chaîne légère le plus souventde type k sauf quand un myélome est associé (j). Une protéi-nurie est notée dans 88 % des cas (1,4 g/24 h en moyenne)correspondant à une protéine monoclonale dans 67 % des cas.Finalement, une protéine monoclonale est présente soit dans lesang, soit dans les urines dans 83 % des amyloses hépatiquesAL. [18]

L’étude de la coagulation peut montrer de nombreusesanomalies : fibrinolyse, coagulation intravasculaire disséminée,hypofibrinémie, déficit en facteur X. L’anomalie la plus fré-quente est l’allongement du temps de thrombine qui pourraitêtre dû à un anticoagulant circulant, à une dysfibrinogénémied’origine hépatique, ou à une inhibition de l’agrégation desmonomères de fibrine du fait des immunoglobulines circulan-tes. Le déficit acquis en facteur X est très rare : l’amylose AL enreprésente une des principales étiologies. L’hypothèse d’uneimmobilisation du facteur X dans le système circulatoire du faitd’une liaison avec des fibrilles amyloïdes des parois des vais-seaux a été avancée.

Une hypercholestérolémie supérieure à 5,20 mmol/l estprésente dans 80 % des cas d’amylose hépatique dont seule-ment la moitié est associée à un syndrome néphrotique. Cettehypercholestérolémie est considérée par certains auteurs commeune manifestation précoce d’une atteinte hépatiqueamyloïde. [21]

L’hémogramme peut montrer des signes d’hyposplénisme(perturbation de la fonction phagocytaire de la rate liée à desdépôts amyloïdes) : présence de corps de Howell-Jolly (résidusnucléaires) dans 30 % des cas et thrombocytose supérieureà 500 000/mm3 dans 15 % des cas. Ces signes d’hyposplénismeorientent alors vers le diagnostic d’amylose systémique. [18]

En définitive, Gertz et Kyle [22] proposent de retenir commecritères évocateurs d’amylose en cas d’hépatomégalie isolée :• une protéinurie ;• une électrophorèse anormale (protéine monoclonale ou

hypogammaglobulinémie) ;• des corps de Howell-Jolly à l’hémogramme ;• une hépatomégalie contrastant avec des perturbations enzy-

matiques modestes.

Diagnostic histologique

Le diagnostic positif de l’amylose est histologique, affirmé parla présence de dépôts amyloïdes dans les tissus. L’atteintehépatique est retrouvée presque constamment au cours desamyloses AA ou AL (97 à 100 % d’atteinte hépatique), ce quin’est pas le cas des autres types d’amylose. Cependant, dans lesséries anciennes, la rentabilité de la biopsie hépatique n’atteintpas 100 % probablement par manque d’utilisation des techni-ques spéciales de recherche de l’amylose : des diagnosticsrétrospectifs portés lors d’une relecture des lames sont signalésà plusieurs reprises. Kyle et Gertz, dans leur série de 474 amy-loses AL ont obtenu une sensibilité de la biopsie hépatique de97 %, mais l’indication n’a été portée que 32 fois. [3] L’indica-tion de la biopsie hépatique par voie transcostale est en effet

limitée en raison d’une possible majoration par l’amylose durisque hémorragique. Alors que le taux estimé de complicationshémorragiques pour la biopsie de la pathologie tout-venant estde 0,2 %, celui au cours de l’amylose varie de 2 % à 5,5 %. [18,

22] En pratique, quand le diagnostic d’amylose hépatique estévoqué, il faut rechercher une preuve histologique sur d’autressites, d’accès plus facile ou essayer d’obtenir la biopsie du foiepar voie transveineuse.

Les procédures diagnostiques les moins invasives et les plusrentables sont les biopsies du tissu graisseux sous-cutanéabdominal et les biopsies rectales. La biopsie ou l’aspiration dutissu graisseux sous-cutané [23] se fait simplement dans la paroiabdominale sous-ombilicale, même en présence de troubles dela crase sanguine et la fiabilité a été confirmée sur de grandesséries : 72 à 90 % de positivité dans l’amylose AL, 58 à 68 %dans l’amylose AA. Les biopsies rectales [17, 18] ont une bonneplace dans les explorations peu invasives avec une sensibilité de75 % à 87 % qui peut atteindre 100 % si la biopsie concerne lasous-muqueuse.

La biopsie médullaire est, d’après plusieurs études, positivedans 80 à 90 % des cas lors de l’amylose hépatique. [3, 18] Elledoit être systématiquement réalisée dans les amyloses AL, à larecherche d’une plasmocytose qui peut être présente, même enl’absence d’immunoglobuline monoclonale sérique ou urinaire.Kyle et al. [3] proposent donc de réaliser en première intentionla biopsie médullaire et l’aspiration du tissu graisseux sous-cutané permettant d’obtenir une sensibilité globale de 89 %chez 191 patients.

La biopsie des glandes salivaires accessoires au niveau de lalèvre inférieure [24] a une sensibilité de 86 à 100 %, plus élevéedans l’amylose AA (93 à 100 %) que dans l’amylose AL (81 %).Lorsqu’elle est associée à la biopsie du tissu graisseux sous-cutané, la spécificité est de 100 % dans la plupart des travaux.

Les biopsies gastriques et duodénales seraient positives dans83 à 100 % des amyloses mais ces résultats ont été obtenus surpeu de sujets. Les biopsies du rein, du myocarde et du nerf suralpermettent également le diagnostic dans plus de 90 % des casmais sont invasives et/ou de technique délicate. La biopsiecutanée est peu rentable en l’absence de lésions cutanées.

Autres examens utiles au diagnostic

La scintigraphie au SAP marqué à l’iode 123, [25] qui exploitela grande affinité du SAP pour les fibrilles amyloïdes, a étéproposée comme test diagnostique. Plusieurs études ont montréqu’il s’agissait d’une technique non invasive pouvant détecter,localiser et quantifier les dépôts amyloïdes in vivo (permet dedistinguer les formes focales ou systémiques). Sa sensibilité variede 90 % pour l’amylose AA à 100 % pour l’amylose AL et elleest augmentée lorsque les images scintigraphiques sont associéesau calcul de la rétention de la radioactivité à 24 heures dans lestissus. [8, 26] Il est recommandé de la réaliser pour chaquepatient porteur d’une amylose AL et/ou quand les biopsies nesont pas réalisables. [27] En revanche, cette technique est moinssensible pour la localisation rénale de l’amylose.

L’échographie, l’angiographie, le scanner n’ont qu’un intérêtrestreint, sauf pour le diagnostic différentiel. Les signes radiolo-giques d’une atteinte hépatique sont non spécifiques : hétéro-généité à l’échographie ; atténuation du parenchyme diffuse oufocale au scanner ; hypersignal en T1 et hyposignal en T2 àl’IRM. [28]

■ PronosticLa durée moyenne de survie établie à partir du moment du

diagnostic d’amylose systémique est de 13 mois pour l’amyloseAL. Seulement 7 % des patients sont vivants à 5 ans. [3] L’his-toire naturelle de la maladie, au travers de toutes les grandesséries publiées montre qu’une insuffisance hépatocellulaire esttrès rarement la cause du décès (4,7 % à 7 %), loin derrière lerein et le cœur. Une étude prospective n’a pas mis en évidencede différence de survie en fonction de l’atteinte hépatique ounon. [17] Elle contredit apparemment une étude de la mêmeéquipe, multivariée (modèle de Cox) effectuée sur 168 patientsqui a montré que quatre variables avaient une influence


4 Hépatologie

significative sur la survie la première année : l’existence d’uneinsuffisance cardiaque, d’une chaîne légère urinaire, d’unehépatomégalie, et l’importance de la perte de poids. Maisl’hépatomégalie peut être liée à une insuffisance cardiaque. Lab2-microglobuline semble également un facteur pronostiqueutile. Enfin, la scintigraphie au SAP pourrait constituer un autremarqueur pronostique au travers du taux de rétention de laradioactivité dans les tissus à 24 heures : survie de 11,3 mois sila rétention est supérieure à 50 %, de 24,5 mois si la rétentionest inférieure à 50 %. [26, 29]

Dans la série des 98 patients de la Mayo Clinic ayant uneamylose AL avec atteinte hépatique, la durée moyenne de survieétait de 8,5 mois. La survie à 5 ans était de 16,9 % et de 6,6 %à 10 ans. En cas d’atteinte hépatique sévère avec cholestaseictérique, la durée moyenne de survie semble abaissée à1-5 mois. [18, 20] Il est proposé comme critères de mauvaispronostic en cas d’amylose hépatique AL :• une insuffisance cardiaque congestive présente avant le

diagnostic d’amylose hépatique ;• une bilirubinémie au-dessus de 34 µmol/l ;• un taux de plaquettes supérieur à 500 000/mm3. [18]

Le pronostic spontané de l’amylose AA est également mauvaisavec une médiane de survie de 12 mois après le diagnostic.

■ Traitement [6, 27, 30]

Hormis la survie, l’appréciation des résultats des traitementsde l’amylose repose sur les paramètres cliniques ou biologiquespour un organe donné et, depuis quelques années, sur la mesurede la masse amyloïde. La scintigraphie à la SAP est en effetmaintenant recommandée pour évaluer la régression des dépôts,ceux localisés au foie étant facilement mesurables.

Amylose ALL’essai d’utilisation de la colchicine dans l’amylose AL a été

justifié par son action sur les microtubules du macrophage quifreinerait la formation des fibrilles amyloïdes. Mais la seuleétude randomisée [31] sur 220 patients comparant colchicineseule versus melphalan et prednisolone versus melphalan,prednisolone et colchicine n’a montré aucune efficacité de lacolchicine sur la survie (médianes respectivement à 8,5, 18 et17 mois).

Les agents alkylants visant à réduire la production exagéréed’immunoglobulines monoclonales constituent le traitement deréférence. Le protocole le mieux validé utilise le melphalan, enassociation à la prednisone à des doses de l’ordre de 0,15 mg/kg/j et 0,8 mg/kg/j respectivement par cures de 7 jours toutesles 6 semaines avec augmentation de la dose quotidienne demelphalan de 2 mg à chaque nouvelle cure. Les résultats sur lasurvie sont globalement modestes (médiane de 14-17 moisversus 6-10 mois dans les groupes traités par colchicine) avec unbénéfice clinique seulement chez 20 à 30 % des patients. Cesrésultats médiocres conduisent actuellement à évaluer desprotocoles plus agressifs si le terrain l’autorise, notammentl’atteinte cardiaque ou neurologique :• melphalan à doses plus élevées de l’ordre de 25 mg/m2 avec

ou sans dexaméthasone ;• combinaison de vincristine, carmustine et dexaméthasone ;• melphalan à fortes doses de l’ordre de 100 à 200 mg/m2 suivi

d’autogreffe de cellules souches. [32]

Amylose AADans ce domaine, les traitements médicaux ou chirurgicaux

de la maladie causale, représentée dans les pays occidentauxprincipalement par la polyarthrite rhumatoïde, sont primor-diaux et sont susceptibles d’améliorer nettement le pronostic.Un taux sérique de SAA en dessous de 10 mg/l semble corres-pondre à une évolution favorable de l’amylose et pourraitconstituer un objectif de ces traitements. [33]

La colchicine peut prévenir la formation des dépôts dans lamaladie périodique. Des cas de régression de l’amylose ont

également été décrits. Elle agit en bloquant la sécrétion hépato-cytaire du SAA et pourrait ainsi limiter l’infiltration dans lesamyloses AA.

Le chlorambucil et le cyclosphosphamide ont montré uneefficacité dans la polyarthrite rhumatoïde et dans l’arthritechronique juvénile. Dans cette dernière, la régression del’amylose a été trouvée associée à une amélioration de la surviepar rapport à un groupe historique non traité (68 % versus 0 %à 15 ans).

Le diméthylsulfoxide (DMSO) serait capable de scinder lesmicrofibrilles en unités plus solubles, et favoriserait l’excrétionurinaire de la substance. Une amélioration clinique et uneaugmentation de la clairance de la créatinine ont été observéesmais une rechute intervient à l’arrêt du traitement. [34]

■ ConclusionLe diagnostic d’amylose hépatique doit être évoqué devant

une hépatomégalie volumineuse mais indolore, à bord inférieurmousse, cliniquement isolée ou associée à un épanchementascitique, et d’autant plus qu’il existe une cholestase anictéri-que. La découverte dans le sang ou les urines d’une protéinemonoclonale oriente vers une origine immunologique. Labiopsie hépatique confirme le diagnostic dans 90 % des cas. Lascintigraphie au SAP est un outil sensible de diagnostic etd’évaluation de l’extension mais son accès reste limité àquelques centres.

L’hépatomégalie, qui n’est pas synonyme d’atteinte hépati-que, est un des facteurs du pronostic, lequel est mauvais quelque soit le type d’amylose avec une médiane de survie d’envi-ron 1 an sans traitement. Les progrès récents dans la connais-sance biochimique de l’amylose n’ont jusqu’alors pas eu deretombées thérapeutiques, les résultats globaux des traitementsspécifiques restant décevants.

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V. Rouleau.P. Rousselot.Département anatomie pathologique, CHU de Caen, 14033 Caen, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Dao T., Bouhier K., Gloro R., Rouleau V., Rousselot P. Amylose hépatique. EMC (Elsevier SAS, Paris),Hépatologie, 7-037-A-30, 2005.

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