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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENTCONFIDEX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVECONFIDEX se présente sous forme d’une poudre et d’un solvant pour solution injectable contenant du complexe prothrombique humain. Le produit contient nominalement les quantités suivantes (UI) de facteurs de coagulation humains :
Composants Après reconstitution (UI/ml)CONFIDEX 250 UI
quantité par flacon (UI)
Substances actives
Facteur II de coagulation humain 20 – 48 200 – 480
Facteur VII de coagulation humain 10 – 25 100 – 250
Facteur IX de coagulation humain 20 – 31 200 – 310
Facteur X de coagulation humain 22 – 60 220 – 600
Autres composants actifs
Protéine C 15 – 45 150 – 450
Protéine S 12 – 38 120 – 380
La quantité totale de protéine par flacon est de 6 – 14 mg/ml de solution reconstituée.
L’activité spécifique du facteur IX est de 2,5 UI par mg de protéine totale.
Les activités de tous les facteurs de coagulation, ainsi que de la protéine C et S ont été déterminées conformément aux standards de l’OMS.
Excipients à effet notoire :
Sodium jusqu’à 343 mg (environ 15 mmol) par 100 ml de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUEPoudre et solvant pour solution injectable.
Poudre blanche ou légèrement colorée ou solide friable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies dans les cas de déficit acquis en
facteurs de coagulation du complexe prothrombique, comme le déficit dû à un traitement par anti-vitamine K, ou en cas de surdosage en anti-vitamine K, lorsqu’une correction rapide du déficit s’avère nécessaire.
Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies dans les cas de déficit congénital de l’un des facteurs de coagulation vitamine K dépendants, lorsque le facteur de coagulation spécifique purifié n’est pas disponible.
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4.2. Posologie et mode d'administrationPosologie
Les posologies recommandées ci-dessous sont données à titre indicatif. Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialiste des troubles de la coagulation. La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de l’indication thérapeutique, de la sévérité du trouble, de la localisation et de l'étendue de l'accident hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
La dose et la fréquence d'administration doivent être calculées sur la base de chaque cas individuel. L'intervalle entre les administrations doit être adapté en fonction des demi-vies des différents facteurs de coagulation du complexe prothrombique (voir rubrique 5.2). La posologie individuelle nécessaire peut uniquement être déterminée sur la base des évaluations régulières des taux plasmatiques du facteur de coagulation à corriger ou sur la base d’un test global évaluant le taux de complexe prothrombique (temps de Quick, INR), et en fonction d’un suivi régulier de l’état clinique du patient.
Dans le cas d'interventions chirurgicales majeures, il est essentiel de réaliser un suivi précis du traitement de substitution à l'aide de tests de coagulation (tests spécifiques évaluant les facteurs de coagulation et/ou test global évaluant le taux de complexe prothrombique).
Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies lors d'un traitement par anti-vitamine K.
La dose dépendra de l’INR avant traitement et de l’INR cible. L'INR avant traitement doit être mesuré juste avant l’administration afin de calculer la dose appropriée de CONFIDEX. Le tableau suivant indique les doses approximatives (ml/kg de poids corporel de produit reconstitué et UI de Facteur IX/kg de poids corporel) requises dans le cadre de la correction de l’INR (par ex. ≤ 1,3) pour des taux d’INR initiaux différents.
INR avant traitement 2,0 – 3,9 4,0 – 6,0 > 6,0
Dose approximative en ml/kg de poids corporel 1 1,4 2
Dose approximative de facteur IX en UI/kg de poids corporel 25 35 50
La dose maximale unique dépend du poids corporel qui ne doit pas excéder 100 kg. Pour les patients qui pèsent plus de 100 kg, la dose maximale unique (en Unités Internationales de Facteur IX) ne doit pas dépasser :
o 2500 UI quand l’INR avant traitement est situé dans l’intervalle 2,0 – 3,9o 3500 UI quand l’INR avant traitement est situé dans l’intervalle 4,0 – 6,0o 5000 UI quand l’INR avant traitement est supérieur à 6.
La correction des troubles de l’hémostase induits par l’anti-vitamine K est généralement obtenue approximativement 30 minutes après l'injection. L’administration simultanée de vitamine K doit être prise en compte chez les patients recevant CONFIDEX pour une correction rapide des antagonistes de la vitamine K, étant donné que les effets de celle-ci sont habituellement obtenus en 4 à 6 heures.
Il n’y a pas de données cliniques sur l'administration répétée du CONFIDEX chez des patients nécessitant une correction rapide des antagonistes de la vitamine K. Par conséquent celle-ci n'est pas recommandée.
Ces recommandations reposent sur les données d’études cliniques menées chez un nombre limité de sujets. La récupération et la durée de l’effet thérapeutique peuvent varier, en conséquence le suivi de l’INR est obligatoire au cours du traitement.
Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies dans les cas de déficit congénital en l’un des facteurs de coagulation vitamine K dépendants, lorsque le facteur de coagulation spécifique purifié n’est pas disponible.
Le calcul de la dose requise de concentré de complexe prothrombique repose sur les données issues d’études cliniques :
1 UI de facteur IX par kg de poids corporel est supposée augmenter l’activité du facteur IX plasmatique de 1,3 % (0,013 UI/ml) par rapport à la normale
1 UI de facteur VII par kg de poids corporel augmente l’activité du facteur VII plasmatique de 1,7 % (0,017 UI/ml) par rapport à la normale
1 UI de facteur II par kg de poids corporel augmente l’activité du facteur II plasmatique de 1,9 % (0,019 UI/ml) par rapport à la normale
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1 UI de facteur X par kg de poids corporel augmente l’activité du facteur X plasmatique de 1,9 % (0,019 UI/ml) par rapport à la normale.
La posologie d'un facteur spécifique administré est exprimée en Unités Internationales (UI) par rapport au standard de l'OMS en vigueur pour chaque facteur. L'activité plasmatique d’un facteur de coagulation spécifique est exprimée soit en pourcentage (de l’activité normale du plasma humain), soit en Unités Internationales (par rapport à l’étalon international pour le facteur de coagulation spécifique).
Une Unité Internationale (UI) de l'activité d’un facteur de coagulation correspond à la quantité de ce facteur contenue dans un ml de plasma humain normal.
Par exemple, le calcul de la dose requise de facteur X repose sur des observations montrant qu’une unité internationale (UI) de facteur X par kg de poids corporel augmente l’activité du facteur X plasmatique de 0,019 UI/ml.
La posologie requise est déterminée en utilisant la formule suivante :
Nombre d'unités requises = poids corporel (kg) x augmentation de facteur X souhaitée (UI/ml) x 53 où 53 (ml/kg) correspond à l’inverse de la récupération estimée.
Le calcul est basé sur des données provenant de patients recevant des antagonistes de la vitamine K. Un calcul basé sur des données provenant de sujets sains donnerait une estimation plus faible de la dose requise.
Si la récupération individuelle est connue, cette valeur doit être utilisée pour le calcul.
Les données spécifiques sur le produit sont issues d'études cliniques chez des volontaires sains (N = 15), recevant des antagonistes de la vitamine K dans le traitement de saignement majeur aigu ou en prophylaxie péri-opératoire des saignements (N = 98, N = 43) (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de CONFIDEX chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été établie dans des études cliniques contrôlées (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Personnes âgées
La posologie et le mode d’administration chez les personnes âgées (> 65 ans) sont identiques aux recommandations générales.
Mode d’administration
Pour obtenir les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6. La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse (ne pas excéder 8 ml/minute*).
* dans les essais cliniques avec CONFIDEX, les patients avec un poids inférieur à 70 kg ont été traités avec une dose dont la vitesse de perfusion maximale était de 0,12 ml/kg / min (moins de 8 ml/min).
4.3. Contre-indicationsHypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
En cas de coagulation intravasculaire disséminée, les préparations à base de complexe prothrombique ne peuvent être administrées qu’après la fin de la phase de consommation.
Antécédent de thrombocytopénie induite par l’héparine.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploiL’avis d’un spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles de la coagulation doit être demandé.
Chez les patients atteints d’un déficit acquis en facteurs de coagulation vitamine K dépendants (par exemple, induit par un traitement par anti-vitamine K), CONFIDEX ne doit être administré qu’en cas de nécessité de corriger rapidement les taux du complexe prothrombique, comme en cas d’hémorragie majeure ou d’intervention chirurgicale urgente. Dans d’autres cas, une réduction de la dose de l’anti-vitamine K et/ou l’administration de vitamine K est habituellement suffisante.
Les patients recevant des anti-vitamine K peuvent se trouver dans un état d’hypercoagulabilité sous-jacent et la perfusion de complexe prothrombique humain est susceptible d’exacerber cet état.
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Dans les cas de déficit congénital en l’un des facteurs vitamine K dépendants, il convient d’utiliser les produits de facteurs de coagulation spécifiques lorsqu’ils sont disponibles.
En cas de réaction allergique ou de type anaphylactique, l’administration de CONFIDEX devra être immédiatement interrompue (c’est-à-dire, arrêt de l’injection) et un traitement approprié doit être initié. Les mesures thérapeutiques dépendent du type et de la sévérité de l’effet indésirable. Le traitement médical standard de l’état de choc doit être respecté.
Il existe un risque de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée lorsque les patients présentant un déficit congénital ou acquis sont traités par le complexe prothrombique humain, particulièrement en cas d'administrations répétées. Ce risque est plus important dans le cas du traitement d'un déficit isolé en facteur VII, puisque les autres facteurs de coagulation vitamine K dépendants, présentant des demi-vies plus longues, peuvent s’accumuler jusqu’à des taux beaucoup plus élevés que la normale. Les patients traités par un complexe prothrombique humain doivent être surveillés étroitement pour détecter les signes ou symptômes évocateurs d'une coagulation intravasculaire disséminée ou d'une thrombose.
En raison du risque de complications thromboemboliques, un suivi étroit doit être réalisé lorsque CONFIDEX est administré aux patients présentant des antécédents de maladie coronarienne ou d’infarctus du myocarde, aux patients atteints de pathologies hépatiques, aux patients en période péri ou postopératoire, aux nouveau-nés ou aux patients présentant un risque de manifestations thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée ou un déficit concomitant en inhibiteur.
Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par CONFIDEX doit être évalué par rapport au risque éventuel de complications de ce type.
Chez les patients présentant une coagulation intravasculaire disséminée, il peut être nécessaire, dans certaines circonstances, d’instaurer un traitement substitutif par facteurs de la coagulation du complexe prothrombique. Cependant, ce traitement ne peut être instauré qu’après la fin de la phase de consommation (par traitement de la cause sous-jacente, normalisation persistante du taux d’antithrombine III).
Les patients recevant des antagonistes de la vitamine K sont exposés au risque thromboembolique de leur état d'hypercoagulabilité sous-jacente. La reprise de l'anticoagulation doit être envisagée dès que possible.
Les réactions indésirables peuvent inclure le développement d’une thrombocytopénie induite par l’héparine, de type II (TIH, type II). Les signes caractéristiques d’une TIH sont une diminution de la numération plaquettaire de plus de 50 % et/ou l’apparition de complications thromboemboliques nouvelles ou inexpliquées durant le traitement par héparine. Les symptômes débutent généralement 4 à 14 jours après le début du traitement par héparine, mais ils peuvent apparaître également dans les 10 heures chez des patients ayant reçu récemment de l’héparine (dans les 100 jours précédents).
Le syndrome néphrotique a été rapporté dans des cas isolés chez les patients atteints d'hémophilie B et avec des antécédents de réaction allergique, après l’induction d'une tolérance immune avec des inhibiteurs du facteur IX.
Aucune information n’est disponible sur l’utilisation de CONFIDEX en cas d'hémorragie périnatale due à un déficit en vitamine K du nouveau-né.
CONFIDEX contient jusqu’à 343 mg de sodium (environ 15 mmol) par 100 ml. Cette quantité est à prendre en compte chez les patients suivant un régime alimentaire avec apport contrôlé de sodium.
Sécurité virale
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes pour l’inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC) et le virus non-enveloppé de l’hépatite A et le parvovirus B19.
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Une vaccination appropriée (hépatite A et B) doit être envisagée chez les patients recevant régulièrement ou de façon répétée des médicaments à base de complexes prothrombiques dérivés du plasma humain.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactionsLe complexe prothrombique humain neutralise les effets d'un traitement par anti-vitamine K, mais aucune interaction avec d’autres spécialités pharmaceutiques n'est connue.
Lors de la réalisation de tests de la coagulation sensibles à l’héparine chez un patient recevant des doses élevées de complexe prothrombique humain, l’héparine entrant dans la constitution du produit administré doit être prise en compte.
4.6. Grossesse et allaitementGrossesse et allaitement
La sécurité du complexe prothrombique humain lors de l'utilisation chez la femme enceinte et lors de l'allaitement n’a pas été établie. Les études chez l’animal ne permettent pas de statuer sur la sécurité d’utilisation pendant la grossesse, le développement embryo-fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal.
Ainsi, le complexe prothrombique humain ne doit être utilisé au cours de la grossesse et de l’allaitement qu’en cas d’indication absolue.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machinesAucune étude des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.
4.8. Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Des réactions de type allergique ou anaphylactique, y compris des réactions anaphylactiques graves, ont été peu fréquemment observées, (voir rubrique 4.4).
Une thérapie de remplacement peut conduire à la formation d'anticorps circulants inhibant un ou plusieurs des facteurs du complexe prothrombique humain.
L’apparition de ces inhibiteurs se manifeste par une mauvaise réponse clinique. Dans ce cas, il est recommandé de consulter, pour avis, un centre spécialisé dans le traitement de l’hémophilie. Des réactions anaphylactiques ont été observées chez des patients ayant des anticorps contre les facteurs contenus dans CONFIDEX.
Une augmentation de la température corporelle a été fréquemment observée.
Il existe un risque d’épisodes thromboemboliques suite à l’administration du complexe prothrombique humain (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables de CONFIDEX
Les effets indésirables suivants sont basés sur les données des essais cliniques, l'expérience post-commercialisation, ainsi que la littérature scientifique.
Le tableau présenté ci-dessous est selon la classification système-organe MedDRA (SOC et termes préconisés). Les fréquences ont été estimées sur la base de données des essais cliniques, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
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Classification MedDRA
Classes de systèmes d’organes
Effets indésirables (Termes préférentiels MedDRA, PT) Fréquence
Affections vasculaires Evènements thromboemboliques* Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Coagulation intravasculaire disséminée Indéterminée
Réactions d’hypersensibilité ou allergiques Peu fréquent
Réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique Indéterminée
Affections du système immunitaire
Développement d’anticorps Indéterminée
Affections du système nerveux Céphalées Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Augmentation de la température corporelle Fréquent
*y compris des cas fatals
Pour les informations relatives au risque infectieux, voir rubrique 4.4.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de CONFIDEX dans la population pédiatrique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
4.9. SurdosageAfin d’éviter un surdosage, un bilan régulier de coagulation est indiqué au cours du traitement, car l’administration de doses élevées de concentré de complexe prothrombique (surdosage) a été associée à des cas d’infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire. En cas de surdosage, le risque de complication thromboembolique ou de coagulation intravasculaire disséminée est accru chez les patients à risque vis-à-vis de ces complications.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiquesClasse pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteurs de coagulation II, VII IX et X en association, code ATC : B02BD01.
Les facteurs de la coagulation II, VII, IX et X, qui sont synthétisés dans le foie grâce à la vitamine K, sont communément appelés complexe prothrombique. En plus des facteurs de la coagulation, CONFIDEX contient de la protéine C et de la protéine S, inhibiteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K.
Le facteur VII est le zymogène du facteur VIIa, sérine protéase active par laquelle la voie extrinsèque de la coagulation sanguine est initiée. Le complexe facteur thromboplastine tissulaire/facteur VIIa active les facteurs IX et X de la coagulation, ce qui donne naissance aux facteurs IXa et Xa. Au cours de l'activation de la cascade de la coagulation, la prothrombine (facteur II) est activée et transformée en thrombine. Sous l’action de la thrombine, le fibrinogène est converti en fibrine, ce qui induit la formation du caillot. Une production normale de thrombine est également d'une importance capitale pour la fonction plaquettaire dans le cadre de l'hémostase primaire.
Un déficit sévère isolé en facteur VII aboutit à une réduction de la formation de thrombine et à une tendance hémorragique due à une altération de la formation de fibrine et de l'hémostase primaire. Un
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déficit isolé en facteur IX est l’une des formes classiques de l'hémophilie (hémophilie B). Le déficit isolé en facteur II ou X est très rare mais, dans sa forme sévère, est la cause d’une tendance hémorragique similaire à celle observée dans l’hémophilie classique.
Les autres substances, les protéines C et S inhibitrices de la coagulation, sont également synthétisées par le foie. L’activité biologique de la protéine C est renforcée par la protéine S, qui est son cofacteur.
La protéine C activée inhibe la coagulation en inactivant les facteurs Va et VIIIa. La protéine S, à titre de cofacteur de la protéine C, renforce l'inactivation de la coagulation. Un déficit en protéine C est associé à un accroissement du risque de thrombose.
Un déficit acquis en facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K survient lors d’un traitement par anti- vitamine K. Si ce déficit devient sévère, une tendance hémorragique également sévère apparaît et se caractérise par des saignements rétro-péritonéaux ou cérébraux plutôt que par des hémorragies musculaires et articulaires. Une insuffisance hépatique sévère induit également une forte réduction du taux des facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K et une tendance hémorragique cliniquement significative. Toutefois, le processus est souvent complexe en raison d’une coagulation intravasculaire simultanée continue, d’un faible taux de plaquettes, d’un déficit en inhibiteurs de la coagulation et d’une perturbation de la fibrinolyse.
L’administration du complexe prothrombique humain permet d’augmenter le taux plasmatique des facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K et peut transitoirement corriger l’anomalie de la coagulation chez les patients présentant un déficit en un ou plusieurs de ces facteurs.
5.2. Propriétés pharmacocinétiquesLes données de récupération pharmacocinétiques et in vivo ont été décrites dans une étude chez des volontaires sains (N = 15) et dans deux études sur la correction des antagonistes de la vitamine K dans le traitement des hémorragies aiguës ou en prophylaxie péri-opératoire des hémorragies (N = 98, N = 43).
Étude chez des volontaires sains :
15 volontaires sains ont reçu 50 UI/kg de CONFIDEX. La RIV (récupération in vivo) représente l'augmentation des niveaux de facteurs mesurables dans le plasma (UI/ml) que l'on peut attendre après une perfusion de facteurs (UI/kg) administrée en une dose de CONFIDEX. La progression des RIV des facteurs II, VII, IX, X et pour les protéines C et S ont été évaluées. Les niveaux maximums de tous les composants ont été atteints dans un intervalle de temps de 3 heures. La progression moyenne des RIV se situait entre 0.016 UI/ml pour les facteurs IX et 0.028 pour la protéine C. La médiane des demi-vies et la progression des RIV sont indiquées ci-après :
Paramètre
Médiane des démis-vies plasmatique
(intervalle)/heures
Progressions des récupérations in vivo
(UI/ml par UI/kg poids corporel)
Moyenne géométrique 90 % IC†
Facteur IX 60 (25 – 135) 0.022 (0.020–0.023)
Facteur II 4 (2 – 9) 0.024 (0.023–0.026)
Facteur VII 17 (10 – 127)* 0.016 (0.014–0.018)
Facteur X 31 (17 – 44) 0.021 (0.020–0.023)
Protéine C 47 (9 – 122)* 0.028 (0.027–0.030)
Protéine S 49 (33 – 83)* 0.020 (0.018–0.021)* demi-vie terminale ; modèle à deux compartiments
†IC: Intervalle de Confiance
CONFIDEX est distribué et métabolisé dans l’organisme de la même façon que les facteurs de la coagulation II, VII, IX et X endogènes.
Le produit étant administré par voie intraveineuse, sa biodisponibilité est immédiate et proportionnelle à la dose administrée.
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Etude sur la correction des antagonistes de la vitamine K dans le traitement des hémorragies aiguës majeures : La moyenne de la récupération in vivo (RIV) a été calculée chez 98 sujets recevant CONFIDEX pour le traitement des hémorragies au cours d’un traitement par des antagonistes de la vitamine K. En réponse à ce traitement, la progression des RVI variaient entre 0.016 UI/ml pour le Facteur VII et 0.019 UI/ml pour la Protéine C.
Etude sur la correction des antagonistes de la vitamine K dans le traitement des hémorragies aiguës majeures ou en prophylaxie péri-opératoire des hémorragies :La moyenne de la récupération in vivo (RIV) a été calculée chez 43 sujets recevant CONFIDEX pour le traitement des hémorragies ou en prophylaxie péri-opératoire des hémorragies au cours d’un traitement par des antagonistes de la vitamine K. L'administration intraveineuse d’1 UI/kg de CONFIDEX augmentait les taux plasmatiques de facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K de 0,013 à 0,023 UI/ml.
5.3. Données de sécurité précliniqueLes substances actives de CONFIDEX sont les facteurs du complexe prothrombique (facteurs II, VII, IX et X). Ils sont dérivés du plasma humain et agissent comme des composantes endogènes du plasma.
Les études toxicologiques après administration unique du produit précédent pasteurisé, mais non nanofiltré, ont montré une toxicité modérée chez la souris après administration de 200 UI/kg, dose maximale testée. Une seule dose i.v du produit pasteurisé et nanofiltré allant jusqu'à 100 UI/kg a été tolérée chez le rat.
Des études précliniques d’administration répétées (toxicité chronique, potentiel cancérogène et toxicité pour la reproduction) ne peuvent être réalisées dans des modèles animaux en raison de l’apparition d’anticorps suite à l’administration de protéines humaines hétérologues.
La tolérance locale de CONFIDEX après injection par voie intraveineuse a été établie chez le lapin. Une étude de la néoantigénicité chez le lapin n’a révélé aucun signe de production d’un néoépitope dû au processus de pasteurisation.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipientsPoudre : héparine, albumine humaine, antithrombine III humaine, chlorure de sodium, citrate de sodium, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).
Solvant : eau pour préparations injectables.
6.2. IncompatibilitésCe médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, diluants ou solvants à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation3 ans.
La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (jusqu’à un maximum de 25 °C). Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservationA conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieurPoudre en flacon (verre incolore de type II) muni d’un bouchon (caoutchouc) et d’un sertissage (aluminium) avec un opercule de type « flip off » (plastique) + 10 ml de solvant (eau pour préparations injectables) en flacon (verre incolore de type I) muni d’un bouchon pour perfusion (caoutchouc) et d’un
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sertissage (aluminium) avec un opercule de type « flip off » (plastique), fourni avec un dispositif de transfert 20/20 muni d’un filtre.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulationMode d’administration
Instructions générales
La solution doit être limpide ou légèrement opalescente. Après filtration et prélèvement (voir plus bas), la solution reconstituée doit être inspectée visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules éventuelles ou un changement de coloration éventuel avant l’administration.
Ne pas utiliser une solution trouble ou contenant des dépôts. La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués dans des conditions aseptiques.
Reconstitution
Amener le solvant à température ambiante. S’assurer que les capuchons protecteurs des flacons de poudre et de solvant sont retirés et que les bouchons sont nettoyés avec une solution antiseptique puis laisser sécher avant l’ouverture de l’emballage du Mix2vial.
1
1. Ouvrir l’emballage du Mix2Vial en retirant l’opercule. Ne retirez pas le Mix2Vial de l'emballage blister!
2
2. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre et le maintenir fermement. En tenant le dispositif Mix2Vial à travers son emballage blister, pousser l’extrémité bleue tout droit à travers le bouchon du flacon de solvant.
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3. Retirer avec précaution l’emballage blister du dispositif Mix2Vial en maintenant le bord du dispositif et en tirant verticalement vers le haut. Bien s’assurer que seul cet emballage est retiré, et que le dispositif Mix2Vial reste bien en place.
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4. Poser le flacon de produit sur une surface plane et rigide. Retourner l’ensemble flacon de solvant-dispositif Mix2Vial et pousser sa partie transparente tout droit à travers le bouchon du flacon de produit. Le solvant coule automatiquement dans le flacon de poudre.
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5. En maintenant la partie produit reconstitué d’une main et la partie solvant de l’autre, séparer soigneusement les flacons en dévissant le dispositif Mix2Vial dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. Jeter le flacon de solvant avec l’adaptateur Mix2Vial bleu attaché.
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6. Agiter délicatement le flacon de produit avec l’adaptateur transparent attaché jusqu’à ce que la substance soit totalement dissoute. Ne pas secouer.
7
7. Remplir d’air une seringue stérile vide. Tout en maintenant verticalement le flacon de produit reconstitué, connecter la seringue au Luer Lock du dispositif Mix2Vial en vissant dans le sens horaire. Injecter l’air dans le flacon de produit.
Prélèvement et administration
8
8. En maintenant le piston de la seringue appuyé, tourner l’ensemble et prélever la solution dans la seringue en tirant lentement sur le piston.
9
9. Une fois la solution transférée dans la seringue, tenir le corps de la seringue fermement (piston dirigé vers le bas) et déconnecter le dispositif adaptateur transparent Mix2Vial de la seringue en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.
Veiller à ce que du sang ne pénètre pas dans la seringue remplie de produit en raison d'un risque de coagulation dans la seringue et d'administration de caillots de fibrine au patient.
Dans le cas où plusieurs flacons de CONFIDEX sont nécessaires, il est possible d’utiliser plusieurs flacons de CONFIDEX à la fois, via un dispositif de perfusion disponible dans le commerce.
La solution de CONFIDEX ne doit pas être diluée.
La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse (ne pas excéder 8 ml/minute*).
* dans les essais cliniques avec CONFIDEX, les patients avec un poids inférieur à 70 kg ont été traités avec une dose dont la vitesse de perfusion maximale était de 0,12 ml/kg / min (moins de 8 ml/min).
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHECSL BEHRING GMBHEMIL-VON-BEHRING-STRASSE 7635041 MARBURGALLEMAGNE
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 11
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 574 034-5 ou 34009 574 034 5 4 : Poudre en flacon (verre incolore de type II) muni d’un bouchon
(caoutchouc) + 10 ml de solvant (eau pour préparations injectables) en flacon (verre incolore de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc) + un dispositif de transfert.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[A compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIESans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 13
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURE/TYPE Emballage extérieur ou Conditionnement primaire
Emballage extérieur.
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
CONFIDEX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Complexe prothrombique humain.
2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
CONFIDEX contient nominalement les quantités suivantes en substances actives par flacon:
Facteur II de coagulation humain 200 – 480 UIFacteur VII de coagulation humain 100 – 250 UIFacteur IX de coagulation humain 200 – 310 UIFacteur X de coagulation humain 220 – 600 UIProtéine C 150 – 450 UIProtéine S 120 - 380 UIProtéines totales 60 – 140 mg
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Autres ingrédients par flacon : héparine, albumine humaine, antithrombine III humaine, chlorure de sodium, citrate de sodium, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable.
La boîte contient :
1 flacon de poudre (250 UI)
1 flacon contenant 10 ml d’eau pour préparations injectables
1 dispositif de transfert 20/20 muni d’un filtre.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Médicament dérivé du sang humain.
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 14
8. DATE DE PEREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
CSL BEHRING GMBHEMIL-VON-BEHRING-STRASSE 7635041 MARBURGALLEMAGNE
Exploitant
CSL BEHRING SA30 RUE CAMBRONNE75015 PARISFRANCE
Fabricant
Sans objet
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Médicament autorisé N° :
13. NUMERO DE LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
La solution reconstituée doit être administrée immédiatement.
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformément à la réglementation en vigueur.
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L’ABSENCE D’EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Sans objet.
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 15
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURE/TYPE Plaquettes / Films
Sans objet.
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet.
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet.
Exploitant
Sans objet.
3. DATE DE PEREMPTION
Sans objet.
4. NUMERO DE LOT
Sans objet.
5. AUTRES
Sans objet.
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 16
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURE/TYPE Petits conditionnements primaires
Flacon.
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Poudre
<CONFIDEX 250 UI, poudre pour injection intraveineuse après reconstitution>
<Substance active : complexe prothrombique humain>
Solvant
<Eau pour préparations injectables. >
2. MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3. DATE DE PEREMPTION
EXP {MM/AAAA}
4. NUMERO DE LOT
Lot {numéro}
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
Poudre
200 – 480 UI de Facteur II, 100 – 250 UI de Facteur VII, 200 – 310 UI de Facteur IX, 220 – 600 UI de Facteur X, 150 – 450 UI de Protéine C, 120 – 380 UI de Protéine S.
Protéines totales : 60 – 140 mg.
Héparine, albumine humaine, antithrombine III humaine, chlorure de sodium, citrate de sodium, HCl ou NaOH (pour ajustement du pH).>
Solvant
<10 ml>
6. AUTRES
Poudre
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
Garder le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
La solution reconstituée doit être administrée immédiatement.
Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Solvant
Ne pas congeler.
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 17
ANNEXE IIIB
NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEURDénomination du médicament
CONFIDEX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Complexe prothrombique humain
Encadré
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autre personnes.Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques au vôtres. Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Sommaire notice
Que contient cette notice :
1. Qu'est-ce que CONFIDEX 250 UI et dans quels cas est-il utilisé ?2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser CONFIDEX 250 UI ?3. Comment utiliser CONFIDEX 250 UI ?4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?5. Comment conserver CONFIDEX 250 UI ?6. Informations supplémentaires.
1. QU’EST-CE QUE CONFIDEX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
Classe pharmacothérapeutique
CONFIDEX se présente sous forme d’une poudre et d’un solvant. Poudre blanche ou légèrement colorée, ou solide friable. La solution reconstituée est administrée par injection dans une veine.
CONFIDEX est obtenu à partir de plasma humain (qui est la partie liquide du sang) et contient les facteurs II, VII, IX et X humains de la coagulation. Les concentrés contenant ces facteurs de la coagulation sont appelés produits de complexe prothrombique. Les facteurs II, VII, IX et X de la coagulation dépendent de la vitamine K et sont importants pour la coagulation du sang. En l’absence de l’un de ces facteurs, le sang ne coagule pas aussi rapidement qu’il le devrait, et il existe ainsi une tendance accrue aux saignements. Le remplacement des facteurs II, VII, IX et X par CONFIDEX permet de rétablir les mécanismes de la coagulation.
Indications thérapeutiques
CONFIDEX est administré pour la prévention (pendant une intervention chirurgicale) et le traitement des hémorragies dues à un déficit acquis ou congénital en l’un des facteurs II, VII, IX et X de la coagulation dépendant de la vitamine K et présents dans le sang, quand des formulations purifiées de facteurs spécifiques de la coagulation ne sont pas disponibles.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER CONFIDEX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable ?
Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament
Sans objet.
Contre-indications
Les rubriques suivantes contiennent des informations que votre médecin doit prendre en compte avant que vous ne receviez CONFIDEX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable.
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 18
N’utilisez jamais CONFIDEX 250 UI :
si vous êtes allergique aux principes actifs ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (voir rubrique 6. Informations supplémentaires).
Veuillez informer votre médecin si vous êtes allergique à tout médicament ou aliment.
si vous êtes plus susceptible de souffrir d’un dysfonctionnement de la coagulation sanguine que la normale (patients à risque de coagulation intravasculaire disséminée).
si vous présentez une allergie à l’héparine induisant une diminution du nombre des plaquettes sanguines (thrombocytopénie induite par l’héparine de type II).
Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus.
Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales
Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant d’utiliser CONFIDEX en cas de :
Déficit acquis en facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K. Ce déficit peut être induit par un traitement médicamenteux inhibant l’effet de la vitamine K. CONFIDEX ne doit être utilisé que lorsqu’une correction rapide du taux de complexe prothrombique est nécessaire, par exemple en cas d’hémorragie majeure ou de chirurgie d’urgence.
Déficit congénital en l’un des facteurs dépendant de la vitamine K. Dans ce cas, vous devez recevoir une formulation du facteur de la coagulation correspondant, s’il est disponible.
Réaction allergique ou anaphylactique (réaction allergique grave qui provoque des difficultés respiratoires sévères ou des sensations vertigineuses), dans ce cas, l’injection de CONFIDEX doit être immédiatement arrêtée.
Risque accru de formation de caillots dans un vaisseau sanguin (thrombose), particulièrement : o si vous avez eu une crise cardiaque (antécédents de maladie coronaire ou d’infarctus du
myocarde)o si vous avez une maladie du foie o si vous venez d’être opéré(e) (période péri – ou postopératoire)o chez un nouveau-né o si vous êtes exposé(e) à un risque plus élevé de formation de caillots sanguins (patients à
risque de phénomène thromboembolique, de coagulation intravasculaire disséminée ou de déficit concomitant en inhibiteur de la coagulation).
Risque accru de coagulation en raison d’une augmentation de la consommation de plaquettes sanguines ou de facteurs de la coagulation. Le traitement par CONFIDEX ne peut être instauré qu’après le traitement de la cause sous-jacente.
Réduction du nombre de plaquettes sanguines due à l’héparine (thrombocytopénie induite par l’héparine de type II). L’héparine (protéine qui dissout les caillots sanguins) est un des composants de CONFIDEX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable. La forme sévère d’une diminution des plaquettes sanguines peut être associée à :o des caillots sanguins dans une veine ou un membre, o une augmentation de la formation de caillots sanguins, o dans certains cas, éruption cutanée au site de l’injection, o des saignements en forme de piqûres d’épingle o des selles noires.
Dans ces cas, l’effet de l'héparine peut être diminué (tolérance à l'héparine). Si ces troubles surviennent, vous devez cesser immédiatement d’utiliser ce produit et joindre votre médecin. A l’avenir, vous ne devrez plus recevoir de produits contenant de l’héparine.
Une forme spéciale d’inflammation des reins a été rapportée après traitement de patients hémophiles B qui présentaient des inhibiteurs du facteur IX. Ces patients avaient également des antécédents connus de réaction allergique.
Votre médecin évaluera attentivement les bénéfices d’un traitement par CONFIDEX au risque de survenue de ces complications.
Sécurité virale
Lorsque des médicaments sont préparés à partir de sang ou de plasma humain, des mesures de prévention de la transmission d’agents infectieux sont mises en place.
Celles-ci comprennent :
une sélection soigneuse des donneurs de sang et de plasma de façon à exclure les donneurs risquant d’être porteurs d’infections
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 19
le contrôle de chaque don et des mélanges de plasma pour la présence de virus/d’infection, l’inclusion d’étapes d’inactivation ou d’élimination des virus dans la préparation du sang ou du
plasma.
Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission de maladies infectieuses ne peut être totalement exclu. Ceci s’applique également à tous les virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B et le virus de l’hépatite C et le virus non-enveloppé de l’hépatite A et le parvovirus B19.
Votre médecin peut vous recommander une vaccination contre les hépatites A et B si vous recevez régulièrement ou de façon répétée des médicaments à base complexes prothrombiques dérivés du plasma humain.
Interactions avec d'autres médicaments
Autres médicaments et CONFIDEX 250 UI
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre un autre médicament.
CONFIDEX peut inhiber l’effet d’un traitement par anti-vitamine K. Aucune interaction avec d’autres médicaments n’est connue.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet.
Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives
Sans objet.
Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
Grossesse, allaitement et fertilité
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou vous planifiez de l’être demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Au cours de la grossesse et de l’allaitement, CONFIDEX ne doit être administré que s’il est clairement indiqué.
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.
Sportifs
Sans objet.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Liste des excipients à effet notoire
CONFIDEX 250 UI contient du sodium
CONFIDEX contient jusqu’à 343 mg de sodium (environ 15 mmol) par 100 ml. Prenez cette quantité en compte si vous suivez un régime à apport contrôlé en sodium.
3. COMMENT UTILISER CONFIDEX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable ?
Instructions pour un bon usage
Sans objet.
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 20
Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement
Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de ce type de troubles.
Posologie
La quantité de facteurs II, VII, IX et X et la durée du traitement dépendent de plusieurs facteurs tels que votre poids corporel, la sévérité et la nature de votre maladie, le site et l’intensité du saignement ou la nécessité de prévenir un saignement au cours d’une opération ou d’une exploration (voir rubrique « Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé »).
Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Symptômes et instructions en cas de surdosage
Sans objet.
Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses
Sans objet.
Risque de syndrome de sevrage
Sans objet.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
Description des effets indésirables
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants ont été observés fréquemment (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : Il existe un risque de formation de caillots sanguins (voir la section 2) Maux de tête Augmentation de la température corporelle
L'effet indésirable suivant a été observé peu fréquemment (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (voir section 2)
La fréquence des effets indésirables suivants n'est pas connue (ne peut être estimée à partir des données disponibles) : Coagulation excessive entraînant une hémorragie sévère Des réactions anaphylactiques, y compris choc (voir la section 2) Formation d'anticorps inhibant un ou plusieurs facteurs de coagulation
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de CONFIDEX dans la population pédiatrique.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER CONFIDEX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 21
Date de péremption
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette et la boîte.
Conditions de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
CONFIDEX ne contient pas de conservateur. La solution reconstituée doit donc être de préférence administrée immédiatement.
Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration
Sans objet.
6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complète des substances actives et des excipients
Ce que contient CONFIDEX 250 UI
CONFIDEX 250 UI contient 200 à 310 UI de facteur IX humain de la coagulation par flacon.
La substance active est :Un concentré de facteurs II, VII, IX et X humains de la coagulation, des protéines C et S.
Les autres composants sont :Antithrombine III humaine, héparine, albumine humaine, chlorure de sodium, citrate de sodium, HCl ou NaOH (pour ajustement du pH).
Solvant : Eau pour préparations injectables.
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de CONFIDEX 250 UI et contenu de l’emballage extérieur
CONFIDEX se présente sous forme d’une poudre blanche ou légèrement colorée et est fourni avec de l’eau pour préparations injectables utilisé comme solvant. La poudre doit être dissoute dans 10 ml d’eau pour préparations injectables. La solution reconstituée doit être limpide ou légèrement opalescente (elle peut contenir de très petites bulles quand elle est examinée à la lumière, mais ne doit contenir aucune particule évidente).
Présentation
Un conditionnement de 250 UI contient : Un flacon de poudre Un flacon de 10 ml d’eau pour préparations injectables Un dispositif de transfert avec filtre 20/20
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire
CSL BEHRING GMBHEMIL-VON-BEHRING-STRASSE 7635041 MARBURGALLEMAGNE
Exploitant
CSL BEHRING SA30 RUE CAMBRONNE75015 PARISFRANCE
Fabricant
CSL BEHRING GMBH
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 22
EMIL-VON-BEHRING-STRASSE 7635041 MARBURGALLEMAGNE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Conformément à la réglementation en vigueur.
Date d’approbation de la notice
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet.
Informations Internet
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France) www.ansm.sante.fr.
Informations réservées aux professionnels de santé
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
Composition qualitative et quantitative
CONFIDEX 250 UI contient nominalement les quantités suivantes (UI) de facteurs de coagulation humains :
Composants Après reconstitution (UI/ml)CONFIDEX 250 UI
quantité par flacon (UI)
Substances actives
Facteur II de coagulation humain 20 – 48 200 – 480
Facteur VII de coagulation humain 10 – 25 100 – 250
Facteur IX de coagulation humain 20 – 31 200 – 310
Facteur X de coagulation humain 22 – 60 220 – 600
Autres composants actifs
Protéine C 15 – 45 150 – 450
Protéine S 12 – 38 120 – 380
La quantité totale de protéine par flacon est de 6 – 14 mg/ml de solution reconstituée.
L’activité spécifique du facteur IX est de 2,5 UI par mg de protéine totale.
Les activités de tous les facteurs de coagulation, ainsi que de la protéine C et S ont été déterminées conformément aux standards de l’OMS.
Posologie et mode d’administration
Posologie
Les posologies recommandées ci-dessous sont données à titre indicatif.
La dose et la fréquence d’administration dépendent de l’indication thérapeutique et doivent être calculées sur la base de chaque cas individuel. L’intervalle entre les administrations doit être adapté en fonction des demi-vies des différents facteurs de coagulation de complexe prothrombique. La posologie individuelle nécessaire peut uniquement être déterminée sur la base des évaluations régulières des taux plasmatiques du facteur de coagulation à corriger ou sur la base d’un test global évaluant le taux du complexe prothrombique (temps de Quick, INR), et en fonction d’un suivi régulier de l’état clinique du patient.
Dans le cas d'interventions chirurgicales majeures, il est essentiel de réaliser un suivi précis du traitement de substitution à l’aide des tests de coagulation (tests spécifiques évaluant les facteurs de coagulation et/ou test global évaluant le taux de complexe prothrombique).
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 23
Traitement et prophylaxie péri-opératoire des saignements lors d’un traitement par anti-vitamine K.
La dose dépendra de l’INR avant traitement et de l’INR cible. L'INR avant traitement doit être mesurée juste avant l’administration afin de calculer la dose appropriée de CONFIDEX. Le tableau suivant indique les doses approximatives (ml/kg de poids corporel de produit reconstitué et UI de Facteur IX/kg de poids corporel) requises dans le cadre de la correction de l’INR (par ex. ≤ 1,3) pour des taux d’INR initiaux différents.
INR avant traitement 2,0 – 3,9 4,0 – 6,0 > 6,0
Dose approximative en ml/kg de poids corporel 1 1,4 2
Dose approximative de facteur IX en UI/kg de poids corporel 25 35 50
La dose maximale unique dépend du poids corporel qui ne doit pas excéder 100 kg. Pour les patients qui pèsent plus de 100 kg, la dose maximale unique (en Unités Internationales de Facteur IX) ne doit pas dépasser :
2500 UI quand l’INR avant traitement est situé dans l’intervalle 2,0 – 3,9 3500 UI quand l’INR avant traitement est situé dans l’intervalle 4,0 – 6,0 5000 UI quand l’INR avant traitement est supérieur à 6.
La correction des troubles de l’hémostase induits par l’anti-vitamine K est généralement obtenue approximativement 30 minutes après l'injection. L’administration simultanée de vitamine K doit être prise en compte chez les patients recevant CONFIDEX pour une correction rapide des antagonistes de la vitamine K, étant donné que les effets de celle-ci sont habituellement obtenus en 4 à 6 heures. Il n’y a pas de données cliniques sur l’administration répétée de CONFIDEX chez les patients nécessitant une correction rapide des antagonistes de la vitamine K. Par conséquent celle-ci n’est pas recommandée et n'est donc pas recommandée.
Ces recommandations reposent sur des données d’études cliniques menées chez un nombre limité de sujets. La récupération et la durée de l’effet thérapeutique peuvent varier, en conséquence le suivi de l’INR est obligatoire au cours du traitement.
Traitement et prophylaxie péri-opératoire des saignements en cas déficit congénital en l’un des facteurs de coagulation vitamine K dépendants, lorsque le facteur de coagulation spécifique purifié n’est pas disponible.
Le calcul de la dose requise de concentré de complexe prothrombique repose sur des données issues d’études cliniques.
1 UI de facteur IX par kg de poids corporel est supposée augmenter l’activité facteur du IX plasmatique de 1,3 % (0,013 UI/ml) par rapport à la normale.
1 UI de facteur VII par kg de poids corporel augmente l’activité du facteur VII plasmatique de 1,7 % (0,017 UI/ml) par rapport à la normale.
1 UI de facteur II par kg de poids corporel augmente l’activité du facteur II plasmatique de 1,9 % (0,019 UI/ml) par rapport à la normale.
1 UI de facteur X par kg de poids corporel augmente l’activité du facteur X plasmatique de 1,9 % (0,019 UI/ml) par rapport à la normale.
La posologie d’un facteur spécifique administré est exprimée en Unités Internationales (UI), par rapport au standard de l'OMS en vigueur pour chaque facteur. L’activité plasmatique d’un facteur de coagulation spécifique est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain) ou en Unités Internationales (par rapport à l’étalon international pour le facteur de coagulation spécifique).
Une unité internationale (UI) de l’activité d’un facteur de la coagulation correspond à la quantité de ce facteur contenue dans un ml de plasma humain normal.
Par exemple, le calcul de la dose requise de facteur X repose sur des observations montrant qu’une unité internationale (UI) de facteur X par kg de poids corporel augmente de 0,019 UI/ml l’activité plasmatique facteur X.
La posologie requise est déterminée en utilisant la formule suivante :
CIS : 6 370 916 4 M000/1000/006 24
Nombre d’unités requises = poids corporel (kg) x augmentation de facteur X souhaitée (UI/ml) x 53 où 53 (ml/kg) correspond à l’inverse de la récupération estimée.
Le calcul est basé sur des données provenant de patients recevant des antagonistes de la vitamine K. Un calcul basé sur des données provenant de sujets sains donnerait une estimation plus faible de la dose requise.
Si la récupération individuelle est connue, cette valeur doit être utilisée pour le calcul.
Les données spécifiques sur le produit sont issues d'études cliniques chez des volontaires sains (N = 15), recevant des antagonistes de la vitamine K dans le traitement de saignement aigu majeur ou en prophylaxie péri-opératoire des saignements (N = 98, N = 43).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de CONFIDEX chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été établie dans des études cliniques contrôlées (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Personnes âgées
La posologie et le mode d’administration chez les personnes âgées (> 65 ans) sont identiques aux recommandations générales.
Mode d’administration
Instructions générales
La solution doit être limpide ou légèrement opalescente. Après filtration et prélèvement (voir plus bas), le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour mettre en évidence la présence de particules ou un changement de coloration avant administration.
Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des dépôts. La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués dans des conditions aseptiques.
Reconstitution
Amener le solvant à température ambiante. S’assurer que les capuchons protecteurs des flacons de poudre et de solvant sont retirés et que les bouchons sont nettoyés avec une solution antiseptique puis laisser sécher avant l’ouverture de l’emballage du Mix2vial.
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1. Ouvrir l’emballage du Mix2Vial en retirant l’opercule. Ne retirez pas le Mix2Vial de l'emballage blister!
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2. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre et le maintenir fermement. En tenant le dispositif Mix2Vial à travers son emballage blister, pousser l’extrémité bleue tout droit à travers le bouchon du flacon de solvant.
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3. Retirer avec précaution l’emballage blister du dispositif Mix2Vial en maintenant le bord du dispositif et en tirant verticalement vers le haut. Bien s’assurer que seul cet emballage est retiré, et que le dispositif Mix2Vial reste bien en place.
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4. Poser le flacon de produit sur une surface plane et rigide. Retourner l’ensemble flacon de solvant-dispositif Mix2Vial et pousser sa partie transparente tout droit à travers le bouchon du flacon de produit. Le solvant coule automatiquement dans le flacon de poudre.
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5. En maintenant la partie produit reconstitué d’une main et la partie solvant de l’autre, séparer soigneusement les flacons en dévissant le dispositif Mix2Vial dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. Jeter le flacon de solvant avec l’adaptateur Mix2Vial bleu attaché.
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6. Agiter délicatement le flacon de produit avec l’adaptateur transparent attaché jusqu’à ce que la substance soit totalement dissoute. Ne pas secouer.
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7. Remplir d’air une seringue stérile vide. Tout en maintenant verticalement le flacon de produit reconstitué, connecter la seringue au Luer Lock du dispositif Mix2Vial en vissant dans le sens horaire. Injecter l’air dans le flacon de produit.
Prélèvement et administration
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8. En maintenant le piston de la seringue appuyé, tourner l’ensemble et prélever la solution dans la seringue en tirant lentement sur le piston.
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9. Une fois la solution transférée dans la seringue, tenir le corps de la seringue fermement (piston dirigé vers le bas) et déconnecter le dispositif adaptateur transparent Mix2Vial de la seringue en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.
Veiller à ce que du sang ne pénètre pas dans la seringue remplie de produit en raison d'un risque de coagulation dans la seringue et d'administration de caillots de fibrine au patient.
Dans le cas où plusieurs flacons de CONFIDEX sont nécessaires, il est possible d’utiliser plusieurs flacons de CONFIDEX à la fois, via un dispositif de perfusion disponible dans le commerce.
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La solution de CONFIDEX ne doit pas être diluée.
La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse (ne pas excéder 8 ml/minute*).
* dans les essais cliniques avec CONFIDEX, les patients avec un poids inférieur à 70 kg ont été traités avec une dose dont la vitesse de perfusion maximale était de 0,12 ml/kg / min (moins de 8 ml/min).
Tout produit médicamenteux non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Aucune donnée n’est disponible quant à l'utilisation de CONFIDEX en cas d'hémorragie périnatale due à un déficit en vitamine K chez un nouveau-né.
Note pour le contrôle de la numération plaquettaire :La numération plaquettaire doit être étroitement contrôlée.
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Lors de la réalisation de tests de la coagulation sensibles à l’héparine chez un patient recevant des doses élevées de complexe prothrombique humain, l’héparine entrant dans la constitution du produit administré doit être prise en compte.
Autres
Sans objet.
