Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux :

« comorbidités »

Recommandations 2010

Pr Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière

Université

Pierre et Marrie Curie

30 septembre 2010

Groupe «

Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux »

Sous la direction du professeur C. KATLAMA, U943 INSERMet Université Pierre-et-Marie-Curie, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris

F. BOCCARA, UMRS 938 INSERM et université

Pierre-et-Marie-Curie, CHU Saint-Antoine, ParisJ. CAPEAU, UMRS 938 INSERM et université

Pierre-et-Marie-Curie, CHU Saint-Antoine, ParisD. COSTAGLIOLA, U943 INSERM et université

Pierre-et-Marie-Curie, CHU Pitié-Salpêtrière, ParisJ. GASNAULT, CHU de Bicêtre, Le Kremlin-BicêtreP. GIRAL, CHU Pitié-Salpêtrière, ParisC. ISNARD BAGNIS, CHU Pitié-Salpêtrière, ParisM. KORZEC, TRT-5, Sida info service, ParisP. LECLERCQ, CHU de GrenobleM. L’HÉNAFF, TRT-5, ARCAT, ParisI. POIZOT-MARTIN, CHU Sainte-Marguerite, MarseilleS. ROZENBERG, CHU Pitié-Salpêtrière, ParisM.-A. VALANTIN, U943 INSERM et université

Pierre-et-Marie-Curie, CHU Pitié-Salpêtrière, ParisJ.-P. VIARD, CHU Necker-Enfants malades, ParisC. VIGOUROUX, CHU Necker-Enfants malades, Paris

Risque Cardiovasculaire Données épidémiologiques

3) Exposition cumulée aux IP (LPV, IDV, FPV) associée au risque d’IDM

− Pas d’association significative avec exposition au SQV

−

Effet expliqué

en partie par la dyslipidémie, l’insulino-résistance et le diabète

− Effet identique en présence ou non de RTV

− Mécanisme de sur-risque cardiovasculaire non totalement élucidé

− Absence de données pour les IP plus récents et nouvelles classes

Eviter les IP pour une durée longue chez un patient ayant un niveau de risque élevé

Facteurs de risque cardiovasculaire

Facteurs de risque CV dans chez les patients VIH+

FDR spécifiques au VIH–

Infection par le VIH

–

Traitement par IP > 2ans

–

Obésité

abdominale

–

Dyslipidémie (HypoHDL, hyperTG et

LDL petites et denses)

–

cytokines pro-inflammatoires et protéines d’adhésion (TNF alpha, IL1, IL6, VCAM, ICAM, d-

dimères…)

FDR CV population généraleSource AFSSAPS 2005Age

–

Homme de 50 ans ou plus–

Femme de 60 ans ou plus ou ménopAntécédents familiaux de maladie

coronaire précoce–

IDM ou mort subite avant l’âge de 55 ans chez le père ou chez un parent du premier degré

de sexe masculin–

IDM ou mort subite avant l’âge de 65 ans chez la mère ou chez un parent du premier degré

de sexe féminin.

Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans

HTA permanente traitée ou non

Diabète sucré

HDL-cholestérol <0,40 g/L (1 mM/L)

LDL-cholestérol >1,60 g/LFacteur « protecteur »

HDL-cholestérol > 0,60 g/L (1,5 mM/L) : Soustraire alors un risque au score de niveau de risque

Attention cocaine !!!

Exposition cumulée (par année supplémentaire)

Odds-ratio ajusté

(IC 95 %)

Saquinavir ± r

0,8 21 1,751,51,25

1,240,981,10

1,150,800,96

0,90,7

p = 0,669

p = 0,117Indinavir ± r

Nelfinavir

Lopinavir/r

Amprénavir/fosamprénavir ± r

1,280,981,12

p = 0,110

1,721,091,37

p = 0,006

1,951,191,52

p = 0,001

Résultats identiques si l’analyseest restreinte aux patients en 1ère

ligne de traitement ARVà

l’entrée dans la cohorte

Dans une analyse regroupant l’ensemble des IP sauf le SQV, l’odds-ratio d’IDM est de 1,16 par année supplémentaire d’exposition aux IP

Lang S, CROI 2009 Abs. 43LB

ANRS C04 : risque d’IDM et exposition IPs

Risque Cardiovasculaire Comment mesurer le risque ?

Interrogatoire

Examen clinique / IMC/ Tour de taille

Démarche de dépistage/ HTA/ Exercice

Stratification du risque basée sur calcul du risque de Framingham à

10 ans d’avoir un IDM (dès que le patient à

plus de deux facteurs de risque)

Tout patient infecté

par le VIH est considéré

comme à

risque cardiovasculaire au moins intermédiaire

Définition des patients à haut risque cardio-vasculaire

Sujets ayant déjà

présenté

une maladie coronaire ou vasculaire avérée

(accident vasculaire cérébral ou artériopathie des membres inferieurs > au

stade 2)

Patients ayant un diabète de type 2 avec une atteinte rénale (protéinurie >

300 mg/24 heures ou clairance de la créatinine < 60 ml/mn), ou diabétiques

avec au moins 2 autres facteurs de risque cardio-vasculaire incluant une

microalbuminurie > 30 mg/24 heures)

Sujets ayant un score de risque de maladie coronaire à 10 ans > à 20 %

Définition des patients à haut risque cardio-vasculaire

Sujets ayant déjà

présenté

une maladie coronaire ou vasculaire avérée

(accident vasculaire cérébral ou artériopathie des membres inferieurs > au

stade 2)

Patients ayant un diabète de type 2 avec une atteinte rénale (protéinurie >

300 mg/24 heures ou clairance de la créatinine < 60 ml/mn), ou diabétiques

avec au moins 2 autres facteurs de risque cardio-vasculaire incluant une

microalbuminurie > 30 mg/24 heures)

Sujets ayant un score de risque de maladie coronaire à 10 ans > à 20 %

Adaptation proposée des recommandations AfSSAPS pour la prise en charge du LDLc chez le patient VIH+

Niveau du risque Facteur de risqueObjectif de LDLc à

atteindre

Patient à risque intermédiaire

– Infection à VIH– sans aucun autre FDR

LDLc < 1,9 g/L (< 4,9 mM/L)

Patient à risque intermédiaire– Infection à VIH– avec 1 FDR

LDLc < 1,6 g/L (< 4,1 mM/L)

Patient à risque intermédiaire– Infection à VIH– > 2 FDR

LDLc < 1,3 g/L (< 3,4 mM/L)

Patient à haut risque– Risque de survenue d’un événement coronarien dans

les 10 ans > 20 %

– Antécédents cardio- vasculaires avérés*– Diabète de type 2 à haut risque

LDLc < 1,0 g/L (< 2,6 mM/L)

*antécédents coronaires (angor stable et instable, revascularisation, IDM, IDM silencieux documenté),– accident vasculaire cérébral ischémique– artériopathie oblitérante des membres inférieurs à partir du stade II

Prise en charge

et prévention du risque cardiovasculaire

Objectif principal : Identifier les patients à haut risque CV et leur proposer une prise en charge thérapeutique dont l’efficacité

sur la réduction de la

morbi-mortalite CV a été

démontrée dans la population générale (aspirine, hypolipémiants, anti-HTA) (AIa)

–

Prise en charge du sevrage du tabagisme : –

Education hygiéno-diététique

–

Exercice physique 30 mn/jour après 50 ans si FDR multiples

–

Aspirine : A prescrire en fonction du risque CV calculé.•

Faible posologie recommandée (75-325 mg/j) dans la population générale en prévention primaire chez les patients à

haut risque de présenter un IDM ou un accident vasculaire

–

Prendre en charge une dyslipidémie selon les recommandations AFSSAPS en considérant l’infection à

VIH comme un facteur de risque

indépendant d’IDM–

Modification du traitement ARV avec remplacement éventuellement d’un IP si le statut virologique du patient le permet

Prise en charge

et prévention du risque cardiovasculaire

Tout patient infecté par le VIH doit avoir un LDLc < 1,9 g/L, puis en fonction des autres facteurs de risque,

l’objectif de LDL-c diminue Cet objectif de valeur de LDL- c doit être atteint préférentiellement par les interventions

hygiéno-diététiques et la modification du traitement ARV.

Tout patient infecté par le VIH doit avoir un LDLc < 1,9 g/L, puis en fonction des autres facteurs de risque,

l’objectif de LDL-c diminue Cet objectif de valeur de LDL- c doit être atteint préférentiellement par les interventions

hygiéno-diététiques et la modification du traitement ARV.

Hypertension artérielle

Recommandations pour la population générale , en tenant compte des interactions médicamenteuses potentielles, en particulier avec inhibiteurs calciques.

Objectif thérapeutique : –

PA < 140/90 mmHg chez tous –

PA < 130/80 mmHg chez le patient diabétique et/ou insuffisant rénal

Qui adresser à une consultation cardiologique ?–

les patients présentant des symptômes cardiovasculaires–

les patients avec une anomalie électrocardiographique–

les patients à

haut risque cardiovasculaire ;–

les patients > 50 ans désirant reprendre une activité

physique ;–

les patients > 50 ans présentant plus de 3 facteurs, même asymptomatiques avec un électrocardiogramme (ECG) normal, pour des compléments d’examens

A quelle fréquence doit-on réaliser un bilan cardiovasculaire ou une consultation cardiologique ?

–

Tous les 6 mois : en prévention secondaire (ECG, consultation cardiologique).–

Tous les ans : chez un hypertendu, un diabétique (ECG, consultation cardiologique).–

Tous les 3 ans : en prévention primaire chez un sujet de plus de 50 ans présentant au moins 3 facteurs de risque (ECG, consultation cardiologique).

Le traitement de la coronaropathie est identique chez patients VIH et non-VIH.

Anomalies lipidiques -

Prise en charge thérapeutique

1er temps : Diététique et incitation à l’exercice

–

Erreurs diététiques ? (Alcool, produits sucrés ou graisses animales)–

Consultation diététique pour un diagnostic personnalisé–

Incitation à

l’exercice

2ème temps : Modification du traitement ARV

–

Substitution de l’IP/r au profit d’un IP/r peu perturbateur des lipides (ATV, SQV, DRV)–

Substitution de l’IP/r au profit d’un INNTI •

NVP : Profil lipidique favorable au long cours•

ETR : Pas de toxicité

lipidique dans l’essai DUET–

Raltegravir : •

Dépourvu d’effet délétère sur les lipides à

court et moyen terme chez les patients naïfs•

Amélioration du profil lipidique en remplacement de LPV/r (S’assurer de l’activité

des ARV associés pour éviter une situation de monothérapie fonctionnelle)

–

Inhibiteurs de CCR5 : Pas de toxicité

lipidique sur les données disponibles

3ème temps : introduction d’un hypolipémiant (statine ou fibrate)

–

Médicaments non dénues de risques en raison des interactions médicamenteuses avec les ARV, du risque accru de rhabdomyolyse, de cytolyse hépatique et de leur tolérance

Les critères diagnostiques du syndrome métabolique

Mesure du tour de taille : Mètre de couturière place horizontalement à mi- chemin entre la dernière côte et la crête iliaque après une expiration normale du patient

–

Valeurs normales : < 93 cm chez l’homme et < 79 cm chez la femme–

Valeurs augmentées : entre 94-101 cm chez l’homme et 80-87 cm chez la femme et pathologiques au-delà

Index de masse corporelle IMC (Body Mass Index) : Rapport poids/surface–

Normale comprise entre 18 et 25. –

Valeurs à

réévaluer lors du bilan annuel de synthèse

Au moins 3 critères parmi les 5 suivants

Obésité

abdominale : appréciée par la mesure du tour de taille*

≥

102 cm chez l’homme≥

88 cm chez la femme

Pression artérielle PAS ≥

130 et/ou PAD ≥

85 mmHgTriglycérides ≥

1,5 g/L (1,7 mM/L)

HDL Cholestérol < 0,4 g/L (1 mM/L) chez l’homme< 0,5g/L (1,3 mM/L) chez la femme

Glycémie ≥

1g/L (5,6 mM/L)

* Chez le patient infecté par le VIH, la présence d’une lipodystrophie clinique peut remplacer ce critère

Conduite à

tenir devant des troubles glucidiques chez le patient infecté

par le VIH

5,6 mmol/l ≤

glycémie à

jeun < 7mmol/l

glycémie à

jeun ≥

7 mmol/l ou glycémie à

2h de l’HGPO ≥

11,1 mmol/mmol/l mmol/l

- Règles hygiéno-diététiques −

Adaptation du traitement

antirétroviral−

Dépistage et traitements

des autres facteurs de risque cardiovasculaire−

Mesure de la glycémie à

jeun tous les 6 mois

En plus des règles précédentes

:

− Adresser au diabétologue −

Traitement de première intention : metformine sauf si lipoatrophie importante (pioglitazone), en respectant les dontre-indications−

Mesure de l’HbA1c (objectif : < 6,5 %) tous les 6 mois−

Mesure de la glycémie à jeun tous les 6 mois−

Recherche d’une micro albuminurie, créatininémie, bilan lipidique.− Fond d’œil − Recherche de neuropathie

Glycémie à

jeun

L’ostéoporose est maladie du squelette caractérisée par-

Masse osseuse basse

-

Détérioration de l’architecture osseuse

Mesure de l’ostéoporose : T-score < 2,5 déviation standard (Hommes + 50 et femmes ménauposés)

Ostéopénie chez Hommes + 50 et femmes ménopausées : T-score entre 1 et 2,5 DS par rapport au pic de masse osseuse

Prévalence de l’ostéoporose / VIH+

:3 % à 22%

Fosivir ANRS 120 sur 892 patients: –

prévalence de l’ostéoporose : 7,9% chez les hommes et 1,1 % chez les femmes

FDR :–

Âge élevé

–

Indice de corpulence bas–

Nadir CD4 bas

Ostéopénie / Ostéoporose

Ostéopénie / Ostéoporose

Dépistage ciblé par densitométrie à proposer aux patients selon les facteurs de risque classiques (AIa)

–

âge–

faible BMI actuel ou passé

< 18 kg/m2–

corticothérapie actuelle ou ancienne–

tabagisme, alcoolisme–

antécédents de fracture de l’extrémité

du fémur chez les parents du 1er degré–

antécédents personnels de fracture–

pathologie neuro-musculaire–

ménopause, carence en testostérone–

faible activité

physique–

faible consommation alimentaire de calcium–

carence en vitamine D

Facteurs spécifiques aux patients VIH + :–

Homme > 60ans

–

Homme < 60ans avec index de corpulence < 20 kg/m2

–

Homme < 50ans avec index de corpulence compris entre 20 et 23 kg/m2

et nadir CD4 <200/mm3

Complications osseuses Prise en charge

Ostéoporose (T-score < – 2,5 DS)–

Adresser le patient en consultation de rhumatologie–

Rechercher étiologie (carence en vit D, hyperparathyroïdie, autre endocrinopathie)–

Réaliser : •

Hémogramme, VS, électrophorèse des protides•

Calcémie, phosphorémie, phosphatases alcalines, créatininémie•

Dosage de 25OH vitamine D, TSH•

Calciurie des 24 heures uniquement présence d’un antécédent de lithiase urinaire. •

Marqueurs de résorption osseuse sériques (CTX) si on débute un traitement.–

En cas d’ostéoporose densitométrique : •

Indication et choix du traitement à

discuter en fonction de l’âge, du statut hormonal (ménopause), de l’évolutivité

de l’ostéoporose, du siège de l’ostéoporose (col ou rachis), des données biologiques. •

Compenser une carence en vitamine D et/ou en calcium•

Traitement par la classe des biphosphonates (Fosamax®

ou Actonel®) en respectant les modalités de prise et en prévenant le patient des effets digestifs possibles

Ostéopénie (-1 < T-score < – 2,5)–

Pratiquer : •

Calcémie, phosphorémie•

Dosage de 25OH vitamine D, à

contrôler annuellement et à

traiter en cas de déficit•

Proposer des mesures préventives en présence de facteurs de risque

Prévention de l’ostéoporose–

Mesures hygiéno-diététiques usuelles, prise en charge du sevrage tabagique et de l’alcoolisme, supplémentations calcique (1000 mg/j) et en vitamine D si nécessaire

Complications Neurologiques

Troubles neurocognitifs

–

Facteurs associés à

la survenue d’un trouble neurocognitif associé

au VIH–

Prévalence de 20 à

40 % –

Impact long terme

Facteurs associés à

la survenue d’un trouble neurocognitif associé

au VIH

Liés à

l’hôte Liés à

l’infection virale

-

Age supérieur à ans

-

Faible réserve cognitive

-

Insulino-résistance, Diabète

-

Abus de substances psychotropes

(alcool, cocaïne, héroïne, métamphétamine, …)

-

Mauvaise observance

-

Polymorphismes génétiques

-

Infection VIH non contrôlée

-

Nadir CD bas,

-

stade C

-

Durée de l’infection chronique

-

Co-infection VHC

-

Variants VIH (?)

Complications Neurologiques

Dépistage des troubles cognitifs

–

Expression clinique d’un processus probablement multifactoriel

–

Nécessaire de rechercher avant de conclure à

la responsabilité du VIH :

•

Signes de dépression•

Eventuelles conduites addictives (alcool, BZD, opiacés)

•

Mesurer l’impact cognitif des co-morbidités antérieures ou intercurrentes (carence nutritionnelle, diabète, risque vasculaire…)

–

Situations conduisant le clinicien à

la recherche de TNC :•

Plaintes cognitives

•

Age > 50 ans•

Coinfection VHC

•

Infection à

VIH avancée (nadir CD4 < 200/mm3, stade C)•

Infection à

VIH non contrôlée (CV plasmatique détectable)

Prise en charge d’un trouble cognitif

Patients naïfs d’ARV–

CV élevée dans LCR et dans plasma, corrélée à

la sévérité

des troubles cognitifs–

Baisse de

CV parallèle dans le plasma et dans le LCR après la mise en route du traitement, corrélée à

l’amélioration neurocognitive

Patients traités et discordance virologique (CV plasmatique contrôlée et détectable dans LCR)–

Eléments à

vérifier en cas de plainte ou de troubles cognitifs mineurs après élimination d’une manifestation opportuniste :

•

Imagerie cérébrale (IRM)•

LCR : –

Cellularite, protéinorachie–

Mesure de la charge virale avec prélèvement stocké

pour génotype de résistance en cas de positivité–

Mesure éventuelle de la concentration des ARV•

Charge virale plasmatique•

Sérologie syphilis (sang/LCR)

Si réplication du VIH dans le LCR : modifier le traitement ARV et tenir compte des profils de résistance dans le plasma et le LCR et de la pénétration des molécules dans le SNC, selon le score de CHARTER en choisissant 2 ou 3 molécules ayant un bon coefficient de pénétration et efficaces selon le génotype (A1b)

Si atteinte des fonctions cognitives liée au VIH–

S’assurer que le traitement comporte suffisamment de molécules ayant un bon coefficient de pénétration : •

Amélioration au moins partielle du déficit cognitif, même si les critères d’évaluation varient d’une étude à

l’autre •

Bénéfice supplémentaire sur le plan virologique, mais pas encore de preuve d’une efficacité

en termes de bénéfice cognitif

Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux Points forts

Survie prolongée des patients : Evaluation régulière des co-morbidités (complications cardio-vasculaires et métaboliques, hépatiques, rénales, osseuses, neurologiques, tumorales) –

Manifestations plus fréquentes chez les patients infectés par le VIH que dans la population générale.

–

Déficit en vitamine D très fréquent dans cette population

Tabagisme, plus fréquent chez les patients infectés par le VIH : Facteur de risque important

Risque plus élevé

d’hépatotoxicité

médicamenteuse chez les patients présentant une hépatite chronique virale C et/ou B

Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux Points forts

Accélération possible du vieillissement par l’infection VIH

Activation immune persistante, même lorsque la charge virale est contrôlée, et inflammation chronique, considérées comme des facteurs favorisant la plupart des complications observées au cours de l’infection

Anomalies lipidiques moins fréquentes avec l’utilisation des INTI non thymidiniques et des IP plus récents. –

Nouvelles classes thérapeutiques : Profil de tolérance métabolique favorable à

court et moyen terme

Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux Recommandations

Vigilance particulière chez les patients > 50 ans, compte tenu de l’accumulation des complications de l’infection et des traitements ￭

Survenue des co-morbidités plus précoce que dans la population générale

Synthèse annuelle dans une structure spécialisée pour réaliser un bilan adapté aux différents risques ￭

Structure permettant le recours à

l’ensemble des consultations spécialisées nécessaires

Recherche systématique d’un dysfonctionnement neuro- cognitif, chez les patients > 50 ans et/ou co-infectés VHC, en cas de plaintes mnésiques ou de difficultés d’organisation dans la vie quotidienne

Vigilance particulière chez les patients > 50 ans, compte tenu de l’accumulation des complications de l’infection et des traitements￭

Survenue des co-morbidités plus précoce que dans la population générale

Synthèse annuelle dans une structure spécialisée pour réaliser un bilan adapté aux différents risques￭

Structure permettant le recours à

l’ensemble des consultations spécialisées nécessaires

Recherche systématique d’un dysfonctionnement neuro- cognitif, chez les patients > 50 ans et/ou co-infectés VHC, en cas de plaintes mnésiques ou de difficultés d’organisation dans la vie quotidienne

Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux Recommandations

Prévention et prise en charge des complications métaboliques, lipidiques ou glucidiques, passant par l’éducation hygiéno- diététique et l’aide au sevrage tabagique, la modification du traitement ARV et un traitement spécifique hypolipémiant ou agissant sur le métabolisme glucidique si nécessaire

Recherche et compensation d’une carence en vit D

Recherche d’une ostéoporose par ostéodensitométrie, chez les patients présentant un facteur de risque classique, mais aussi chez les hommes de plus de 60 ans, ou de moins de 60 ans, s’ils ont un IMC bas ou un nadir de CD4 < 200/mm3

Prévention et prise en charge des complications métaboliques, lipidiques ou glucidiques, passant par l’éducation hygiéno- diététique et l’aide au sevrage tabagique, la modification du traitement ARV et un traitement spécifique hypolipémiant ou agissant sur le métabolisme glucidique si nécessaire

Recherche et compensation d’une carence en vit D

Recherche d’une ostéoporose par ostéodensitométrie, chez les patients présentant un facteur de risque classique, mais aussi chez les hommes de plus de 60 ans, ou de moins de 60 ans, s’ils ont un IMC bas ou un nadir de CD4 < 200/mm3