Bull. Yoc. Chim. Belg., 58, pp. 103-111, 1949 I

Contribution ii 1'6tude de la pipkrazine et de ses d6riv8s.

Action du phosghe

Par

H. MORREN et R. DENAYER (Bruxelles)

Atsubck. - Etude de I'action du phosgene siir la piperazine, la l-rn6thyl-pip8razine et la l-rn6thyl-4-carb6thoxypip6razinc.

Obtention respespeclivernent de dichlorure de pip6razine-1.4-dicar- bonyle, de chlorure de l-rnCthylpip6razine-4-carbo1iyle et de chlorure de 1-carbon y l-4-carMthoxypip6razine.

Aclioii d'aniines sur ces nouveaux compos6s.

Introduction

L'action du phosgene sur la piperazine et ses d6rivBs B

Voici quelques cas cit6s dons la litteratwe : 1. ROSDALSKY ( I ) , pilr action du phosghe sur la pipha-

zine en milieu alcalin, obtient le trimere de carbonylpiphrazine (C,H,ON,) dont la formule est vraisemhlnblement In suivante

I'azote a 6th tr&s peu Btudi6e.

CH,-CH,

N-CO / \

OC-N \ I CH,-CH,

N N

\ / \ / co

ROSDALSKY, J . p r . [2], 53 (18%), 21.

104 R. MORREN ET R. DENAYER

2. HERZ (2) signale qu’il a obtenu le tbtrachlorhydrate de 1 . 1’-carbonyl-bis-piphzine

CH, CH, CH, CH, HN< >N-CO-N( >NH, 4 H C ~

CH, CH, CH, CH,

par chauffage en tube scellb A 50 degrbs, de pipbrazine avec un exchs de phosgkne.

3. KUSHNER, BRANCONE et coll. (’) obtiennent le dichlor- hydrate de 1.1’-carbonyl-bis- (4-mdthylpipthzine)

CH, CH, CH,CH2 HCI, CH, N< >N--CO-N< >NCH,, HCl

CH, CH9, CH, CH,

par l’action d’un exces de phosgene sur la l-mCthglpip6rnzine en solution aqueuse alcaline (KOH) .

* * * ilu cours d’un travail effectub dans un autre domaine, nous

avons 6th amen& A conclure yue le resultat signal6 par Herz ne devait pas &re entihrement conforme 21 la rCalitt5.

En fait, nos expdriences ont montrb que le phosgene rba- git sur la pipCrazine, dans nos conditions opbratoires, d’nprhs- le schCma

CH, CH, 2 HN< )NH + 2 COCI, -+=

CH, CH,

CH,CH, HCl, HN< > N H , HCl+ClOC,N p,.cH,y .COCI

CH, CH, CH2CH, (1)

i l y a formation, d’une part, de dichlorhydrate de pipbrazine et, d’autre part, de dichlorure de pipbrazine-1.4-dicarbonyle.

I1 est A remarquer que I’ensemble de ces deux produits

___- ( l ) H E R ~ , Ber., 30 (1897), 3586. (’) KUSENER, BRANCONE et coll., J . Org. Chemistry, 13 (1948), 144.

PIPSRAZINE ET SEB D&RIVBS 105

conduit A un dosage total de C, H, N et C1 correspondant A line formule brute valable pour le produit signal6 par Herz (voir- ci-dessus) .

Ces chlorures d’acides ont la propriCtC, en milieu aqueux lCg6rement nitrique et froid, d’btre trbs peu hydrolyses, de telle sorte que le chlore ne se laisse pas titrer par la mCthode Volhard. Apres Cbullition en milieu alcalin, on peut titrer le chlore total. * * *

L’action du phosgbne en exchs sur la 1-m&hylpipCrazine, en solution benzhique, se rCalise quantitativement d’aprbs le schema

CH,CH,

CH,N< >NH + COCI, - -+

CH,CH, CH,CH,

HCI, CH,N< >N.COCI ( 1 1 ) CH, CH,

I1 y a formation de chlorhydrate de chlorure de 1-methyl-

Le chlorure correspondant pipdrazine-4-carbonyle.

CH,CH,

CH,N( )N.COCl (111) CH,CH,

peut s’obtenir par traitement du chlorhydrate par une lessive de COsK2, extraction au benzene et distillation au vide.

Le phosgbne reagit egalement avec le dichlorhydrate de 1-mCthylpipCrazine d’apr&s

HCl, CHS N< CH,CH,

>NH , HC1-j- COCI, -+

CH,CH, CH,CH,

HCl, CH,N( >N.COCI + 2 HC1

Par ebullition de la solution aqueuse du chlorhydrate du chlorure de l-m6thylpip6razine-4-carbonyle, on observe une

CH,CH,

106 R . MORREN ET R. DENAYER

dBcarboxylation avec formation de dichlorhydrate de 1-m6thyl- piphrazine.

Par contre, une Bbullition du chlorhydrate du chlorure de l-mBthylpipBrazine-4-carbonyle, en prBsence de pyridine, pro- voque la formation du dichlorhydrate de bis- (1-mBthylpip6m- zine-4) -carbonyle, de formule

CH,CH, CH,CH, HCl, CH,N< >N-CO-N< >NCH,, HCI

CH,CH, CH,CH,

Ce produit a dBjA Bt6 pr6par6 par une autre mdthode, par Kushner, Brancone et coll. (7.

Par l'action de la dibthylamine sur le chlorhydrate de chlorure de l-m6thylpipCrazine-4-carbonyle, en presence de chloroforme, on obtient normalement la 1-mCthylpipCrazine- 4-di6thylcarboxamide de formule

CHpCHt

CH, N< >N .CON (C, H A CH,CH,

dont le chlorhydrate pr6sente un point de fusion de 156-157". Ce produit a dejh 6tB prepare par Kushner, Brancone et

REMARQI~E. - La pr6paration ais6e de chlorures d'acides de

COIL (".

la forme

CH,CH,

CH,CH, RN( >N.COCl

H = alcoyl ou aryl

rend possible la synthhse de nombreux d6rivCs de la pipha- zine de la forme

CH, CHI n'

CH, CH, R" RN< )N.CO.N<

R, H', R" = H, alcoyl, aralcoyl, etc.

jusqu'ici peu ou pas accessibles. Par exemple, par action de la thiodiphenylamine sur le

chlorure. de l-m&hylpipBrazine-4-carbonyle, on obtient le

PIP~RAZINE ET SEE DBRIVBS 107

chlorhydrate de l-mCthylpip6razine-4- thiodiphCnylcarboxamide de formule

// -\ CH, CH,

HCI, CH,N< CH, CHI

P. F. 229- 3310

et par action de la l-amino-4-mCthylthioxanthone, on obtient la l-methyl-4- (4’-m6thylthioxanthonyl-l’) -carbamyl-piperazine de formule

CH,CH, 0 NH-CO-N II I CH, CHt C I

CH,

dont le sel mal8ique pr6sente un point de fusion de 203’

sitaires particuli&rement intkressantes. Certains de ces produits prhentent des activitb nntipilril-

* * *

L’action du phosghne sur la l-rn6thyl-4-carbCthoxypip6- razine

CH, CH, CH, N< > N . COOC,H,

CH,CH,

est assez curieuse. On observe un arrachement du groupe mCthyle et son

108 H . MORREN ET R. DENAYER

remplacement par COC1, avec formation probable de chlorure de mbthyle d’aprbs

CH, CH,

CH,N( // \ N .COOC, H, + COCI, --, CH, CH,

CHtCHP CIOC.N( >N.COOC,H, + CH,C1 (1V)

Pour confirmer l’identitc! du produit obtenu, nous l’nvons fait r6agir avec la dibthylamine pour rhaliser la synthhse du compost3

CH,CH,

CH, CH,

(H5CP)0 NOC. N< >N. COOC,H, (V) CH,CH,

qui a 6th preparb anterieurement, d’une acltre manihre, par Kiishner, Brancone et coll. (*).

PARTIE EXPgRIMENTALE

Diehlorure de pipirazine-1.4-carbonyle (I)

8,6 g de piperazine anhydre (0,l M) sont dissous dans 300 cm’ de benzene. Cette solution est ajoutPe, goutte A goutte et en agitant vigou- reusement, A une solution fortement refroidie de 30 g de phosgene (0,3 M) dans 200 cms de toluene.

11 se forme un precipite qu’on filtre apres avoir agitP la masse pen- dant quelques heures. On lave au benzPnr. et sPche au vide. Obtenu :

Dosage du chlore : A froid : 2,29 % (legere hydrolyse); 10 g.

Apres saponification : 3239 %. % C1 thPorique : 33,66.

Le produit charhonne vers 240’. A partir des eaux-mErcs, on a isole 7 g de dichlorhydrate de pi@-

razine.

Chlorhydrate de chlorure de 1-mithylpipirazine-4earbonyle (11)

a) Dans un flacon A pression, on introduit a froid une solution de 40 g de phosgene (0,4 M) dans 200 cms de toluene.

On y ajoute avec precaution s t en agitant une solution de 20 g (0,2 M) de I-mPthylpipPrazine dans 500 cms de benzPne. La 1-methyl-

P I P ~ R A Z I N E ET SES DBRIVBS 109 pipbrazine utilisee a CtC pr6par6e suivant les indications de H. Stewart, R. Turner et coll. (‘).

Le flacon est mainlenu une nuit ti 1’Btuve ti 80”. Aprhs refroidissernent, on filtre l’insoluble, lave au benzene et shche. Obtenu : 37,9 g de produit. (Rendement : 95 7A.j I1 fond avec decoinposition vers 218-226O.

Dosage du chlore : A froid : 18,80 %. Theorie : 17,84 y,. ThCorie : 35,88 %.

b) A une solution de 40 g de phosgene dans 500 cnl3 de to luhe ,

On chauffe B 80’ en vase ferni6, pendant vingt heures et avec borine

Aprbs refroidissenient, on dCcante le to luhe , reprend la niasse par

Obteriu : 32 g de chlorhydrate de chlorure dc 1-mCthylpip6razine-

Aprhs saponification : 34,46 %.

on ajoute 36 g (0,Z M j de dichlorhydrate de 1-mCthylpipCrazine.

agitation.

de 1’6ther sec, filtre, lave ti 1’6ther et s6che.

4-carbonyle.

REMARQUES

1. Par Cbullition de la solution aqueuse de cc produit, on observe une d6carboxylation avec formation de dichlorhydrate de 1-mCthylpip6- razine.

CHzCHo Calcule pour HCI, CH3N< >NH, HCI

16,18 % N et 41,04 % C1. TrouvC : 16.17 % N et 40,15 % CI.

2. Par Bbullitioii du chlorhydrate de chlorure de I-rnCthylpip6razine- 4-carbonyle, pendant une heurr, en presence de pyridine, on observe une cristallisatisn par refroidisseinent. Aprhs filtration et recristallisa- tion dans l’alcool absolu, on ohtient un produit fondant vers 300”.

CHaCHo

CalculC pour CHoCHp CHeCHo

HCI, CHaN< >N-CO-N( >NCH3, HCl C I ~ H2zON42 HCI CHICHI CHeCHr

% N = 18,74 et % Cl=23,75. Trouv6 : % N = 18,9 et % C1 = 23,95.

3. Action de la diethylamine. 43,8 g de diethylamine (0,6 M) sont dissous dans 300 cms de chlo-

roforme. A cette solution, on ajoute 40 g (0,2 M) de chlorhydrate de chlorure de 1-mCthylpip6razine-4-rarbonyle. La rnasse s’bchauffe B I’dbul- lition. On mainticnt le tout B rcflux pendant une heure, puis Cvapnre

Le rhsidu, repris par un peu d’eau, est additionnC h saturation de sec au vide.

(’) ~ T E W A R T , TURNW et coll., J . Org. Chemistry, 13 (1948). 134.

110 II. MORREN ET R. DENAYER

CO,K,. On extrait A l’bther, shche sur C0,K2 et dislille. Le produit passe A 1O8,5-11lo sous 3 m m Hg.

Obtenu : 28 g (rendement : 70 %). Le chlorhydrate se prepare par passage d’un courant de HCl sec

dans la solution chloroformique de la base. Le sel obtenu est recristal- lise dans I’acetone. I1 fond ?I 156-157O.

CalculC pour CHn CHe

HCI , C H ~ K < > N . c o N ( c ~ H ~ ) ~ c ~ ~ H ~ ~ o N ~ , HCI CHnCHo

% N = 17,8 rt % C1 = 15,O. TrouvC : % N = 17,7 et C1 = 14,8.

Chlorure de l-rn6thylpipirazine-4-carbonyle (111)

Le chlorhydrate de rhlorure de 1-m6thylpipErazine-4-carbonyle est trait6 A froid par une solution saturCe de CO,K,.

On extrait au benzhnc, sPche sur CO,K, e l distille au vide. Le chlo- rurc, incolore, passe A 84-85” sous 2-3 min Hg. Le rendement est de 68 %. Dosage d u rhlore : CalculC pour C,H,,ON,Cl : 21,8 % C1 ;

TrouvE (apr8s saponification) : 21,O % C1.

Le produit s’altkre A la ronservation.

Chlorure de l-carbonyl-4-carb6thoxypip6razine (IV) 52 g (0,3 M) dp l-rnCthyl-4-carbt!thoxypiperazine, pr6parCe d’aprhs

Stewart, Turner et coll. (‘), sont dissous dans 100 cms de toluene. On y ajoute, en refroidissant, une solution de 50 g (0,5 M) de phosgene dans 260 cm3 de t o l u h e . La masse est chauffPe pendant une nui t & 80” dans un flacon ?I pression. On observe la formation d’un peu de prCcipit6 tandis que le liquide devient brun.

Apres refroidisspment, on constate une certaine pression dans le flacon. On filtre et lave le prCcipitC au benzhne. On sCpare 12 g de pro- duit qui est du rhlorhydrate de l-mCthyl-4-carb6thoxypipCrazine

CH3 CHt HCl, CH3N< )N.COOCoHs

CHeCHo CalculC pour C,H1,O2N,HCI :

% N = 13,44 et % C1= 17,3. Trow6 : % N = 13,40 et % C1= 17,4. Par evaporation d u filtrat, on obtient u n rCsitlu huileux qu’on dis-

Obtenu : 48 g.

CalculC pour

tille au vide. Le produit passe A 166” sous 4 m m Hg.

CHpCHp CIOC. N< >N.COOC* Hs CS H13 03 Ns Cl

CHeCHo % N = 12,70 et % C1 = 16,lO.

Trow6 : % N=13,04 e t % C1 =15,77.

P~P~~IUZINE ET SES DSRIVSR 111

l-di6thylearbamyl-4-carbQhoxypipCadne ( V) 44 g (0,2 M) de chlorure de l-carbonyl-4-carb6thoxypip0razi11c (pr6-

par6 ci-dessus) sont dissous dans 60 cma de chloroforme. A cettc solution, on ajoute avec precaution 44 g de diethylamine

(0,6 M); la masse s’kchauffe fortement. On chauffe pendant trois heures ?I reflux. Aprh refroidissement, on essore et lave A 1’6ther. On dpare ainsi 22 g de chlorhydrate de diethylamine.

Le filtrat est &vapor6 au vide pour chasser le solvant et la di0thyl- arnirie en excbs. Le r6sidu est distill6 au vide.

Le produit passe A 147-1500 sous 0,Z-0,3 m m Hg. Obtenu : 45 g.

CalculC. pour CHsCHe

(HgC& NOC.N< )N.COOC(Hs C I S H P ~ O ~ N ~ CHp CHo

% N = 16,34. % N = 16,62. Trow6 :

* * * Les microanalyses ont BtB effectu6es par M. Eydt, du lnbo-

ratoire d’Analyse de la Division phnrmnceutique de 1’Union chimique belge.

UNION CHIMIQUE BELGE, Laboratoire de Chimie organique.

Division pharmaceutique.

Communique ct la SociCtc! chimique dc Belgique, Ze 29 jonuier 1919.