Correspondances en MHDN - Edimark

Correspondances en MHDN


1


•  Changement de paradigme…............3

•  Données à l’origine du changement de paradigme..........18

•  Actualisation des “recommandations” et consensus….................................25

•  En pratique……................................37

•  Références bibliographiques............41


I

II

III

IV

V


Chapitre I Changement de paradigme


•  Le concept de paradigme : issu d’une analyse publiée en 1962 par un épistémologue nord-américain, Thomas Kuhn (1922-1996)

•  La publication : La structure des révolutions scientifiques

•  Équivaut à celui de pensée dominante développé en France par Gaston Bachelard (1884-1962) dans ses ouvrages La formation de l’esprit scientifique et Le nouvel esprit scientifique

Changement de paradigme

Préambule épistémologique : paradigme

4



Selon Thomas Kuhn, la science n’est pas un processus d’accumulation continue des connaissances. Elle évolue par phases successives.

Crise chez les scientifiques

Anomalie

Adoption unanime

d’un paradigme

Science normale

Naissance d’un nouveau

paradigme

Phase stable Celle du paradigme = science normale

•  toute la pensée repose sur un concept clé guidant la pratique et la recherche

Phase d’incertitude

• des données discordantes, ou anomalies, fragilisent ce concept clé

Phase instable ou phase de crise

•  le paradigme est remis en cause sans qu’un autre paradigme ne réunifie encore la pensée, la pratique et la recherche

Nouvelle phase stable

• un nouveau paradigme est formulé

•  la science entre dans une nouvelle phase stable

5

D’après Kuhn T. La structure des révolutions scientifiques. Paris, Flammarion, 1972



Anomalie

Adoption unanime

d’un paradigme

Science normale


paradigme


Traitement du diabète de type 2 : évolution du paradigme

Il faut diminuer la glycémie

pour diminuer les complications

du diabète de type 2

6

Voir chapitre V “Références bibliographiques”




Anomalie

Adoption unanime

d’un paradigme

Science normale


paradigme


À diminution équivalente

de glycémie, tous les traitements

ne procurent pas le même bénéfice cardiovasculaire

7




Anomalie

Adoption unanime

d’un paradigme

Science normale


paradigme



Il faut utiliser de façon privilégiée

les traitements ayant démontré qu’ils diminuent

le risque cardiovasculaire

8



•  Un nouveau paradigme ne contredit pas un ancien paradigme

•  Il le complète en adoptant un autre système de références

Exemple du paradigme hémodynamique dans l’insuffisance cardiaque

•  justifiait les inotropes positifs et les vasodilatateurs

•  a été invalidé car ne permettant pas de réduction, voire entraînant une augmentation de la mortalité

•  a laissé place au paradigme neurohumoral

•  mais reste valide comme référence de l’adaptation CV, notamment à court terme

Les paradigmes se complètent sans s’exclure Ils apportent une nouvelle dimension


Kuhn T. La structure des révolutions scientifiques. Paris, Flammarion, 1972.

9



➜ diminution de la glycémie comme priorité ➜ choisir les traitements en fonction de leur effet sur le métabolisme

glucidique

•  pourrait réduire le risque de complications microangiopathiques (étude UKPDS, 1998)

Paradoxes et anomalies

•  pourrait parfois augmenter la mortalité totale (études ACCORD, 2008

et NICE Sugar, 2009) •  ne réduit pas systématiquement le risque d’événements CV, notamment

mortels (méta-analyses), et certains traitements pourraient augmenter la mortalité CV (muraglitazar, rosiglitazone)


Approche glucocentrée du diabète de type 2

10



➜  Un traitement du diabète de type 2 commercialisé et largement utilisé pourrait augmenter la mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire

2007 : une publication change la régulation des traitements du diabète de type 2

Changement de paradigme 11



•  Pour être commercialisé, un nouveau traitement diminuant la glycémie doit démontrer qu’il n’est pas inférieur à un placebo en matière de risque d’événements CV

•  Les résultats d’une telle évaluation pourront être disponibles après commercialisation si des études préalables, de faible puissance, sont rassurantes

•  Ce sont les études de sécurité cardiovasculaire (CVOT en anglais : CardioVascular Outcomes Trial)

•  Principe : fixer une marge supérieure de non-infériorité à 1,30, indiquant qu’un traitement ne doit pas, dans le pire des cas, augmenter de plus de 30 % le risque d’événements CV majeurs par rapport au placebo


2008 : la FDA formule une nouvelle règle pour l’enregistrement des nouveaux traitements du diabète

12




Les études de sécurité CV des traitements du diabète

Plus de 150 000 patients inclus, plus de 15 molécules évaluées

Contour bleu : marge de non-infériorité à 1,80

TECOS4 (sitagliptine, i-DPP-4)

n = 14 671 ; suivi ~ 3 ans Q4 2014 – RÉSULTATS

CAROLINA (linagliptine, i-DPP-4 vs SU) n = 6 000*; durée ~ 8 ans

achèvement Q3 2018

CANVAS (canagliflozine, i-SGLT2) n = 4 330 ; durée ~ 4 ans

achèvement Q1 2017

ELIXA5 (lixisénatide, GLP-1)

n = 6 068 ; suivi ~ 2 ans Q1 2015 - RÉSULTATS

REWIND (dulaglutide, QW GLP-1)

n = 9 622*; durée ~ 6,5 ans achèvement Q4 2018

SUSTAIN-6 (sémaglutide, GLP-1)

n = 3 299; durée ~ 2,8 ans Q1 2016 – 1ers résultats

LEADER7 (liraglutide, GLP-1)

n = 9 340 ; durée 3,5–5 ans Résultats

DECLARE-TIMI-58 (dapagliflozine, i-SGLT2)

n = 17 276 ; durée ~ 6 ans achèvement Q2 2019

SAVOR TIMI-531 (saxagliptine, i-DPP-4)

n = 16 492 ; suivi ~ 2 ans Q2 2013 – RÉSULTATS

CARMELINA (linagliptine, i-DPP-4)

n = 8 300*; durée ~ 4 ans achèvement Q1 2018

EXAMINE2 (alogliptine, i-DPP-4)

n = 5 380; suivi ~ 1,5 an Q3 2013 - RÉSULTATS

EMPA-REG OUTCOME6 (empagliflozine, i-SGLT2) n = 7 000 ; suivi ~ 3 ans Q3 2015 - RÉSULTATS

2019 2015 2020 2013 2014 2016 2017 2018

EXSCEL (exénatide, QW GLP-1)


CANVAS-R (canagliflozine, i-SGLT2) n = 5 820 ; durée ~ 3 ans

achèvement Q1 2017

NCT01986881 (ertugliflozine, i-SGLT2)

n = 3 900 ; durée ~ 6,3 ans achèvement Q2 2020

ALECARDIO3 (aleglitazar, PPAR-αγ ) n = 7 226 ; suivi 2,0 ans

TerminQ3 2013 RÉSULTATS

CREDENCE (cardio-rénal) (canagliflozine, i-SGLT2)


HARMONY Outcomes (albiglutide, QW GLP-1)

n = 9,400*; durée ~ 4 ans achèvement Q2 2019

i-DPP-4 Gliflozine AR GLP-1 PPAR α

2019 : plusieurs résultats disponibles

FREEDOM (ITCA 650, GLP-1 in DUROS)

n = 4 000*; durée ~ 2 ans achèvement Q2 2016

13



•  Certains traitements n’ont aucun effet sur le risque CV –  les inhibiteurs des DPP-4

•  D’autres diminuent le risque CV –  certains agonistes des récepteurs au GLP-1 (événements

athérothrombotiques) –  les inhibiteurs de la SGLT-2 (insuffisance cardiaque)

•  D’autres augmentent le risque de certains événements CV –  augmentation du risque d’insuffisance cardiaque avec la saxagliptine –  augmentation du risque d’amputation des membres inférieurs

avec la canagliflozine

Leurs résultats ont changé la façon d’envisager le traitement du diabète car au-delà de leur effet similaire sur la glycémie

Les premières études de sécurité CV des traitements du diabète




Leurs résultats ont changé la façon d’envisager le traitement du diabète car à l’intérieur d’une même classe thérapeutique certaines molécules peuvent être bénéfiques, d’autres non Parmi les analogues du GLP-1 : •  bénéfice clinique démontré avec : –  le liraglutide (étude LEADER) –  le sémaglutide (étude SUSTAIN-6) –  l’albiglutide (étude HARMONY)

•  pas de bénéfice clinique avec : –  l’exénatide (étude EXSCEL) –  le lixisénatide (étude ELIXA)





Leurs résultats ont changé la façon d’envisager le traitement du diabète car à l’intérieur d’une même classe thérapeutique certaines molécules peuvent avoir des effets adverses majeurs, d’autres non •  Au sein des gliflozines : –  augmentation du risque d’amputation des membres inférieurs avec la

canagliflozine, pas avec l’empagliflozine ou la dapagliflozine

•  Au sein des i-DPP-4 : –  augmentation du risque d’insuffisance cardiaque avec la saxagliptine,

pas avec l’alogliptine, la sitagliptine et la linagliptine





Leurs résultats ont changé la façon d’envisager le traitement du diabète et donc les recommandations •  Élaboration d’un nouveau paradigme

•  Passage de l’approche essentiellement glucocentrée à l’approche

centrée sur le bénéfice clinique démontré pour chaque molécule

Tout en sachant que le résultat d’une telle évaluation n’est pas disponible et ne le sera potentiellement pas pour plusieurs molécules anciennement commercialisées (cf. : sulfamides, glinides, etc.)





Chapitre II Données à l’origine du changement de paradigme


Résultats sous forme de hazard ratio avec intervalle de confiance à 95 % entre parenthèses En rouge, les résultats significatifs et défavorables

Résultats des essais thérapeutiques évaluant la sécurité CV des inhibiteurs de la DPP-4

Données à l’origine du changement de paradigme

Inhibiteurs de la DPP-4Essais SAVOR EXAMINE TECOS CARMELINA

Molécules Saxaglipine Alogliptine Sitagliptine Linagliptine

Décès CV, IDM, AVC

1,0 0,89-1,08

0,96 ≤ 1,16

0,98 0,89-1,08

1,02 (0,89-1,17)

Décès CV 1,03 0,87-1,22

0,79 0,60-1,04

1,03 0,89-1,19

0,96 (0,81-1,14)

IDM non fatals 1,95 0,80-1,12

1,08 0,88-1,33

0,95 0,81-1,11

1,15 (0,91-1,45)

AVC non fatals 1,11 0,88-1,39

0,91 0,55-1,50

0,97 0,89-1,08

0,88 (0,63-1,23)

Hospitalisation pour insuffisance cardiaque

1,27 1,07-1,51

1,07 0,78-1,15

1,00 0,83-1,20

0,90 (0,74-1,08)

Décès toutes causes

1,11 0,96-1,27

0,88 0,71-1,09

1,01 0,90-1,14

0,98 (0,84-1,13)

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* Marge de non-infériorité. Résultats sous forme de hazard ratio avec intervalle de confiance à 95 % entre parenthèses En vert, les résultats significatifs et favorables

Résultats des essais thérapeutiques évaluant la sécurité CV des agonistes des récepteurs au GLP-1


Agonistes des récepteurs au GLP-1

Essais ELIXA LEADER SUSTAIN-6 EXCSEL HARMONY

Molécules Lixisénatide Liraglutide Sémaglutide (marge NI* : 1,8) Exénatide Albiglutide

Décès CV, IDM, AVC (critère primaire)

1,02 0,89-1,17

0,87 0,78-0,97

0,74 0,58-0,95

0,91 0,83-1,00

0,78 (0,68-0,90)

Décès CV 0,98 0,78-1,22

0,78 0,66-0,93

0,98 0,65-1,48

0,88 0,76-1,02

0,93 (0,73-1,19)

IDM non fatals 1,03 0,87-1,22

0,88 0,75-1,03

0,74 0,51-1,08

0,97 (0,85-1,10) (IDM fatals ou non)

0,75 (0,61-0,90) (IDM fatals ou non)

AVC non fatals 1,12 0,74-1,99

0,89 0,72-1,11

0,61 0,38-0,99

0,85 (0,70-1,03) (AVC fatals ou non)

0,86 (0,66-1,14) AVC fatals ou non


0,96 0,75-1,23

0,87 0,73-1,05

1,11 0,77-1,61

0,94 0,78-1,13 NP

Décès toutes causes 0,94 0,78-1,13

0,85 0,74-0,97

1,05 0,74-1,50

0,86 0,77-0,97

0,95 (0,79-1,16)

20



Effets métaboliques MACE MCV IDM AVC MT Rein

Ana

logu

es

exen

dine

Lixisénatide + + NS NS NS NS NS NS

Exénatide ++ + ↓ NS NS NS NS ↓ NS

Ana

logu

es

GLP

-1

Liraglutide ++ ++ ↓-13 % ↓ NS NS ↓ ↓

Sémaglutide +++ +++ ↓-26 % NS NS ↓ NS ↓

Albiglutide + NS ↓-22 % NS ↓ NS NS NS

Dulaglutide ++ + + ? ? ? ? ↓

Résultats divergents des essais thérapeutiques évaluant les ar-GLP-1 : une ou des explications ?

Données à l’origine du changement de paradigme 21



•  L’empagliflozine (étude EMPAREG-Outcomes ; résultats en rouge)

•  La canagliflozine (programme CANVAS ; résultats en bleu)

•  Résultats similaires sur les principaux événements CV

Cas des inhibiteurs de la SGLT-2 : un paradoxe


Décès CV, IDM non fatal, AVC non fatal

Décès CV

IDM non fatal

AVC non fatal


Décès CV ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque

Mortalité toutes causes

Progression vers la macro-albuminurie

Critère rénal composite

Hazard ratio (IC 95 %)

En faveur de la gliflozine En faveur du placebo

2,0 1,0 0,5 0,25 Étude CANVAS

Étude EMPAREG

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Nombre à risque Placebo Canagliflozine

Années depuis la randomisation

Patie

nts

ayan

t un

évén

emen

t (%

)

0 1 2 5 6 3 4

Hazard ratio 1,97 (IC95 : 1,41-2,75)

6

20

18

16

14

12

10

8

4

2

0

Placebo

Canagliflozine

Mais la canagliflozine augmente significativement le risque d’amputation des membres inférieurs


4 344 5 790

4 217 5 634

3 037 4 420

1 289 2 618

1 247 2 536

1 194 2 460

844 1 765

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Implications des premières études


•  Adapter la pratique à ces nouvelles données ➜ changer la pratique

•  Faire évoluer les recommandations

•  La mise en œuvre de ces changements de pratique justifie une collaboration renforcée des différents acteurs de la prise en charge du diabète (médecins de soins primaires, endocrinologues, cardiologues) et tous les acteurs du parcours de soins comme les paramédicaux et les pharmaciens

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Chapitre III Actualisation des “recommandations” et consensus


Patient en prévention CV secondaire

Exemple d’utilisation d’une classification reposant sur le degré de validation ou bénéfice clinique démontré (Société suisse d’endocrinologie et de diabétologie, 2016)

Actualisation des “recommandations” et consensus

•  Critères orientant le choix

•  Traitements à utiliser préférentiellement car ont démontré apporter un bénéfice clinique

Maladie cardiovasculaire Voie orale, perte de poids,

coût moyen

Maladie cardiovasculaire Injection, perte de poids,

coût élevé

Metformine Metformine

+ inhibiteur

SGLT-2 (non disponible en France)

+ agoniste du récepteur

GLP-1

Association précoce

26



La stratégie « commune » de prise en charge du DT2 peut être suivie chez les patients en prévention cardiovasculaire secondaire en portant une attention particulière au risque d’hypoglycémie. La metformine doit être maintenue ou introduite sous réserve du respect des contre-indications.

Dans le cas où une insulinothérapie basale est envisagée chez un patient recevant déjà un GLP-1 RA, le maintien du liraglutide doit être envisagé chez les patients en prévention cardiovasculaire secondaire. Chez un patient en prévention cardiovasculaire secondaire, si le choix en deuxième ligne s’oriente vers un traitement oral ou s’il apparaît que le liraglutide n’est pas souhaitable (mauvaise tolérance aux GPL-1 RA, sujet âgé..), le recours à la sitagliptine est à privilégier compte tenu de sa sécurité d’emploi démontrée dans l’étude TECOS (par Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) chez les patients en prévention secondaire, sans sur-risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

•  Avis n°26 - Patient en prévention cardiovasculaire secondaire : stratégie thérapeutique

France : prise de position de la Société francophone du diabète, septembre 2017

Pour les patients en prévention cardiovasculaire secondaire, dont le phénotype clinique et biologique justifie la prescription d’un traitement par ar-GLP-1, le liraglutide doit être privilégié, en raison de son bénéfice cardiovasculaire démontré dans l’étude LEADER dans cette situation


27



Conséquences des nouvelles preuves provenant des CVOT •  Le changement majeur par rapport au consensus précédent repose

sur la preuve que l’inhibition spécifique de la SGLT-2 et les ar-GLP-1 améliorent le pronostic CV, de même que des critères secondaires comme l’insuffisance cardiaque et la progression de la maladie rénale, chez les patients ayant une maladie CV ou rénale

•  De ce fait, une étape importante de la prise en charge nouvelle est de déterminer si le patient a une maladie cardiaque ou rénale

Recommandations ADA/EASD 2018


28



Le traitement de première intention est la metformine et l’adaptation du mode de vie (comprenant la prise en charge du poids et l’exercice physique)

Si l’HbA1c reste au-dessus de la cible : poser une question

Le patient a-t-il une maladie cardiovasculaire et/ou une maladie rénale ?

Oui : présence d’une maladie CV et/ou rénale

Non : pas de maladie CV et/ou rénale

La stratégie à adopter repose sur 3 considérations possibles

1.  Réduire le risque d’hypoglycémie 2.  Réduire la prise de poids ou

promouvoir la perte de poids 3.  Le coût, lorsqu’il est un critère majeur

dans le choix des traitements

La stratégie à adopter repose sur 2 considérations

1.  Une maladie vasculaire athéromateuse est l’élément prédominant

2.  Une insuffisance cardiaque ou une insuffisance rénale est l’élément prédominant

Recommandations ADA/EASD 2018 : principes


29



Présence d’une maladie CV

et/ou rénale

La stratégie à adopter repose sur 2 considérations : 1.  Une maladie vasculaire

athéromateuse est l’élément prédominant


Recommandations •  L’utilisation d’un ar-GLP-1

ou d’un inhibiteur de la SGLT-2 au bénéfice clinique CV démontré est recommandée comme faisant partie de la prise en charge de l’équilibre glycémique

•  Pour les ar-GLP-1, les preuves les plus fortes, par ordre décroissant, concernent le liraglutide, puis le sémaglutide, puis l’exénatide à libération prolongée

•  Pour les inhibiteurs de la SGLT-2, le bénéfice paraît modérément plus élevé avec l’empagliflozine qu’avec la canagliflozine



30



La stratégie à adopter repose sur 2 considérations : 1.  Une maladie vasculaire athéromateuse

est l’élément prédominant



Recommandations En cas d’insuffisance rénale, avec ou sans maladie CV

•  il a été démontré qu’utiliser un inhibiteur de la SGLT-2 réduit la progression de l’insuffisance rénale

•  mais si cette classe est contre-indiquée ou n’est pas préférée, il a aussi été démontré qu’un ar-GLP-1 réduit la progression de l’insuffisance rénale


Présence d’une maladie CV

et/ou rénale

31




32



Consensus d’experts de l’ACC pour la réduction du risque CV chez le diabétique de type 2 ayant une maladie CV athérosclérotique

•  L’arrivée de nouvelles molécules ayant prouvé qu’elles améliorent le pronostic CV dans le diabète de type 2 a fait émerger un nouveau paradigme qui conduit à aller au-delà du contrôle glycémique vers une stratégie adaptée de réduction du risque CV

ACC et ESC : deux approches convergentes

Prendre en charge le risque CV du diabète de type 2 : compte rendu de la table ronde CV de la Société européenne de cardiologie

•  En conséquence, l’objectif doit s’éloigner d’un contrôle glycémique exclusif, au moins pour la prévention CV, quoique le contrôle glycémique reste important pour réduire les complications microvasculaires


33



•  Le potentiel de ces nouvelles molécules a aussi stimulé un réexamen des places traditionnelles des différentes spécialités médicales de prise en charge du diabète de type 2

•  en considérant que les spécialistes des maladies CV pourraient adopter un rôle plus actif dans la prescription de ces molécules initialement conçues comme des traitements modifiant la glycémie

•  et, ainsi, créer une approche collaborative, interprofessionnelle, multidisciplinaire pour prendre en charge ce groupe de patients à risque élevé



34



Prendre en charge le risque CV du diabète de type 2 : compte-rendu de la table ronde CV de la Société européenne de cardiologie

Praticiens de soins primaires

Cardiologues •  Diagnostiquer le diabète •  Proposer un traitement

au bénéfice validé •  Débuter un traitement

au bénéfice validé •  Collaborer avec l’équipe

multidisciplinaire

Endocrinologues •  Évaluer le risque CV •  Adresser

au cardiologue •  Débuter un traitement

au bénéfice validé •  Collaborer avec l’équipe

multidisciplinaire


35



•  Les données démontrant qu’il est maintenant possible d’avoir une stratégie adaptée de réduction du risque CV chez les diabétiques de type 2 doivent conduire les spécialistes des maladies CV à devenir des champions de la promotion du changement et des avocats essentiels pour les patients…

Il est reconnu que certains spécialistes des maladies CV ne sont pas favorables à l’utilisation des traitements du diabète (manque de connaissance, manque d’habitude, manque d’encouragements à cette pratique…)

•  Une première option consiste à adopter le rôle du consultant : discuter avec les médecins prenant en charge le diabète et le patient et les encourager à utiliser les traitements au bénéfice CV démontré

•  Une autre option consiste à s’intégrer dans une équipe multidisciplinaire spécifique à la prise en charge du diabète, comme un réseau par exemple



36



Chapitre IV En pratique


•  Pas d’effet groupe thérapeutique •  Les mécanismes de l’effet ne sont pas encore parfaitement

élucidés, ce qui ne permet pas de prédire l’effet •  Pas d’effet classe garanti en matière de bénéfice

et/ou de complications •  N’utiliser que les molécules à la fois évaluées

et bénéfiques

Les hypoglycémiants évalués contre placebo

En pratique 38



En pratique

Occasions à saisir pour débuter un ar-GLP-1 ou un inhibiteur de la SGLT-2 au bénéfice clinique démontré chez les patients ayant à la fois une maladie CV et un diabète de type 2, dans le contexte d’un traitement de fond par la metformine

•  Patients ayant une maladie CV et un diabète de type 2

•  Au moment du diagnostic de maladie CV clinique chez un patient ayant un diabète de type 2 et un traitement ne comprenant pas d’ar-GLP-1 ou d’inhibiteur de SGLT-2 au bénéfice clinique démontré

•  Au moment du diagnostic de diabète de type 2 chez un patient ayant une maladie CV

•  Lors de la sortie de l’hôpital, après une hospitalisation pour une maladie CV athérosclérotique ou un événement clinique lié au diabète


39



•  L’introduction des molécules diminuant la glycémie et au bénéfice clinique démontré et n’augmentant pas un risque spécifique d’événement majeur devient une priorité

•  Une seule molécule disponible en France, début 2019, figure dans la hiérarchie thérapeutique proposée par la Société francophone du diabète : le liraglutide

Chez un patient diabétique en prévention CV secondaire

En pratique 40



Chapitre V Références bibliographiques


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•  Packer M. How should we judge the efficacy of drug therapy in patients with chronic congestive heart failure? The insights of six blind men. J Am Coll Cardiol 1987;9(2):433-8

•  UKPDS. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352(9131):837-53

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•  NICE-SUGAR Study Investigators et al. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009;360(13):1283-97

•  Boussageon R et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011;343:d4169

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•  Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry:diabetes mellitus-evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008

•  Rydén L et al. Clinical implications of cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes: from DCCT to EMPA-REG. Clin Ther 2016;38(6):1279-87

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Références bibliographiques (1) 42


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Références bibliographiques (2) 43


Déclaration publique de liens d’intérêts

•  François Diévart déclare avoir des liens d’intérêts avec Alliance BMS-Pfizer, AMGEN, AstraZeneca, Bayer, BMS, Pfizer, Boerhinger Ingelheim, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Takeda, Sanofi-Aventis France, Servier

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Correspondances en MHDN - Edimark