Spondyloarthrites - Edimark

24 | La Lettre du Rhumatologue • N° 418 - janvier 2016

ACTUALITÉS À L’ACR 2015

Figure 2. Survie de l’anti-TNF en fonction du groupe de traitement.

Figure 1. Incidence d’AdAb à 1 an selon les groupes de traitement.

SpondyloarthritesSpondyloarthrit is

Thao Pham*, Daniel Wendling**

* Service de rhumatologie, hôpital Sainte-Marguerite, CHU de Marseille.

** Service de rhumatologie, CHU de Besançon.

Spondyloarthrite axiale

Les csDMARD limitent-ils l’immunogénicité des anti-TNF ?

Il n’y a actuellement pas suffisamment d’arguments pour associer un traitement de fond conventionnel (csDMARD) aux anti-TNF, que ce soit pour optimiser

l’efficacité ou pour améliorer le taux de rétention du traitement. Cependant, une méta-analyse récente rapporte que la comédication anti-TNF-méthotrexate (MTX) limite la formation d’anticorps antimédicament (Antidrug Antibodies [ADAb]), avec un OR de 0,52 (IC95 : 0,28-0,95). L’effet de la sulfa-salazine (SSZ) sur l’immunogénicité des anti-TNF n’a pas été étudié. Le travail de A. Martínez et al. avait pour but d’étudier l’effet du MTX et de la SSZ sur la formation d’AdAb dans une cohorte de patients atteints de spondyloarthrite (SpA) traités par infliximab (IFX) ou adalimumab (ADA), de relever les éventuelles différences de formation d’ADAb entre le MTX et la SSZ et d’analyser l’évolution clinique en fonction des AdAb et des traitements. Leur cohorte (composée de 1 cohorte espagnole et 1 néer landaise)comprenait 204 patients atteints de SpA, très majori tairement des spondylarthrites ankylosantes (SA), dont 75 traités par IFX et 129 traités par ADA, et un suivi clinique et biologique était prévu à M0, M6 et M12. Les caractéristiques des 153 patients inclus dans l’étude étaient les suivantes : 61 % d’hommes, âge moyen : 47 ans, HLA-B27+ : 72 %, ancienneté moyenne de la maladie : 11 ans, durée du traitement par anti-TNF : 5,4 ans, BASDAI : 5,9. Les traitements associés étaient le MTX dans 10 % des cas, la SSZ dans 23 % des cas, la combinaison MTX + SSZ dans 8,5 % des cas et un anti-TNF en mono-thérapie dans 59 % des cas. Au cours de l’année de suivi, 40 patients ont développé des ADAb (6 sous IFX et 34 sous ADA). Aucune différence significa-tive n’a été observée entre les caractéristiques des patients ADAb+ et ADAb−. La proportion de patients avec ADAb était respectivement de 37, 7 et 17 % dans les groupes anti-TNF en monothérapie, combo anti-TNF + MTX et combo anti- TNF + SSZ (figure 1). La différence était statistiquement significative entre les groupes monothérapie et combo, et non signifi-cative entre le groupe SSZ et le groupe MTX. La proportion de patients atteignant un faible niveau de la maladie, défini par un score BASDAI inférieur à 4 et une CRP normale, était de 19 % dans le groupe ADAb+ et de 34 % dans le groupe ADAb− (p = 0,03). La variation du BASDAI entre l’inclusion et M12 était significativement plus importante dans le groupe

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La Lettre du Rhumatologue • N° 418 - janvier 2016 | 25


Points fortsSpondylarthrite ankylosante :

» L’inhibition de l’IL-17 pourrait avoir un effet structural. » Le tofacitinib (anti-JAK) est efficace. » Le traitement par sécukinumab est associé à une faible progression radiographique à 2 ans.

Rhumatisme psoriasique : » La sulfasalazine pourrait être une alternative au méthotrexate pour limiter l’immunogénicité des anti-TNF. » L’ixékinumab, un anti-IL-17A, a montré son efficacité clinique et structurale. » Dans l’extension des études FUTURE, les résultats montrent le maintien de l’efficacité et de la tolérance

du sécukinumab.

Mots-clésSpondyloarthrite

Sulfasalazine

Tofacitinib

Sécukinumab

Rhumatisme psoriasique

Ixékinumab

HighlightsAnkylosing spondylitis: » The inhibition of IL-17 may

have a structural effect. » Tofacitinib (anti-JAK) is effi-

cacious. » Treatment with secukinumab

is associated with low radio-graphic progression at 2 years.

Psoriatic arthritis: » Sulfasalazine could be an

alternative to methotrexate to reduce the immunogenicity of TNF inhibitors. » Ixekinumab, an IL-17A

inhibitor, showed clinical and structural efficacy. » The results of the extension

of the FUTURE studies show the maintenance of efficacy and safety of secukinumab.

Keywords Spondyloarthritis

Sulfasalazine

Tofacitinib

Secukinumab

Psoriatic arthritis

Ixekinumab

combo avec MTX que dans le groupe monothérapie (p = 0,04). L’association avec la SSZ ne faisait pas mieux que la monothérapie en termes de varia-tion du BASDAI. Enfin, la survie de l’anti-TNF était plus longue pour les patients cotraités par SSZ ou par MTX que pour les patients en monothérapie (figure 2). Ainsi, le traitement concomitant d’un csDMARD (MTX ou SSZ) chez les patients sous anti-TNF est associé à une formation d’ADAb moins importante, à une meilleure réponse et à une meil-leure survie de l’anti- TNF. En conclusion, le traite-ment concomitant avec un csDMARD (MTX ou SSZ) chez les patients sous anti- TNF est associé à une formation d’ADAb moins importante, à une meil-leure réponse et à une meilleure survie de l’anti-TNF.

Y a-t-il une place pour les inhibiteurs de JAK dans la spondyloarthrite ?

◆ Le tofacitinib dans la spondylarthrite ankylosante

➤ Le rôle de l’inhibition de JAK STAT in vitro et in vivo a été étudié par l’équipe de R. Lories (abstr. 984) dans 3 différents modèles murins de SpA : souris avec délétion spécifique d’A20 ( inhibiteur de la voie de signalisation NF-κB) dans les cellules myéloïdes (A20myelKO), souris DBA/ 1 et souris modèle d’arthrite induite par anticorps spécifiques du collagène de type II (CAIA). Les souris étaient traitées oralement par tofacitinib ou par placebo. Le tofa-citinib a permis d’obtenir une réduction des signes d’arthrite et/ou d’enthésite dans les 3 modèles et une diminution de la néo formation osseuse, sans effets indésirables sur la différenciation ostéo blastique.

Cependant, le gavage par tofacitinib était à doses élevées, très supérieures proportionnellement à celles proposées chez l’homme, ce qui ne permet pas de conclure à un effet spécifique du traitement.

➤ L’étude de phase II de D. Van der Heijde (abstr. 5L), randomisée et contrôlée, a, quant à elle, évalué en double insu 3 doses de tofacitinib per os et un placebo sur 12 semaines chez l’homme dans la spondyloarthrite radiographique. Le critère principal d’évaluation était la réponse ASAS 20 à la 12e semaine selon un modèle bayésien de prédiction de la réponse. Les critères secondaires étaient le taux de réponse observée à l’ASAS 20, l’ASAS 40, l’ASDAS-CRP, le BASDAI 50, le BASFI, le BASMI et les scores SPARCC d’imagerie IRM sacro-iliaque et du rachis (IRM à T0 et à S12) ainsi que l’évaluation des effets indésirables et des paramètres biologiques.

➤ L’inclusion concernait 208 patients ayant une SA selon les critères modifiés de New York, naïfs de bio-médicament, avec un score BASDAI et une douleur au rachis supérieurs à 4 et une réponse inadéquate ou une intolérance aux AINS. Les patients ont été rando-misés en 4 groupes, pour recevoir soit un placebo, soit du tofacitinib 2 fois par jour à la dose de 2, 5 ou 10 mg. L’âge moyen était de 41 ans, l’ancienneté médiane de la maladie de 3 ans ; un DMARD était associé dans 30 % des cas. Les patients étaient HLA-B27+ à 85 %, leur BASDAI et leur ASDAS-CRP moyens à l’inclusion étaient, respectivement, de 6,7 et de 3,7.

➤ Les résultats cliniques (tableau) sont globale-ment en faveur d’une efficacité du tofacitinib dans la SA par rapport au placebo, pour le groupe 10 mg selon le modèle bayésien (objectif principal atteint) et surtout pour le groupe 5 mg, sans effet-dose. Il n’a pas été observé de signe nouveau d’intolérance.

Tableau. Tofacitinib et spondyloarthrite axiale radiographique : résultats cliniques à la 12e semaine.

Pourcentages Placebo (n = 51)

TOFA 2 mg × 2/j (n = 52)

TOFA 5 mg × 2/j (n = 52)

TOFA 10 mg × 2/j (n = 52)

ASAS 20a Estimé selon le modèle 40,1 56,0 63,0 67,4b

ASAS 20 observé 41,2 51,9 80,8*** 55,8

ASAS 40 observé 19,6 42,3* 46,2** 38,5*

BASDAI 50 observé 23,5 46,2* 42,3* 42,3*a imputation appliquée aux données manquantes (non-répondeurs) ; b critère principal.* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001.

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Figure 3. Effet structural axial et périphérique d’un traitement par anti-IL-17A chez le rat HLA-B27/hβ2m.

Spondyloarthrites

➤ Sur ce court terme a été relevée une réduction des signes inflammatoires évalués par le score SPARCC, au rachis et aux sacro-iliaques, sous trai-tement, avec un effet-dose, significative pour les doses de 5 et 10 mg. Il s’agit ainsi de la première étude montrant l’efficacité de l’inhibition de JAK dans la spondyloarthrite axiale radiographique.

Effet structural du blocage de l’IL-17

◆ Étude expérimentaleUne élégante démonstration de l’effet structural de l’inhibition de l’IL-17 a été présentée par l’équipe de D. Beaten dans le modèle du rat transgénique HLA-B27/hβ2m (Van Tok M et al., abstr. 981). Ces animaux développent spontanément une maladie analogue à la SpA, proche de celle que l’on observe chez l’homme, associant arthrites périphériques, colite inflammatoire, conjonctivite, orchite, lésions cutanées et peu de signes articulaires axiaux. L’immu-nisation par Mycobacterium tuberculosis déclenche la maladie 22 à 24 jours après. L’étude a été menée en 2 temps. Tout d’abord, afin de rechercher un éven-tuel effet préventif, un traitement a été instauré chez les rats plus de 7 jours avant l’apparition de la maladie, soit par anti-IL-17 (15 mg/ kg), soit par IgG2a (contrôle), et ce, pour 5 semaines. Une évaluation clinique était effectuée 3 fois par semaine, qui relevait la présence éventuelle d’une spondylite ; le niveau d’arthrite à chaque patte (de 0 à 3), le volume du gonflement des pattes arrière. Le délai moyen d’appa-rition de la spondylite était de 28 jours dans le groupe traité par anti-IL-17 et de 14 jours dans le groupe contrôle. La sévérité des arthrites était moindre chez les rats traités par anti-IL-17. Ensuite, afin de recher-cher un éventuel effet thérapeutique, les rats chez qui

la maladie s’était déclarée après immunisation ont été traités pendant 5 semaines, soit par anti-IL-17 (15 mg/kg), soit par IgG2a (contrôle). L’incidence de la spondylite était de 6 cas sur 12 rats dans le groupe anti-IL-17 et de 10 cas sur 12 rats dans le groupe contrôle. Les données de micro scanners montrent une limitation des appositions péri ostées et de l’ankylose rachidienne (figure 3). Ainsi, l’inhibition de l’IL-17A a un effet préventif et thérapeutique struc-tural (axial et périphérique) dans un modèle animal de SpA (rat HLA-B27/hβ2m).

◆ Sécukinumab (anti-IL-17A) : évaluation radiographique à 2 ans de l’étude MEASURE 1Les données radiographiques disponibles (clichés à T0 et à la 104e semaine) chez les patients inclus dans l’étude MEASURE 1, qui a démontré de façon significative l’efficacité clinique et la réduction des signaux IRM (à S24 et S52, résultats présentés lors du congrès de l’ACR 2014), ont été analysées ( Baraliakos X et al., abstr. 6L).MEASURE 1 est une étude contrôlée qui a évalué le sécukinumab dans la spondyloarthrite axiale radiographique, avec une dose de charge i.v. (10 mg/ kg/ 2 sem.) puis 75 ou 150 mg s.c. toutes les 4 semaines, et un groupe placebo pendant 16 semaines. L’étude radiographique a utilisé le score mSASSS, avec les variations entre T0 et la 104e semaine, et incluait 168 patients qui ont reçu du sécukinumab à 75 mg (n = 82) ou à 150 mg (n = 86). L’âge moyen était de 40 ans, l’ancienneté moyenne de 7 ans. Un tabagisme actif a été noté dans 25 % des cas, ainsi que la présence de syndesmo phytes à l’inclusion dans 62 % des cas ; 72 % des patients étaient naïfs d’anti-TNF.Chez 80 % des patients traités par sécukinumab, le score mSASSS n’avait pas progressé à la 104e semaine. La progression moyenne du groupe est de 0,30 ± 2,53. Plus de 95 % des patients sans syndesmophytes à T0 le demeurent à la 104e semaine. En analyse en sous-groupes, la variation du score mSASSS sur 104 semaines est inférieure à 0,5 point dans les dif-férentes situations : sécukinumab d’emblée ou après le placebo, patients naïfs d’anti-TNF ou en réponse insuffisante à un anti-TNF, avec ou sans syndesmo-phyte au départ, de sexe masculin ou féminin, ayant au départ une CRP élevée ou normale.Malgré l’absence de groupe contrôle, cette étude montre une très faible progression radiographique sur 2 ans (en deçà de la plus petite différence détec-table), plus faible que dans les études observation-nelles et thérapeutiques préalables, et suggère un effet structural du sécukinumab dans la spondylo-arthrite axiale radiographique, qui reste à confirmer.

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Figure 4. Recommandations du GRAPPA de 2015.

Rhumatisme psoriasique

Nouvelles recommandations de prise en charge

Depuis la publication des recommandations du Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) en 2009, les options thérapeutiques et stratégiques ont beaucoup évolué, justifiant une mise à jour, qui a été présentée au cours du congrès de l’ACR cette année (Coates L et al., abstr. 7L). Ces recommandations ont été élaborées à partir d’une analyse de la littérature (effectuée par 6 lecteurs indépendants) et de l’avis d’experts et de patients. Elles présentent d’abord les principes suivants :1. Les objectifs ultimes du traitement pour tous les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont :

➤ d’atteindre le plus petit niveau d’activité de la maladie dans tous les domaines ; comme les

définitions de la rémission et du faible niveau d’activité de la maladie sont maintenant acceptées, elles peuvent être incluses dans cet objectif ;

➤ d’optimiser le statut fonctionnel, d’améliorer la qualité de vie et le bien-être, et de prévenir les dégâts structuraux dans la mesure du possible ;

➤ d’éviter ou de minimiser les complications, que ce soit de la maladie non traitée ou des traite-ments. 2. L’évaluation des patients atteints de rhumatisme psoriasique nécessite de prendre en considéra-tion tous les principaux domaines de la maladie, en incluant les arthrites périphériques, l’atteinte axiale, les enthèses, les dactylites, le psoriasis et l’atteinte unguéale. De plus, l’activité des autres maladies associées devra être prise en considéra-tion, en incluant les maladies cardiovasculaires, les uvéites et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). L’évaluation et la prise en charge multidisciplinaires sont les plus efficaces.

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Figure 5. Aide au choix et au suivi des traitements en fonction des comorbidités dans les recommandations du GRAPPA de 2015.

Spondyloarthrites

3. L’évaluation clinique comporte idéalement les PRO ( c’est-à-dire les critères rapportés par le patient), le recueil des antécédents et l’examen clinique, souvent complétés par les examens biologiques et d’imagerie (radiographie, échographie, IRM). Les mesures les plus utilisées ont été validées dans le rhumatisme psoriasique et doivent être utilisées dès que possible.4. Un recueil des comorbidités (incluant l’obésité, le syndrome métabolique, la goutte, le diabète, les maladies cardiovasculaires, les maladies hépatiques, la dépression et l’anxiété) doit être fait.5. Les décisions thérapeutiques doivent être indivi-dualisées et prises conjointement par le médecin et le patient. Le traitement doit refléter les préférences du patient, à qui on aura donné une information éclairée. Les choix des traitements peuvent être influencés par l’activité de la maladie, les atteintes structurales, les comorbidités et les traitements antérieurs. Idéale-ment, les patients doivent être réévalués rapidement et régulièrement par les spécialistes appropriés, et les traitements doivent, si nécessaire, être adaptés afin d’atteindre les objectifs fixés. Le diagnostic et le traitement précoces seraient bénéfiques.

Un schéma résume toutes les propositions théra-peutiques en fonction de la présentation clinique du rhumatisme psoriasique, avec un code couleur permettant de différencier ce qui est véritablement fondé sur les preuves et ce qui n’est pas encore com-plètement démontré (résultats présentés en congrès, non encore publiés) [figure 4, p. 27]. Enfin, les recommandations présentent aussi un tableau synthétique pour aider au choix des traitements en fonction des comorbidités (figure 5).

Le maintien thérapeutique des anti-IL-17 dans le rhumatisme psoriasique

◆ IxékinumabSPIRIT P1 est une étude randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo et avec un bras compa rateur actif (ADA), qui a évalué l’efficacité de l’ixékinumab (IXE), un anti-IL-17A, dans le rhu-matisme psoriasique (Mease P et al., abstr. 977). Le schéma de l’étude est résumé dans la figure 6.

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Figure 6. Schéma de l’étude SPIRIT P1, évaluant l’efficacité de l’ixékinumab dans le rhumatisme psoriasique.

Figure 7. Résultats cliniques et structuraux de l’étude SPIRIT P1.

Les patients recevaient, selon le bras de traitement : IXE 80 mg toutes les 2 semaines, IXE 80 mg tous les mois (et un placebo pour l’injection intermédiaire), ADA 40 mg toutes les 2 semaines et placebo. La taille de l’échantillon permet de comparer l’IXE au placebo, mais non de mettre en évidence une éventuelle diffé-rence avec l’ADA. Étaient inclus des patients atteints de rhumatisme psoriasique répondant aux critères CASPAR et évoluant depuis au moins 6 mois, naïfs d’anti-TNF, ayant un nombre d’articulations doulou-reuses (NAD) et un nombre d’articulations gonflées (NAG) d’au moins 3 et au moins 1 érosion radio-graphique ou une CRP supérieure à 6 mg/ l. Le critère d’évaluation principal était la réponse ACR 20 à S24 (analyse en intention de traiter). Les caractéristiques de la population à l’inclusion étaient les suivantes : 46 % d’hommes ; âge moyen : 49 ans ; DAS28-CRP moyen : 4,7 ; sujets naïfs de DMARD : 15 % ; MTX en

association : 56 %. La proportion de patients répon-deurs ACR 20 à S24 était de 30, 57, 58 et 62 % dans les groupes placebo, ADA, IXE 80 mg/ mois et IXE 80 mg/ 2 sem., respectivement (p < 0,05). La figure 7 résume les résultats cliniques et structuraux de l’étude. L’efficacité de l’IXE est supérieure à celle du placebo pour tous les critères secondaires d’évalua-tion. Aucun signe d’alerte concernant des infections, des candidoses, des dépressions, des risques suici-daires ou des cancers n’a été rapporté. L’ixékinumab a démontré une efficacité clinique et structurale dans le rhumatisme psoriasique.

◆ Sécukinumab dans l’étude FUTURE 1 : suivi à 2 ansL’extension à 2 ans de cette étude (dont la phase initiale a été présentée l’an dernier), avec dose de charge initiale en i.v., confirme le maintien de la

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Figure 8. Schéma de l’étude comparant un inhibiteur de la sous-unité p19 de l’IL-23 (le BI 655066) à un inhibiteur de la sous-unité p40 de l’IL-23 (l’ustékinumab) dans le psoriasis cutané.

Figure 9. Analyse post hoc de l’amélioration de l’EVA douleur des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par un inhibiteur de la sous-unité p19 de l’IL-23 (le BI 655066) ou par un inhibiteur de la sous-unité p40 de l’IL-23 (l’ustékinumab).

Spondyloarthrites

réponse thérapeutique sur 2 ans (Mease P et al., abstr. 2148). Plus de 600 patients ont été rando-misés en 2 groupes recevant soit 75 mg soit 150 mg de sécukinumab s.c. toutes les 4 semaines ; 80 % des patients étaient toujours dans l’étude à 2 ans. Un maintien de la réponse thérapeutique ACR 20 (dans la population globale) a été observé. L’effica-cité s’est confirmée dans les différents sous-groupes : en réponse insuffisante à un anti-TNF, avec ou sans MTX, sur les dactylites et les enthésites ainsi que sur la faible progression radiographique (absence de pro-gression dans 84 % des cas). Il n’y avait pas d’aug-mentation des effets indésirables avec le temps : des candidoses non sévères ont été observées dans 2,4 % des cas, ainsi que l’aggra vation de 1 cas de maladie de Crohn préexistante. Aucun suicide ou idée suicidaire n’a été rapporté.

◆ Sécukinumab dans l’étude FUTURE 2 : suivi à 1 an La phase initiale ( S0-S24) de cette étude avait été présentée en 2014. L’extension des résultats cliniques à la 52e semaine a fait l’objet d’une com-munication (Kavanaugh A et al., abstr. 2146). Chez près de 400 patients initialement randomisés, recevant une dose de charge hebdomadaire sur 4 semaines en s.c., ont été évaluées 3 doses : 75, 150 et 300 mg par injection s.c. toutes les 4 semaines. L’effet se maintenait à la 52e semaine et semblait meilleur dans les formes naïves d’anti-TNF et pour la posologie de 300 mg.

Inhibition de la sous-unité p19 de l’IL- 23 : une piste pour le traitement du rhumatisme psoriasique ?

L’inhibition de l’IL-23 est une voie déjà utilisée dans le traitement du rhumatisme psoriasique avec l’ustékinumab, anticorps dirigé contre la sous-unité p40 de l’IL-23. Pour rappel, l’IL-23 est une cytokine hétéro dimérique, formée de 2 sous-unités, p40, qu’elle partage avec l’IL-12, et p19. Une étude randomisée, en double insu, contrôlée, a comparé l’efficacité d’un inhibiteur de la sous-unité p19 de l’IL-23 (le BI 655066) à celle d’un inhibiteur de la sous-unité p40 de l’IL-23 (l’ustékinumab) chez des patients atteints de psoriasis cutané (Papp K et al., abstr. 2144). L’analyse post-hoc chez 46 patients atteints de rhumatisme psoriasique nous a été pré-sentée. Le schéma de l’étude, qui comparait diffé-rentes posologies du BI 655066 et l’usté kinumab à 45 ou 90 mg selon le poids du patient, est résumé dans la figure 8. Les caractéristiques des patients atteints de rhumatisme psoriasique selon le médecin étaient : 54 % d’hommes ; âge moyen : 47 ans ; EVA douleur (0-100) : 55,9 ; score PASI : 20 ; sujets naïfs d’anti-TNF : 52 %. À 24 semaines, sur l’ensemble des patients psoriasiques, la proportion de patients répondant aux critères PASI 90 était respectivement de 7, 81, 69 et 30 %, dans les groupes BI 655066 18 mg, BI 655066 90 mg, BI 655066 180 mg et ustékinumab (p < 0,001). L’amélioration de l’EVA douleur chez les 46 patients atteints de rhumatisme psoriasique est résumée dans la figure 9. La taille de l’échantillon ne permet pas de faire une analyse statistique, mais les résultats sont encourageants, avec un potentiel effet rémanent de longue durée (la dernière injection est à S16, et l’effet est évalué jusqu’à S36). ■

T. Pham déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, BMS,

Celgene, Chugai, Janssen, MSD, Nordic, Pfizer, Roche, UCB

D. Wendling déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie,

Amgen, BMS, Nordic, Pfizer, Roche, Chugai, Novartis, UCB.

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