Annales d’Endocrinologie 72 (2011) S8-S14

© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Résumé

Les carcinomes cortico-surrénaliens (CCS) sont des tumeurs rares connues pour leur comportement agressif, leur potentiel métastatique et leur faible survie à 5 ans (45 %). Leur prise en charge requiert une équipe multidisciplinaire et experte. Le seul traitement curatif est une exérèse complète par un chirurgien expérimenté. Les traitements adjuvants sont peu nombreux et leur effi cacité incertaine. Un traitement adjuvant par mitotane en post-opératoire augmente la survie sans récidive chez la majorité des patients mais des études complémentaires sont nécessaires pour déterminer les patients chez qui ce traitement sera le plus bénéfi que. Pour optimiser les résultats de ce traitement, il est nécessaire de maintenir une mitotanémie entre 14 et 20 mg/l souvent au prix d’effets secondaires diffi ciles à contrôler. Une radiothérapie complémentaire est proposée en présence de facteurs d’agressivité. En cas de maladie résiduelle, progressive ou inextirpable le traitement repose classiquement sur l’association chimiothérapie et mitotane. L’étude FIRM-ACT permet d’établir que la chimiothérapie la plus ef-fi cace est l’EDP (etoposide, doxorubicine et cisplatine). Les premiers résultats des inhibiteurs des tyrosines kinases, chez les patients pro-gressifs malgré une ou deux lignes de chimiothérapie, sont décevants mais cela peut être en partie expliqué par l’interaction avec le mitotane qui en diminue les concentrations plasmatiques, en particulier du sunitinib. Des essais cliniques sont en cours pour juger de l’effi cacité des autres thérapies ciblées, notamment les traitements agissant sur les récepteurs de l’IGF-1.

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Abstract

Adrenocortical cancer (ACC) is a rare aggressive malignancy with a poor prognosis (5-year survival : 45 %). Their management requires multidisciplinary expertise. Complete resection by an expert surgeon is the only curative treatment. Very few adjuvant treatments are avail-able and their effi cacy is not fully proved. Adjuvant mitotane therapy increases the disease-free survival in the majority of patients after surgery but further studies are needed to determine patients in whom this treatment is the more benefi cial. Blood concentrations of mitotane between 14 and 20 mg/l are necessary to have a full effi ciency but this therapeutic window may cause side effects diffi cult to control. When aggressive parameters are present, radiotherapy is proposed. In case of residual or unresectable disease, combination of chemotherapy and mitotane is conventionally proposed. FIRM-ACT study establishes that EDP (etoposide, doxorubicine et cisplatine) is the most effective chemotherapy for progressive ACC. The fi rst results of treatment with tyrosine kinase inhibitors, in patients with progressive disease despite one or two lines of chemotherapy are disappointing but this may be partly explained by the interaction with mitotane which reduces the plasma concentrations of sunitinib in particular. Clinical trials are underway to assess the effectiveness of other targeted therapies, including treatments acting on the IGF-1 receptor.

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Mots-clés : Corticosurrénalome ; Radiothérapie ; Chimiothérapie ; Mitotane ; Traitement ; Chirurgie

Keywords: Adrenocortical carcinoma; Treatment; Surgery; Radiotherapy; Chimiotherapy; Mitotane

Corticosurrénalomes : actualités thérapeutiques

Adrenocortical carcinomas: Therapeutic advances in 2011

S. Grunenwald*, Ph. Caron

Service d’Endocrinologie, Maladies métaboliques et Nutrition, Pôle Cardio-Vasculaire et Métabolique, CHU Larrey, 24 chemin de Pouvourville, TSA 30030, 31059 Toulouse cedex 9, France.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : solangegrunenwald@gmail.com ; grunenwald.s@chu-toulouse.fr

1. Introduction

Les carcinomes cortico-surrénaliens (CCS) sont des tumeurs rares connues pour leur comportement agressif, leur poten-tiel métastatique et leur faible survie à 5 ans (45 %) [1]. Les tumeurs les plus petites qui peuvent bénéfi cier d’une exérèse chirurgicale complète sont associées à une meilleure survie : 84 % à 5 ans. Actuellement, le traitement chirurgical radical

est la seule option thérapeutique curative [2], mais il existe un risque élevé de récidive en post-opératoire (plus de 85 %). Les traitements adjuvants sont peu nombreux et leur effi cacité incertaine. Aucune étude de phase 3 n’a été publiée et seules 11 études de phase 2 comprenant 299 patients ont été menées à terme. Les traitements complémentaires comportent de nom-breux effets secondaires aussi il parait primordial de connaître les facteurs pronostiques d’agressivité afi n de distinguer les

8

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patients à traiter et à surveiller de manière plus intensive. Les critères les plus péjoratifs sont le stade d’extension et l’ab-sence de possibilité d’une résection chirurgicale complète. Le score d’extension proposé en 2008 par l’ ENSAT (Euro-pean Network for the Study of Adrenal Tumors) [3] est celui qui prédit le mieux l’évolution de la maladie chez l’adulte [4]. L’étude anatomopathologique de la tumeur permet de poser le diagnostic de CCS si le score de Weiss modifi é est supé-rieur ou égal à 3 [5]. Certains outils immunohistochimiques comme l’index de prolifération Ki67 ou SF-1 [6] permet-tent d’une part de distinguer les adénomes des carcinomes et d’autre part de distinguer les tumeurs de mauvais pronostic. En particulier, un Ki67 supérieur à 7 % est associé à une dimi-nution de la survie sans récidive [7]. L’analyse de l’expres-sion génomique de la tumeur (transcriptome) pourrait aussi permettre de distinguer les adénomes des carcinomes et au sein des carcinomes les tumeurs de mauvais pronostic [8,9]. En particulier l’étude de l’expression de PINK1 et de DGL7 permet de repérer les cancers les plus agressifs.

2. Chirurgie

Le traitement chirurgical est le seul traitement curatif. Si l’in-dication de l’exérèse chirurgicale du CCS, lorsqu’elle est pos-sible, est admise depuis longtemps, un débat sur la voie d’abord et la nécessité d’un curage ganglionnaire persiste. La laparoto-mie permet par une exposition maximale, un curage ganglion-naire extensif et un contrôle de la veine cave inférieure et des vaisseaux rénaux. La laparoscopie, initialement pratiquée sur des tumeurs surrénaliennes petites et d’aspect bénin ou des phéo-chromocytomes, diminue la durée d’hospitalisation et son coût mais expose pour certains à un risque de carcinose péritonéale par essaimage le long des trocarts en cas de chirurgie de tumeur maligne [10-12]. Récemment deux études rétrospectives se sont intéressées à la survie sans récidive selon la voie d’abord avec des résultats divergents. Miller compare l’évolution post opé-ratoire de 17 CCS opérés par voie cœlioscopique à 71 opérés par voie ouverte avec un taux de récidive similaire (63 et 65 %) mais plus précoce (9 vs 19 mois) en cas de cœlioscopie [13]. Ces résultats ne sont pas confi rmés par Brix qui montre un taux de récidive et de carcinose péritonéale identique chez 35 patients opérés par cœlioscopie et 117 opérés par voie ouverte [14]. La principale limite de ces deux études rétrospectives est que les deux types d’interventions n’étaient pas effectués par les mêmes chirurgiens. En effet, la majorité des patients n’était pas opérée par une équipe experte mais référée secondairement dans un centre de référence. Plus que la voie d’abord, les éléments ayant un impact signifi catif sur la survie et la récidive après exérèse chirurgicale sont l’expérience du chirurgien [15] et la réalisation d’un curage ganglionnaire. Rebeitanz a analysé la survie sans récidive de 283 patients opérés pour un CCS : la survie globale et la survie sans récidive étaient améliorées chez les 47 patients ayant bénéfi cié d’un curage ganglionnaire [16]. Ainsi, le traite-ment de choix d’un CCS localisé est une exérèse complète de la tumeur en un bloc par un chirurgien expert avec un curage ganglionnaire, la voie d’abord ne parait pas être essentielle. Il

est essentiel de respecter l’intégrité de la capsule tumorale afi n d’éviter un essaimage intra-péritonéal.

Lorsqu’une résection complète est impossible, une chirur-gie de debulking peut être envisagée [17]. Son impact sur la survie est controversé [2,18], mais cette résection incomplète peut aider à contrôler l’hypersécrétion hormonale notamment en cas de syndrome de Cushing non contrôlé par les traite-ments conventionnels. La chirurgie doit aussi être discutée en cas de maladie récidivante ou de métastases extirpables [18].

3. Mitotane

Le mitotane ou op’DDD est une molécule adrénolytique uti-lisée spécifi quement dans le traitement des CCS. Son effi cacité comme traitement adjuvant sur la survie globale et la survie sans récidive a été démontrée en 2007 par Terzolo [19]. Comme l’a confi rmé récemment l’ENSAT [20], des réponses objectives n’ont été observées que chez les patients ayant une mitotané-mie > 14 mg/l [21]. Les effets secondaires sur le système ner-veux central sont observés pour une mitotanémie > 20 mg/l [22]. L’objectif du monitorage de la mitotanémie est donc d’atteindre une fenêtre thérapeutique entre 14 et 20 mg/l. Néanmoins étant donné les nombreux effets secondaires et la mauvaise tolérance de ce traitement, des questions persistent. L’objectif de mitota-némie à obtenir est-il le même chez tous les patients ? Faut-il atteindre l’objectif rapidement ? Le mitotane est-il bénéfi que chez les patients ayant une tumeur peu agressive ? Pour étu-dier le bénéfi ce du mitotane en traitement adjuvant après une exérèse complète, 122 patients de 4 centres ont été rétrospec-tivement analysés [23]. Cette étude confi rme qu’une mitota-némie > 14 mg/l sur plus de 75 % des prélèvements améliore la survie sans récidive (Fig. 1). Les auteurs ont ensuite com-paré les résultats selon la vitesse à laquelle les patients attei-gnaient une mitotanémie > 14 mg/l : on observe un net bénéfi ce en terme de survie sans récidive chez les patients ayant atteint l’objectif en moins de 3 mois (Fig. 2). En analyse multivariée seule la mitotanémie > 14 mg/l ressortait de manière signifi -cative et non sa vitesse d’obtention. Certains ne proposent pas de traitement adjuvant en présence de facteurs de bon pronos-tic : résection R0 d’une tumeur de moins de 8 cm sans inva-sion vasculaire avec un Ki67 < 10 % [18]. L’étude prospective ADIUVO permettra de répondre à l’intérêt du mitotane en thé-rapie adjuvante chez les patients à faible risque défi nis comme ayant un CCS non métastatique, réséqué en totalité avec un Ki67 à moins de 10 %.

4. Radiothérapie

La place de la radiothérapie dans le traitement des CCS n’est pas bien établie. Aucune étude prospective n’a été publiée et les données des études rétrospectives sont discordantes. La plus grande série disponible concerne 14 patients ayant bénéfi cié d’une radiothérapie sur le lit tumoral après une chirurgie R0 et comparés à 14 patients n’ayant pas été radiothérapés [24]. Deux patients ayant été irradiés et 11 patients non irradiés ont pré-senté une récidive locale (essentiellement dans la région inter-

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aortico-cave). Il n’y pas de différence signifi cative en termes de survie globale et de survie sans récidive (survenue de métastases à distance) entre les deux groupes. Une revue a récemment fait le point sur les données disponibles dans la littérature [25]. Dix articles concernant 129 patients ayant bénéfi cié d’une radiothéra-pie pour un CCS dont 64 irradiations post-opératoires et 65 traite-ments palliatifs pour maladie évolutive ont été relus. Les auteurs concluent que la radiothérapie peut jouer un rôle important dans la prise en charge des patients avec un CCS. Ils recommandent une radiothérapie adjuvante du lit tumoral englobant les aires de drainage ganglionnaire dans les 3 mois post -opératoires en cas de résection incomplète (radiothérapie seule si Rx ou R1, si possible après reprise chirurgicale si R2), d’extension locale (stade III) ou de tumeur de plus de 8 cm avec des signes d’agres-sivité histologiques (extension vasculaire, Ki67 > 10 %.) Enfi n en cas de dissémination peropératoire (rupture de capsule, essai-mage tumoral ou dissémination de liquide nécrotique) une radio-thérapie postopératoire est recommandée.

5. Chimiothérapie

Le traitement classiquement proposé aux patients présentant un CCS métastatique est une chimiothérapie. Les résultats pré-liminaires de la première étude de phase 3 randomisée, prospec-tive, contrôlée et multicentrique (FIRM-ACT) ont été présentés cette année au congrès de l’Endocrine Society [16,26]. Trois cent quatre patients ont été traités soit par de la streptozotocine et du mitotane (Stz-M) soit par de l’etoposide doxorubicine cisplatine et du mitotane (EDP-M) avec cross-over en cas de progression. Une tendance non signifi cative à un excès d’évé-

nements indésirables graves a été observée chez les patients traités par EDP-M. Il n’y avait pas de différence signifi cative en termes de survie globale entre les deux groupes (Fig. 3) mais une très nette diminution de la survie sans récidive dans le groupe Stz-M (médiane à 2,1 mois vs 5 mois pour le groupe EDP-M, p < 0,001) (Fig. 4). La survie sans récidive à 12 mois était respectivement de 8 % et de 26 % pour chaque groupe. 26 % des patients traités par EDP-M ont eu une réponse com-plète ou partielle vs 10 % dans le groupe Stz-M. En seconde ligne thérapeutique aussi, l’EDP-M avait une meilleure effi ca-cité en terme de survie sans progression (médiane à 6,2 mois vs 2,1 mois pour le groupe traité par Stz-M). Les auteurs concluent que l’EDP-M doit dorénavant être considéré comme le traite-ment de référence des CCS de stade IV [16,26]. Les besoins en mitotane peuvent être augmentés lors de l’administration concomitante d’une chimiothérapie [17].

Par ailleurs, l’étude de l’expression de la protéine ERCC1 dans le tissu tumoral permet de prédire la réponse aux sels de platine [27]. L’association de capecitabine oral et gemcita-bine IV paraît être une autre chimiothérapie en 2e ou 3e ligne. Testée chez 28 CCS une réponse ou une stabilisation ont été observées chez 13 patients (46,7 %) [28].

6. Thérapies ciblées

Les observations de traitement par les thérapies ciblées dans les CCS n’ont jusqu’à présent pas montré d’effi cacité de cette classe thérapeutique (Tableau 1). Deux essais de phase 2 ont été récemment menés. Le premier proposait un traitement associant du sorafenib (inhibiteur des tyrosines kinases) et

0,2

63 patients avec mitotanémie ≥ 14 mg/l

59 patients avec mitotanémie < 14 mg/l

p = 0,007

Mois

Pro

po

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n d

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Fig. 1. Survie sans récidive de 122 patients ayant un CCS traités par mito-tane selon la concentration de mitotane (d’après [23]).Fig. 1. Disease free survival of 122 patients with an ACC treated with mi-totane according to their mitotane levels (from [23]).

0,2

55 patients avec mitotanémie ≥ 14 mg/len ≤ 3 mois

67 patients avec mitotanémie > 14 mg/len > 3 mois ou jamais

p = 0,03

MoisP

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0,5

0,6

0,7

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0,9

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Fig. 2. Survie sans récidive de 122 patients ayant un CCS selon le délai d’obtention d’une mitotanémie > 14 mg/l (d’après [23]).Fig. 2. Disease free survival of 122 patients with an ACC according to the rapid achievement of therapeutic mitotane level (from [23]).

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Fig. 3. Survie globale des patients ayant un CCS traités par streptozotocine-mitotane (Stz-M) ou etoposide-doxorubicine-cisplatine et mitotane (EDP-M)(d’après [16,26]).Fig. 3. Overall survival of patients with ACC treated with Streptozotocine-mitotane (Stz-M) or etoposide-doxorubicin-cisplatin and mitotane (EDP-M) (from [16,26]).

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1 151 133

Durée du traitement (mois)

Nombre de patients

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Stz-M

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%

Fig. 4. Survie sans récidive des patients ayant un corticosurrénalome traités par streptozotocine-mitotane (Stz-M) ou etoposide-doxorubicine-cisplatine et mitotane (EDP-M) (d’après [16,26]).Fig. 4. Disease-free survival of patients with ACC treated with streptozotocine-mitotane (Stz-M) or etoposide-doxorubicin-cisplatin and mitotane (EDP-M)(from [16,26]).

0,0

1 151 9458

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Durée du traitement (mois)

Nombre de patients

Po

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paclitaxel (chimiothérapie) (données d’A. Berruti, Turin, non publiées d’après [16]). Cet essai a été interrompu prématuré-ment en raison de l’absence d’effi cacité chez les 11 premiers patients. L’autre essai de phase 2 (SIRAC) a étudié l’effet du sunitinib (inhibiteur des tyrosines kinases) chez 35 patients ayant un CCS traité ou non par mitotane [29]. L’effi cacité glo-bale de cette molécule est très modeste puisque seules 5 stabi-lisations ont été obtenues (14 % de réponses). La survie sans récidive médiane était de 84 jours et la survie globale médiane de 176 jours (respectivement 6 et 26 mois chez les patients répondeurs). Ces résultats médiocres doivent être interpré-tés en tenant compte du fait qu’il s’agissait d’une population de patients avec des tumeurs hautement agressives en échec de plusieurs thérapeutiques ayant potentiellement induit une résistance thérapeutique. L’observation intéressante de cette étude concerne l’association avec le mitotane. Vingt patients étaient traités par mitotane dont cinq avec des concentrations indosables. Le sunitinib parait moins effi cace lorsqu’il est associé au mitotane : 1 stabilisation pour 14 patients traités par la bithérapie vs 4 stabilisations pour 11 patients traités par sunitinib seul ; soit un risque de progression de la maladie 6,9 fois supérieur pour les patients traités par mitotane. L’ex-plication la plus plausible de cette baisse d’effi cacité du suni-tinib lors de son association au mitotane est l’effet inducteur enzymatique sur le cytochrome P450 (CYP) 3A4 du mito-tane responsable d’une diminution des concentrations plasma-tiques de sunitinib comme cela a déjà été observé chez deux patients [30]. Cet effet inducteur du CYP3A4 a été confi rmé chez quatre patients traités par mitotane chez qui on a admi-nistré du midazolam (molécule métabolisée de façon exten-sive par le CYP3A4, utilisée comme preuve phénotypique) puis mesuré les taux plasmatiques [30]. Chez sept patients de l’étude SIRAC, les concentrations plasmatiques de suni-tinib étaient inversement proportionnelles à celles du mito-tane [29]. L’association du sorafenib (inhibiteur de tyrosine kinase agissant sur la voie VEGF) et de l’everolimus (inhibi-teur de mTOR) ralentit in vitro et après xénogreffe chez le rat la croissance de lignées tumorales corticosurrénaliennes [31].

Les résultats chez l’animal d’anticorps anti-récepteur de l’IGF-1 sont prometteurs [32]. L’étude de phase 1 n’a pas montré d’effet indésirable grave lors de l’administration d’anticorps monoclonaux anti IGF-1R chez l’homme [33]. Les inclusions de l’étude de phase 3 OSI-906 sont actuelle-ment terminées, les premiers résultats sont attendus pour la fi n de l’année 2011.

7. Conclusion : Algorithme décisionnel en 2011

Dans l’état actuel des connaissances, l’algorithme thé-rapeutique suivant pourrait être proposé chez un patient ayant un CCS (Fig. 5) [16]. En cas de tumeur à extension locale, l’exérèse du primitif avec curage ganglionnaire par une équipe experte doit toujours être envisagée. La chirur-gie peut être effectuée par cœlioscopie en cas de tumeur de moins de 10 cm. En cas de maladie disséminée, l’exérèse du primitif peut être justifi ée si l’ensemble des métastases sont localement traitables ou à visée de debulking en cas de tumeur sécrétante. En attendant les résultats de l’étude prospective ADIUVO, un traitement adjuvant par mitotane avec un objectif de mitotanémie entre 14 et 20 mg/l doit sys-tématiquement être proposé. La durée de ce traitement est actuellement débattue mais la majorité des équipes le conti-nue pour un minimum de 2 à 5 ans. Un traitement adjuvant par radiothérapie peut être considéré chez les patients ayant une tumeur localement avancée, de résection incomplète, ou de plus de 8 cm avec des critères histologiques d’agres-sivité (Ki67 >10 % et invasion vasculaire). La radiothérapie doit être effectuée dans les 3 mois post-opératoire. En cas de maladie évolutive ou d’emblée métastatique à distance, le traitement conventionnel associe le mitotane (augmen-tation rapide jusqu’à 6 g/j puis adaptation pour obtenir une mitotanémie entre 14 et 20 mg/l) à la chimiothérapie. La chimiothérapie de choix est l’association etoposide doxo-rubicine cisplatine et du mitotane. En cas d’échec de cette chimiothérapie, des thérapies ciblées telles que sunitimib (avec adaptation des doses en cas de traitement par mito-

Tableau 1Résultats au cours du traitement par différentes thérapies ciblées des patients ayant un CCS.Table 1Results of targeted therapies in patients with ACC.

Traitements Rationnel n Effi cacité Études

Gefi tinib Inhibition de la voie EGFR 19 pas de réponse Samnotra et al, 2007

Bevacizumab + capecitabine Inhibition de la voie VEGF + chimiothérapie

10 pas de réponse Wortmann et al, 2009

Erlotinib + gemcitabine Inhibition de la voie EGFR + chimiothérapie

10 1 réponse mineure Quinkler et al, 2008

Imatinib Inhibition de c-KIT et PDGF 4 pas de réponse Gross et al, 2006

Thalidomide Anti-angiogenique 1 1 réponse partielle Chacon et al, 2005

Sorafenib Paclitaxel Inhibition de la voie VEGF et PDGF

11 pas de réponse Berruti (données non publiées)

Sunitinib Inhibition de la voie VEGF et PDGF

35 5 stabilisations Quinckler, Endo 2011

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tane concomitant) ou anticorps anti-récepteur de l’IGF-1 peuvent être envisagées dans des protocoles de phase 2.

Face à ces tumeurs rares, des réseaux de soins nationaux (INCA-Comete) ou internationaux (ENSAT) paraissent indis-pensables pour regrouper les patients au sein de cohortes et leur proposer des protocoles thérapeutiques afi n de faire progresser la prise en charge des patients présentant des corticosurrénalomes.

Confl its d’intérêts : Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun confl it d’intérêts

pour cet article.

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Corticosurrélanome non métastatique

Éxérèse chirurgicale + curage ganglionnaire

MitotaneDiscuter la radiothérapie

Suivi tous les 3 mois

Mauvais pronosticExérèse R1

ou Ki67 > 10 %Exérèse R0

ou Ki67 < 10 %

Progression Absence de récidive

Mitotane pendant 5 ans ?Chirurgie si possibleChimiothérapie (EDP-M)

Thérapies ciblées ? (Sunitinib, Ac anti-récepteur de l’IGF-1)Chimiothérapie de phase I

Mitotane ?

Progression

Bon pronostic

Fig. 5. Algorithme thérapeutique en 2011 pour les patients présentant un CCS non métastatique (d’après [16]).Fig. 5. Treatment algorithm in patients with a non-metastatic ACC in 2011 (from [16]).

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S14 S. Grunenwald, et al / Annales d’Endocrinologie 72 (2011) S8-S14

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