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UE 3 - Pharmacologie

Professeur Evelyne Jacqz-Aigrain.

Le 7 Décembre 2012 de 10h30 à 12h30

Ronéotypeur : Félix Felici

Ronéolectrice : Clélia Thouement

Cours n°9

Facteurs de variabilité de la réponse aux

médicaments

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I – Facteurs de Variabilité

A) Pathologie

1) Insuffisance Rénale

2) Insuffisance hépatique

3) Interactions médicamenteuses

a) Interactions pharmacocinétiques

b) Interactions pharmacodynamiques

B) Pharmacogénétique

C) Âge (enfant, sujet âgé)

II – Monitoring des médicaments (surveillance des concentrations)

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I – Facteurs de variabilité

Les trois facteurs majeurs de variabilité des effets des médicaments sont ceux liés à la pathologie, à la

pharmacogénétique et à l’âge (il en existe d’autres de moindre importance, cf. diapos)

Ils auront un impact sur les effets des médicaments, à savoir l’efficacité et la toxicité.

Il faut se rappeler que dans les livres de thérapeutique, les doses recommandées sont adaptées à un

individu moyen (inclus dans les essais thérapeutiques qui ont permis la mise sur le marché du

médicament) mais il va toujours exister des patients qui vont avoir besoin de thérapeutiques administrées

à des doses différentes à cause de facteurs de variabilité.

Pour une dose standard : efficacité chez 80% des patients traités → dans 20% des cas le médicament est

inefficace, et dans 5 à 20% des cas des effets indésirables apparaissent, c’est pourquoi il est utile de

connaître les facteurs de variabilité.

Ces facteurs ont un impact sur la présentation de la maladie (clinique), sur la pharmacocinétique

(ADME, et principalement métabolisme et élimination), et sur la pharmacodynamique (effecteurs

des médicaments : récepteurs, canaux ioniques, transporteurs, …)

A) Pathologie (IR et IH, dont les impacts seront différents) et interactions

médicamenteuses

1) Insuffisance rénale

Elle altère principalement l’élimination rénale des médicaments en diminuant la filtration glomérulaire et

la sécrétion tubulaire → globalement, la demi-vie d’élimination est allongée, en ce qui concerne les

médicaments à élimination rénale prédominante.

.Il existe également des altérations secondaires (selon le type de pathologie rénale) qui peuvent affecter le

volume de distribution (par hypoalbuminémie par exemple).

Conséquences : l’effet thérapeutique sera prolongé → une adaptation de la posologie est nécessaire, soit

en diminuant la dose à intervalles constants, soit augmenter l’intervalle, à dose constante.

Cette adaptation s’impose d’autant plus que la fourchette thérapeutique est étroite, donc que le risque

thérapeutique est important.

2) Insuffisance hépatique

Plus compliqué : on ne sait pas très bien ce qu’il se produite, car on observe des variations qui vont

dépendre de l’étiologie de la maladie hépatique, de l’âge du patient, et autres facteurs qu’il est difficile de

standardiser pour en caractériser l’impact sur les médicaments.

Les trois facteurs potentiellement impliqués sont : le débit sanguin hépatique, la masse hépatique et la

fonction des hépatocytes.

Il faut une insuffisance hépatique à un stade avancé pour que le métabolisme des médicaments soit

affecté.

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L’alcool modifie le profil de métabolisme de certains médicaments en induisant des cytochromes

(notamment celui de l’alcool) → il faut en tenir compte également dans les hépatites alcooliques.

Outre le métabolisme hépatique des médicaments, il y aura potentiellement des impacts sur toutes les

synthèses hépatiques (protéiques en particulier) et donc des modifications potentielles d’interactions

avec les protéines.

L’impact sera plus important pour les molécules à extraction hépatique prédominante.

3) Interactions médicamenteuses

Extrêmement importantes car responsables d’accidents thérapeutiques. On en sait peu à ce sujet et on peut

en créer de manière assez fréquente (ordonnances très longues).

Elles sont de deux types : soit cinétiques (impact sur la dose), soit dynamiques (impact sur l’effet)

a) Interactions pharmacocinétiques

La majorité les interactions pharmacocinétiques vont avoir lieu au niveau des biotransformations

hépatiques.

Elles sont liées de manière très importante au métabolisme des Cytochromes P450 (superfamille

d’enzymes capables de prendre en charge à peu près tous les médicaments, toxiques, polluants auxquels

l’organisme est exposé)

Ces cytochromes P450 sont divisés en familles, puis sous-familles dans lesquelles on classe les enzymes

en fonction de leur séquence en acides aminés.

Ce sont les familles de 1 à 4 qui métabolisent les médicaments.

On les classe ensuite en sous-familles (auxquelles on attribue une lettre).

L’enzyme en particulier est caractérisée par un numéro, qui est chronologique : donnés au moment de la

découverte des différentes enzymes (Nomenclature internationale qui inclut tous les cytochromes de la

nature : par exemple, dans la famille 2D, 2D1 à 5 ne sont pas retrouvés dans l’espèce humaine, alors que

2D6 l’est)

Les trois familles les plus importantes sont les Cytochromes P450 3A (3A4 concerne plus de 50% des

médicaments : possibilité d’induction ou d’inhibition), 2D6 et 2C (responsables de polymorphismes

pharmacogénétiques).

Ces interactions sont de deux types : inhibition ou induction.

Induction enzymatique : augmentation de l’activité du métabolisme de ces enzymes →

élimination plus rapide, donc diminution voire perte de l’effet thérapeutique (Cyclosporine,

Éthinylestradiol, antiépileptiques, rifampicine + œstroprogestatifs, éthanol, aliments comme le

millepertuis, …)

En revanche, ces enzymes peuvent prendre en charge différents types de médicaments et pas forcément

avec une spécificité de substrat très stricte : si jamais une enzyme manque, une autre peut être utilisée,

c’est une déviation de métabolisme, et le métabolite (différent) formé peut être neutre, actif ou toxique.

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En somme : soit ces interactions médicamenteuses n’auront pas d’effet, soit au contraire (et à l’extrême)

un effet toxique majeur lié à la hausse de concentration du métabolite actif ou à l’apparition d’un

métabolite différent (plus rare).

Cyclosporine : immunosuppresseur (greffes, maladies immunologiques)

Éthinylestradiol : pilule

Cimétidine : protecteur gastrique

Phénobarbital : antiépileptique

Deux exemples d’induction :

Interaction médicamenteuse avec la contraception orale : rifampicine, antirétroviraux, griséofuline,

anticonvulsivants (sauf la Dépakine).

Inhibition enzymatique compétitive ou non : bloque l’élimination → le médicament est métabolisé

de manière moins efficace, donc sa concentration augmenter, son effet va être exagéré, et si la

concentration est trop haute, il peut y avoir une toxicité.

Deux exemples d’inhibition :

Ketoconazole : antifongique extrêmement inhibiteur (du CYP 450 3A4 notamment).

Cisapride : anti-reflux.

Torsades de pointes : troubles du rythme liés à une anomalie de conduction ventriculaire.

Pamplemousse : facteur environnemental majeur responsable de l’inhibition enzymatique du 3A (exemple

de l’halofantrine : la concentration est 4 fois plus importante si le patient a mangé du pamplemousse,

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plutôt que s’il a bu de l’Évian → risques de troubles de la conduction de l’espace QT dû à l’effet toxique

de l’halofantrine).

Conclusion : L'interaction entre 2 molécules peut encore être facilement étudiée (très difficile si > 3).

Attention si prescription simultanée de plusieurs médicaments à un même patient, surtout si

- sujet à risque (insuffisant hépatique et/ou rénal, sujet âgé, enfant ...)

- molécule à risque (index thérapeutique étroit, métabolisme exclusif par CYP 3A4 car beaucoup

d’interaction)

Importance de la pharmacovigilance : il faut signaler les nouvelles interactions.

b) Interactions pharmacodynamiques

- Diminution des effets (antagonisme)

a) Antagonisme pharmacologique compétitif : via les mêmes récepteurs (Ex : bêtabloquants et bêta-2

mimétiques)

b) Antagonisme fonctionnel (ou physiologique) : via des récepteurs différents (Ex : AINS (diminution

de synthèse des prostaglandines) et antihypertenseurs)

- Augmentation des effets (agonisme)

a) Via des récepteurs identiques : bêta-1 bloquant + bloquant bêta-1-2 (co-prescription inutile)

b) Via des récepteurs différents : furosémide + spironolactone, dobutamine + dopamine

c) Via des mécanismes différents complémentaires : bêta-lactamine + aminoside (agissent par des

mécanismes différents sur certaines bactéries : effet amplifié)

d) Via des mécanismes indirects : sulfamide hypoglycémiant + bêta-bloquant (effet annexe :

hypoglycémiant)

Cet agonisme découle d’une synergie qui peut être : partielle (effet global inférieur), additive (effet

global identique) ou potentialisatrice (effet global supérieur).

Exemple de contre-indication classique : association d’un tricyclique (bloque la recapture neuronale des

amines) et d’un Inhibiteur de la Monoamine Oxydase (IMAO) → risque d’à-coup hypertensifs sévère.

B) Pharmacogénétique

C’est l’étude des variabilités génétiques de réponse aux médicaments. Elle peut être liée au médicament

(d’ordre pharmacocinétique → métabolisme, ou pharmacodynamique → récepteurs) ou à la maladie.

Polymorphisme d’une séquence d’ADN chromosomique : modification de séquence observée chez plus

de 1 % de la population → suffisamment fréquent pour affecter la thérapeutique et être pris en compte.

Polymorphismes pharmacogénétiques :

- Cibles des médicaments : récepteurs beta-adrénergiques (si non-fonctionnels, pas de réponse aux

beta-agonistes donnés dans le cas de l’asthme par exemple), enzyme de conversion et réponse aux

IEC

- Métabolisme des médicaments : altérant la synthèse enzymatique normale.

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Exemple de la N-acétyltransférase : enzyme de conjugaison (phase II) qui favorise l’élimination de la

molécule en augmentant sa taille et

son hydrosolubilité.

Histogramme des concentrations

plasmatiques de l’Isoniazide, donné

à une dose extrêmement

standardisée à tous les sujets.

Or les concentrations varient de 0 à

12, 6 heures après administration.

De plus, il y a deux modes (groupes

de patients), séparés par un anti-

mode (3 mg/L).

Variabilité des concentrations

obtenues expliquée de plusieurs

manière mais Evans a constaté que

50% des individus n’ont pas la

NAT2, donc ne peuvent pas

métaboliser l’Isoniazide par cette voie. Les autres voies de métabolisme empruntées sont différentes selon

les individus, et sujettes à une variabilité supplémentaire.

Exemple 2 concernant le CYP2D6 (seul de sa famille, chez les humains) = 25 à 30% des CYP du foie, et

métabolise tous les bêtabloquants : absent chez 7% des européens.

Découvert grâce à la Debrisoquine (antihypertenseur, en 1970/80 environ, mis sur le marché en

Angleterre puis retiré du marché) : dose standardisée proposée à 200 mg/jour → 5 à 10% des individus

traités avaient des accidents hypotensifs majeurs, et 20 à 25% avaient besoin de 400 mg/jour pour être

traités.

Certains individus sont constitutionnellement faits pour ne pas répondre au médicament.

On définit alors deux groupes d’individus :

a) Métaboliseurs lents (ne possèdent pas l’enzyme) :

- Minoritaires

- Homogène : peu de variabilité (car la variabilité s’exerce sur une enzyme qui existe et pas sur une

enzyme absente)

- Absence de métabolisme aboutissant à un surdosage voire de la toxicité.

b) Métaboliseurs rapides :

- Majoritaires

- Hétérogènes : c’est sur l’enzyme en question que vont s’exercer tous les facteurs de variabilité

(induction enzymatique, impact d’une pathologie, …)

- Risques d’inefficacité thérapeutique par : élimination trop rapide, non-métabolisme de pro-

drogues

Mécanismes moléculaires d’inactivation :

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Réarrangements géniques : délétion complète (métaboliseurs lents), duplication génique (métaboliseurs rapides)

Mutations : sites d’épissage, codon stop, changement d’acide aminé

Ces mécanismes aboutissent à une absence d’enzyme ou à une enzyme modifiée (instable, non

fonctionnelle, …).

La pharmacogénétique n’est pas une maladie mais une variabilité : seuls un ou deux exemples d’enzymes

responsables de métabolisme endogène et de métabolisme du médicament → pas d’effet en dehors du

traitement.

La pharmacogénétique est la première étape de la médecine personnalisée.

Caractérisation du métabolisme individuel : on peut caractériser le phénotype, ou le génotype.

- Phénotype : par prise du médicament (en l’absence de toute altération métabolique ou interaction

médicamenteuse) puis détermination du rapport médicament/métabolite.

- Génotype : très simple, par prise de sang. En revanche, c’est loin de l’activité enzymatique car il

existe d’autres voies métaboliques → on caractérise l’anomalie (non-présence d’une enzyme par

exemple) mais pas la conséquence de cette anomalie (caractérisée, elle, par le phénotype).

Conséquences thérapeutiques dépendantes :

a) Du médicament :

Actif (dont encore plus actif) ou pro-drogue (inactif)

Importance de la voie de métabolisme concernée (si voie majeure voire exclusive : important,

voie mineure : peu d’importance)

Possibilités de déviation de métabolisme et métabolites qui en sont issus (potentiellement

toxiques…)

Fourchette thérapeutique

b) De l’individu :

Métaboliseur lent : effet thérapeutique accru, toxicité

Métaboliseur rapide (voire très rapide) : effet insuffisant, interactions médicamenteuses,

synthèse de métabolites réactifs (potentiellement toxiques)

À l’heure actuelle, on n’a pas de vraie preuve de l’importance majeure de la pharmacogénétique, sauf

dans le cas de la TPMT (seule enzyme qui métabolise l’azathioprine et la 6-mercaptopurine qui sont des

immunosuppresseurs : si déficience et prise de ces médicaments → aplasie médullaire).

Place de la pharmacogénétique :

En clinique : Mise à disposition du médecin de tests de dépistage du polymorphisme génétique, réalisables en routine (que la TPMT), permettant de prédire la réponse ou de cerner le risque

d’accident médicamenteux.

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C) Variabilité liée à l’âge (enfant, sujet âgé).

Si on donne à un enfant des doses extrapolées des doses adultes, on a des catastrophes (par rapport au

poids) : les doses ne sont pas adaptées à la maturation de l’enfant, qui ne métabolise pas (ou du moins pas

comme un adulte).

Chez l’enfant il y a environ 50 à 70% des médicaments utilisés sans Autorisation de Mise sur le Marché.

De plus il y a une variabilité importante qui a un impact sur : la dose, la relation dose-effet et sur la

toxicité.

Principales étapes pharmacocinétiques en fonction de l’âge : L’ensemble ADME conditionne l’exposition

et donc la dose. L’exposition et les relations médicaments / cible (récepteur, transporteur) conditionne la

réponse thérapeutique.

Absorption : Voici un graphique qui présente l’évolution des différents paramètres d’absorption

intestinale en fonction de

l’âge (C).

On constate qu’il faut attendre

entre 5 et 10 ans pour que ces

paramètres soient à peu près

équivalents à ceux de l’adulte.

Avant cet âge là, l’absorption

et la biodistribution doivent

être étudiées spécifiquement.

Distribution : La biodistribution est différente car un enfant n’a pas la même composition corporelle

qu’un adulte (B).

En dessous de six mois, il y a plus

d’eau et moins de graisse : impact sur

la distribution dans l’eau et dans les

graisses.

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Métabolisme : Chez les petits, l’activité enzymatique est plus basse (voire nulle) (A)

On remarque que le profil de maturation de

chaque enzyme est particulier. On peut

globalement considérer qu’à partir de 10 ans

l’activité enzymatique est semblable à celle de

l’adulte (mais on peut / doit vérifier quand

même, sait-on jamais).

IMPORTANT : Dose du paracétamol !

Il y a TOUJOURS un QCM à ce

propos :

60 mg/kg/jour ou 15 mg/kg/prise (avec

4 prises par jour)

On remarque en étudiant le

métabolisme du paracétamol

qu’il n’y a pas de retard de

métabolisme : il est éliminé en

quantités identiques, mais le

profil métabolique n’est pas le

même → la glucuroconjugaison

est quasi-inexistante chez le

nouveau-né (remplacée par la

sulfoconjugaison), ce qui

implique d’une part qu’il faut

connaître ces profils, et d’autre

part que les interactions ne

seront pas les mêmes chez

l’enfant et chez l’adulte. (cf. ci-

dessous)

Elimination : Rénale (Normale pour un adulte 1.73 m² : DFG = 120 mL/min).

L’élimination des médicaments est influencée par la filtration rénale à partir du moment où la clairance

est affectée de manière notable (60 mL/min pour 1.73 m²).

À partir de six mois environ, on est au dessus de 60 mL/min, avant cet âge il faut prendre en compte

particulièrement la filtration glomérulaire. (D)

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En somme :

Absorption : 10 ans

Distribution : 6 mois

Métabolisme : 10 ans

Elimination : 6 mois

Exemple de l’Amikacin : médicament à

élimination rénale prédominante

(pharmacocinétique différente en

dessous de 6 mois).

Si on observe la Clairance (en gras) on

constate (et ce pour tous les paramètres

pharmacocinétiques) que non seulement

la valeur change mais également la

variabilité (l’intervalle de variation).

Pour comprendre, analogie avec la marche : un enfant sait généralement marcher à deux ans, mais si ce

n’est pas le cas, ce n’est pas grave. Si à dix ans il ne sait pas marcher, c’est un problème.

La vitesse de maturation est variable selon les enfants. Aussi, la variabilité pharmacocinétique à

l’intérieur d’un même groupe d’âge est d’autant plus importante que le groupe d’âge est petit.

Il faut tenir compte de l’immaturité pharmacocinétique (métabolique) pour adapter les médicaments et

schémas posologiques à l’enfant.

Les risques toxiques sont d’autant plus importants que l’enfant est petit (en termes de maturation d’une

part, mais également en termes de croissance et de développement intellectuel, qui chez l’adulte sont déjà

achevées : risques spécifiques à l’enfant).

C’est également valable pour les sujets âgés et les extrêmes de la vie sont les personnes à surveiller en

pharmacologie.

Exemple du Cisapride (cf. ci-dessous) : très largement utilisé contre les troubles gastro-œsophagiens

chez l’adulte. Si surdosage : troubles de la conduction et du rythme ventriculaire (torsades de pointes).

Il a été donné aux sujets âgés (torsades de pointes, décès), et aux enfants par extrapolation de la dose

(augmentation de l’espace QT : 0.49 s au lieu de 0.41 s → facteur majeur de troubles du rythme

ventriculaire : décès).

Pourquoi est-il inefficace ? Il passe par le CYP450 3A qui ne fonctionne pas chez le nouveau-né, on a

également donné une dose trop importante pour le degré de maturation de l’enfant et il y a eu interaction

médicamenteuse (que l’on ne voit pas ici) → décès chez le sujet âgé comme chez le nouveau-né.

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Il y a maintenant des recommandations d’évaluations posologiques concernant chaque tranche d’âge

(schéma ci –dessus, à droite), car pour chaque âge on aura des problèmes particuliers. Cette population est

beaucoup plus hétérogène que pour l’adulte jeune (de 20 à 50 ans) et que pour le sujet âgé.

II – Monitoring des médicaments

Arguments justifiant ce monitoring (surveillance des concentrations) :

- On les mesure quand il y a une relation concentration-effet (efficacité ou toxicité) positive, et

on adapte en fonction : si il n’y a pas d’effet, on augmente la dose si la concentration est trop

basse, et si il y a toxicité, on regarde si c’est une concentration trop élevée qui l’explique.

- Il faut une fourchette thérapeutique étroite : on ne mesure la concentration que quand elle doit

être précise (antibiotiques : pas de monitoring, car fourchette thérapeutique large).

- Si la variabilité pharmacocinétique est élevée (liée à l’induction, ou génétique notamment).

- Il faut que la méthode de dosage soit validée (évidemment : si on ne sait pas doser le paramètre,

inutile de prendre un tube de sang).

- Il faut que le paramètre de dosage soit validé : on peut la mesurer à son taux résiduel ou au pic,

mais il faut connaître la valeur normale qui correspond à cette mesure.

- Il faut une valeur cible définie : précise, et on adapte le dosage en fonction de cette valeur, donc

de l’effet attendu.

Les immunosuppresseurs sont une classe thérapeutique pour laquelle l’adaptation thérapeutique est

majeure (et en post-greffe, on dose leur concentration tous les deux jours environ).