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UE7 Gynécologie-Endocrinologie Pr De Roux Le 21/10/16 à 10h30 Ronéotypeur : François-Xavier Neumann Ronéoficheur : Clara Nogatchewsky

Cours n°9 : Régulation neuroendocrinienne de l’axe hypothalamo-hypophysaire


Sommaire I - Généralités II - Anatomie fonctionnelle 1) Hypothalamus 2) Hypophyse III - Développement de l’axe hypothalamo-hypophysaire IV- L’unité hypothalamo-hypophysaire

1) Généralités 2) Biochimie du système hypothalamo-hypophysaire 3) Biochimie de la réponse hypophysaire

V- Les axes endocriniens

1) L’axe thyréotrope a) La Thyrotropin-releasing hormone (TRH) b) La Thyro-stimulating hormone (TSH)

2) L’axe corticotrope a) La Corticotropin-releasing hormone (CRH) b) L’ Adrenocorticotropic hormone (ACTH) c) La pro-opiomelanocortine (POMC)

3) Axe Somatotrope a) La somatostatine b) Le GHRH c) L’hormone de croissance GH 4) Axe lactotrope 5) Axe gonadotrope a) GnRH b) Les gonadotrophines c) Les kisspeptines

VI) Les neurones magnocellulaires

1) La synthèse de l’AVP et de la neurophysine II 2) Structures de l’AVP et l’oxytocine

VII) Exploration biochimique de l’hypophyse


I - Généralités

Hypothalamus : Il est situé à la base cerveau. C’est une structure extrêmement ancienne et très fortement conservé au cour de l’évolution et indispensable à la vie. C’est un système intégrateur, il va recevoir des informations : Neuronales : Elles peuvent être centrales en effet certaines région du cerveau sont en connexion avec

l’hypothalamus. Il y a aussi une interaction avec le système nerveux périphériques : informations qui vont vers des organes comme l’intestin ou le pancréas et également un retour vers l’hypothalamus (système nerveux autonome).

Endocriniennes : L’hypothalamus est sous le contrôle d’hormones périphériques, car l’hypothalamus n’est

pas protégé par la barrière hémato-encéphalique. Stimuli externes (comme la lumière) ou bien internes. Il intervient dans le contrôle de la synthèse et de la sécrétion des hormones périphériques par l’intermédiaire de l’hypophyse. Il participe la fonction motrice des organes digestifs, au comportement alimentaire, au comportement agressif, au sommeil Hypophyse : Elle ne fait pas parti du SNC, il y a juste une excroissance du SNC qui forme l’hypophyse postérieure. On distingue deux grandes régions fonctionnelles et anatomiques, qui sont l’hypophyse antérieure : organe endocrine et l’hypophyse postérieure ou neurohypophyse. Elle reçoit des afférences, qui peuvent être hypothalamique (par le système porte), métaboliques ou encore hormonales. Les hormones qu’elles sécrètent vont agir sur les glandes endocrines périphériques, ou directement sur des organes comme le rein, le muscle utérin, ou les cellules musculaires lisses dans la paroi des artères. Il participe donc à l’homéostasie de l’organisme. Axe hypothalamo-hypophysaire : La sécrétion des hormones est pulsatiles. Le rythme nycthéméral (alternance jour-nuit) joue un rôle important. Il y a des rétro-contrôles négatifs mais également des rétro-contrôles positifs. Les hormones sécrétées peuvent être libres ou liées dans le sang, et ont un métabolisme hépatique ou rénal.

Le système porte hypothalamo-hypophysaire : C’est un système vasculaire très développé entre l’hypothalamus et l’hypophyse. Il permet de vasculariser, par l’artère hypophysaire supérieure, l’hypophyse antérieure (l'hypophyse postérieure possèdent un autre système vasculaire, elle est vascularisé par l’artère hypophysaire inférieure). Il y a deux jeux de réseaux capillaires l’un au niveau de l'éminence médiane (pour la sécrétion d’hormones hypothalamiques) et l’autre au niveau dans l’antéhypophyse. Le sang veineux a la sortie de l'hypophyse est riche en hormones et rejoint la circulation systémique par les veines hypophysaire antérieur puis par la veine jugulaire interne. L’hypothalamus, lui, est vascularisé par une branche de l’artère carotide interne.


II - Anatomie fonctionnelle 1) L’hypothalamus L’hypothalamus est organisé en noyaux, ce sont des régions avec de nombreux corps cellulaires qui émettent des prolongements axonaux vers différentes structures. On est capable de définir les fonctions des ces noyaux. Mais toutes les énoncer dépasse l’intérêt de ce cours. On définit 3 axes : antéro-postérieur, dorso-ventral, et un axe latéral. Ils permettent de définir et localiser les différents noyaux. Sur les coupes coronales on peut voir qu’il y a médialement le 3ème ventricule, au niveau antérieur on peut voir le chiasma optique et au niveau postérieur on voit les corps mamillaires. Les tumeurs ont donc des répercussions différentes selon leur localisation. Organisation cellulaire de la fonction neuroendocrine de l’hypothalamus - Neurones parvicellulaires (CRH, GnRH, TRH, GHRH) : neurosécrétion vers le système porte hypothalamo-hypophysaire. Ils ont leur corps cellulaire dans les noyaux hypothalamiques. Les extrémités axonales sont dans l’éminence médiane, situé sous le 3ème ventricule, la où il y a l'interaction avec le système porte. Les neuropeptides sécrétés vont contrôler la sécrétion d’hormones hypophysaires. - Neurones magnocellulaires : (Oxytocine, Vasopressine) : neurosécrétion dans la veine hypophysaire. Ils ont leur corps cellulaire dans les noyaux hypothalamiques. Les extrémités axonales dans la post-hypophyse. Ces neuropeptides ne vont pas contrôler pas directement un axe endocrinien mais agir directement sur l’organisme. L’hypothalamus : le centre de la régulation des rythmes biologiques Les rythmes biologiques : oscillation régulière d’un événement. Les périodes des rythmes biologiques sont variables. Rythmes circadiens 24 heures Rythmes ultradiens < 20 heures. Rythmes ulfradiens > 28 heures Les rythmes biologiques sont d’origine endogène et sont synchronisés par des facteurs de l’environnement, comme l’alternance nuit-jour ou la prise alimentaire. La structure qui permet le contrôle de ces rythmes biologiques est le noyau supra chiasmatique, situé dans l’hypothalamus antérieur au dessus du chiasma optique. Ils reçoivent des afférences de la rétine, et vont participer par exemple au contrôle de la synthèse de la mélatonine. Ils envoient des informations vers d’autres noyaux comme les noyaux paraventriculaires (qui contiennent les corps cellulaires des neurones magnocellulaires. Les neurones du SNC possèdent un rythme endogène qui dépend des gènes de l’horloge. La lumière est donc un synchronisateur de l’horloge biologique. Hypothalamus est un centre de contrôle de la prise alimentaire Cela se fait par un réseau peptidique complexe. L’étude de cette fonction de l’hypothalamus permet de comprendre la physiopathologie des troubles du comportement alimentaire. Par exemple pour l’obésité il y a une perturbation au niveau de l’hypothalamus, qui est en partie la cause de l’obésité, mais qui peut être également la conséquence, en effet le surpoids va favoriser le trouble du comportement alimentaire. Il existe deux types de peptide :


⁃ Peptides anorexigènes : vont bloquer la prise alimentaire. . La Leptine (contrôle aussi l’activité de l’axe gonadotrope) synthétisée par le adipocytes. . L’Alpha-MSH (melanocortine stimulating hormone) synthétisée à partir de la . . . POMC par l’hypothalamus. . PYY3-36 synthétisée l’intestin. . CART (cocaine and amphetamine related transcrit) synthétisée par l’hypothalamus

⁃ Peptides orexigène : vont favoriser la prise alimentaire . AgRP (agouti related peptide) synthétisé par l’hypothalamus . NPY (Neuropeptide Y) synthétisé par l’hypothalamus . La Ghréline par l’estomac

Tous ces peptides agissent sur des neurones hypothalamiques cependant ils ont des origines différentes, certains synthétiser par des organes ou cellules périphériques alors que d’autres sont synthétisés par des neurones hypothalamiques. Les organes périphériques sont donc important dans cette régulation et cela à un impact en médecine, notamment pour les chirurgies barriatrices qui vont modifier l’anatomie de l’estomac ou de l'intestin par exemple. L’axe de régulation est alors modifié, la patient prendra un certain temps à se réadapter. L’insuline et le glucose jouent un rôle également dans la prise alimentaire au niveau du cerveau. C’est donc un système extrêmement complexe de contrôle et d'équilibre. Il y a donc un région centrale (hypothalamus qui reçoit toutes les afférences et qui va envoyer un certain nombre d'information à différentes région du cerveau de façon à contrôler la prise alimentaire. Ce système d'homéostasie est en interaction directe avec un système de la récompense. En effet un des mécanismes de contrôle de la prise alimentaire tient en la capacité à percevoir la récompense. Nous ressentons effectivement un plaisir lors de l'alimentation, mais il ne faut que cela ne devienne une addiction. Des équipes de chercheurs essaient donc de rétablir une interaction normale chez les patients en surpoids. Les organes circumventriculaires

Ils sont au nombre de 7 : organe subfornicale, la glande pinéale, l’area postrema, l’éminence médiane, l’hypophyse postérieure, l’organe commissurale et l’organe vasculaire de la lame terminale (OVLT). Leur particularité est qu’ils ne sont pas protégés par une barrière hémato encéphalique. Ils peuvent donc recevoir des afférences de la périphérie, exemple l’organe subfornicale répond à l’hyperosmolarité. Ils ont donc deux fonctions : une fonction sécrétoire et une fonction senseurs des modifications de la périphérie. On peut donc dire qu’ils participent à l’homéostasie du système. Normalement, au niveau des capillaires du cerveaux il y a des jonctions serrées entres les cellules endothéliales, ce qui empêche aux protéines, aux virus et à d’autres molécules de pénétrer dans le cerveau.


Alors qu’au niveau d’un organe circumventriculaire, le cellule endothéliale émet des prolongements avec des pores, les capillaires sont donc fenestrés et laissent passer des molécules de la circulation vers les cellules mais aussi des cellules (extrémités axonales) vers la circulation. L’éminence médiane est plutôt un organe sécréteur alors d’autres organes circumventriculaires sont plutôt senseurs. 2) L’hypophyse Anatomie Localisée dans la selle turcique, c’est une glande de forme ovale de 13 mm d’axe transverse et 9 mm d’axe antéro-postérieur. Elle pèse 600 mg chez l’adulte (100 mg à la naissance, augmente pendant la grossesse). On y retrouve un lobe antérieur et un lobe postérieur ou neurohypophyse. Elle est située en dessous du chiasma optique. Il est important de connaître la taille et le poids de cette glande pour détecter des tumeurs de l’hypophyse (IRM et imagerie) Le lobe antérieur comprends trois parties : la pars distalis qui est la plus grande ; la pars intermedia qui est la moins développée ; la pars tuberalis qui est la région haute, la plus proche de l’hypothalamus. Le lobe postérieur comprend également trois parties sur le plan anatomique (différent sur le plan fonctionnel) : l’éminence médiane (extrémité axonales des neurones parvicellulaires) qui est continuité avec l’hypothalamus ; la tige infundibulaire ; la neurohypophyse ou pars nervosa. La tige pituitaire est formée de la pars tuberalis et la tige infundibulaire (axones des neurones magnocellulaires). Organisation cellulaire de l’hypophyse Les cellules endocrines (thyréotropes, somatotropes, gonadotropes lactotropes et corticotropes) de l’anté-hypophyse sont organisé en follicules, elles cohabitent avec des cellules folliculo-stellaires qui vont par des mécanismes paracrines participer à leur fonctionnement. L’hypophyse postérieure comprend les extrémités axonales des neurones magnocellulaires à Oxytocine et Vasopressine. Histologie de l’hypophyse antérieure On distingue deux types cellulaires selon les colorants absorbés :

è Cellules chromophiles acidophiles : somatotrope, lactotrope.

⁃ Cellules somatotropes sont les plus nombreuses (50%) ⁃ Cellules à prolactine représentent 15 à 30% des cellules. Elles ont une forme et une taille variable. Il y a

un dimorphisme sexuel (plus chez la femme). Leur taille et nombre augmentent pendant la grossesse.


è Cellules chromophiles basophiles : cortico-opio-lipotrope (ACTH, b-endorphine), thyréotrope (TSH), gonadotropes (FSH, LH).

⁃ Cellules corticotropes (ACTH) représentent 10 % des cellules. Elles sont localisées dans les régions

antéro-médiane et inférieures. ⁃ Cellules gonadotropes (LH, FSH) représentent 10 à 20 %. Elles ont une taille variable. Pas de

dimorphisme sexuel net chez l’adulte, pourtant il y en a un chez le foetus (on ne sait pas expliquer pourquoi).

⁃ Cellules thyréotropes (TSH) sont les moins nombreuses. Elles se situent principalement dans la zone ventro-médiane

Cellules folliculo-stellaires représentent environ 5% des cellules. Caractéristiques proches des cellules gliales: expriment la S- 100 et la GFAP(marqueurs des astrocyte). 20 à 40% expriment le CMH II et seraient des cellules dendritiques. Le lobe intermédiaire : Il ne représente que 2% de l'hypophyse. Il est formé de formations kystiques, vestiges de la poche de Rathke. Il est peu vascularisé mais richement innervé. Il contient quelques cellules basophiles, sécrétant la POMC dont le produit final alpha MSH et en un peptide le CLIP. Sa fonction est mal connue pour autant. III - Développement de l’unité hypothalamo-hypophysaire L’hypophyse est composée de deux tissus d’origine différente. Elle commence à se développer lors de la 4ème semaine de développement. Elle provient d’une évagination ectodermique dorsale de l'épithélium buccal (stomodéum) pour former la poche de Rathke qui formera l’anté-hypophyse et d’une évagination ventrale du plancher du diencéphale (tissus nerveux) appelé sac infundibulaire qui donnera la post-hypophyse. -28-35 jours : Début de développement de l’hypophyse. -49 jours : Cartilage de la selle turcique -60 jours : Apparition capillaires précurseurs du système porte. -100 jours : Développement du système porte. -14-17 semaines : Développement de l’hypothalamus. -21 semaines (moitié de la gestation) : le système hypothalamo-hypophysaire est développé. Pendant la deuxième partie de la gestation, commence à se mettre en place un certain nombre de contrôles hypothalamo-hypophysaire. C’est au troisième trimestre de développement que le système hypothalamique commence à contrôler l’hypophyse. Le développement de l’hypophyse dépend d’un certain nombre de facteurs de transcription, mais également d’un réseau de gènes permettant la différenciation. On a donc à partir d’une cellule souche, différenciation vers des cellules spécialisées, avec au départ des facteurs communs puis différents signaux pour la différenciation terminale. L’un de ces facteurs, PROP1 se situe au niveau d’une région charnière


pour la différenciation. Il existe en pathologie pédiatrique des mutations de ces facteurs. Par exemple PROP1 peut être muté ce qui conduit à la non-différenciation des cellules hypophysaires. Si PIT1 (autre facteur situé dans une région charnière mais plus tardive) est mutée l’anomalie de différenciation ne concerne que les cellules thyréotropes, somatotropes et lactotropes. Cette connaissance du développement de l’hypophyse permet de comprendre certaines maladies rares de l’hypophyse. Pour observer l’activité des cellules de l’hypophyse, on peut réaliser une coupe de 1 micron d’épaisseur et observer par microscopie confocale à fluorescence les cellules hypophysaires avec des anticorps contre les différentes hormones hypophysaires, marqué avec un fluorochrome. On remarque alors que toutes les cellules qui sécrètent la même hormone ne sont pas situées les unes à côté des autres. Cela peut servir à déterminer quel type cellules a proliféré dans une tumeur.

IV) L’unité hypothalamo-hypophysaire

1) Généralités

4 axes endocriniens sont décrits, c’est à connaître sur le bout des doigts pour comprendre les cours de sémiologie :

Hypothalamus Hypophyse Glandes endocrines

Axe corticotrope CRF (ou CRH) ACTH Cortisol

Axe thyréotrope TRH TSH Hormones thyroïdes (T3, T4)

Axe gonadotrope GnRH FSH, LH Testostérone, Œstradiol

Axe somatotrope GHRH GH IGF1

Le prof a bien insisté sur le fait que GH peut avoir une action directe sur l’os ou alors peut avoir une action sur l’os par l’intermédiaire de l’IGF1


2) Biochimie du système hypothalamique-hypophysaire Les neuropeptides hypothalamiques sont des produits de la maturation post-traductionnelles de pro-hormones selon un mécanisme très conservé au cours de l’évolution (ces neuropeptides sont très nombreux). Ces neuropeptides sont formés d’un signal peptide. Des séquences consensus (doublet dibasique) sont reconnues par les proconvertases. On a constaté l’existence d’un peptide mature capable d’activer un récepteur hypophysaire. Enfin, il y a une modification de l’extrémité C-terminale de type amidation. 3) Biochimie de la réponse hypophysaire Les récepteurs des neuropeptides hypothalamiques sont des récepteurs couplés aux protéines G. ces récepteurs activent plusieurs voies de signalisation intracellulaires (phospholipase c, Adénylate cyclase). La sécrétion des hormones hypophysaires dépend de l’augmentation de calcium intracellulaire. Comment ca se passe en pratique ? Le peptide est relargué dans le système porte hypothalamo-hypophysaire ce qui va entraîner une sécrétion des hormones hypophysaires. La conséquence sera une augmentation de l’expression des gènes codant pour ces hormones puis une désensibilisation de ces récepteurs plus ou moins importante. V) Les axes endocriniens Le prof a dit en cours qu’il est extrêmement important de connaître les acteurs de chacun de ces axes endocriniens. 1) Axe thyréotrope L’axe thyréotrope est chargé du contrôle de la synthèse des hormones thyroïdienne. Différentes hormones sont synthétisées, sécrétées sans les différentes parties :

è Dans l’hypothalamus : le TRH (thyrotropin-releasing hormone) è Dans l’hypophyse : TSH (Thyro-stimulating hormone) è Thyroïde : Tri-iodothyronine (T3) et Tetra-iodothyronine (T4)

Il y aura un cours entier sur l’axe thyréotrope. La synthèse des hormones thyroïdiennes sera à connaître sur le bout des doigts parce que la pathologie de la thyroide est fréquente, la thérapeutique qui en découle est variable en fonction de la pathologie. a) La Thyrotropin-releasing hormone (TRH) La TRH est un tripeptide dont la formule est la suivante: pyroGlu-His-Pro-NH2 On peut remarquer que nous retrouvons la fonction amide à l’extrémité C-ter. Ce qui est intéressant de savoir c’est que dans un même gêne, on a 6 peptides TRH. C’est à dire qu’à partir de la même protéine qui est le pro-TRH, il va y avoir une maturation d’un peptide. De plus, on a la possibilité de stimuler très facilement l’axe thyréotrope en réponse à un déficit en hormones thyroïdiennes. Le TRH est très conservé au cours de l’évolution. (Le prof n’a pas insisté dessus)


Le récepteur de la TRH est un récepteur couplé aux protéines G. Le TRH stimule ensuite la synthèse de la TSH et sa sécrétion par l’hypophyse. (Si on injecte du TRH à un patient, on observe tout de suite une augmentation de TSH et de T3, T4) Le TRH subit un rétro-contrôle négatif par la T3 et la T4.

b) La Thyro-stimulating hormone (TSH) La TSH est une hormone Glycoprotéique. C’est à dire qu’elle est composée de protéines et de sucres. C’est une glycoprotéine hypophysaire. Elle est composée de deux sous unités :

è Une sous unité béta spécifique (1p13) de la TSH è Une sous unité alpha (6p12) commune à la LH et à la FSH

De plus, la TSH est une hormone synthétisée par les cellules thyréotrope. On nous dit que cette glycoprotéine hypophysaire a un poids moléculaire de 35kDa. Or si on regarde la séquence primaire de la TSH on peut observer que son poids moléculaire est bien inférieur à 35 kDa. La différence est due au sucre. En effet il y a 10 à 15kDa sur cette protéine qui correspond au sucre. La TSH agit par l’intermédiaire d’un récepteur couplé aux protéines G exprimé à la surface des thyrocytes. La TSH régule la synthèse de T3 et T4 et ces deux dernières effectuent un rétro-contrôle sur la TSH et aussi la TRH

On peut observer sur le schéma le gène du TRH. On voit la pré pro hormone avec son signal peptide qui devient une pro hormone par l’intermédiaire de 2 proconvertases (PC1 et PC2). Il apparaît alors un peptide constitué de 4 acides aminés puis les proconvertases ont coupé au niveau du doublet dibasique. Ensuite la carotipeptidase E (CPE) va permettre le transfert de la fonction amine sur la fonction carboxylique et donc formation d’une fonction amide. On obtient le peptide Glu-His-Pro-NH2.

On peut voir le rétrocontrôle à deux niveaux. En effet il y a un rétrocontrôle négatif par les hormones T3 et T4 au niveau de l’hypophyse et au niveau de l’hypothalamus.


2) L’axe corticotrope L’axe corticotrope a pour but de réguler la synthèse du cortisol. Tout comme l’axe thyréotrope (les autres axes qu’on décrira), différentes hormones sont synthétisées, sécrétées sans les différentes parties :

è Dans l’hypothalamus : Corticotropin-releasing hormone (CRH) = hormone qui contrôle le relargage de la corticotropine.

è Dans l’hypophyse : l’Adrenocorticotropic hormone (ACTH) qui régule la synthèse du cortisol par la cortico-surrénale.

è Glandes endocrines : cortisol La surrénale est composée d’une région qui est la médullo-surrénale, la cortico surrénale et dans la corticosurrénale il y a différentes régions qui synthétisent la testostérone, les endogènes et le cortisol. (A connaître par cœur) a) La Corticotropin-releasing hormone (CRH) La CRH est un peptide hypothalamique de 41 acides aminés qui va activer deux RCPG (Deux récepteurs couplés aux protéines G). Il vient d’une pro hormone de 196acides aminés. Le CRH contrôle la synthèse hypophysaire de l’ACTH (Adrenocorticotropic hormone). Le CRH peut aller activer des récepteurs qui sont situés à la surface d’un certain nombre de neurones et notamment ceux qui jouent un rôle dans le stress. En effet, il joue des rôles sur le comportement (nombreux récepteurs dans le SNC). Le CRH est très conservé. On compte trois peptides CRH-like : les urocortines I,II, III b) L’ Adrenocorticotropic hormone (ACTH) L’ACTH est un peptide de 39 acides aminés synthétisé à partir de la pro-protéine pro-opiomelanocortine (POMC). L’ACTH va activer un récepteur couplé aux protéines G exprimé à la surface des cellules corticosurrénaliennes. Le but de l’ACTH est de contrôler la synthèse du cortisol. De plus, le rétro-contrôle se fait par le cortisol. c) La pro-opiomelanocortine (POMC) La pro-opiomelanocortine est une pro-hormone protéolysée en plusieurs peptides. Il semblerait qu’il y aurait des peptides qui auraient une activité d’opiacés ou sur la mélanine et des peptides qui pourraient avoir une action sur la surrénale. La POMC est exprimée dans les cellules corticotropes, le lobe intermédiaire (rôle mineur) et les neurones du noyau arqué. Ce sont les peptides obtenus à partir de la POMC et des neurones du noyau arqué qui participe au contrôle de la prise alimentaire. En revanche, ils n’ont pas de fonction directe sur le contrôle de l’axe corticotrope. De plus, la spécificité de la maturation de la POMC est cellule dépendante La régulation de l’expression de la POMC explique la mélanodermie (aspect bronzé) observée dans l’insuffisance surrénalienne périphérique.


Schéma du rétrocontrôle de l’axe corticotrope

3) Axe Somatotrope L’axe somatotrope contrôle la synthèse de l’hormone de croissance. Au niveau de l’Hypothalamus il y a deux acteurs principaux : La somatostatine (SRIF) et la Growth hormone realeasing hormone (GHRH). Dans l’hypophyse c’est l’hormone de croissance qui est synthétisée et qui contrairement aux autres axes peut avoir une action directe sur l’os notamment mais pas uniquement. La GH a une action sur pleins de tissus périphériques. La GH peut aussi avoir une action par l’intermédiaire de l’IGF1. Si vous dosez l’IGF1, c’est un reflet de la synthèse de GH.

On constate un rétro-contrôle négatif qui part d’une hormone périphérique plus une action des glucocorticoïdes sur le système immunitaire. Les glucocorticoïdes contrôlent en partie l’activité du système immunitaire.

On a la POMC qui est une pro hormone, qui par l’intermédiaire d’une proconvertase va donner la synthèse de deux protéines de clivage. Eux même vont être clivé en gamma-MSH et ACTH. De plus, on peut voir que les deux convertases diffèrent. En effet, il y a PC1 et PC2. Dans l’hypothalamus (dans le noyau intermédiaire) l’ACTH est clivé en alpha-MSH et en CLIP. L’alpha-MSH a cette capacité d’aller activer les mélanocytes.


a)La somatostatine

- Neuropeptide de 14 et 28 acides aminés qui est très conservé. - Agit par l’intermédiaire de plusieurs récepteurs couplés aux protéines G. - Nombreuses fonctions neuronales (centrales) et périphériques.

La somatostatine est un inhibiteur de la sécrétion de GH: On a une inhibition de la sécrétion de GHRH et l’inhibition de l’action hypophysaire du GHRH b) Le GHRH

- Le GHRH c’est deux peptides de 44 et 40 acides aminés obtenus à partir d’une pro-hormone (gène 20q11)

- Très conservé - Agit par l’intermédiaire d’un récepteur couplé aux protéines G - Régule la synthèse hypophysaire de l’hormone de croissance

c) L’hormone de croissance (GH) On compte cinq gènes de l’hormone de croissance au niveau du même locus 17q22-24 (bGH-N, bCS-L, bCS-A, bGH-V, bCS-B). Certains sont des pseudo-gènes. Au niveau de l’hypophyse c’est le gène bGH-N qui nous intéresse. L’hormone hypophysaire circulante est sous deux formes. On appelle ça des isoformes. On a un isoforme de 22kd et l’autre de 20kd. La forme prédominante est celle de 22kd (75%). On a une augmentation du ratio 20/22 dans le sang. La fonction principale de la GH est d’aller contrôler la synthèse et la sécrétion de l’IGF-1 par le foie. La GH a pleins d’autres fonctions physiologiques notamment une action directe sur le tissu adipeux et l’os. Rétrocontrôle de l‘axe somatotrope

Rétrocontrôle par la ghréline qui participe au contrôle du GHRH au niveau de l’hypothalamus et au niveau hypophysaire. Rétrocontrôle par l’IGF-1 aussi. Cet axe est moins défini, moins précis que les autres axes à 3 étages.


4) Axe lactotrope L’axe lactotrope régule/contrôle la synthèse de la prolactine. Tout comme les autres axes, différentes hormones sont synthétisées, sécrétées sans les différentes parties :

è Dans l’hypothalamus : Dopamine (dérivé de la tyrosine qui est un neurotransmetteur) è Dans l’hypophyse : Prolactine. La prolactine joue un rôle dans la régulation de la lactation et de la

trophicité de la glande mammaire (notamment chez la femme enceinte). C’est une pathologie fréquente de la femme enceinte lorsqu’il y a des adénomes prolactine, trop de synthèse de prolactine. Risque de dommages sur le chiasma optique et d’absences de règles. Blocage de l’axe somatotrope.

Régulation de la prolactine Le contrôle de la prolactine est donc sous l’effet d’un tonus inhibiteur qui est celui de la dopamine. On a une sécrétion de la dopamine dans le système porte. Les récepteurs de la dopamine sont au nombre de 5 ou 6. Le récepteur D2 est un récepteur couplé aux protéines G qui participe au contrôle de la prolactine. D’autres facteurs participent au contrôle de la prolactine avec des niveaux, des actions plus ou moins importantes. Si vous ajoutez du TRH à un individu, vous allez observer une augmentation de la prolactine circulante. La vasopressine et l’ocytocine participent aussi au contrôle de la prolactine. 5) Axe Gonadotrope L’axe gonadotrope régule la synthèse des hormones sexuelles et gamétogénèse. Au niveau de l’hypothalamus, on décrit deux neuropeptides: la gonadotropin releasing hormone (GnRH) qui est un neuropeptide bien connu depuis le début des années 70 qui a été purifié et décrit par 3chercheurs qui ont eu le prix nobel dont un français et les Kisspeptines (neuropeptide extrêmement important, qui contrôle la sécrétion de la GnRH) Au niveau de l’hypophyse ce sont les gonadotrophines LH et FSH. Ces dernières vont réguler la synthèse des hormones sexuelles testostérone et Oestradiol. LH contrôle aussi la croissance du follicule mais celle ci dépend aussi largement de la folliculo stimulated hormon. Chez l’homme la FSH joue un rôle majeur dans le contrôle de la spermatogénèse (joue un rôle indispensable dans les cellules de Certoli, responsable en partie du volume testiculaire) Par ailleurs ce sont les gonades qui régulent la synthèse des hormones sexuelles testostérone et Oestradiol.

a) Les GnRHs

- La GnRH est un peptide de 10 acides aminés synthétisé à partir d’une pro-hormone de 92 acides aminés

- Deux gènes : 8p21 et 20p13 Il y a deux GnRH décrit dans le cerveau : GnRH-I et GnRH-II. Ces deux peptides diffèrent seulement de 3 acides aminés différents. Mais un seul peptide nous intéresse cette année : la GnRH-I. Le gène associé est sur le chromosome 20. La GnRH agit par l’intermédiaire de deux récepteurs couplés aux protéines G :

-‐ Le récepteur 1 est exprimé dans les cellules


-‐ Le récepteur 2 est exprimé dans l’utérus, les ovaires En endocrinologie on ne travaille que sur le récepteur 1 La GnRH-I régule la synthèse et la sécrétion de la LH et de la FSH. On suppose que la GnRH II pourrait avoir une fonction dans la régulation de la faim mais ce n’est pas une certitude. Il y aurait probablement eu des évolutions au cours des générations, ca dépendrait des espèces. b) Les gonadotrophines Il y a deux gonadotrophines : LH et FSH Ce sont des glycoprotéines hypophysaires qui sont formés par des dimères avec une sous-unité béta spécifique (19q13 pour LH et 11q13 pour FSH) et une sous unité alpha commune avec la TSH. Les gonadotrophines régulent la synthèse de la testostérone chez l’homme, de la spermatogénèse, de l’oestradiol et de la croissance folliculaire chez la femme. c) Les Kisspeptines C’est un peptide de 54 acides aminés synthétisé à partir d’une pro- hormone de 142 acides aminés.

Les kisspeptines agissent par l’intermédiaire d’un récepteur couplé aux protéines G essentiellement exprimé dans les neurones GnRH dans l’hypothalamus.

Les Kisspeptines régulent la sécrétion de la GnRH.

VI) Les neurones magnocellulaires

è Il y a deux types de neurones : neurones à vasopressine et neurones à Oxytocine. è Les corps cellulaires sont dans l’hypothalamus. è Les extrémités axonales dans l’hypophyse postérieure. è Ce sont des peptides constitués de 9 acides aminés (nona-peptides). è Très conservés entre les espèces.

Les kisspeptines contrôlent la GnRH. La GnRH agit sur l’hypophyse qui (synthétise la FSH et la LH qui) agit alors au niveau des gonades (ovaires et testicules) pour synthétiser les hormones stéroïdes sexuelles pour avoir des rétrocontrôles négatifs ou positifs.


Les protéines de transport de ces peptides, les neurophysine I et II sont synthétisées à partir de la même pro-hormone. Les neurones magnocellulaires agissent au niveau des récepteurs couplés aux protéines G. On constate une régulation de la pression osmotique et de la pression artérielle (effet vasoconstricteur), une régulation de la réabsorption d’eau au niveau du rein pour la vasopressine. Stimulation des contractions utérines et participation à la lactation au niveau de l’ocytocine.

1) La synthèse de l’AVP et de la neurophysine II

On constate la complexité du système avec un seul gène, deux fonctions qui sont le contrôle du transport et le contrôle de l’activité biologique.

2) Structures de l’AVP et l’oxytocine

On a une pré-pro-hormone qui va donner une pro hormone puis la vasopressine. On peut observer la neurophysine qui participe au transport de la vasopressine. En effet, elle aide au transport de la vasopressine dans le neurone.

Certaines mutations sont décrites au niveau de la neurophysine qui sont responsables d’un défaut de la sécrétion de vasopressine.

Ce sont des peptides cycliques. En effet on a neuf acides aminés avec les cystéines qui sont reliées à chacune à un autre peptide. De plus, on constate qu’il y a une différence relativement modeste entre ces deux peptides. Pourtant la différence d’actions est importante.

L’oxytocine et l’AVP sont donc synthétisés par les neurones dans l’hypophyse postérieure directement dans l’artère hypophysaire intérieure. On voit sur le schéma la sortie de la veine hypophysaire et les extrémités des axones de ces hormones dont les corps cellulaires sont dans l’hypothalamus.


VII) Exploration biochimique de l’hypophyse

On ne peut pas savoir facilement si un déficit endocrinien est d’origine hypophysaire ou hypothalamique. On procède alors à des dosages hormonaux :

è dosages statiques è dosages dynamiques (on simule le cortisol). è Immunodosage è Dosage de l’activité des hormones (exceptionnellement fait pour l’exploration biochimique de

l’hypophyse)

Exemple : On s’intéresse à l’injection de cortisol et à la réponse donnée. On veut regarder si la réponse entraîne un blocage de l’axe à fortes doses. Mais surtout on veut savoir à quel niveau. On injecte des fortes doses de cortisol. Normalement on a un blocage hypophysaire. Si celui ci ne survient pas ca veut dire que l’hypophyse ne répond plus normalement à l’action du cortisol. Donc il y a bien un déficit hypophysaire.

De manière générale, le déficit hypothalamique est plus rare

On peut aussi avoir recours aux examens complémentaires et à l’imagerie. Ceux ci peuvent être évocateurs des désordres hypophysaires.

Concernant ce cours, le professeur a beaucoup insisté sur la nécessité d’être calé sur les axes parce que ca va servir pour la sémiologie !!

Bon courage les p’tits potes, y a beaucoup de rappels de la p1 qu’on a tous défoncé donc no stress ! D’ailleurs si on peut vous donner un conseil, une fois que vous aurez juste lu ce petit mot, arrêtez de bosser, sortez jouer au baby (c’est très important d’avoir un bon coup de main pour être un bon médecin), allez au jazzy défier Bertille Widmer au beer pong vous pourrez constater son flush immédiat ce qui est du coup très intéressant d’un point de vue médical bien sur (Bertille on t’aime bb) Bref, kiffez votre vie les gars !!


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Cours n°9 : Régulation neuroendocrinienne de l’axe ... · VII) Exploration biochimique de l’hypophyse . Ronéo 5-Cours 9 UE7 Page 3 sur 18! I - Généralités ... organes comme