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Cycloisomérisation d’alcools et d’acides Cycloisomérisation d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés catalysée carboxyliques insaturés catalysée
par des triflates métalliques.par des triflates métalliques.Applications en chimie des arômes et parfums.Applications en chimie des arômes et parfums.
Lydie Coulombel
Introduction (1/4)Introduction (1/4)
Synlett, 2004, 13, Cluster, 2409-2444.
- Expansion continue des transformations organiques faisant intervenir des acides de Lewis ces 10 dernières années
- Famille de catalyseurs importante en synthèse organique moderne
- Enorme potentiel mais encore sous-exploité
Introduction (2/4)Introduction (2/4)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Nom
bre
de
réfé
ren
ces
Année de publication
Acides de Lewis chiraux
Acides de Lewis achiraux
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2001
2002
2003
0
50
100
150
200
250
Nom
bre
de
réfé
ren
ces
Année de publication
Yb(OTf)3
Sm(OTf)3
La(OTf)3
Sn(OTf)2
Zn(OTf)2
Cu(OTf)2
Sc(OTf)3
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
CF3 S
O
O
O
n
Mn+
Evolution du nombre de publications impliquant des acides de Lewis :
Evolution du nombre de publications impliquant des triflates métalliques :
Introduction (3/4)Introduction (3/4)
Utilisation de "superacides" de Lewis dans des réactions classiques de synthèse organique :
O
O
+Sc(OTf)3 (10 mol%)
CH2Cl2, 0 °C
91%
• Réaction de Friedel-Crafts2 :
O
ClPh
O
Ph
+Bi(OTf)3 (10 mol%)
Sans solvant, reflux, 5 h
95%(o/m/p = 19/2/79)
• Réaction de Diels-Alder1 :
1 Kobayashi, S. ; Hachiya, I. ; Araki, M. ; Ishitani, H. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3755.
2 Desmurs, J. R. ; Labrouillere, M. ; Le Roux, C. ; Gaspard, H. ; Laporterie, A. ; Dubac, J. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8871.
Introduction (4/4)Introduction (4/4)
Projet :
• Utilisation des triflates métalliques en tant que catalyseurs de cycloisomérisation
d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés
• Applications à la synthèse de molécules à impact organoleptique potentiellement
intéressant
Thèmes récemment développés au laboratoire :
• Mise au point d’une nouvelle méthode de synthèse de triflates et de triflimidures
métalliques par voie électrochimique1,2
• Utilisation de ces "superacides" de Lewis pour la catalyse de diverses réactions :
- Oxydation de dérivés benzyliques catalysée par des triflates métalliques
- Oxydation d’époxydes en -dicétones
1 Dunach, E. ; Favier, I. ; Hebrault, D. ; Desmurs, J.R. (Société Rhodia), Applic. Pat. FR 2818994, 29 décembre 2000.
2 Favier, I. ; Dunach, E. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2031.
Intérêt des éthers cycliques et des lactonesIntérêt des éthers cycliques et des lactones
Les lactones :
OO C4H9 OO C5H11
(R) : Verte, épicée, noix de coco, note amande(S) : Grasse, noix de coco, moins intense que la forme (R)
(R) : Douce, fruitée, note lactée(S) : Douce, fruitée, crémeuse, pêche, plus intense que la forme (R)
-Octalactone -Décalactone
Odeur : Odeur :
Arôme :Arôme :
Noix de cocoCrémeux, note pêche
Les éthers cycliques :
O
H
H
O
O
Ambrox
(ambrée)(2S,4R)-Oxyde de rose
(rose, florale)(4S,7R)-Galaxolide
(musquée)
Cyclisation d’alcools insaturés en présence d’électrophilesCyclisation d’alcools insaturés en présence d’électrophiles
Réaction en présence de complexes du palladium3
OH O
H
O
Pd
OAc
A
)2
+ 1/2 O2 Cu(OAc)2, MeOH,35 °C, 4,5 h
A +
83% 17%
Rdt = 77%
Obtention d’éther cyclique possédant encore une insaturation
3 Hosokawa, T. ; Uno, T. ; Inui, S. ; Murahashi, S. J.Am.Chem.Soc., 1981, 103, 2318.
Réaction en présence d’électrophiles1,2
Réactifs toxiques, utilisés en quantité stoechiométrique
Nécessité d’éliminer l’entité électrophile dans une seconde étape
1 Ranganathan, S. ; Muraleedharan, K.M. ; Vaish, N.K. ; Jayaraman, N. Tetrahedron, 2004, 60, 5273.2 Garavelas, A. ; Mavropoulos, I. ; Perlmutter, P. ; Westman, G. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 463.
NuHE Nu Nu
E Nu NuNu
Eet/ou
NuH = OH, CO2HE = I , PhSe , AcOHg
-H+ Eliminationet/ouE +
+
+ + + +
Cyclisation d’alcools et d’acides insaturés en milieu acideCyclisation d’alcools et d’acides insaturés en milieu acide
1 Mihailovic, M.L. ; Orbovic, N. ; Marinkovic, D. ; Konstantinovic, S. Glasn.Hem.Druts. Beograd, 1979, 44, 597.2 Ansell, M.F. ; Palmer, M.H. Quart.Rev. (London), 1964, 18, 211.
Réaction en présence d’acides de Bronstëd en excès1,2
OHO O
CO2HO
H
O O
H
O
+
79% 21%
H2SO4 aq.
H3PO4 excès
25 °C+
Acide protique à la fois utilisé comme réactif et comme solvant
Réaction en présence d’acides de Lewis3
OHO92%
SnCl4 (1 éq.)
CH2Cl2
24 h
Pas d’exemple d’utilisation d’acides de Lewis en quantité catalytique
3 Mihailovic, M.L. ; Petrovic, Z. ; Teodorovic, A. ; Konstantinovic, S. ; Andrejevic, V. C. R. Acad. Sci. Paris, 1989, 308, 29.
Objectif : synthèse d’éthers cycliques et de lactonesObjectif : synthèse d’éthers cycliques et de lactones
Développer un système catalytique :
- éviter les déchets métalliques importants
- dans des conditions douces
- en une seule étape
- utilisation de "superacides" de Lewis de type triflates métalliques
Schéma réactionnel :
OH
O O
OH
O OO OO
Catalyseur
et/ou
et/ou
Réactions de catalyse asymétrique
Applications à la synthèse de molécules odorantes
Structure d’un triflate métallique :
CF3 S
O
O
O
n
Mn+ (TfO = CF3SO3 )- -
Les triflates métalliques comme catalyseurs (1/2)Les triflates métalliques comme catalyseurs (1/2)
Préparation classique des triflates métalliques à partir des oxydes :
TfOHAg2O+ 2 2 AgOTf . nH2O
H2O
15 °C
Obtention de triflates métalliques hydratés
Principaux triflates métalliques commerciaux :
Cu(OTf)2, Al(OTf)3, Sc(OTf)3, Sm(OTf)3, In(OTf)3
Synthèse réalisée au laboratoire par voie électrochimique1 :
Réaction à la cathode : Réduction de l’acide triflique
TfOH + e- TfO- + ½ H2
Réaction à l’anode : Oxydation du métal
M Mn+ + n e-
En solution : Formation du sel anhydre
M[OTf]n
1 Dunach, E. ; Favier, I. ; Hebrault, D. ; Desmurs, J.R. (Société Rhodia), Applic. Pat. FR 2818994, 29 décembre 2000.
M(OTf)n obtenu Rdt (%)
Mg(OTf)2.2,5 DMF 95
Sm(OTf)3.5,8 DMF 91
Al(OTf)3.1,8 CH3NO2 99
Zn(OTf)2.6,3 DMF 97
Ni(OTf)2.0,2 CH3NO2 64
Sn(OTf)4.1,4 CH3NO2 76
Les triflates métalliques comme catalyseurs (2/2)Les triflates métalliques comme catalyseurs (2/2)
Préparation de triflates métalliques anhydres
Résultats et discussionRésultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés
Extension de la méthode à la synthèse de lactones
Etude mécanistique
Synthèse de divers hétérocycles soufrés
Applications en chimie des arômes et parfums
Conclusion
Résultats et discussionRésultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés- Influence de la nature du catalyseur
- Influence de la substitution de la double liaison
- Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé
- Extension à la synthèse d’éthers spiranniques
- Réaction de catalyse asymétrique
Extension de la méthode à la synthèse de lactones
Etude mécanistique
Synthèse de divers hétérocycles soufrés
Applications en chimie des arômes et parfums
Conclusion
Influence de la nature du catalyseur (1/2)Influence de la nature du catalyseur (1/2)
Influence de la nature de l’acide protique :
OH O
Catalyseur (5 mol%)
1 2
CH2Cl2, 40 °C,1,5 h
0% 0% 2% 6%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
H2S04 CF3CO2H H3PO4 p-TsOH TfOH
Conversion de 1
TfOH est le plus efficace des acides protiques testés
1% 4% 6%
100% 100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Fe(OTf)2 Ni(OTf)2 Sm(OTf)3 Al(OTf)3 Sn(OTf)4
Conversion de 1OH O
Catalyseur (5 mol%)
1 2
CH3CN, 82 °C,1 h
Influence de la nature du métal du triflate métallique :
Force relative des triflates métalliques dépend de la nature du métal :
Sn(OTf)4 Al(OTf)3 >> Sm(OTf)3 > Ni(OTf)2 > Fe(OTf)2
Influence de la nature du catalyseur (2/2)Influence de la nature du catalyseur (2/2)
Influence de la nature de l’acide de Lewis :
OHC5H11 O C5H11O C6H13
+Catalyseur (5 mol%)
CH3NO2, 101 °C,1,5 h
3 4 5
10%
40%
0%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
AlCl3 AlBr3 Al(OiPr)3 Al(OTf)3
Conversion de 3
L’efficacité du catalyseur dépend de la nature du contre-ion :
Al(OTf)3 >> AlBr3 > AlCl3 > Al(OiPr)3
Optimisation des conditions de la réaction :
- Etude de la quantité de catalyseur
- Etude de l’influence du solvant et de la température
Conditions optimales :
- Catalyseur : TfOH, Sn(OTf)4 ou Al(OTf)3 (1-5 mol%)
- Solvant : CH2Cl2, ClCH2CH2Cl ou CH3NO2 à reflux
Influence de la substitution de la double liaisonInfluence de la substitution de la double liaison
OH
R
R'
R'' O
R''
R'R
O R''
R'
R
et/ou
R, R', R'' = H, Me, C5H11 ou Ph
Catalyseur
(5 mol%)
77-100% (34-91%)
Produits issus de la cyclisation du groupement hydroxyle sur le carbone le plus substitué : adduit de Markownikoff
R
OH
OR
R = H ou Me 100% (34-91%)
OH
O
100% (69%)
OHR
OR
O R
O Ph
+
92% 8%
R = Me ou C5H11
R = Ph
100% (98%)
77% (64%)
OH
O100% (39%)
OH O
100%
Cyclisation d’alcools -insaturés diversement substitués :
Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (1/3)Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (1/3)
Cyclisation d’un alcool -insaturé : cas du citronellol
Cyclisation d’alcools -insaturés :OH
OCH3NO2, 101 °C,
24 h
TfOH (5 mol%)
OH
C5H11 O C5H11
OC6H13
TfOH (5 mol%)
CH3NO2, 101 °C,1 h
+
100% (59%)
Pas de formation de dérivés d’oxétanes
OH
Pas de formation d’éthers cycliques à 7 et à 8 chaînons
OO
+
2-isopropyl-5-méthyloxépane
2,2,6-triméthyloxocane
7 8Cyclisation
attendueO
O
TfOH (5 mol%)
CH3NO2, 101 °C30 h
+
2-isopropyl-5-méthyloxépane
2,2,6-triméthyloxocane
7 8
Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (2/3)Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (2/3)
Cyclisation d’un alcool -insaturé :
OH
6
O C4H9 O C3H7
+
7 8
TfOH (5 mol%)
CH3NO2, 101 °C,2 h
+ mélange d'alcools isomérisés
12%
88%(7 : 8 = 14 : 86)
Isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation
O C3H7 O
+Cyclisationattendue 6 7
2-éthyloxépane2-propyltetrahydropyrane
OH
Isomérisation
Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (3/3)Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (3/3)
Confirmation de l’isomérisation de la double liaison : cyclisation d’alcools -insaturés
OH
n = 1 (9-décénol)n = 2 (10-undécénol)
( )n
OC5H11
OC4H9
OH
+
+
n = 1 ou 2 n = 1 ou 2
n = 1 ou 2
( )n ( )n
( )n
TfOH ou Al(OTf)3
(5 mol%)
CH3NO2, 101 °C24-30 h
(12-25%) (14-35%)
(22-50%)
En présence d’acide triflique ou de triflate d’aluminium, formation d’éthers cycliques à 5 et à 6 chaînons issue de l’isomérisation des alcools -insaturés
O
O
( )n( )nn = 1, 2
et/ouCyclisation
attendue
OH
n = 1 ou 2
( )n
Isomérisation
Extension à la synthèse d’éthers spiranniquesExtension à la synthèse d’éthers spiranniques
100% (67%)
CH3NO2,
101 °C, 30 min
100% (93%)
CH3NO2,
101 °C, 30 min
100% (85%)
CH3NO2,
101 °C, 30 min
100% (91%)
ClCH2CH2Cl,
84 °C, 30 min
100% (86%)
ClCH2CH2Cl,
84 °C, 30 min
Ether spiranniqueConditions
réactionnellesDiol diallylé
O O
OO
O O
O O
OOPhPh
OHOH
OHOH
OHOH
OHOH
(Z/E = 30/70)
OHOHPhPh
R'
R''
R'
R''
R ROH OH
O O
RR
R'R'' R''
R'
OO R'
R''
R'
R''
R R
Al(OTf)3
(5 mol%)et/ou
R, R', R'' = H, Me, ou Ph
Sélectivité similaire à celle des alcools analogues
Réactions de catalyse asymétrique (1/3)Réactions de catalyse asymétrique (1/3)
Introduction d’un ligand chiral azoté (L*) :
Introduction d’un ligand chiral oxygéné (L*) :
C5H11 OH O C6H13 O C5H11
Al(OTf)3 + L (1 : 1)
(5 mol%)
* *
+CH3NO2,
101 °C ou 60 °C
*
3 4 5
O
NH
O
Ph
N
O
NH2N
O
N
ON
OH OH
PhPh
(R,R)-Hydroxybenzoïne
OH
OH
(S)-(-)-1,1'-Binaphtol
Aucun excès énantiomérique observé par l’introduction de ligands chiraux azotés ou oxygénés
Réactions de catalyse asymétrique (2/3)Réactions de catalyse asymétrique (2/3)
Al(OTf)3OH
OHO
OH
Al(OTf)2+NaH (1 éq.)
THFreflux, 18 h + TfO-Na+
(S)-(-)-1,1'-binaphtol
A
Préparation d’un catalyseur chiral A :
C5H11 OH O C6H13 O C5H11
A (5 mol%)
3 4 5
* *
+
CH3NO2, 60 °C,40 h
Conv. = 67% e.e. = 0%(4 : 5 = 96 : 4)
Pas d’excès énantiomérique observé
Réactions de catalyse asymétrique (3/3)Réactions de catalyse asymétrique (3/3)
Cyclisation d’un substrat comportant un carbone asymétrique :
OH
O
O*
O
O
O
OH
O
O
94% (39%)
(cis/trans = 70/30)d.e. = 40%
TfOH (5 mol%)
CH3NO2, 101 °C,2 h
*
**
Isomérisation
Isomérisation de la double liaison puis cyclisation sur le carbone le moins substitué
Induction asymétrique de 40%
O
O
O
O
O
O*Cyclisation
attendue +*
*
Cyclisation catalytique d’alcools insaturésCyclisation catalytique d’alcools insaturés
Premier exemple d’utilisation de triflates métalliques et de l’acide triflique comme
catalyseurs de cycloisomérisation d’alcools insaturés
R
R'
OH
R
R'
O O
R
R'ou Sn(OTf)4
et/ouTfOH, Al(OTf)3
(1-5 mol%)
Pas d’excès énantiomérique observé pour les tests de catalyse asymétrique réalisés
Extension à la synthèse d’éthers spiranniques
Résultats et discussionRésultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés
Extension de la méthode à la synthèse de lactones- Influence de la substitution de la double liaison- Influence de la longueur de la chaîne carbonée- Synthèse de spirodilactones- Cyclisation d’acides maloniques monoallylés
Etude mécanistique
Synthèse de divers hétérocycles soufrés
Applications en chimie des arômes et parfums
Conclusion
Influence de la substitution de la double liaisonInfluence de la substitution de la double liaison
OH
R
R'
R'' O O
R''
R'R
O O R''
R'
R
O
et/ou
R, R', R'' = H, Me, C5H11 ou Ph
Catalyseur
(5 mol%)
100% (49-84%)
OH
O OO
100% (84%)
OH
O OO
100% (49%)
OH
O
R
OO
R
R = H ou Me 100% (56-67%)
La sélectivité dépend de la substitution de la double liaison
OH
R O OR
O O RO
+
72% 28%R = C5H11100% (78%)
Cyclisation d’acides carboxyliques -insaturés :
Influence de la longueur de la chaîne carbonée (1/2)Influence de la longueur de la chaîne carbonée (1/2)
Cyclisation d’un acide carboxylique -insaturé : cas de l’acide citronellique
OH
O OO OO
+Cyclisation attendue
7 8
4,4,8-triméthyloxocan-2-one
7-isopropyl-4-méthyloxépan-2-one
TfOH (5 mol%)
CH3NO2, 101 °C,3 h
Polymères
Formation de polymères
Pas d’isomérisation de la double liaison car elle est trisubstituée
Influence de la longueur de la chaîne carbonée (2/2)Influence de la longueur de la chaîne carbonée (2/2)
Cyclisation d’un acide carboxylique -insaturé : cas de l’acide 10-undécénoïque
OH
O
( )7
O
OO
O
11 12+Cyclisation attendue
OO C7H15 OO C6H13
OH
O
OH
O
+
( )5+
(12-24%) (6-9%)
(60-80%)
TfOH ou Sn(OTf)4
(5 mol%)
CH3NO2, 101 °C4-26 h
( )5
Isomérisation
Isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation
Cyclisation de dérivés maloniques (1/2)Cyclisation de dérivés maloniques (1/2)
R RCO2H
CO2H
OO
O O
R R
TfOH (5 mol%)
CH2Cl2 ou CH3NO2
reflux, 2 h
R = Me : 100% (61%)R = H : 100% (71%)
Synthèse de spirodilactones à partir d’acides maloniques diallylés :
Cyclisation de l’acide allylmalonique :
CO2H
CO2H OO
HO2C
100% (41-63%)(cis/trans = 60/40)
TfOH ou Al(OTf)3
(5 mol%)
CH3NO2, 101 °C,2-3 h
Cas de l’acide éthylprénylmalonique :
OO
Et
HO2C
OO
EtCO2H
CO2HEt
Al(OTf)3 (5 mol%)
ClCH2CH2Cl, 84 °C,1 h
100% (76%)
+
OO
Et
HO2CCO2H
CO2HEt
Cyclisation
attendue
Cyclisation de dérivés maloniques (2/2)Cyclisation de dérivés maloniques (2/2)
Cas de l’acide phénylprénylmalonique :
Ph
CO2H
CO2HCO2H
Ph OO
Ph
+
Al(OTf)3 (5 mol%)
CH2Cl2, 40 °C,1 h
100% (50%)
76% 24%
-Lactone décarboxylée
attendue
OO CO2HOO
Al(OTf)3O O
Al(OTf)3
H
+
+
Al(OTf)3-Al(OTf)3
Réarrangement de la -lactone décarboxylée en acide carboxylique dérivé du tétrahydronaphtalène :
CO2H
Al(OTf)3 (5 mol%)
ClCH2CH2Cl, 84 °C, 7 h
100% (91%)
Acide carboxylique dérivé du
tétrahydronaphtalène
Cyclisation catalytique d’acides insaturés en lactonesCyclisation catalytique d’acides insaturés en lactones
Système catalytique mis au point également efficace pour la cycloisomérisation
d’acides insaturés
OH
R
R'
R'' OO
R''
R'R
OO R''
R'
R
O
et/ouou Sn(OTf)4
TfOH, Al(OTf)3
(1-5 mol%)
Application à la cyclisation de divers dérivés maloniques
Résultats et discussionRésultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés
Extension de la méthode à la synthèse de lactones
Etude mécanistique
- Cyclisation d’un diène-1,6
- Etude par résonance magnétique nucléaire
- Calculs théoriques (AM1)
Synthèse de divers hétérocycles soufrés
Applications en chimie des arômes et parfums
Conclusion
Etude mécanistiqueEtude mécanistique
OH O
H
OH
H
OH
O
H
H+ -H++ +
+
Cas de la cyclisation en milieu protique :
M
OH
M
OH
OH
M
O
M
HH
OM
HO
M O
M
H
O
H
OH
O
H
+ +
+
+M+
++
M+
+
M++
+
Mécanisme non décrit en milieu acide de Lewis :
? Etudes réalisées :
- Cyclisation d’un diène-1,6
- Etude par R.M.N.
- Calculs théoriques
Cyclisation d’un diène-1,6Cyclisation d’un diène-1,6
E
EE
E
E = CO2Et 90% (78%)
Sn(OTf)4 (5 mol%)
ClCH2CH2Cl, reflux, 20 h
conv. = 100%
E
E E
E
H
E
E
Sn4+
E = CO2Et
Sn4+
+ Sn4+
Cyclisation du bis(prényl)malonate de diéthyle catalysée par Sn(OTf)4
Obtention d’un dérivé cyclohexénique
Mise en évidence d’une éventuelle complexation du triflate métallique à la double liaison
Etude de la complexation de Al(OTf)Etude de la complexation de Al(OTf)33 au 4-décénol par R.M.N. au 4-décénol par R.M.N.
O
H
(Z)-4-décénol
1
23
45
67
89
10
Al3+
?
5,355,405,45
3,653,70 3,60 3,55
5,404 3,568
5,413 3,660
(Z)-4-décénol seul
(Z)-4-décénol + Al(OTf)3 seul
(Z)-4-décénol seul
(Z)-4-décénol + Al(OTf)3 seul
130,0131,0132,0
64,0 63,0
131,78 130,65 63,18
131,97 130,37 63,71
R.M.N. du 1H du (Z)-4-décénol seul puis complexé à Al(OTf)3
R.M.N. du 13C du (Z)-4-décénol seul puis complexé à Al(OTf)3
Mise en évidence d’une légère
complexation du triflate d’aluminium à la double
liaison
Calculs théoriques semi-empiriques (1)Calculs théoriques semi-empiriques (1)
Méthode de calcul utilisée :
Méthode semi-empirique AM1
Recherche des états de transition (ET) par la méthode de la chaîne qui permet de trouver une connexion entre deux minima d’énergie
Etude réalisée pour la cyclisation de trois alcools :
OH OH OH
A B C
Pour chaque alcool A, B, ou C, étude de la cyclisation pour la formation du tétrahydrofurane puis du tétrahydropyrane correspondants :
- sans catalyseur, en présence de AlCl3 ou de Al(OTf)3,
- soit complexé à l’oxygène du groupement hydroxyle
- soit complexé à la double liaison
Cyclisation du 4-penténol A :
O H
O O
A 5-A'
+
6-A'
12
34
5
6 2
3 4
56
2
34
5
6
Cyclisation du 4-penténol en 2-méthyltétrahydrofurane (1/2)Cyclisation du 4-penténol en 2-méthyltétrahydrofurane (1/2)
-208,9 kcal/mol-199,1 kcal/mol
-140,4 kcal/mol
Ea=+58,7 kcal/mol
-200
-290
-150
-250
Energie(Kcal/mol)
-208,9 kcal/mol-196,6 kcal/mol
-137,8 kcal/mol
Ea=+58,8 kcal/mol
-240
-140
-280
-190
Energie(Kcal/mol)
AlCl3 complexé à l’oxygène :
AlCl3 complexé à la double liaison :
- Ea = +58,7 kcal/mol
- Chaleur de réaction = -9,8 kcal/mol
- dans ET : d(O-H1) = 1,422 Å
H1 plus labile donc plus acide
O
Al
Cl ClCl
H12
3
4
5
6
- Ea = +58,8 kcal/mol
- Chaleur de réaction = -12,6 kcal/mol
- dans ET : d(O-H1) = 1,256 Å
H1 moins acide
OH
Al
Cl ClCl
12
3
4
5
6
Cyclisation du 4-penténol en 2-méthyltétrahydrofurane (2/2)Cyclisation du 4-penténol en 2-méthyltétrahydrofurane (2/2)
-913,7 kcal/mol
-877,6 kcal/mol
Ea=+27,2 kcal/mol
-904,8 kcal/mol
-900
-850
-950
Energie(Kcal/mol)
-901,6 kcal/mol
-845,1 kcal/mol
Ea=+56,5 kcal/mol
-905,3 kcal/mol-900
-850
-950
Energie(Kcal/mol)
Al(OTf)3 complexé à l’oxygène :
Al(OTf)3 complexé à la double liaison :
- Ea = +27,2 kcal/mol - Chaleur de réaction = -8,9 kcal/mol
- dans ET : d(O-H1) = 1,502 Å
H1 plus acide qu’avec AlCl3 complexé à l’oxygène
O
Al
H
OS
O
O
FF
F
OTfOTf
12
3
4
5
6
- Ea = +56,5 kcal/mol
- Chaleur de réaction = -3,7 kcal/mol
- dans ET : d(O-H1) = 1,341 Å
H1 moins acide
OH
AlO
SO
O
F F
F
TfOTfO
12
3
4
5
6
Cyclisation du 4-penténol en tétrahydropyrane 6-A’Cyclisation du 4-penténol en tétrahydropyrane 6-A’
O H
O
12
34
5
6 2
34
5
6
A 6-A'
-14,0+67,5Al(OTf)3 complexé à la
double liaison
-9,6+30,1 Al(OTf)3 complexé à l’O
-15,9+68,8AlCl3 complexé à la
double liaison
-12,3+71,3AlCl3 complexé à l’O
-12,8+70,9sans catalyseur
Chaleur de réaction
(kcal/mol)
Energie d’activation(kcal/mol)
Cyclisation étudiée
Al(OTf)3 abaisse fortement l’énergie d’activation du processus de cyclisation
Bilan de l’étude mécanistiqueBilan de l’étude mécanistique
Calculs théoriques semi-empiriques :
- Al(OTf)3 >> AlCl3
- Complexation de Al3+ à l’oxygène plutôt qu’à la double liaison de l’alcool insaturé
Etude réalisée par R.M.N. :
- Forte coordination du triflate métallique à l’oxygène de l’alcool insaturé
- Légère variation des déplacements chimiques correspondants aux protons et
aux carbones éthyléniques de l’alcool insaturé
MAIS Cyclisation d’un diène-1,6 :
- Mise en évidence d’une éventuelle complexation du triflate métallique à la
double liaison
Mécanismes envisagésMécanismes envisagés
M
OH
M
OH
OH
M
O
M
H
HO
M
HO
M O
M
H
OH
M
OM
O
M
H
OH
MO
H
M
OH
O
H
OH
O
H
++
+
+M
++
M
+
+ +
M
M
+
H+
+
+ M
-M
+
+
+
+
+
+
M
++
+
M+
+M+
(a)
(b)
(c)
(d)
M
OH
M
OH
OH
M
O
M
H
HO
M
HO
M O
M
H
OH
M
OM
O
M
H
OH
MO
H
M
OH
O
H
OH
O
H
++
+
+M
++
M
+
+ +
M
M
+
H+
+
+ M
-M
+
+
+
+
+
+
M
++
+
M+
+M+
(a)
(b)
(c)
(d)
M
OH
M
OH
OH
M
O
M
H
HO
M
HO
M O
M
H
OH
M
OM
O
M
H
OH
MO
H
M
OH
O
H
OH
O
H
++
+
+M
++
M
+
+ +
M
M
+
H+
+
+ M
-M
+
+
+
+
+
+
M
++
+
M++M
+
(a)
(b)
(c)
(d)
M
OH
M
OH
OH
M
O
M
H
HO
M
HO
M O
M
H
OH
M
OM
O
M
H
OH
MO
H
M
OH
O
H
OH
O
H
++
+
+M
++
M
+
+ +
+M
M
M
+
H+
+
+ M
-M
+
+
+
+
+
+
+
M
++
+
M+
(a)
(b)
(c)
(d)
M
OH
M
OH
OH
M
O
M
H
HO
M
HO
M O
M
H
OH
M
OM
O
M
H
OH
MO
H
M
OH
O
H
OH
O
H
++
+
+M
++
M
+
+ +
+M
M
M
+
H+
+
+ M
-M
+
+
+
+
+
+
+
M
++
+
M+
(a)
(b)
(c)
(d)
M
OH
M
OH
OH
M
O
M
H
HO
M
HO
M O
M
H
OH
M
OM
O
M
H
OH
MO
H
M
OH
O
H
OH
O
H
++
+
+M
++
M
+
+ +
+M
M
M
+
H+
+
+ M
-M
+
+
+
+
+
+
+
M
++
+
M+
(a)
(b)
(c)
(d)
Résultats et discussionRésultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés
Extension de la méthode à la synthèse de lactones
Etude mécanistique
Synthèse de divers hétérocycles soufrés- Cyclisation de thiols insaturés
Applications en chimie des arômes et parfums
Conclusion
Cyclisation de thiols insaturés (1/3)Cyclisation de thiols insaturés (1/3)
Cyclisation de thiols insaturés le plus souvent décrite en milieu radicalaire1,2 :
Un seul exemple décrit en milieu protique3 :
SH S
H2SO4
13%
SHMe
H
S
H
Me
AIBN (10 mol%)
Benzène, reflux
90%
Intérêt des composés soufrés :
Composés soufrés volatiles : 10% des composés volatiles identifiés dans les aliments
Contribution significative à l’arôme de nombreux aliments et boissons
Sélectivité en milieu acide inversée par rapport à celle observée en milieu radicalaire
3 Dronov, V.I. ; Krivonogov, V.P. Organ. Soedin. Sery, Riga, 1980, 58.
1 Claus, P.K.; Vierhapper, F. W. J.Org.Chem., 1977, 42, 4016. 2 Dagonneau, M. ; Vialle, J. Tetrahedron, 1974, 30, 415.
Cyclisation de thiols insaturés (2/3)Cyclisation de thiols insaturés (2/3)
SH
SH
Et
Cyclisation de thiols -insaturés disubstitués en position ou :
S
Cyclisation
attendue
Produits issus de l’attaque sur le carbone le
plus substitué : adduits de Markownikoff
S
Et
100% (73%)
Toluène, 111 °C,30 min
AIBN (10 mol%)
S
100% (47%)
Toluène, 111 °C,30 min
AIBN (10 mol%)
Produits anti-Markownikoff obtenus en milieu
radicalaire
TfOH ou Al(OTf)3
(5 mol%)
ClCH2CH2Cl, 84 °C,30 min
100% (44-80%)
S
Et
Cyclisation
attendue
TfOH ou Al(OTf)3
(5 mol%)
CH2Cl2, 40 °C,30 min-3 h
100% (71-74%)
Cyclisation de thiols insaturés (3/3)Cyclisation de thiols insaturés (3/3)
SH S S
7 8+Catalyseur
Cyclisation d’un thiol -insaturé : cas du thiocitronellol
S
S
16+
AIBN (40 mol%)
Toluène, 111 °C,2 j
conv. = 61%
Cycle à 7
100%
TfOH (5 mol%)
CH3NO2, 101 °C,4 h
conv. = 91%
+Cycle à 7 Cycle à 8 + Macrocycle à 16
16% 13% 71%
TfOH (5 mol%)
ClCH2CH2Cl, t.a.,conv. = 100%haute dilution
Cycle à 8 + Macrocycle à 16
46% 54%
SH
En milieu radicalaire, formation du thioéther cyclique à 7 chaînons uniquement
En milieu acide, formation du macrocycle à 16 chaînons majoritairement
A haute dilution, formation du macrocycle à 16 chaînons et du thioéther cyclique à 8 chaînons
Résultats et discussionRésultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés
Extension de la méthode à la synthèse de lactones
Etude mécanistique
Synthèse de divers hétérocycles soufrés
Applications en chimie des arômes et parfums- Rétrosynthèse et synthèse de l’oxyde de rose, du Dorémox® et d’un analogue
- Préparation du 2,2-diméthyl-4-phényl-tétrahydrofurane et d’éthers cycliques analogues
Conclusion
Evaluation olfactive de l’oxyde de rose et du DorémoxEvaluation olfactive de l’oxyde de rose et du Dorémox®®
O O O O
(2S,4R)-(-)-cis-oxyde de roseprononcé,
métallique, léger,rose, vert(0,5 ppb)
(2S,4S)-(+)-trans-oxyde de rosefruité, herbacé, rose, agrume
(80 ppb)
(2R,4S)-(+)-cis-oxyde de rosefoin, vert,
terreux, fort(50 ppb)
(2R,4R)-(-)-trans-oxyde de rosevert, herbacé,
fruité(160 ppb)
O O O O
(2S,4R)-(-)-cis-Dorémoxnote oxyde de rose,puissante, agréable
(2S,4S)-(+)-trans-Dorémoxnote rosée, faible,
plastique, citronellol,oxyde de rose
(2R,4S)-(+)-cis-Dorémoxnote oxyde de rose,oxyde de diphényle,
métallique
(2R,4R)-(-)-trans-Dorémoxnote rosée, oxyde de rose, métallique
L’oxyde de rose :
Le Dorémox® :
Synthèses de l’oxyde de rose et du DorémoxSynthèses de l’oxyde de rose et du Dorémox®® : bibliographie : bibliographie
L’oxyde de rose : Quelques synthèses décrites dans la littérature Le plus souvent le citronellol est le précurseur de la synthèse de l’oxyde de rose1-3
OH OH OH OHOH
O
(R)- ou (S)-Citronellol
ou ou
Le Dorémox® :
O
H
O O
+
TfOH (80 mol%)
Toluène
72%
H2
Pd/C
96%
Synthèse développée par Firmenich4 en 1993 : obtention d’un mélange racémique de diastéréoisomères cis et trans
1 Demuth, M. ; Xing, X. ; Schaffner, K. (Studiengesellschaft Kohle Mbh, Germany), DE 19942997, 9-9-1999. 2 Taneja, S. C. ; Sethi, V. K. ; Koul, S. ; Andotra, S. S. ; Qazi, G. N. (Council of Scientific & Industrial Research, India.), US 2003186395, 29-3-2002. 3 Yamamoto, T. ; Matsuda, H. ; Utsumi, Y. ; Hagiwara, T. ; Kanisawa, T. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 9077. 4 Watkins, H. ; Liu, O. C. ; Krivda, J. A. (Firmenich, S. A.), US 5219836, 15-6-1993.
Rétrosynthèse de l’oxyde de rose et du dorémoxRétrosynthèse de l’oxyde de rose et du dorémox®® envisagée envisagée
O
OH
Oxyde de rose
OPh
OHPh
Dorémox
Rétrosynthèse de l’oxyde de rose :
Rétrosynthèse du Dorémox® :
Rétrosynthèse de l’intermédiaire aldéhydique D :
O CO2R
H
CO2R CO2H
D Acide 3-méthyl-4-penténoïque
CO2R
O CO2R
H
PPh3Br+
+
D
CO2RPh O CO2R
H
PPh3Ph Br+
+
D
Synthèse de l’aldéhyde D et des sels de phosphoniumsSynthèse de l’aldéhyde D et des sels de phosphoniums
Br PPh3PPh3 Br+
+Toluène
(88%)
Synthèse de l’intermédiaire aldéhydique D :
Synthèse des sels de phosphonium :
PPh3Cl PPh3Cl
++
Toluène(70%)
CO2H CO2Bu O CO2Bu
H
Acide 3-méthyl-4-penténoïque
K2CO3 (1,1 éq.) NaIO4 (2 éq.)
D (79%)(90%)
BuI (1,1 éq.) RuCl3 (3 mol%)
Synthèse et évaluation olfactive de l’oxyde de roseSynthèse et évaluation olfactive de l’oxyde de rose
PPh3 Br+
O CO2Bu
H
CO2Bu
OH
+NaH, THF
(70%)(Z/E = 28/72)
D
LiAlH4, THF
(87%)(Z/E = 28/72)
OH
O
Al(OTf)3 (5 mol%)
CH2Cl2, 40 °C,1 h
74% (41%)(cis/trans = 82/18)
(Z/E = 28/72)
Synthèse de l’alcool précurseur de l’oxyde de rose :
Evaluation olfactive : note florale, rosée semblable à celle décrite dans la littérature
Synthèse de l’oxyde de rose :
Synthèse et évaluation olfactive du DorémoxSynthèse et évaluation olfactive du Dorémox®®
O CO2Bu
H
CO2BuPhPPh3Cl
+
Ph OH
+ NaH, THF
(Z/E = 15/85 )(79%)D
LiAlH4, THF
(92%)(Z/E = 15/85 )
OPh
Ph OH Al(OTf)3 (5 mol%)
ClCH2CH2Cl2, 84 °C,2 j
85% (75%)(cis/trans = 90/10)
(Z/E = 15/85 )
Synthèse de l’alcool précurseur du Dorémox® :
Evaluation olfactive : note rosée, verte semblable à celle décrite dans la littérature
Synthèse du Dorémox® :
Synthèse d’un analogue du DorémoxSynthèse d’un analogue du Dorémox®®
O O O
Oxyde de rose Dorémox 4-Méthyl-2-ortho-tolyltétrahydropyrane
+
OHO
(Z/E = 14/86)(94%)
86% (79%)(cis/trans = 92/8)
Al(OTf)3 (5 mol%)
ClCH2CH2Cl, 84 °C,24 h
Analogue du Dorémox
Evaluation olfactive en cours
Synthèse du 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane et Synthèse du 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane et éthers cycliques analogueséthers cycliques analogues
Evaluation olfactive 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane et du Rhubafuran®1,2 :
1 Onuma, H. ; Fujikura, Y. ; Fujita, M. ; Toi, S. (Kao Corp.), JP 02221268, 4-9-1990. 2 289. Van der Weerdt, A. J. A. ; Plomp, R. ; Apeldoorn, W. (Naarden, International N., V), EP 49543, 21-9-1981.
Synthèse de 4-alkyl(aryl)-2,2-diméthyltétrahydrofuranes :
Cl
EtO2C CO2Et
R
RCO2Et
CO2Et
R
OH O
R
+ K2CO3
R = Ph, Et ou CH2Ph (91-94%)
(77-89%) R = Ph, Et ou CH2Ph(78-91%)
1) Décarboxylation
2) Réduction
TfOH (5 mol%)
CH2Cl2, 40 °C,30 min
Evaluation olfactive des 4-alkyl(aryl)-2,2-diméthyltétrahydrofuranes préparés :
O
Ph
O
Ph
2,2-diméthyl-4-phényl-tétrahydrofurane
2,4-diméthyl-4-phényl-tétrahydrofurane
(Rhubafuran)
Fruitée intense, pamplemousse,
rhubarbe
Pamplemousse
Rosé, vertCH2Ph
Terreux, vert, aminéEt
Rhubarbe, pamplemousse,anisé, vert, fruits exotiques
Ph
Evaluation olfactiveREther cyclique
O
R
Résultats et discussionRésultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés
Extension de la méthode à la synthèse de lactones
Etude mécanistique
Synthèse de divers hétérocycles soufrés
Applications en chimie des arômes et parfums
Conclusion
Conclusion (1/2)Conclusion (1/2)
Mise au point d’un nouveau système catalytique efficace pour la cycloisomérisation d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés
Pour la première fois, utilisation des triflates métalliques et de l’acide triflique en tant que catalyseurs pour la synthèse d’éthers cycliques et de lactones1-3
Régiosélectivité de type Markownikoff : attaque du groupement hydroxyle ou carboxyle sur le carbone le plus substitué
Mise en évidence de l’isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation dans le cas des alcools et acides -insaturés
Extension du système à la synthèse d’éthers spiranniques et de spirodilactones
Etude d’induction asymétrique en présence de divers ligands chiraux : aucun excès énantiomérique n’a été observé
R
R'
XH
R
R'
X X
R
R'
X = O ou CO2
TfOH, Al(OTf)3 ou Sn(OTf)4
(1-5 mol%)
et/ou
1 Coulombel, L. ; Duñach, E. Triflic acid-catalysed cyclisation of unsaturated alcohols. Green Chem., 2004, 499-501.2 Coulombel, L. ; Duñach, E. Cycloisomerisation of carboxylic acids catalysed by trifluoromethanesulfonic acid. Synth. Commun., 2004, sous presse.3 Coulombel, L. ; Duñach, E. First example of a Lewis-acid-catalysed cycloisomerisation of non-activated olefinic alcohols to cyclic ethers , 2004, soumis.
Conclusion (2/2)Conclusion (2/2)
Etude mécanistique réalisée par R.M.N. ainsi que par des calculs semi-empiriques
Mécanisme proposé où Al3+ serait complexé soit uniquement à l’oxygène soit à la fois à
l’oxygène et à la double liaison
Application du système catalytique à la synthèse d’hétérocycles soufrés
Cyclisation de thiols insaturés : sélectivité inverse à celle observée en milieu radicalaire
Application à la synthèse d’éthers cycliques et de lactones à propriétés olfactives intéressantes
Synthèse et évaluation olfactive de l’oxyde de rose, du Dorémox® et d’un analogue
Synthèse du 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane, ayant une odeur caractéristique de pamplemousse, ainsi que d’éthers cycliques analogues
RemerciementsRemerciements
Ministère de la Recherche
Les sociétés Rhodia Organique (Lyon) et Mane (Bar sur Loup)
Pr. Jean-Marc Pons
Dr. Michel Rajzmann
Dr. Marc Gaysinski
Dr. Lionel Massi
