D o s s i e r - cnhim.org20du%20CNHIM%20-%20PDF/dossiers/DOS… · - Physiopathologie du fer : Diagnostic d’une anémie-Les ané-mies hyposidérémiques: anémie ferriprive, anémie

D o s s i e rD o s s i e rd u C N H I M

Revue d’évaluation sur le médicament

ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE

Sidérothérapie : intérêt du fer

par voie parentérale

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

ISSN 0223.5242

Publication bimestrielle1998, XIX, 4

SOMMAIRE

1998

,XIX

,4

Dossier du CNHIMDossier du CNHIM1998 Tome XIX, 4

Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail col-lectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, leComité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, leComité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité,d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie doncpas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique cri-tique, la plus objective possible.

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Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIO-GRAPHIF ®. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans cenuméro et se réserve tous les droits de reproduction (même partiel-le), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelqueprocédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du CodePénal art. 425).

S o m m a i rS o m m a i r eeÉCHOS DU CNHIM Marie Caroline Husson

ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE

Sidérothérapie : intérêt du fer par voie parentérale

Éditorial Alain Baumelou

Introduction

Généralités- Le fer et l’alimentation- Le fer dans l’organisme : Les apports, les besoins, l'absorp-tion et les pertes en fer - Les réserves en fer, ferritine et lactofer-rine - Utilisation du fer pour l’érythropoïèse - Utilisation du ferpour la synthèse de l’hémoglobine - Accroissement physiologiquedes besoins en fer.- Physiopathologie du fer : Diagnostic d’une anémie - Les ané-mies hyposidérémiques : anémie ferriprive, anémie inflammatoire)- Terrains particuliers : patient dialysé, femme enceinte, prématu-ré, nourrisson, arthrite juvénile et maladie de Crohn, transfusionautologue.

Renseignements généraux et galéniques- Voie orale- Voie parentérale : Voie intramusculaire (MALTOFER®) -Voie intraveineuse (VENOFER®)- Équivalence fer-sel/ fer métal.

Toxicologie

Pharmacologie

Clinique- Généralités- Association érythropoïétine/fer - Études cliniques

Effets indésirables

Renseignements thérapeutiquesIndications - Posologies - Mode d’administration - Contre-indications - Précautions d’emploi - Interactions - Grossesseet allaitement - Surdosage

Conclusion

AnnexesIndex

Bulletin d’abonnement

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Ventes 1998 (prix TTC) Abonnement : Institutions Hospitalières et Particuliers : 900,00 F,Laboratoires : 1800,00 F,Numéro : Institutions Hospitalières et Particuliers : 170,00FLaboratoires : 340,00 F (tarif dégressif envisageable).

Dossier 1998, XIX, 4 3

ÉÉ c h o s d u C N H I Mc h o s d u C N H I M

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Thériaque sur Internet*

Marie Caroline Husson,Rédacteur en chef,

Directeur du CNHIM

* L’adresse vous sera communiquée par courrier ou sur votre demande au CNHIM

Le fer chez l’hémodialysé chronique

Le Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament consacre ce numéro de Dossier du CNHIM à l’intérêtde l’administration parentérale de complexes de fer. La voie intramusculaire, couramment utilisée depuis de nombreusesannées pour l’administration d’un polymaltose d’hydroxyde ferrique (MALTOFER®) est efficace et n’a pas donné lieu àde problèmes graves de pharmacovigilance. L’un des effets les plus gênants est la survenue possible de tatouage au lieud’injection, que l’on peut prévenir par l’utilisation d’une aiguille pour l’injection distincte de celle qui a servi au prélèvement.

De longue date un détournement d’usage a rendu coutumier l’administration par voie veineuse de ce complexe de fer aucours de la séance d’hémodialyse. Cet usage était extrêmement limité pour deux raisons. D’une part, la population deshémodialysés chroniques est extrêmement faible ; on admet qu’en 1997 elle était en France de l’ordre de 21000 patients.D’autre part, jusque dans les années 80 le traitement de l’anémie des hémodialysés chroniques par des transfusions régu-lières exposait cette population au risque d’hémochromatose secondaire beaucoup plus qu’à celui d’une carence martiale.L’apparition en clinique de l’érythropoïétine a totalement modifié les données du problème.

Une partie de la population hémodialysée est indiscutablement carencée en fer actuellement. La correction de cette caren-ce ferrique est au mieux réalisée par l’administration parentérale de fer car les apports possibles par voie orale sont limi-tés et souvent mal tolérés sur le plan digestif. Cette correction de la carence en fer doit être réalisée avant, et sinon au plustard en même temps, que l’administration d’érythropoïétine. Ceci permet sans doute sur l’ensemble de la population uneépargne en érythropoïétine.

Un problème qui n’est pas bien réglé encore est l’évaluation de la population qui relève d’un traitement par le fer paren-téral. La carence en fer chez l’hémodialysé est révélée par le dosage de la ferritine ; d’autres marqueurs seraient possiblesmais leur usage n’est pas encore répandu : le pourcentage d’hématies microcytaires, la mesure du récepteur soluble de latransferrine.

D’autres complexes de fer sont actuellement en cours d’évaluation. Un fer sous forme de saccharose (VENOFER®) arécemment été autorisé en France. Il est déjà largement utilisé dans d’autres pays. Il n’y a pas à notre connaissance debonne évaluation comparative du rapport risque/bénéfice du fer saccharose et du polymaltose d’hydroxyde ferrique. Leprescripteur attend avec impatience des résultats dans ce domaine.

Les néphrologues devront de toute façon garder à l’esprit que les insuffisants rénaux ont toujours été plus menacés d’hé-mochromatose secondaire. Ils devront rester extrêmement vigilants sur le risque de surcompensation des patients. Lesposologies et la durée optimale de traitement sont mal évaluées dans les dossiers actuels.

Reste que l’indication des sels de fer chez l’hémodialysé est une toute petite partie des indications du traitement martialpar voie parentérale. Aucune évaluation dans d’autres indications - auto-transfusion, grossesse, anémie des maladiesinflammatoires chroniques - n’a été sanctionnée par une autorisation de mise sur le marché.

Cet éditorial me donne l’occasion de remercier l’équipe du Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicamentpour la qualité des dossiers réalisés tout au long de ces dernières années. Elle est parfaitement illustrée par la troisièmeédition du dossier sur les médicament anticancéreux, aussi utile aux cliniciens, même non cancérologues, qu’aux pharma-ciens. Des dossiers comme le monoxyde d’azote, la thalidomide, le traitement de la douleur, ou de la cystinose constituentdes documents irremplaçables... même pour un néphrologue !


ÉÉ d i t o r i a ld i t o r i a lÉvaluation thérapeutique Sidérothérapie : intérêt du fer par voie parentérale

Docteur Alain BaumelouService de Néphrologie

GH Pitié Salpétrière AP-HP

Inducteurs de l’ovulation et fécondation in vitro

Dossier 1998, XIX, 1

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Avec la participation de Laurence Borand*, Sabrina Normand* et du Comité de Rédaction

* Service Pharmacie, Hôpital Tenon - 4, rue de Chine - 75970 Paris Cedex 20

Remerciements : J Belaisch-Allart (Sèvres), F Merlet (Poissy), Ph Merviel (Paris), F Millot (Paris), JR Zorn (Paris).

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En bref.Maturation et croissance folliculaires sont initiées avant la naissance. À la puberté apparaissent les follicules pré-ovula-toires contenant un ovocyte bloqué en fin de prophase de la méiose. Cycliquement, un seul follicule de De Graaf se déve-loppe, se rompt au quatorzième jour du cycle et expulse un ovule apte à être fécondé dans la trompe. Les évènements du cycle menstruel - phase folliculaire, phase ovulatoire, phase lutéale et phase menstruelle - sont régu-lés par les hormones stéroïdiennes : LH et FSH dont la sécrétion est dépendante de la GnRH, des estrogènes et de la pro-gestérone.

Certaines infertilités peuvent bénéficier d’une assistance médicale à la procréation (AMP) : causes tubéropéritonéales (sal-pingites, obstacle tubaire) chez la femme ; azoospermie, oligospermie sévère, asthénospermie isolée, tératospermie majeu-re, auto-agglutinats spontanés, oligo-asthéno-tératospermie chez l’homme. Il existe aussi des causes idiopathiques.

La fécondation in vitro (FIV) a constitué un progrès décisif pour l’AMP. Elle comprend : stimulation de l'ovulation, déclen-chement de l'ovulation et recueil des ovocytes par ponction, fécondation in vitro au laboratoire, transfert des embryonsobtenus, soutien de la phase lutéale, diagnostic de la grossesse. A la fin des années 80, les techniques de micromanipula-tion facilitant la fécondation ont été appliquées en clinique humaine. Ce sont soit des techniques d’ouverture de la zonepellucide, soit de micro-injection de spermatozoïdes sous la zone pellucide ou dans le cytoplasme de l’ovocyte (dans ce der-nier cas un seul spermatozoïde est injecté).

Les hMG ou gonadotrophines ménopausiques, la FSH (purifiée et recombinante) servent à la maturation normale desgamètes et à la production hormonale ovarienne et testiculaire. L'hCG assure le déclenchement de l'ovulation après sti-mulation par hMG ou FSH. Dans le cadre de l'induction d’une polyovulation lors d’une FIV, le blocage hypophysaire parles analogues de la GnRH (triptoréline, buséréline) permet une suppression du pic spontané de LH, une augmentation durecrutement folliculaire, et une programmation des ponctions folliculaires. La seule indication de la polyovulation est laFIV. La stimulation de l'ovulation augmente le nombre d'ovocytes recueillis mais pas la qualité ovocytaire.

Les protocoles utilisés en AMP sont très variés et sont classés en protocoles dits "classiques" (sans analogue de la GnRH :association citrate de clomifène-hMG, hMG utilisée seule, FSH "pure" utilisée seule) et en protocoles avec désensibilisa-tion hypophysaire par analogue de la GnRH (protocoles longs, protocoles courts et protocoles ultracourts). Il est actuelle-ment considéré comme acquis que l'association d'un analogue de la GnRH et de gonadotrophines (FSH ou hMG) permetd'obtenir une amélioration notable des taux de grossesse par rapport aux protocoles sans analogues. Une surveillance écho-graphique et une surveillance du taux d’estradiol sont nécessaires.

Les effets immédiats des inducteurs de l’ovulation sont bien établis (kystes fonctionnels, hyperstimulations ovariennes,grossesses extra utérines, grossesses multiples. Les risques à long terme de cancer du sein, de l’endomètre, du col de l’uté-rus ou de l’ovaire ne semblent pas établis.

Face au risque de dérive de ces techniques, la loi de Bioéthique du 29 juillet 1994 fixe aussi bien pour le couple que pourles praticiens les règles de la pratique de l’AMP.

Mots clés : Buséréline, Clomifène, Cycle reproducteur, Estradiol, Fécondation in vitro, FSH, GnRH, hCG, hMG, LH,Ovulation, Stérilité, Triptoréline

Évaluation thérapeutique Inducteurs de l’ovulation et fécondation in vitro

Évaluation thérapeutique Sidérothérapie : intérêt du fer par voie parentérale


INTRODUCTION

Le fer (poids atomique = 56) est un oligoélément présent enfaible quantité dans l'organisme humain. Il joue un rôle très important dans de nombreuses fonctionsphysiologiques, notamment :

- il participe au transport de l'oxygène par les hématies,depuis le poumon jusqu'aux cellules,

- il intervient dans les phénomènes de respiration cellulaire,dans le développement cérébral.

Les carences en fer aboutissent à une anémie ferriprive(carence martiale), par défaut d'apport ou par perte exagé-rée. Il existe des situations particulières engendrant des ané-mies consécutives à une baisse en fer dans l'organisme.Ainsi chez les femmes enceintes, les patients en insuffisan-ce rénale chronique ou les prématurés, les réserves en fersont basses et une anémie est fréquemment observée.

Son apport par voie orale ou par voie parentérale, en cas decarence, constitue la sidérothérapie (du grec sidéro : fer) oula thérapeutique martiale (du nom du Dieu Mars, Dieu de lajeunesse et de la virilité, associé au fer).

En France, si les médicaments disponibles contenant du fersont très nombreux sous forme orale (comprimé, solutionbuvable), il n'existe qu'une seule forme injectable destinéeà la voie intramusculaire ayant une autorisation de mise surle marché - le MALTOFER® (anciennement Fer-Lucien®) -,et une seule pour la voie intraveineuse - le VENOFER® -, sou-mis à une autorisationtemporaire d'utilisation (A.T.U.)nominative.

Certains terrains particuliers (prématuré, hémodialysé)associent de plus en plus le fer à l'érythropoïétine recombi-nante, lorsque l’anémie est due à une baisse de sécrétion del’érythropoïétine endogène, le fer jouant alors le rôle decomplément.

Le traitement martial doit dans la mesure du possible êtreassocié au traitement étiologique.

Quelle est la place en terme d'efficacité et de risque notam-ment, de la voie injectable par rapport à la voie orale ?Quelle est la place de la voie intraveineuse par rapport à lavoie intramusculaire ? Quelle est l’intérêt de la voie intra-veineuse dans certaines anémies inflammatoires ?

Les réponses à ces questions ne sont pas franches, lesétudes rigoureuses étant rares. La plupart des études de qua-lité évaluent l'efficacité du couple érythropoïétine/ fer etnon le fer seul. Il est difficile, à l’heure actuelle, d’établirdes conclusions.

GÉNÉRALITÉS

Le fer et l'alimentation (36, 42)

Le fer entre dans la composition de nombreux aliments. Lesvaleurs indicatives croissantes moyennes, exprimées en mgpour 100 g d’aliment, figurent dans le tableau I.

Le fer dans l'organisme

La dose totale de fer contenue dans l'organisme est compri-se entre 4 et 5 grammes. Le fer est présent dans les composés héminiques : hémo-globine, myoglobine, cytochromes, peroxydases et cata-lases (fer héminique), et dans les composés non-héminiques :sidérophiline ou transferrine (transport du fer), ferritine ethémosidérine (réserve de fer) (16).

Le fer héminique est à l'état ferreux : Fe2+

Le fer non-héminique est à l'état ferrique : Fe3+ (69)

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En bref. La dose totale de fer contenue dans l'organisme estcomprise entre 4 et 5 grammes dont 1,5 à 3 grammes conte-nus dans l’hémoglobine des hématies circulantes. Lesbesoins quotidiens moyens en fer sont de l'ordre d'un milli-gramme chez l'homme et de deux milligrammes chez lafemme. Le fer contenu dans l’alimentation est absorbé sur-tout au niveau du duodénum. Il circule dans le plasma lié àla transferrine puis gagne les réserves (situées principale-ment au niveau des macrophages, du foie, de la rate et de lamoelle osseuse) ou il est mobilisé pour l’érythropoïèse. Ilexiste deux types de réserve : l’une rapidement disponibleoù le fer est liée à la ferritine, l’autre lentement disponible,où le fer est liée à l'hémosidérine. Le fer qui provient de ladestruction des hématies (1/120 chaque jour) par les macro-phages est récupéré (15 à 30 mg) et retransmis aux éry-throblastes par l'intermédiaire de la transferrine.Il existe des causes d'accroissement des besoins en fer quipeuvent être responsables d'un déséquilibre entre apports etbesoins : femme enceinte, nourrisson, enfant en période decroissance.Une anémie s’accompagne d’une baisse du taux d’hémo-globine. Deux types d'anémies hyposidérémiques sont àdistinguer : l'anémie par carence martiale, ou ferriprive,avec une ferritinémie abaissée, relevant du traitement mar-tial, l'anémie inflammatoire avec une ferritinémie augmen-tée, insensible au traitement martial per os.Les causes principales de la carence martiale sont : lespertes sanguines (hémorragies génitales chez la femme,hémorragies digestives), pertes excessives (hémosidérinu-rie), carences d'apport et d'absorption. L’anémie peut êtreliée à certains terrains particuliers : patients dialysés,femmes enceintes, prématuré, nourrisson, arthrite juvénileet maladie de Crohn, transfusion autologue.



1. Les apports, les besoins, l'absorption et les pertes en fer

1.1. Apports

Le fer est apporté dans l'organisme par l'alimentation sousdeux formes distinctes : le fer héminique (d'origine anima-le) et le fer non-héminique (origine végétale, œuf).Pour couvrir les besoins quotidiens en fer et assurer desréserves en fer maximales, l’alimentation doit apporter (8) :

- chez le nourrisson entre 6 et 12 mois : 10 mg,

- chez l’enfant entre 1 et 12 ans : 10 à 12 mg,

- chez l’adolescent entre 13 et 19 ans : 18 mg,

- chez l’homme adulte : 12 mg,

- chez la femme de la puberté à la ménopause : 9 mg,

- chez la femme enceinte : 20 à 30 mg,

- chez la femme allaitante : 13 mg.

Remarque : la part jouée par les ustensiles de cuisine en fern’est pas négligeable, surtout dans les pays en voie de déve-loppement.

1.2. Besoins

Les besoins quotidiens moyens en fer sont de l'ordre d'unmilligramme chez l'homme et de deux milligrammes chezla femme (69).

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Boudin noir cuit 22

Viande de pigeon rôti 20

Céréale au son pour petit déjeuner 15

Foie agneau cuit, Clam ou praire 14ou palourde cru

Bigorneau cuit 13

Cacao en poudre 12,5

Lièvre en ragoût 10,5

Foie de volaille cuit 10,4

Pâté de foie de volaille à tartiner 9,2

Rognon cuit, farine de soja 9

Viande de faisan rôti 8,5

Lentille sèche 8

Moule cuite 7,9

Foie de génisse cuit 7,7

Germe de blé 7,6

Coeur de boeuf cuit 7,3

Haricot blanc sec, pistache rôtie 7

Céréales chocolatée pour petit déjeuner, 6,4riz soufflé enrichi, foie gras, graine de tournesol

Huître crue 6,3

Foie de veau cuit, pétale de maïs enrichi 6

Pâté de campagne 5,7

Jaune d’oeuf cru, persil frais 5,5

Chevreuil rôti 5,4

Blé tendre entier ou froment 5,3

Abricot sec dénoyauté, noix de cajou salée 5,2

Müesli 4,8

Blé soufflé pour petit déjeuner 4,6

Amande, Flocon d’avoine 4,2

Biscuit pour apéritif sans fromage, 3,9bœuf braisé, bulot ou buccin cuit, viande de cheval cru

Bœuf à bourguignon cuit, noisette, 3,7viande d’oie rôtie

Flanchet de boeuf cuit, rosbif rôti, farine 3,5de blé complet, pâté de foie de porc

Bœuf à pot-au-feu cuit, noix de coco sèche 3,4

Biscuit pour apéritif au fromage, 3,3crevette cuite, lentille cuite, lait de noix

de coco

Noix du Brésil, pissenlit cru 3,1

Bifteck grillé, faux filet de boeuf grillé, 3datte sèche, farine de sarrasin, pâté de lapin

Chocolat à croquer, langue de boeuf cuite, 2,9pruneau sec, steak haché 5% MG cuit

Anchois filets à l’huile, haricot blanc 2,8appertisé, maïs éclaté à l’huile salé, steak haché 15 % MG cuit, sandwich merguez frites, pois chiche cuit

Tableau I : Aliments les plus riches en fer (mg/100 g d’aliment) - Table de composition Regal (version 1995)



1.3. Absorption

Le fer héminique est mieux absorbé que le fer non-hémi-nique (56).En moyenne, 10 à 20 pour cent du fer ingéré sont absorbés.L'alimentation normale chez l'adulte dans un pays dévelop-pé apporte chaque jour 10 à 25 mg de fer (16) : les besoinssont donc couverts, sauf pour certains sujets (nourrissons,femme en période de pertes menstruelles ).

L'organisme n'absorbe que la quantité de fer dont il a besoindans les conditions physiologiques.

* Mécanisme d’absorption (Figure 1 page 12)

Dans l'intestin, le fer est absorbé surtout au niveau du duo-dénum (en 1 à 2 heures environ). Il est essentiellement absorbé sous forme de fer ferreux (Fe2+). Les sécrétions intestinales permettent de libérer le fer desprotéines alimentaires. Une baisse de la sécrétion de pepsine va diminuer l'absorp-tion de fer (tout comme la diarrhée sévère chronique et l'hy-permobilité intestinale).

Le fer ferreux pénètre dans la cellule intestinale où il estoxydé en fer ferrique ; ce fer ferrique est pris en charge parune protéine "transferin-like protein" ou protéine "transpor-teuse" située au niveau de la bordure en brosse des cellulesmuqueuses ou transferrine (similaire à celle du plasma). Le fer passe ensuite dans le plasma (au niveau du pôle san-guin) où il est pris en charge par la transferrine plasmatiqueou sidérophilline (figure 1, page 12) (16, 56, 69).

Une partie seulement du fer qui a pénétré dans la celluleintestinale est livrée à la transferrine plasmatique ; l'autrefinit dans les selles au moment de la desquamation des cel-lules intestinales.

La désaturation variable de la transferrine cellulaire intesti-nale, sous l'influence de la désaturation de la forme plasma-tique, elle-même fonction des réserves et des besoins, seraitl'élément régulateur de l'absorption du fer.

Plus les besoins en fer sont grands, plus la transferrine livrevite son fer à l'érythropoïèse (pour la formation d'hématies)d’une part, et aux réserves d’autre part. Plus elle est désatu-rée, plus le taux d'absorption intestinale augmente. Le degré d'érythropoïèse est un facteur influant sur l'ab-sorption du fer. Plus la moelle est riche en érythrocytes,mieux le fer est absorbé, quelles que soient les réserves enfer (69).

* Rappels sur la transferrine (16, 69)

Dans le plasma il n'y a pas de fer libre.Le transport physiologique du fer est exclusivement assurépar la transferrine (56).

La transferrine est une glycoprotéine de 679 acides aminéssynthétisée dans les hépatocytes. Elle migre à l'électropho-rèse au niveau des β1 protéines. Elle est formée de deuxchaînes polypeptidiques avec pour chacune, deux chaîneslatérales sucrées fixées aux résidus 413 et 611, se terminantpar une molécule d'acide sialique. Selon les espèces ani-males et selon les individus, la transferrine présente despetites différences structurales. Elle est capable de fixerdeux atomes de fer, sous forme ferrique Fe3+ (accompagnéschacun d'un anion bicarbonate).

Il existe trois entités différentes de transferrine : l'apotrans-ferrine (ne contenant pas d'atome de fer), la transferrinemonoferrique (contenant un atome de fer) et la transferrinediferrique (contenant deux atomes de fer). La transferrine a la possibilité de fixer d'autres métaux.Une baisse des réserves en fer provoque une augmentationde la synthèse de la transferrine. A l'inverse, une surchargemartiale entraîne une baisse de la synthèse de transferrine.

* Facteurs influençant l’absorption

Certains facteurs influent sur l'absorption du fer.Ainsi, l'alcool augmente son absorption, et peut-être la vita-mine C (il existe d’ailleurs des médicaments associant fer etvitamine C).

À l’inverse, les tanins, les phytates, le calcium diminuentson absorption (42). Parmi les aliments contenant ces sub-stances inhibant l’absorption du fer, il faut citer le café, lethé et le jaune d’œuf.Les phytates étant présent en grande quantité dans leslégumes, les céréales, les personnes ayant un régime végé-tarien absorberont moins facilement le fer.

1.4. Les pertes

Les pertes physiologiques quotidiennes en fer sont faibles,de l'ordre de 1 à 2 milligramme(s). Elle se font principale-ment par la sueur, la desquamation (intestinale, phanères) ;l’élimination urinaire est négligeable. Les saignements provoquent des pertes importantes. Unsaignement de 10 ml par jour provoque la perte de 5 mg defer (16).Chez la femme réglée s’ajoutent les pertes menstruelles (2 à3 mg/j).

2. Les réserves en fer (16)

2.1. Les réserves

À l'état normal, 0,6 à 1,2 g de fer sont stockés dans desréserves situées principalement au niveau des macro-phages, du foie, de la rate et de la moelle osseuse.

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Ces réserves sont de 2 types :

- une réserve rapidement disponible où le fer est liée à laferritine,

- une réserve de fer ferrique (Fe3+) lentement disponible, oùle fer est liée à l'hémosidérine (forme stable de réserve mar-tiale) ; l’hémosidérine apparaît sous forme de gros grainsvisibles au microscope après coloration par le bleu dePrusse (réaction de Perls) ; elle se trouve comme la ferriti-ne dans les macrophages et les hépatocytes ; il s'agit d'uncomplexe fer-protéine qui dériverait d'une digestion lysoso-miale des agrégats de ferritine (69).

Ces réserves représentent au mieux 1/3 du fer présent dansles hématies.

Les réserves sont plus importantes chez l'homme (environ1200 mg) que chez la femme (environ 600 mg) et que chezl’enfant et l’adolescent. Ceci explique que les carences mar-tiales sont plus fréquentes chez la femme (69).

2.2. Rappels sur la ferritine et la lactoferrine

* La ferritine (69)

Il s'agit d'une protéine contenant du fer. Elle comporte 24sous-unités synthétisées par des gènes différents situés surdes chromosomes distincts. La synthèse est surtout effec-tuée au niveau hépatique, mais aussi dans la rate et dans lamoelle. Le facteur stimulant est le taux de fer intracellulai-re. Le fer s'accumule à l'intérieur sous forme trivalent (Fe3+)entre les sous-unités du corps protéique. L'accumulationpeut atteindre 4000 atomes de fer (sous forme de micelles)par molécule. C'est une protéine de stockage tissulaire.

* La lactoferrine

Il s'agit d'une protéine voisine de la ferritine, présente dansde nombreuses sécrétions, en particulier le lait. Son intérêtest ici l'apport de fer au nourrisson.

3. Utilisation du fer pour l'érythropoïèse

En moyenne, 1,5 à 3 grammes de fer sont contenus dans leshématies circulantes (16).Un gramme d'hémoglobine nécessite la mise à dispositionde 3,4 milligrammes de fer élément (2).

L'hématie ne possède pas de noyau. Elle ne peut donc assu-rer aucune synthèse protéique. La demi-vie de l'hématie estde 120 jours (70).Le précurseur médullaire de l'hématie est l'érythroblaste.C'est à ce stade qu'il synthétise l'hémoglobine et lesenzymes. La stimulation de la synthèse des érythroblastesest faite par une hormone : l'érythropoïétine.

Chaque jour 1/120 de la masse globulaire est détruite etremplacée par une quantité équivalente de nouvelles héma-ties. Chaque jour donc, 15 à 30 mg de fer environ sont libé-rés de l'hémoglobine et la même quantité de fer est réintro-duite dans de nouvelles hématies (circuit quasiment fermé).

La destruction a lieu au sein du cytoplasme des cellulesmacrophages de la moelle osseuse. Le fer est récupéré parces mêmes cellules et retransmis aux érythroblastes par l'in-termédiaire de la transferrine (12).

4. Utilisation du fer pour la synthèse de l'hémoglobine

L'hémoglobine constitue les 33 pour cent d'une hématie.Elle a pour fonctions principales de :

- transporter l'oxygène des poumons aux tissus,

- permettre le transfert d'une partie du CO2 des tissus aupoumon (17).

4.1. Rappel sur la structure de l'hémoglobine (16)

La molécule d'hémoglobine comprend 4 chaînes de globineet 4 molécules d'hème.

* Structure de l'hème

L’hème est une porphyrine ou protoporphyrine III conte-nant un atome de fer ferreux (Fe2+) et possédant 4 noyauxpyrol à sommet azote réunis par des ponts méthène et 8chaînes latérales (méthyl, vinyl ou acide propionique). Ils'agit d'une molécule plane (Figure 2, page 12).

* Structure de la globine

Chaque molécule d'hémoglobine comporte 4 chaînes sem-blables 2 à 2.

L'hémoglobine A est l'hémoglobine la plus fréquente chezl'adulte sain : elle représente 99 pour cent de l'hémoglobinetotale, le reste étant constituée par l'hémoglobine A2 et l'hé-moglobine foetale.Elle est formée de 2 chaînes α (141 acides aminés chacu-ne) et de 2 chaînes β (146 acides aminés chacune).Au niveau de chaque chaîne, une crevasse permet de porteren son centre une molécule d'hème portant elle-même unatome de fer ferreux.La fixation de l'hème à la globine se fait par liaisons entreles chaînes latérales d'acide propionique de l'hème et la glo-bine d'une part. D'autre part, le fer qui dispose de deuxvalences libres permet deux autres liaisons ; une premièreliaison avec un résidu "histidine proximale" de la globine etune seconde liaison avec un résidu "histidine distale" de laglobine par l'intermédiaire d'une molécule d'oxygène (figu-re 3, page 14).

11



Figure 1 : Absorption du fer alimentaire

Sang

Cellule intestinale

Lumière intestinale

V : vinylAP : acide propioniqueM : méthylO2 : oxygène

Figure 2 : Schéma d’une molécule d’hème



Les 4 chaînes (réunies par des liaisons de forte et faibleénergie) forment la molécule d'hémoglobine.

La figure 4, page 14, représente le schéma du cycle du fer.

5. Accroissements physiologiques des besoins en fer (16, 69)

Il existe des causes d'accroissement des besoins en fer quipeuvent être responsables d'un déséquilibre entre apports etbesoins.

5.1. La femme enceinte

Chez la femme enceinte, les besoins en fer sont très aug-mentés en raison :

- de l'apport de fer au fœtus,

- de la synthèse d'hématies supplémentaires afin de com-penser la perte de fer lors de la délivrance, en moyenne 200mg. Ces besoins atteignent au total 8 à 10 mg par jour. Sur l’en-semble de la grossesse, les besoins sont de 1200 mg dont600 mg au cours du troisième trimestre.

Pour répondre à cette augmentation de la consommation defer, l'organisme va puiser dans les réserves préexistantesd'une part, et augmenter l'absorption intestinale en fin degrossesse d'autre part.

Les femmes à risque de carence martiale sont celles ayantdes grossesses répétées et rapprochées et celles présentantdes hémorragies minimes mais répétées (épistaxis, hémor-roïdes...) (15).La carence martiale a pour conséquence la constitutiond’une anémie, mais aussi une moindre résistance aux infec-tions, une augmentation du risque de prématurité et uneaugmentation de la mortalité périnatale.

Ces besoins élevés ne semblent pas pouvoir être couvertspar une alimentation normale. Il apparaît donc utile de four-nir une supplémentation médicamenteuse en fer (50 à 100mg de fer élément par jour).

Remarque. Chez la femme enceinte, l’augmentation de lamasse sanguine par dilution se traduit par une anémie rela-tive qui n’est pas en soi une indication à la supplémentationmartiale.

5.2. Le nourrisson

Chez le nourrisson, les besoins en fer sont élevés. En effet,au fur et à mesure qu'il grandit, il doit utiliser le fer pour lasynthèse de la myoglobine et de l'hémoglobine, la masseglobulaire augmentant avec le poids et la taille.

La réserve de fer dont dispose le nourrisson provient du ferhépatique prélevé pendant la grossesse sur les réserves de lamère. En l'absence d'apport alimentaire, l'épuisement desréserves en fer est rapide (quelques mois).

Ces réserves sont généralement constituées dans les der-niers mois de la grossesse, ce qui explique la fréquence desanémies chez les prématurés.

5.3. L’enfant

Chez l'enfant, les besoins en fer sont importants pendant lapériode de croissance.

La physiopathologie du fer (16, 27, 42)

1. Diagnostic d'une anémie

1.1. Taux d'hémoglobine

Une anémie est caractérisée par un taux d’hémoglobineinférieur à :

- 13 g/100 ml chez l'homme,

- 12 g/100 ml chez la femme ou l'enfant,

- 10,5 g/100 ml chez la femme enceinte.

1.2. Paramètres érythrocytaires (cf Annexe 1 page 47)

Les paramètres érythrocytaires permettent une classifica-tion des anémies correspondant à la classification étiolo-gique.

- Le taux de réticulocytes affirme le caractère central oupériphérique de l'anémie.

- Le Volume Globulaire Moyen (V.G.M.) sépare l'anémiemicrocytaire ( V.G.M. < 80 µm3) des anémies normo- oumacrocytaires.

- La Concentration Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine(C.C.M.H.) permet de savoir si l'anémie est hypochrome(C.C.M.H. < 32 %).

- Une anomalie de la synthèse de l’hémoglobine entraînel’apparition d’une microcytose et d’une hypochromie.

D’autres examens de laboratoire permettent le diagnosticd’une anémie ferriprive ou hyposidérémique.Ainsi, l’anémie hyposidérémique est caractérisée par untaux de fer sérique faible :

- < 10 mmol/l chez la femme,

- < 12,5 mmol/l chez l'homme.

13



Figure 3 : Schéma des liaisons hème-globine

Figure 4 : Le cycle du fer

Fe (Fe2+)Hématies circulantes

1,5 à 3 g

Hémolyselibération des hématies détruites

15 à 30 mg/j

Fer sérique (Fe3+)0,6 - 1,9 mg/l

(sur transferrine)

Pertes moyennes1 mg/j

Réservesferritine et hémosidérine (Fe3+)

0,6 - 1,2 g

Érythropoïèseincorporation dans les hématies

15 à 30 mg/j

Apports alimentaires (Fe3+)1 mg chez l’homme2 mg chez la femme

80 %

20 %



Une anémie microcytaire ou hypochrome hyposidérémiqueest caractérisée par une capacité de saturation de la trans-ferrine augmentée et une ferritinémie basse (le saignementchronique en est la cause dans 90 pour cent des cas).

La ferritinémie est un excellent marqueur du statut en fer del'organisme (1, 38, 57).

2. Les anémies hyposidérémiques

Deux types d'anémies hyposidérémiques sont à distinguer :

- l'anémie par carence martiale ou ferriprive, relevant dutraitement martial,

- l'anémie inflammatoire (celle-ci est au début normochro-me normocytaire), insensible au traitement martial per os.

2.1. Anémie ferriprive

Cf Tableaux II page 17.

* Physiopathologie

La carence martiale s'installe progressivement et passechronologiquement par trois étapes :

- carence latente : les réserves s’épuisent dans un premiertemps et l’élévation du taux de transferrine est le premiersigne à apparaître,

- carence installée : il y a diminution du taux de fer sériqueresponsable d’une atteinte de l’érythropoïèse avec en pre-mier lieu apparition d’une microcytose,

- anémie hypochrome et microcytaire.

Remarque : si l’augmentation de la capacité de fixation detransferrine est le premier signe à apparaître avant la baissedu fer, elle est aussi le dernier signe à se corriger sous trai-tement martial.

* Diagnostic

- Dosage de la ferritine : la ferritine sérique est abaissée dèsl’apparition de la carence martiale.

- Dosage du fer sérique : cf supra

- Dosage de la transferrine et du coefficient de saturationde la transferrine : la transferrine augmente et son coeffi-cient de saturation s’abaisse.

Dans la majorité des cas, le dosage de la ferritine, qui estindispensable, peut suffire à diagnostiquer une anémie fer-riprive.

* Étiologie : causes principales de la carence martiale (13, 42)

** Pertes sanguines

— Hémorragies génitales chez la femme

- Ménorragies dues à un fibromyome utérin.

- Polyménorrhées fonctionnelles .

- Endométriose.

- Méno-métrorragies par tumeur utérine.

— Hémorragies digestives (pertes occultes et chroniques)

- Ulcère gastro-intestinal.

- Cancers gastrique ou colique.

- Hernie hiatale.

- Hémorroïdes.

- Prises fréquentes d'anti-inflammatoires.

- Varices œsophagiennes.

- Gastrite alcoolique.

- Diverticulose ou polypose colique.

- Recto-colite hémorragique.

- Infection à Trichuris trichinia, Necator americanus,Ankylostomiase.

— Autres causes hémorragiques

- Angiomatose (épistaxis récidivantes, angiomatose deRendu-Osler).

- Hématuries macroscopiques.

- Prises de sang répétées.

- Hémorragies alvéolaires pulmonaires.

- Saignements provoqués sur terrain hystérique.

** Pertes excessives

Hémosidérinurie des hémolyses intravasculaires prolon-gées (hémolyse sur prothèse valvulaire ou hémoglobinurieparoxystique nocturne).Remarque : dans le syndrome néphrotique, il n’y a pas deperte en fer, mais perte de transferrine : l’anémie qui enrésulte est fer-résistante.

** Carences d'apport

- Nourrissons sous régime lacto-farineux prolongé surtouten cas de prématurité ou gémelliparité.

- Régime purement lacto-glucidique.

- Chlorose (variété d’anémie ferriprive de la jeune fille).

Remarque : elles sont exceptionnelles chez l’adulte dansnos pays.

15



** Carences d'absorption

- Gastrectomie totale ou partielle.

- Résection du grêle.

- Maladie cœliaque.

- Buveurs excessifs de thé.

* Signes cliniques

L'installation de la carence est pratiquement toujours insi-dieuse, étalée sur plusieurs mois. Les signes cliniques ne surviennent que lorsque l’anémieest importante.

** Signes cliniques en rapport avec l’anémie

L'asthénie est habituelle et souvent en rapport avec une ané-mie franche :

- pâleur cutanéo-muqueuse,

- peau sèche, parfois prurigineuse,

- essoufflement,

- tachycardie.

** Signes cliniques en rapport avec la carence martiale

- fissures des commissures labiales,

- altération des ongles (aplatis et creusés),

- cheveux secs, cassants,

- glossite,

- dysphagie,

- splénomégalie modérée,

- gastrite atrophique, inflammatoire.

Ces signes régressent complètement sous traitement martial.

2.2. Les anémies inflammatoires

Cf tableau III page 17.

L'anémie inflammatoire est une anémie hyposidérémiqueaccompagnant fréquemment certaines affections inflamma-toires chroniques, infectieuses, rhumatologiques oumalignes. Elle est au début normochrome normocytairemais évolue vers une anémie hypochrome microcytaire fai-sant intervenir une carence martiale.

La physiopathologie de ce manque de fer mettrait en causeune protéine des polynucléaires neutrophiles, la lactoferri-ne. La dégranulation des polynucléaires au cours de cespathologies libère la lactoferrine, qui présentant une trèsgrande affinité pour le fer, déplace celui-ci de la transferri-ne.

La lactoferrine saturée en fer est ensuite piégée par lesmacrophages du système réticulo histiocytaire (SRH) -principalement du foie, de la rate et de la moelle osseuse -où le fer s’accumule sous forme de réserve. Il y a ainsi séquestration macrophagique du fer libéré deshématies sénescentes, le rendant indisponible pour la syn-thèse de l’hémoglobine par la lignée érythroïde.

L'anémie inflammatoire est caractérisée par une ferritinesérique élevée, une transferrine souvent basse avec un coef-ficient de saturation normal ou bas.

Il est tout à fait inutile de prescrire du fer per os, les réservesétant pleines et non utilisables, pour traiter une anémieinflammatoire. Certains auteurs ont toutefois eu recours au fer IV, estimantque le fer injecté par voie IV pouvait gagner directement lessites de l’érythropoïèse (33, 34, 37, 49, 54).

3. Terrains particuliers

3.1. Le patient dialysé (1, 3, 4, 6, 29, 71)

L'anémie chez les patients dialysés est découverte le plussouvent au cours de la surveillance clinique et biologique.L'intensité des symptômes s'accentue avec l'évolution del'insuffisance rénale. La dialyse permet de réduire la toxici-té des toxines urémiques.Généralement, il s'agit d'une anémie normochrome normo-cytaire avec réticulocytose basse.

Plusieurs facteurs concourent à l'anémie au cours d'uneinsuffisance rénale chronique (I.R.C.) :

- carence par excès de pertes et défaut d'apport : perte san-guine intestinale, gastrique et gynécologique (avec perte defer), mauvaise absorption intestinale,

- augmentation de l'hémolyse physiologique,

- inhibition de la production médullaire,

- déficit en érythropoïétine,

- baisse de la durée de vie des hématies,

- système de dialyse,

- incidence des prélèvements sanguins répétitifs nécessairesà la surveillance de l’insuffisance rénale.

L'hémodilution est une cause fréquente d'anémie.

Des hémoconcentrations, à l'inverse, au cours de néphropa-thies avec perte de sel, peuvent masquer une anémie.

Au cours d'une insuffisance rénale chronique la réponsemédullaire à l'anémie est insuffisante. Le taux d’érythro-poïétine est faible. Des facteurs carentiels sont fréquentschez ces patients.

16



Tableau II : Évolution des constantes biologiques au cours de la carence martiale (69)

Constantes biologiques Carence latente Carence installée Anémie

Ferritine abaissée très abaissée très abaissée

Transferrine normale augmentée augmentée(précocément)

Coefficient de saturationde la transferrine normal abaissé très abaissé

Fer sérique normal abaissé abaissé

Hémoglobine normale normale abaissée

VGM normal normal abaissé (microcytose)

CCMH normale normale abaissée (hypochromie)

Tableau III : Évolution des constantes biologiques au cours de l'anémie inflammatoire (69)

Constantes biologiques Anémie inflammatoire

Ferritine sérique très augmentée

Transferrine sérique abaissée

Fer sérique abaissé

Coefficient de saturationde la transferrine normal ou abaissé



En règle générale, l'anémie au cours de l'insuffisance réna-le chronique n'apparaît que lorsque le débit de filtration estréduit à 30 pour cent de la normale.

3.2. La femme enceinte (15, 18, 23, 41, 72)

L'anémie est retrouvée fréquemment chez la femme enceinte.

Elle correspond le plus souvent à un état physiologique(anémie de dilution). La baisse du taux d'hémoglobine est observée de la 8ème

semaine à la 22ème semaine. Elle se stabilise alors à 11 g/dl.Les mécanismes aboutissant à cette anémie physiologiquesont multiples et font intervenir des modifications hormo-nales et une augmentation de la vascularisation utérinesecondaire au "shunt artérioveineux" placentaire.

Une anémie vraie (taux d’hémoglobine inférieur à 10,5g/dl) est retrouvée chez 10 à 20 pour cent des femmesenceintes.

L'anémie ferriprive est favorisée par les grossesses répé-tées, les apports insuffisants ou une carence préexistante.Le diagnostic repose sur la mise en évidence du caractèremicrocytaire et souvent hypochrome de l'anémie (baisse dela ferritinémie).

Une carence en folates peut s’associer à la carence martia-le.

3.3. Le prématuré (21, 32, 51, 53, 55)

L'étiologie de l'anémie du prématuré est multifactorielle :

- synthèse d'érythropoïétine inadaptée aux stimulihypoxiques,

- hématocrite initial plus bas (par comparaison aux enfantsnés à terme),

- destruction accélérée des érythrocytes fœtaux,

- hémodilution du fait de la croissance accélérée,

- pertes sanguines dues aux prélèvements à des fins dia-gnostiques,

- volume de distribution post-natal plus élevé et éliminationplus rapide de l'érythropoïétine,

- taux d'érythropoïétine plus bas que chez l'adulte.

L'anémie est un phénomène fréquent et constant, surtoutchez les grands prématurés.

Malgré les mesures prises pour éviter les transmissionsvirales, le risque transfusionnel reste potentiel, surtout pourles agents infectieux encore inconnus. La diminution destransfusions est donc un moyen de réduire les risques detransmission virale en période néonatale.

Aux États-Unis, 52 pour cent des enfants de poids inférieurà 1500 grammes ont reçu au moins une transfusion en 1991,contre 78 pour cent en 1989 (51).

3.4. L'anémie du nourrisson (40)

L'anémie du nourrisson par carence d'apport en fer demeu-re encore à l'heure actuelle très fréquente, malgré l'amélio-ration du niveau de santé publique et une prévention deve-nue systématique.

Chez le nouveau-né normal, les réserves en fer sont esti-mées à 75 mg/kg.

Les pertes physiologiques de fer chez le nourrisson corres-pondent à la desquamation des cellules du tube digestif, descellules du tractus urinaire et de la peau.

A cet âge, l'enfant est exposé à la carence martiale. Sa crois-sance rapide nécessite des besoins élevés en fer (en particu-lier pour l'érythropoïèse).

3.5. Arthrite juvénile et maladie de Crohn

Bien que de nature inflammatoire, et ne relevant donc pasd’une thérapie par le fer, les anémies liées à l’arthrite juvé-nile et à la maladie de Crohn ont été traitées par certains parle fer IV.

* Anémie inflammatoire et arthrite juvénile (37, 47, 49, 54)

Cette pathologie est caractérisée par une association de rashcutané, d'arthrites et de fracture. La sévérité de l'anémieassociée à la pathologie est un témoin d'évolution de lamaladie et de la gravité.

De manière générale, l'anémie est modérée mais elle peutparfois s'aggraver au cours de l'évolution de la maladie rhu-matologique ou à la suite d'interventions chirurgicalesorthopédiques répétées, fréquentes chez ces patients.

L’efficacité du fer dans le traitement de l'anémie chez lespatients atteints d'arthrite juvénile est loin d'être clairementétabli.

* Anémie inflammatoire et maladie de Crohn (33, 34)

La maladie de Crohn est une pathologie provoquant uneinflammation du colon caractérisée par de nombreux symp-tômes (douleurs abdominales, diarrhées, hémorragies per-manentes).

L'anémie est très souvent présente chez ces patients. Les pertes sanguines digestives en sont la cause principaleet peuvent justifier l’apport exogène de fer. Les cytokinesauraient un rôle dans le maintien de l'anémie.

18



3.6. La transfusion autologue (11, 60, 65)

La transfusion autologue consiste à transfuser à un patientson propre sang : 3 prélèvements environ chaque semainependant 3 semaines sont nécessaires. Dans ce but, il est procédé à un apport en fer pour compen-ser les pertes relatives aux prélèvements sanguins et pouraugmenter les réserves en fer.

Les raisons d'une transfusion autologue peuvent être :

- éviter la transfusion allogénique,

- transfuser un patient chez qui tout apport de sang prove-nant d'un donneur est impossible (allo-immunisation),

- éviter l'apparition de pathologie iatrogène découlant de latransfusion,

- respecter la décision du malade (témoins de Jéhovah).

La décision d'effectuer une transfusion autologue doit êtreprise sur la base d'une évaluation bénéfice-risque, prenanten compte les facteurs suivants :

- nécessité et urgence de l'intervention chirurgicale,

- risques liés à une transfusion sanguine,

- pertes sanguines liées à l'intervention chirurgicale,

- état général du patient,

- circonstances locales spécifiques.

Remarque. Les témoins de Jéhovah refusent catégorique-ment la transfusion allogénique, c'est à dire la transfusionvenant d'un donneur de même groupe sanguin que le malade. La seule technique acceptée par ces personnes est donc latransfusion autologue.

4. Conclusion

Avant d'entreprendre un traitement martial, il est nécessairede rechercher l'étiologie de la carence. Celle-ci conditionnel’efficacité du traitement.

Le fer est indiqué dans les anémies par carence martiale. Leplus souvent, il s'agit d'anémie microcytaire hyposidéré-mique avec ferritinémie basse.

La recherche de la cause de l’anémie est importante, nonseulement pour qu’elle ne se reproduise pas une fois le trai-tement effectué, mais surtout pour détecter précocementune lésion qui saigne, un cancer en particulier.

Mais cela est particulièrement difficile en cas de cancerdigestif, chez les prématurés et les hémodialysés.

RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX ET GALÉNIQUES

Le fer s'administre par voie orale (sels ferreux) ou parentérale.

Les formes galéniques destinées à la voie parentérale ne doi-vent pas être utilisées par voie orale.

Voie orale

Cf Tableau IV.

La voie orale est la plus souvent utilisée.

Voie parentérale

Différents complexes de fer pour voie parentérale sont dis-ponibles sur le marché mondial (68) :

- polymaltose d’hydroxyde ferrique (MALTOFER®) dispo-nible en France,

- fer-saccharose (VENOFER®), disponible en France,

- fer-gluconate, fer-sorbitol,

- fer-dextran (voie intraveineuse ou intramusculaire).

Le choix d'utilisation de ces différents complexes estinfluencé par la biodisponibilité, les effets indésirables etleur disponibilité sur le marché.

1. Voie intramusculaire (MALTOFER®)

Le Fer Lucien® est dénommé depuis le 1er avril 1996 :MALTOFER® (Laboratoire Thérabel Lucien Pharma ; lalicence appartient à Vifor International).

Le fer se trouve sous forme de complexe d'hydroxyde fer-rique polymaltose.

Ampoule injectable de 2 ml dosée à 100 mg/2 ml de fer fer-rique (1,79 mmol).

Substances auxiliaires : hydroxyde de sodium, eau pourpréparations injectables.

Durée de conservation : 36 mois à température ambiante.

La voie d'utilisation officielle est la voie intramusculaireRemarque : MALTOFER® fait l’objet d’une utilisationspécifique chez l’hémodialysé chronique en dérivation dansle circuit de dialyse.

19

En bref. Le fer s'administre par voie orale (sels ferreux) ouparentérale. Les formes galéniques destinées à la voie parenté-rale ne doivent pas être utilisées par voie orale. En Francesont disponibles une forme IM avec AMM - polymaltosed’hydroxyde ferrique (MALTOFER®) - et une forme IVavec ATU nominative - fer-saccharose (VENOFER®)-.



2. Voie intraveineuse (VENOFER®)

Le fer saccharose (VENOFER®, Laboratoires Vifor) est uncomplexe constitué de noyaux d'hydroxyde ferrique entou-rés par un grand nombre de molécules de saccharose. Au niveau du complexe, le fer est lié dans une structuresimilaire à celle de la ferritine physiologique.Il est prescrit dans le cadre d'une ATU nominative délivréepar l'Agence du Médicament. Il s'administre exclusivement par voie intraveineuse.

Ampoule de 5 ml dosée à 100 mg de fer trivalent (solutionà 2 pour cent).

Durée de conservation : 5 ans, entre 4 et 25°C et à l'abri dela lumière.

Ne pas congeler.

Équivalence fer-sel/ fer métal (7)

fer-sel (mg) pour 100 mg de fer métal

Fer ascorbate (anhydre) 728,3

Fer aspartate ( tétrahydraté) 703,3

Fer carbonate (anhydre) 208,3

Fer chlorure ( tétrahydraté) 356,6

Fer fumarate ( anhydre) 305

Fer gluceptate ( anhydre) 906,6

Fer gluconate (dihydraté) 863,3

Fer lactate ( trihydraté) 516,6

Fer oxalate (dihydraté) 321,6

Fer succinate ( anhydre) 308,3

Fer sulfate (anhydre) 333,3

Fer sulfate ( heptahydraté) 500

Fer tartrate (hémipentahydraté) 446,6

20

Tableau IV : Spécialités contenant du fer administrées par voie orale

Nom déposé Substances actives Fer métal Présentation Laboratoire(autre)

ASCOFER® ascorbate ferreux 33 mg gélule Gerda

FERO-GRAD® sulfate ferreux 105 mg comprimé Abbott-France(acide ascorbique) (500 mg)

FUMAFER® fumarate ferreux 66 mg comprimé Sanofi-Winthrop

FUMAFER® fumarate ferreux 33 mg/c. mes. poudre Sanofi-Winthrop

Fer UCB® chlorure ferreux 50 mg ampoule UCB Pharma(vitamine C) (100 mg)

FERROSTRANE® ferédétate de sodium 34 mg/c. café sirop Parke-Davis

INOFER® succinate ferreux anhydre 33 mg comprimé AJC Pharma(acide succinique) (100 mg)

LOSFÉRON® gluconate ferreux 80,5 mg comprimé effervescent Besins- Iscovesco

TARDYFÉRON® sulfate ferreux sesquihydraté 80 mg comprimé Robapharm

TARDYFÉRON B9® sulfate ferreux sesquihydraté 50 mg comprimé Robapharm(acide folique) (3 mg)

TOT'HÉMA® gluconate de fer 50 mg ampoule Innothéra



TOXICOLOGIE (35)

1. Dose létale-50

Composition Dose Létale-50 en mg de fer/kg de poidschez la souris blanche

Oral Intraveineux

FeSO4 230 11

Fe-gluconate 429 13

Fe-fumarate 630 -

FeCl3 500-840 18,5

Fe-EDTA 500 40-50

Fe-ammonium-citrate 1000 16,5

Fe-dextran > 2500 > 2500

Fe-polymaltose > 2500 > 2500

Fe-saccharose > 2500 > 200

2. Toxicité des différents sels

Geisser a étudié l'action de différentes préparations à basede fer chez la souris blanche, après administration intravei-neuse. Une étude histologique du foie, du rein, des surrénales, dupoumon et de la rate a été effectuée.

Les complexes fer-dextran, fer-saccharose ou fer-polymal-tose ont montré une toxicité plus faible que les complexesmultiples fer-dextrine-sorbitol-acide citrique ou fer-saccha-rose-acide gluconique (probablement en raison d'une struc-ture proche de celle de la ferritine). Le groupe des complexes multiples provoquerait desnécroses importantes, car le fer de ces complexes se dépo-serait dans le parenchyme.

Le saccharose (structure semi-robuste) présente une toxici-té moindre que le gluconate (structure labile) (35).

La préparation idéale de fer injectable semble être celle quipermet un dépôt de fer au niveau du seul système réticulo-endothélial. Les complexes fer-dextran, saccharose oupolymaltose joueraient ce rôle.

PHARMACOLOGIE

Les articles concernant la pharmacologie du fer "médica-ment" sont rares.

Voie orale (9)

L'absorption digestive du fer médicament (sels ferreux)comme celle du fer alimentaire est très médiocre (10 à 20 pourcent environ). Elle est variable, en fonction notamment du bol alimentaireet des médicaments administrés conjointement.

Chez les patients sidéropéniques, l'absorption passe cepen-dant à 20 pour cent (30).

Les sels ferreux sont deux fois mieux absorbés que les selsferriques chez l'homme.

À l'intérieur du compartiment sanguin, le fer est pris encharge par la transferrine.

Certaines pathologies sont susceptibles de modifier l'ab-sorption de fer.

Voie parentérale

1. Voie intramusculaire (MALTOFER®) (26)

— Le fer polymaltose est fixé faiblement (9 %) dans le foie ;son catabolisme est lent et progressif, puisque du 59Fe estretrouvé lié au polymaltose jusqu’au quatorzième jour.Entre le la 3ème et la 4ème semaine, 25 % de la radioactivitéreste liée à l’hémosidérine.

— L’incorporation globulaire est de :

- 50 % entre 8 et 12 jours,

- 90 % au 22ème jour,

21

En brefL'absorption digestive du fer médicament (sels ferreux) estvariable et très médiocre (10 à 20 pour cent environ). Elle aug-mente chez les patients sidéropéniques. Les sels ferreuxsont deux fois mieux absorbés que les sels ferriques chezl'homme.

Par voie intramusculaire, l’incorporation globulaire estimportante ; l’incorporation hépatique et splénique du ferpolymaltose est faible ; son catabolisme est lent et progres-sif.Après injection de fer-saccharose par voie intraveineuse, laconcentrationmaximale en fer est obtenue en 10 minutes . Ilest rapidement éliminé du sérum. Après 24 heures, le fersérique a retrouvé sa valeur d'avant l'injection. Près de 75 %du saccharose sont éliminés après 24 heures.

En bref.La préparation idéale de fer injectable semble être celle quipermet un dépôt de fer au niveau du seul système réticulo-endothélial. Les complexes fer-dextran, saccharose oupolymaltose joueraient ce rôle.



- près de 100 % à 1 mois.

— L’incorporation hépatique et splénique est faible.

Remarque : cas de l’hémodialyseAprès injection IV de fer polymaltose (MALTOFER®), ilest noté une incorporation globulaire de :

. 50 % entre 15 et 18 jours,

. 56 à 58 % au 22ème jour,

. près 100 % à 1,5 mois.

2. Voie intraveineuse (VENOFER®) (25)

La cinétique du VENOFER® a été déterminée après injec-tion intraveineuse d'une dose unique de 100 mg de fer tri-valent chez des volontaires sains.

La concentration en fer sérique maximale obtenue 10minutes après l'injection s'élève en moyenne à 538 µmol/l.

Le volume de distribution du compartiment central corres-pond de façon satisfaisante au volume sérique (38).

Le fer injecté est rapidement éliminé du sérum, avec unedemi-vie de 6 heures environ. La très faible éliminationrénale du fer au cours des 4 premières heures suivant l'in-jection correspond à moins de 5 % de l'élimination totale.

Après 24 heures, le fer sérique a retrouvé sa valeur d'avantl'injection. Près de 75 % du saccharose ont été éliminés après 24heures.

CLINIQUE

Généralités

Les études concernant l'efficacité du fer parentéral par rap-port à la voie orale ne sont pas nombreuses. Celles qui existent n'ont pas toutes été effectuées selon uneméthodologie rigoureuse (randomisation, double aveugle).Fréquemment en effet, l'absence de données statistiquessérieuses est notée.

Une conférence de consensus récente (38) a proposé de trai-ter les hémodialysés recevant de l'érythropoïétine recombi-nante par le fer intraveineux dès lors qu'une carence fer-rique existe ; sont aussi inclus les patients en prédialyse etles dialysés péritonéaux ambulatoires ne répondant pas à untraitement à fortes doses de fer oral. L'utilisation de fer intraveineux pourrait être recommandéechaque fois que la ferritinémie est inférieure à 600 µg/lmais cette recommandation ne semble pas faire l'unanimité. La saturation de la transferrine doit être maintenue à unevaleur supérieure à 20 pour cent et les hématies hypochro-miques à une valeur inférieure à 10 %. Des administrations de faibles doses de fer intraveineux (20mg) à chaque séance de dialyse permettrait une efficacité,une sécurité, et une économie dans la correction des ané-mies.

Une autre recommandation propose d'ajuster les doses defer parentéral chaque semaine afin de maintenir la ferritiné-mie entre 100 et 800 µg/l et le taux de saturation de la trans-ferrine entre 20 et 50 pour cent. Si un patient présente une ferritinémie inférieure à 100 µg/let un taux de saturation de la transferrine inférieur à 20 %,il est recommandé une supplémentation en fer IV : admi-nistration de 100 mg d'élément fer lors de chaque séanced'hémodialyse, pendant 10 séances. Si les valeurs dépassent celles des recommandations, il estnécessaire d’arrêter l'injection de fer parentéral pendant 3mois (57).

Rappels sur l’érythropoïétine

L'érythropoïétine a été découverte en 1906 et a été isoléepour la première fois en 1977 dans l'urine de patients ané-miés (51).

L'érythropoïétine est une hormone qui participe à la forma-tion des érythroblastes, précurseurs des hématies. Cette for-mation nécessite une mise à disposition rapide des réservesen fer de l'organisme. Il en résulte une demande de fer quipeut s'ajouter à une carence martiale préexistante.En France, il existe deux spécialités d’érythropoïétinerecombinante : RECORMON® et EPREX®.

22

En brefLa vitesse de correction de l’anémie et des réserves en fer,et donc des durées de traitement, semblent identiques que lefer soit administré par voie orale ou parentérale.Le fer par voie parentérale est indiqué dans les cas demalabsorption sévère. Il est aussi utilisé spécifiquement chez l’hémodialysé chro-nique en dérivation dans le circuit de dialyse, associé à l'éry-thropoïétine recombinante, lorsque l’anémie est due à unebaisse de sécrétion de l’érythropoïétine endogène, le ferjouant alors le rôle de complément.L'association érythropoïétine recombinante/fer concernedes terrains divers : les hémodialysés, les prématurés, lespersonnes bénéficiant de transfusion autologues program-mées, les patients arthritiques.



RECORMON® possède l'indication dans la prévention del'anémie du nouveau-né prématuré d'un poids de naissancecompris entre 750 g et 1500 g et dont l'âge gestationnel estinférieur à 34 semaines. EPREX® ne possède pas cetteindication.

Intérêt du couple érythropoïétine/fer

1. Principe de l’association

L’érythropoïétine est recommandée si l’anémie est due à undéfaut de sécrétion de cette hormone. Le fer est indiquélorsqu’il y a carence martiale.

Le fer doit être systématiquement associé à l’érythropoïéti-ne, pour assurer les éventuels besoins excessifs en fer dus àl’hyperplasie érythropoïétique induite par l’érythropoïétine.

Lorsque les réserves en fer sont insuffisantes, un apport tropfaible de fer par voie orale ou parentérale chez les patientstraités par l'érythropoïétine recombinante peut provoquerune inefficacité du traitement (70).

L'instauration d'une thérapeutique par le fer lors d'un traite-ment par l'érythropoïétine recombinante et en fonction de laferritinémie semble donc a priori indispensable pour l'éry-thropoïèse et la synthèse de l'hémoglobine (48).

Cette association n’est pas indiquée dans le traitement parl’érythropoïétine des dysplasies érythropoïétiques, parexemple des thalassémies ou des anémies réfractaires, pourlesquelles il existe un excès de réserves en fer.

2. Applications

L'association érythropoïétine recombinante/fer concernedes terrains divers : les hémodialysés, les prématurés, lespersonnes bénéficiant de transfusions autologues program-mées, les patients arthritiques.

De nombreuses études ont montré l'efficacité de l'associa-tion érythropoïétine recombinante en IV ou SC / fer oraldans le traitement de l'anémie chez les prématurés (14, 53,62), ainsi que chez les patients hémodialysés (6, 44).Certaines études ont montré que cette association permet deréduire le nombre de recours à la transfusion (20, 43, 46, 49,61, 67, 72).

D’autres études ont démontré une économie d’érythropoïé-tine, donc une réduction des coûts grâce au fer IV (3, 4, 58,64).

Études cliniques

Les études cliniques rapportées ci-après ont été séparées endeux parties distinctes :

- première partie : études ou observations comparant l'utili-sation du fer parentéral (voie intraveineuse, voie intramus-culaire) au fer oral.

- seconde partie : études non comparatives (ou simplesobservations) concernant le fer parentéral.

1. Études cliniques comparant fer parentéral et fer oral

Cf Tableau V pages 24 à 30.

2. Études cliniques non comparativesconcernant le fer parentéral

Cf Tableau VI pages 31 à 37.

3. Conclusion (10, 24, 43)

La vitesse de correction de l’anémie et des réserves en feret, donc des durées de traitement semblent identiques que lefer soit administré par voie orale ou parentérale.Le fer par voie parentérale est indiqué dans les cas demalabsorption sévère ou d’innefficacité de la voie orale. Il est aussi utilisé spécifiquement chez l’hémodialysé chro-nique en dérivation dans le circuit de dialyse, associé à l'éry-thropoïétine recombinante, lorsque l’anémie est due à unebaisse de sécrétion de l’érythropoïétine endogène, le ferjouant alors le rôle de complément.

EFFETS INDÉSIRABLES

23

En bref. Par voie orale, les sels de fer peuvent provoquerirritations gastro-intestinales, douleurs abdominales, nau-sées et vomissements, diarrhées et constipations. Par voie intramusculaire, il est noté une pigmentation(tatouage grave), une coloration plus foncée des urines etquelques cas de nausées et de réactions anaphylactoïdes.Par voie intraveineuse, il est observé exceptionnellementdes réactions de type anaphylactique ; occasionnellementun goût métallique, des maux de tête, des nausées etvomissements ; et plus rarement une paresthésie, destroubles digestifs, des douleurs musculaires, une fièvre, unehypotension, des urticaires, des bouffées de chaleur, desœdèmes, des enflures des pieds et des mains, des réactionsanaphylactoïdes (pseudoallergique), des phlébites et desspasmes veineux au point d’injection.



Tableau V : Études cliniques - Comparaison fer parentéral/fer oral

Méthodologie Inclusion-Exclusion/Évaluation Résultats/Conclusion

New schedule of intramuscular iron administration for pregnant women - 1993 (45).

Protocole Inclusion RésultatsÉtude randomisée Grossesse Patients évalués : - groupe oral : n = 50 entre la 14ème et la 20ème - groupe fer oral : n = 32 - groupe parentéral : n = 50 semaine d'aménorrhée - groupe fer intramusculaire : n = 42 Femme enceinte

Exclusion — Raisons des sorties de l'étudeSchéma posologique non renseigné - obstétriques :- Groupe fer oral : . groupe fer oral : n = 0fer sulfate : 60 mg de fer élément Évaluation . groupe fer IM : n = 4 (8 %)+ 0,5 mg d'acide folique - Efficacité (taux - effets indésirables :3 fois par jour. d’hémoglobine) . groupe fer oral : n = 3 (6 %)

- Tolérance . groupe fer IM : n = 2 (4 %)- Groupe fer parentéral : - perdues de vus :au total, 5 doses de fer-dextran . groupe fer oral : n = 15 (30 %)50 mg/ml par voie IM. . groupe fer IM : n = 2 (4 %)La dose de fer élément total est calculée en fonction du poids de la — Taux d’hémoglobine (g/dl)patiente et du déficit en hémoglobine. - à l'entrée de l'étude :

. groupe fer oral : 8,02

. groupe fer IM : 7,91 p > 0,05

- à la 36ème semaine :. groupe fer oral : 9,81 . groupe fer IM: 10,76 p < 0,001

Tolérance- Fer oral : troubles gastro-intestinaux- Fer IM: fièvre, douleur au point

d'injection

Conclusion

Conclusion de l'articleL'administration de fer-dextran IM provoque une augmentation du taux d'hémoglobine significativement plus grande quel'administration de fer-sulfate oral. Le coût du traitement par le fer IM est plus faible que le côut du traitement par le fer oral.

Remarques CNHIMÉtude intéressante comparant le fer oral au fer IM chez la femme enceinte. Pas d'analyse en intention de traitement.Nombreuses perdues de vue.



Tableau V : Études cliniques - Comparaison fer parentéral/fer oral (suite 1)


Intravenous iron sucrose complex in the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy - 1996 (2).

Protocole Inclusion RésultatsÉtude prospective ouverte contrôlée - Hémoglobine ≤ 9 g/dl — Taux d’hémoglobine (g/dl)n = 111 femmes enceintes - État gestationnel ≤ 32 semaines - à t0 :

. groupe fer oral : . groupe fer oral : 7,58 ± 0,79Schéma posologique 21,7 ± 6 semaines . groupe fer IV : 7,66 ± 0,78- Groupe contrôle fer oral . groupe fer IV : - à tfinal :(n = 59 patientes) 21,9 ± 6,1 semaines . groupe fer oral : 11,14 ± 0,124300 mg de fer sulfate (60 mg de . groupe fer IV : 12,85 ± 0,66fer métal) 3 fois par jour Exclusion p < 0,001- Groupe fer saccharose* IV - Tendance hémorragique(n = 52 patients) - Hypersplénisme — Taux de ferritine (µg/l)Rythme d'administration variable - Thalassémie - à t0 :dose (mg) calculée à partir de - Anémie hémolytique . groupe fer oral : 11,9 ± 5la formule : - Infection . groupe fer IV : 12 ± 5,3poids (kg) x (Hb cible - Hb initial) x 0,3 - Inflammation - à tfinal :200 mg de fer élément perfusé en 1 h - Maladie hépatique . groupe fer oral : 52,4 ± 3,1tous les 1 à 3 jours jusqu'à - Maladie rénale . groupe fer IV : 95,5 ± 38,1obtenir la dose totale p < 0,001nécessaire. Évaluation

- Efficacité — Temps mis pour obtenir le taux Durée : - Tolérance du fer-saccharose IV maximal d'hémoglobine (semaine)12 semaines. par rapport à la forme orale . groupe fer oral : 14,9 ± 3,1

. groupe fer IV : 6,9 ± 1,8p < 0,001

Tolérance— Groupe fer oral :- intolérance (exclus de l’évaluation) :

4 (6 %),- troubles gastro-intestinaux : 18 (30 %),- non compliance : 19 (32 %).— Groupe fer IV :- fièvre (38,5°C après 5ème injection) :

1 cas,- inconfort et tension de la peau après

injection : 1 cas.

Conclusion

Conclusion de l'articleLe fer-saccharose IV (VENOFER®) est plus efficace et mieux toléré que le fer sulfate pour corriger l'anémie de lafemme enceinte.

Remarque CNHIMÉtude comparative intéressante sur un nombre de patient plus important que la plupart des autres études (mais méthodo-logie ouverte).





Iron dextran in the treatment of iron-deficiency anaemia of pregnancy - 1991 (66).

Protocole Inclusion RésultatsÉtude randomisée ouverte Taux d’hémoglobine < 8 g/dl — Taux d’hémoglobine (g/dl) Femme enceinte (n = 90) 6 mois après l'accouchement

Exclusion - Groupe A : 13,49Schéma posologique - Intolérance au fer-dextran - Groupe B : 12,40- Groupe A (n = 31) - Asthme - Groupe C : 12,82fer-dextran (IMFERON®, Fisons) - Infection urinaire p < 0,005 (A versus B)Dose recommandée usuelle p = < 0,01 (A versus C)voie intraveineuse Evaluation- Groupe B (n = 29) - Efficacité — Ferritinémie (µg/l)fer-dextran (IMFERON®, Fisons) - Tolérance - Groupe A : 137,592/3 de la dose recommandée usuelle - Groupe B : 51,76voie intraveineuse - Groupe C : 27,47- Groupe C (n = 30) p < 0,0003 (A versus B)Fer oral p < 0,014 (B versus C)

Durée : au plus 6 mois Toléranceaprès l’accouchement Effets indésirables observés dans les 2

groupes parentéral (arthralgie, myalgie,douleur au point d'injection, malaise, fièvre).Incidence indépendante des doses.Pas de réactions anaphylactoïdes au fer-dextran.

Conclusion

Conclusion de l'article - Pas de différence significative entre les valeurs de l'hémoglobine des différents groupes avant l'étude, les 2 premiersmois après le traitement, ni durant les 3 mois après la délivrance.-Différence significative au niveau de la ferritine du groupe A par rapport aux groupes B et C. La fréquence des effetsindésirables liés à l'administration de fer injectable ne dépend pas de la dose administrée.

Remarques CNHIMAucun renseignement concernant les doses administrées de fer oral et parentéral.L’incidence des réactions retardées dues au fer-dextran n’étant pas significativement réduite à la posologie des 2/3 de ladose recommandée usuelle d’une part, et la ferritinémie étant supérieure avec la dose usuelle d’autre part, il semble légi-time de recommander l’administration de la dose usuelle.





Reduction in recombinant human EPO doses by the use of chronic intravenous iron supplementation - 1995 (31).

Protocole Inclusion RésultatsÉtude randomisée comparative - Taux ferritine > 100 ng/ml — Hématocritefer oral/fer intraveineux - Taux de saturation transferrine - groupe fer IV :n = 52 patients > 15 % . à t0 : 32,5 ± 0,6 %insuffisant rénal chronique - Érythropoïétine = fer oral . à t4 mois : 34,4 ± 0,7 %

- groupe fer oral : Schéma posologique . à t0 : 31,8 ± 0,3 %- Groupe 1 ( n = 32) : Exclusion . à t4 mois : 31,8 ± 0,4 %. fer sulfate per os - Épisode récent de transfusion p départ = NS p arrivée < 0,05

21 patients : 325 mg x 3/j - Pathologie hématologique . fer polysaccharide per os autre que l'anémie — Doses d'érythropoïétine recombinante

11 patients : 150 mg x 2/jour - Traitement par du fer dextran IV (U/traitement)- Groupe 2 (n = 20) : dans les 6 mois précédents - groupe fer IV :. fer-dextran intraveineux (INFED®) : l'inclusion . à t0 : 7100 ± 571

100 mg x 2/semaine . à t4 mois : 4050 ± 634 Évaluation - groupe fer oral :

- Érythropoïétine recombinante : - Efficacité . à t0 : 6750 ± 419chez tous les patients, ajustement - Tolérance . à t4 mois : 7563 ± 378de la posologie d'érythropoïétine p départ = NS p arrivée < 0,05recombinante en fonction des résultats de l'hématocrite. — Taux de ferritine (ng/ml)

- groupe fer IV :Durée : . à t0 : 191,2 ± 18,116 semaines . à t4 mois : 753,9 ± 30,2

- groupe fer oral : . à t0 : 178,9 ± 12,6. à t4 mois : 157,3 ± 15,4

p départ = NS p arrivée < 0,0001

— Transferrine (%)- groupe fer IV :

. à t0 : 22,7 ± 3

. à t4 mois : 74,8 ± 2,9- groupe fer oral :

. à t0 : 21,1 ± 0,8

. à t4 mois : 19,8 ± 1p départ = NS p arrivée < 0,0001

NS : non significatif Tolérance- Pas de réaction anaphylactique- Diarrhée temporaire (n = 1)

Conclusion

Conclusion de l'articleLes doses d'érythropoïétine recombinante peuvent être réduites par l'association à un traitement de fer parentéral.

Remarques CNHIMÉtude randomisée ouverte mais intéressante dans ses résultats en terme d'efficacité de la voie intraveineuse et d'écono-mie en terme de réduction des doses d'érythropoïétine recombinante.L’utilisation chronique du fer IV peut réduire les besoins en érythropoïétine en optimisant les réserves en fer.





L'anémie des hémodialysés chroniques valeur comparée du traitement martial administré par voie orale et intraveineuse - 1977 (28).

Protocole Inclusion RésultatsObservation de l'action comparée - Hématocrite bas — Hématocrite du fer oral et parentéral chez (en moyenne 20 %) - fer oral : passe de 18,1 ± 0,9 % des patients hémodialysés - Taux de saturation de la à 20,6 ± 1,2 %n = 46 patients transferrine inférieur à 20 % - fer IV : passe de 21,1 ± 1,1 % (24 hommes, 22 femmes) à 25,1 ± 1,8 %âge moyen : 42 ans Exclusion p = 0,05insuffisant rénal chronique Transfusion sanguine en cours

ou dans les semaines précédant — SidérémieSchéma posologique l’étude - fer oral : passe de 52,4 ± 3,4 µg/100 ml- Administration per os de fer ferreux à 79,6 ± 8,1 µg/100 mlchez 20 patients. Évaluation - fer IV : 55,5 ± 3,5 µg/100 mlDose moyenne quotidienne : - Efficacité à 96,5 ± 8,2 µg/100 ml220 mg de fer élément. - Tolérance p = 0,01Durée moyenne de traitement :3 - 16 mois — Saturation de la transferrine

- Administration de fer polymaltose - fer oral : passe de 16 ± 1,7 %(Fer Lucien®) par voie intraveineuse à 21,1 ± 1,5 %(voie intramusculaire dans l'A.M.M.), - fer IV : 15 ± 1,2 %lors de chaque séance d'épuration à 34,4 ± 3 %(dose totale = 2 g de sel ferrique, p = non renseigné

soit 620 mg de fer élément).Durée de traitement : 2 mois. — Amélioration de l’anémie- Intervalle de temps séparant - fer oral : chez 50 % des sujetsles deux modes d'administration : - fer IV : chez 60 % des sujets10 mois en moyenne.

ToléranceBonne chez l'ensemble des malades traités (chez deux malades, choc avec douleurs cervicales hautes, résolutif à l'arrêt du traitement).

Conclusion

Conclusion de l'articleL'administration intraveineuse de fer est une solution possible à la correction de l'anémie chez l'hémodialysé chronique.

Remarque CNHIMÉtude ancienne, n’ayant pas été réalisée selon une méthodologie rigoureuse.





Comparaison of oral and intravenous iron supplementation in preterm receiving EPO - 1996 (52).

Protocole Inclusion RésultatsÉtude randomisée comparant - Âge < 33 semaines de gestation (à t = 4 semaines)le fer oral au fer parentéral - Poids < 1500 gn = 42 prématurés - Hématocrite < 38 % — Taux de réticulocytes (x 109/l) :

- Groupe 1 : 257,9 Schéma posologique Exclusion - Groupe 2 : 287,2- Groupe 1 : - Intolérance à la voie orale p = 0,4. érythropoïétine recombinante : - Insuffisance respiratoire

600 UI SC /kg/semaine (EPREX®) - Maladie congénitale — Hématocrite (%) :. fer lactate oral : - Groupe 1 : 32

12 mg d'élément fer/kg/jour. Évaluation - Groupe 2 : 32- Groupe 2 : - Efficacité p = 0,91. érythropoïétine recombinante : - Tolérance

600 U SC /kg/semaine (EPREX®) — Fer sérique (µmol/l) :. fer saccharose intraveineux - Groupe 1 : 16,6

(VENOFER®) : - Groupe 2 : 21,76 mg élément fer /kg/semaine. p = 0,39

Durée : jusqu’à un gain de — % saturation de la transferrine poids de 1900 g - Groupe 1 : 44,5ou 6 semaines - Groupe 2 : 52,1

p = 0,58

— Gain de poids (mg/j)- Groupe 1 : 22,9 ± 4,7- Groupe 2 : 27 ± 6,3

p = 0,04

— Ferritinémie (µg/l)- Groupe 1 : 136 ± 65 - Groupe 2 : 265 ± 127

p < 0,001

— Volume de sang prélevé au cours del'étude (ml)

- Groupe 1 : 9,5 ± 2,9 - Groupe 2 : 8,0 ± 2,3

p = 0,08

Tolérance : bonne tolérance du traitementpar rHuEPO et fer parentéral.

Conclusion

Conclusion de l'articleLa réponse hématologique dans les 2 groupes est similaire (sauf pour la ferritine). L'érythropoièse semble insensible à lavoie d’administration (orale ou intraveineuse) chez le prématuré.

Remarque CNHIMMéthodologie exacte non renseignée.





Use of EPO to increase the volume of autologous blood donated by orthopaedic patients - 1993 (50).

Protocole Inclusion RésultatsÉtude en aveugle randomisée Hématocrite < 40 % — Taux de réticulocytescontre placebo sur l'efficacité Augmentation significative à J7 chez les du couple rHuEPO/fer sur la Exclusion patients traités par érythropoïétine baisse des transfusions allogéniques - Déficit en fer, en acide folique, recombinante : p < 0,05 (pas de différenceet l'augmentation du volume de et en vitamine B12 significative dans les deux dosages).prélèvements autologues. À l’analyse intermédiaire (n = 24 ), len = 48 femmes devant subir une - Déficit en acide folique taux de réticulocytes est de 3 % environintervention chirurgicale programmée. - Pathologie hématologique (ferritine < 50 µg/l).Âge moyen = 56 ans. primaire La supplémentation en fer se fait alors

en IV : tous les sujets présentent uneSchéma posologique Évaluation augmentation du taux de réticulocytes3 groupes Efficacité au 5ème jour.- Groupe 1 :

placebo + fer — Transfusion autologue- Groupe 2 : - Groupe placebo (n = 9) :

érythropoïétine recombinante : 2,8 ± 0,6 unités300 UI/kg : 6 doses en 3 semaines - Groupe érythropoïétine (n = 39) :à 3 ou 4 jours d’intervalle 4,5 ± 1,1 unités p < 0,05+ fer, (volume d'une unité : 350 ml environ)

- Groupe 3 :érythropoïétine recombinante : — Transfusion allogénique 600 UI/kg : 6 doses en 3 semaines - Groupe placebo (n = 9) : à 3 ou 4 jours d’intervalle 1,2 ± 1,4 unités+ fer. - Groupe érythropoïétine (n = 39) :

0,4 ± 0,8 unités p < 0,05- 24 patientes (ferritinémie ≥ 50 µg/l) ont reçu du fer oral (125 à 270 mg — Total de transfusions d'élément fer par jour). - Groupe placebo (n = 9) : - 24 patientes (ferritinémie < 50 µg/l) 4,1 ± 1,4 unitésont reçu du fer oral (125 - 270 mg/j : - Groupe érythropoïétine (n = 39) :fer gluconate ou fer polymaltose) 4,5 ± 1,5 unités p = NSet une injection de fer saccharose*en intraveineux (100 mg) par jour — Volumes prélevés chez patients 5 à 6 fois, à la suite de chaque traités par érythropoïétine :prélèvement de sang. - Fer oral : 454 ± 133 ml

- Fer IV : 643 ± 127 ml p < 0,05Durée : 21 jours

Tolérance : aucun effet indésirable noté.Conclusion

Conclusion de l'article.L'association érythropoïétine recombinante/fer est efficace et bien tolérée chez les patients ayant des prélèvements san-guins autologues programmés. Les patients recevant de l’érythropoïétine ont pu donner plus de sang que ceux du groupeplacebo. Ceux recevant fer oral et intraveineux + érythropoïétine ont pu donner plus de sang que ceux recevant fer oral +érythropoïétine.

Remarque CNHIM : Les sous groupes fer oral et fer parentéral ne sont pas clairement interprétés.

* VENOFER®



Tableau VI : Études cliniques non comparatives concernant le fer parentéral


Effect of high dose of human EPO on the need for blood transfusions in preterm infants - 1992 (21).

Protocole Inclusion RésultatsÉtude randomisée ouverte - Âge ≤ 32 semaines de gestation — Nombre de transfusions22 prématurés (dès J2) - Poids ≤ 1,75 kg - Groupe 1 : 0,8 ± 1,5

- Groupe 2 : 3,1 ± 2,1 Schéma posologique Exclusion (p = 0,01)- Groupe 1 (n = 11) : - Infection. érythropoïétine recombinante (IV) - Malformation — Volume sanguin transfusé

400UI/Kg 3 fois par semaine, - Asphyxie périnatale - Groupe 1 : 14,2 ± 25,9 ml/kg. fer dextran (IV) (dextriferron - Anomalie cardiaque congénitale - Groupe 2 : 48,4 ± 34,0 ml/kg

FERRUM® laboratoire Hausmann) (p = 0,02)20 mg/kg/semaine. Évaluation

- Groupe 2 (n = 11) : Réduction du nombre de recours — Volume sanguin prélevéPas de traitement (ni fer, à la transfusion sanguine - Groupe 1 : 19,5 ± 21,1 ml/kgni érythropoïétine recombinante) - Groupe 2 : 27,8 ± 19,1 ml/kg

(p = 0,35)Durée : 4 semaines

— Taux de réticulocytes- Groupe 1 : 4,46 % ± 0,8 %- Groupe 2 : 1,49 % ± 1,1 %

(p = 0,0001)

— Hématocrite- Groupe 1 : 48,1 % ± 7,3 %- Groupe 2 : 43,8 % ± 4,7 %

(p = 0,004)

Tolérance- Aucun décès- Pas d'effet indésirable observé

Conclusion

Conclusion articleLe couple érythropoïétine recombinante /fer dextran IV réduit le nombre de recours à la transfusion chez les prématurés.

Remarque CNHIMEtude intéressante sur l'efficacité du couple fer intraveineux/érythropoïétine recombinante (réduit le volume de sang pré-levé et transfusé chez les prématurés).



Tableau VI : Études cliniques non comparatives concernant le fer parentéral (suite 1)


Intravenous iron therapy for severe anaemia in systemic onset juvenile chronic arthritis - 1994 (47).

Protocole Inclusion RésultatsÉtude ouverte - Hémoglobine ≤10 g/dl — Taux d’hémoglobine (g/dl) :n = 8 patients - Absence de β thalassémie - après traitement oral : 8 (6,5 - 9,2)atteints d’arthrite juvénile - Niveaux normaux de vitamine - après traitement IV : 11 (10,1 - 12,1)âge moyen : 8,1 ans B 12 et d'acide folique p = 0,01durée moyenne d'évolution :26 mois Évaluation — Ferritinémie (µg/l) :

- Efficacité - après traitement oral : 86 (18 - 403)Schéma posologique - Tolérance - après traitement IV : 248 (54 - 798)- Pendant les 8 premières semaines : p = 0,01

sulfate ferreux oral : 3 mg/kg/j.— Fer sérique (µmol/l) :

- Si le taux d'hémoglobine n'augmente - après traitement oral : 1,79 (0,36 - 3,40)pas, la voie orale est relayée par la - après traitement IV : 1,79 (1,25 - 5,55)voie intraveineuse pendant p = NS14 semaines en moyenne, jusqu’à 21 semaines : Tolérancefer saccharose* : 1,5 mg/kg/jour Pas d'effet secondaire observéjusqu’à la dose calculée.

Conclusion

Conclusion de l'article : l'administration de fer saccharose intraveineux est efficace pour corriger l'anémie et bien tolérée chezles patients arthritiques juvéniles, en particulier ceux ne répondant pas au fer oral.

Remarque CNHIM : étude intéressante randomisée, ouverte, et effectuée sur un petit nombre de patients.

* VENOFER®

Intravenous ferric saccharate as an iron supplement in dialysis patients - 1996 (64).

Protocole Inclusion RésultatsÉtude prospective ouverte - Niveaux normaux de vitamine — Groupe 173 patients insuffisants chroniques : B12 et d’acide folique - Hématocrite- 64 hémodialysés - Pas de fer oral avant et après . à t0 : 28,7 ± 1,5 %- 9 dialysés péritonéaux ambulatoires l’étude . à t 6 mois : 33,7 ± 2,2 % (p < 0,05)*49 hommes, 24 femmes . à t 12 mois : 33,6 ± 2,0 % (p < 0,05)*

p = NR/t 6 moisâge moyen : 61,4 ans

Évaluation - Ferritinémie (µg/l)- Efficacité . à t0 : 99 ± 68,9 - Tolérance . à t 6 mois : 402,7 ± 107,9 (p < 0,001)*

. à t 12 mois : 383,3 ± 97,7 (p < 0,05)* p = NR/t 6mois

* par rapport à la valeur de base

NS : non significatif NR : non renseigné




Méthodologie Résultats/Conclusion

Intravenous ferric saccharate as an iron supplement in dialysis patients - 1996 (64) (suite)

Schéma posologique (suite) Résultats (suite)- fer intraveineux : fer saccharose* — Groupe 2- Érythropoïétine recombinante** - Hématocrite (%)

. à t0 : 28,1 ± 1,4 5 groupes on été établis : . à t 6 mois : 34,1 ± 2,5 (p < 0,01)- Groupe 1 . à t 12 mois : 33,9 ± 2,4 (p = NR/t 6 mois). 41 hémodialysés (traités par Érythropoïétine - Ferritinémie (µg/l)

recombinante, 6 mois avant le début de l'étude) . à t0 : 83,7 ± 48,5. érythropoïétine recombinante : . à t 6 mois : 369,9 ± 118,9 (p < 0,001)

98,8 ± 27,7 UI/kg/semaine en 2-3 doses . à t 12 mois : 348,8 ± 104,6 (p = NR/t 6 mois)pendant 12 mois,

. fer IV : : — Groupe 3100 mg de fer élément x 2/mois pendant 1 an - Hématocrite (%)

. à t0 : 30,5 ± 1,7 - Groupe 2 : . à t 6 mois : 37,5 ± 3,8 (p < 0,001). 11 hémodialysés . à t 12 mois : 37,9 ± 3,9 (p = NR/t 6 mois). érythropoïétine recombinante : - Ferritinémie (µg/l)

95,6 ± 23,2 UI/kg/semaine en 2-3 doses . à t0 : 49,0 ± 29,0pendant 6 mois, ensuite si hématocrite < 33 % . à t 6 mois : 293,8 ± 155,5 (p < 0,001)

. fer IV : . à t 12 mois : 287,8 ± 147,2 (p = NR/t 6 mois)100 mg de fer élément x 2/mois pendant 1 an

— Groupe 4 (%)- Groupe 3 : - Hématocrite. 12 hémodialysés . à t0 : 28,4 ± 1,0 . fer IV : . à t 6 mois : 33,3 ± 2,2 (p < 0,05)

100 mg de fer élément x 2/mois pendant 1 an. - Ferritinémie (µg/l). à t0 : 102,8 ± 54,0

- Groupe 4 : . à t 6 mois : 470,5 ± 252,0 (p < 0,05). 4 dialysés ambulatoires (traités par érythropoïétine

recombinante, 6 mois avant le début de l'étude) — Groupe 5. érythropoïétine recombinante : - Hématocrite (%)

61,4 ± 16,6 UI/kg/semaine pendant 6 mois, . à t0 : 27,7 ± 1,7 . fer IV : 100 mg de fer élément x 2/mois . à t 6 mois : 35,6 ± 2,4 (p < 0,05)

pendant 6 mois. - Ferritinémie (µg/l). à t0 : 144,6 ± 53,4

- Groupe 5 : . à t 6 mois : 459,9 ± 93,0 (p < 0,05). 5 dialysés ambulatoires. fer IV : 100 mg de fer élément x 2/mois

pendant 6 mois. Tolérance- Aucune réaction, suite à la dose test de fer intraveineux.- Ensuite, aucun effet indésirable observé lié au VENOFER®.

ConclusionConclusion de l'article. L'utilisation de VENOFER®, associé ou non à l'érythropoïétine recombinante, permet d'augmen-ter l'hématocrite et la ferritine. Une augmentation des doses de fer intraveineux permettrait de réduire voire de supprimerles besoins en érythropoïétine recombinante.

Remarque CNHIM. Étude mais non randomisée. Pas de comparaison entre les différents groupes. Le fer intraveineux paraitavoir un intérêt dans la correction de l'hématocrite chez les hémodialysés.

* VENOFER® ** EPREX®





Intravenous iron supplementation for the treatment of the anemia of moderate to severe chronic renal failure patients not receiving dialysis - 1996 (63).

Protocole Inclusion RésultatsÉtude ouverte non comparative - Insuffisants rénaux — Population totalen = 33 patients chroniques et non dialysés - Augmentation hématocrite (%) :18 hommes, - Non traités par l'érythropoïétine 1,9 ± 3,8 (p < 0,035)15 femmes recombinante - Augmentation hémoglobine (g/dl) :âge : 27-74 ans 0,6 ± 1,2 (p < 0,008)

ExclusionSchéma posologique non renseigné — Sous populationFer saccharose*, - Répondeurs au fer IV (n = 22 patients)200 mg de fer élément Évaluation . Hématocrite (%)par voie intraveineuse - Efficacité à t initial : 29,4 ± 3,2 une fois par mois - Tolérance à t 6 mois : 32,4 ± 2,2 (p < 0,005)pendant 5 mois . Hémoglobinémie (g/dl)(soit 2 ampoules de 100 mg à t initial : 9,9 ± 1élément fer). à t 6 mois : 11,1 ± 0,9 (p < 0,005)

Durée traitement : 5 mois, - Non répondeurs au fer IV (n = 11). Hématocrite (%)

Observation : 6 mois à t initial : 30,6 ± 2,3 à t 6 mois : 28,1 ± 2,7 (p < 0,005)

. Hémoglobinémie (g/dl)à t initial : 10,4 ± 0,9à t 6 mois : 9,6 ± 1 (p = NS)

ToléranceAucun effet indésirable observédurant l’étude.

Conclusion

Conclusion de l'articleLe fer-saccharose IV permet d'améliorer l'anémie des patients en I.R.C. non dialysés avant qu'un traitement par rHuEPOsoit débuté. Bonne tolérance de la forme intraveineuse.

Remarque CNHIMIl s'agit d'une étude non comparative, cependant intéressante par la mise en évidence d'une double population de patientstraités par fer IV :- une population "répondeur", - une autre "non répondeur".

* VENOFER®





Intravenous Fer gluconate-Na for iron deficient patients on hemodialysis - 1992 (59).

Protocole Inclusion RésultatsObservation Ferritine < 50 ng/ml — Groupe 1n = 40 patient insuffisants rénaux - Hémoglobine (g/dl)chroniques Évaluation . basal : 8,7 ± 1,522 hommes, 18 femmes - Efficacité . à t 3 mois : 10 ± 1,6 (p < 0,05)*

- Tolérance . à t 6 mois : 9,9 ± 1,7 (p < 0,05)*3 groupes ont été formés : - Ferritine (ng/ml)- groupe 1 : 18 patients anémiés . basal : 27 ± 1- groupe 2 : 10 patients anémiés, . à t 3 mois : 143 ± 2 (p < 0,01)**traités par nandrolone décanoate IM . à t 6 mois : 108 ± 2 (p < 0,01)**

(200 mg par semaine)- groupe 3 : 12 patients anémiés, — Groupe 2traités par rHuEPO. - Hémoglobine (g/dl)

. basal : 8,7 ± 1,8Schéma posologique . à t 3 mois : 10,8 ± 2,7 (p < 0,05)*Les patients reçoivent une dose totale . à t 6 mois : 10,2 ± 2 (p < 0,05)*de 1 g de fer (gluconate de fer), - Ferritine (ng/ml)en 8 injections intraveineuses . basal : 29 ± 1après chaque séance de dialyse. . à t 3 mois : 163 ± 2 (p < 0,01)**

. à t 6 mois : 113 ± 2 (p < 0,01)**Durée de l'observation :6 mois — Groupe 3

- Hémoglobine (g/dl). basal : 9,4 ± 1,6. à t 3 mois : 11 ± 1,4 (p < 0,05)*. à t 6 mois : 9,8 ± 1,7 (p < 0,05)*- Ferritine (ng/ml). basal : 27 ± 1. à t 3 mois : 199 ± 2 (p < 0,01)**. à t 6 mois : 149 ± 2 (p < 0,01)**

ToléranceHypotension, douleur au point d'injection,douleur épigastrique : ces 3 cas ont entraîné l’arrêt du traitement.

Conclusion

Conclusion de l'articleL'injection de fer-gluconate permet d'augmenter les valeurs de l'hémoglobine et de la ferritine après un cumul de doses.Au bout de 3 mois, il y a une décroissance de l’hémoglobinémie sans supplémentation ferrique, signifiant un besoinnouveau en fer parentéral.

Remarque CNHIMIl s'agit d'une observation et non d'une étude comparative randomisée. Aucune information précise sur les posologies enfer gluconate.

* par rapport au contrôle ** par rapport à la valeur de base





Recombinant human rHuEPO and parenteral iron in the treatment of pregnancy anemia : a pilot study - 1995 (18).

Protocole Inclusion RésultatsÉtude pilote - État gestationnel > 20 semaines Deux groupes sont observés :n = 11 patientes - Hémoglobine < 10 g/dl - répondeurs : hémoglobinémie Femmes enceintes - Niveaux normaux de vitamine augmentée de 0,7 g/dl/semaine

B 12 et d'acide folique - non répondeurs : hémoglobinémie Schéma posologique augmentée de 0,3 g/dl/semaine- Érythropoïétine recombinante Exclusion

(voie intraveineuse) : - Anémie non ferriprive — Répondeurs (n = 8)300 UI/kg par semaine - Hémoglobinopathie - Hémoglobine (g/dl)

- Fer-saccharose intraveineux* : - Troubles hépatiques . taux initial : 9,1 ± 0,3200 mg (fer élément) par semaine ou rénaux . variation : 0,7 ± 0,1(jusqu'a obtenir un taux - Hypertension artérielle . temps (semaines) : 2,5 ± 0,3d'hémoglobine à 11 g/dl, - Contre-indication à la voie sans dépasser 4 semaines de parentérale — Non répondeurs (n = 3)traitement). - Hémosidérose - Hémoglobine (g/dl)

- Saignement chronique . taux initial : 8,8 ± 0,5Parallèlement, un traitement oral - Infections . variation : 0,3 ± 0,1par acide folique et fer sulfate - Traitement sous facteurs de . temps (semaines) : 4 ± 0,6(2 x 80 mg par jour) a été instauré croissance hématopoïétiquependant l'étude. et toute modification

myélosuppressiveDurée : 4 semaines

ÉvaluationEfficacité de la combinaison érythropoïétine recombinante et fer intraveineux

ToléranceBonne tolérance de la forme intraveineuse du fer

Pas d’effet sur le fœtusConclusion

Conclusion de l'articleLa combinaison érythropoïétine recombinante/ fer intraveineux est efficace dans la correction de l'anémie des femmesenceintes.

Remarque CNHIMÉtude non comparative.

* VENOFER®




Méthodologie Caractéristiques/Évaluation Résultats/Conclusion

Intravenous iron therapy for severe pregnancy anemia with high erythropoietin levels - 1997 (22).

Protocole Caractéristiques RésultatsCas rapporté - Hémoglobine : 4,8 g/dl — Hémoglobine (g/dl)femme enceinte de 18 ans - Hématocrite : 17 % - à j0 : 4,8 1,70 m, 65,5 kg, - Gestation : 33 semaines - à j60 : 8prise de poids de 7,5 kg (para 0 - 0 - 0 -0)pendant la grossesse — Hématocrite (%)porteuse d’une ß-thalassémie Diagnostic - à j0 : 17 mineure, Anémie multifactorielle sévère - à j60 : 27,9pas de problème alimentaire, non hémorragique en semaine 33refusant la transfusion, avec ß-thalassémie mineure, — Ferritinémie (ng/ml)acceptant l'administration carence martiale sévère et - à j0 : 12de fer intraveineux. carence folate probable. - à j60 : 46accouchement à la 42ème semaine(césarienne) Évaluation — Transferrinémie (mg/dl)

- Efficacité - à j0 : 452Schéma posologique - Tolérance - à j60 : 332Administration de fer -gluconate : 1875 mg de fer élément (dose totale) — Érythropoïétine (mU/ml)sur une période de 60 jours - à j0 : 191par voie parentérale - à j60 : 45(voie intraveineuse).traitement par acide folique.

Durée : 60 jours Tolérancebonne tolérance

Conclusion

Conclusion de l'article Le fer parentéral intraveineux est une alternative à la transfusion hétérologue. Relation inverse entre l'augmentation de l'hémoglobine sous traitement et le taux d'érythropoïétine endogène.

Remarque CNHIMSimple cas rapporté.



Voie orale

L'action astringente des préparations orales de fer peut êtreà l'origine d'irritations gastro-intestinales, de douleurs abdo-minales, de nausées et de vomissements (19), de diarrhéeset de constipations. Ces effets indésirables seraient davantage causés par laquantité d'élément fer administré que par le type de sels uti-lisés (7, 19).

Ils peuvent être atténués en administrant le fer oral pendantle repas ou immédiatement après le repas (mais l'absorptionen est réduite). L'installation de doses progressives est un autre moyen per-mettant de diminuer ces effets indésirables (9).

Voie parentérale

1. Généralités

Les effets indésirables liés à l'administration de fer parenté-ral sont multiples :

- douleurs au point d'injection (particulièrement après uneadministration intramusculaire) : le plus fréquent (9),

- réaction anaphylactique ou anaphylactoïde,

- urticaire,

- troubles cardiovasculaires,

- nausées, vomissements,

- frissons,

- maladie sérique (Banque nationale de Pharmacovigi-lance, données 1995),

- choc avec collapsus (Banque nationale de Pharmacovigi-lance, données 1995),

La fréquence et le type d'effets indésirables varient en fonc-tion des complexes utilisés.

Le fer-dextran peut être administré par voie intraveineuse,mais l'incidence des réactions allergiques (fièvre, urticaire,arthrite, anaphylaxie) est plus grande qu'avec d'autresformes intraveineuses (fer-saccharose ou le fer-gluconate)(2, 7, 18).

Un pour cent des patients traités par le fer-dextran en intra-veineux font une réaction anaphylactique (31). Le fer-dex-tran peut être à l'origine d'effets indésirables à court terme :urticaire, hypotension, prurit, bronchospasme, nausées etvomissements, céphalées, anaphylaxie, à moyen terme :arthralgies, fièvre, myalgie, thrombophlébite, et à longterme : surcharge martiale (7, 19).

Des cas de troubles hématologiques ont été observés (pan-cytopénie) (39).

2. Voie intramusculaire (MALTOFER®)

- Pigmentation résiduelle, éventuellement définitive, aupoint d'injection (tatouage sévère). Elle peut être prévenuepar l’utilisation d’une aiguille pour l’injection distincte decelle qui a servi au prélèvement.

- Coloration plus foncée des urines.

- Quelques cas de nausées et de réactions anaphylactoïdes.

3. Voie intraveineuse (VENOFER®)

- Exceptionnellement

Des réactions de type anaphylactique peuvent survenir.Aucun anticorps au saccharose n’a pu être identifié à cejour, ce qui signifie que le fer-saccharose n’entraîne pas deréactions anaphylactiques, mais active directement le systè-me histaminique.

- Occasionnellement

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître :

. goût métallique,

. maux de tête, nausées et vomissement.

- Plus rarement :

. paresthésie,

. troubles digestifs,

. douleurs musculaires,

. fièvre,

. hypotension,

. urticaires,

. bouffées de chaleur,

. œdèmes,

. enflures des mains ou des pieds,

. réactions anaphylactoïdes (pseudoallergique),

. au site d’injection : phlébites,spasmes veineux.

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RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES

Indications

1. Fer oral

Cf RCP des médicaments concernés.

2. Fer parentéral

2.1. Voie intramusculaire (MALTOFER®)

MALTOFER® est indiqué dans les carences martialeslorsque la voie orale est impossible ou contre-indiquée.

2.2. Voie intraveineuse (VENOFER®)

Dans la demande d’AMM déposée à l’Agence du médica-ment par le laboratoire Vifor France, VENOFER® est indi-qué dans le traitement des déficits en fer, dans les situationscliniques suivantes :

- chez les patients résistant au traitement martial per os,ayant des troubles de l’absorption digestive ou des signesd’intolérance,

- chez les femmes enceintes, en fin de grossesse ou lors dupost partum,

- dans le traitement de l’anémie chez l’insuffisant rénalchronique,

- chez les patients ayant une anémie modérée et inclus dansun programme de don de sang autologue en associationavec l’érythropoïétine et en cas d’anémie post-opératoire.

Posologies

1. Fer oral

La dose journalière doit être supérieure à 100 mg de fermétal pour être efficace. Il est inutile de dépasser 300 mg,car le fer en excès non absorbé est éliminé (30).

Les posologies usuelles pour un traitement curatif de lacarence martiale chez l'adulte sont de 100 à 200 mg de ferélément par jour pendant 4 mois environ jusqu'à la correc-tion de la carence en fer.

Chez l'enfant et le nourrisson de plus d'un mois, les posolo-gies sont de 6 à 10 mg/kg/jour de fer élément (16).

Un contrôle de l’efficacité est nécessaire après 3 mois detraitement.

2. Fer parentéral


- Chez l'adulte et chez l'enfant : 1,5 mg/kg et par injection.

- Durée de traitement : l'injection est renouvelée tous les 3à 7 jours. Le relais par la voie orale doit s'effectuer dès quepossible.

- Cas particulier du patient hémodialysé chronique

Il est possible d’administrer le produit directement dans lecircuit sanguin extracorporel, en milieu de séance, à la doseusuelle de 25 à 100 mg trois fois par semaine en fonction dutaux d’hémoglobine.


La dose de VENOFER® est déterminée en fonction dutaux d’hémoglobine et du poids corporel.

* Les posologies habituelles sont :

— Adultes

Une à deux ampoules de VENOFER® (100 à 200 mg defer) administrées deux à trois fois par semaine en fonctiondu taux d'hémoglobine.

39

MALTOFER® est indiqué dans les carences martialeslorsque la voie orale est impossible ou contre-indiquée. Ilest administré par voie IM stricte, en injection profonde etlente ainsi que dans le circuit sanguin extracorporel enhémodialyse. Il est contre-indiqué en cas surcharge martia-le et d'hypersensibilité à l'un des constituants.

VENOFER® (demande d’AMM) est indiqué dans le traite-ment des déficits en fer, dans les situations cliniques sui-vantes : patients résistant au traitement martial per os, ayantdes troubles de l’absorption digestive ou des signes d’into-lérance ; femmes enceintes, en fin de grossesse ou lors dupost partum, anémie de l’insuffisant rénal chronique, trans-fusion de sang autologue en association avec l’érythropoïé-tine et en cas d’anémie post-opératoire. Il doit être admi-nistré par voie intraveineuse stricte en perfusion, en injec-tion lente ou directement dans le circuit sanguin extracor-porel en hémodialyse. Il est contre-indiqué en cas surchar-ge martiale, de troubles hépatiques et d'hypersensibilité àl'un des constituants.

Il est déconseillé d'associer le fer par voie parentérale et lefer oral .En cas de surdosage, un agent chélateur est efficace (défé-roxamine).



— Enfants

- 0,15 ml de VENOFER®/kg/jour chez l'enfant (soit 3 mgde fer métal/kg/j), deux à trois fois par semaine en fonctiondu taux d’hémoglobine

* Dose unique maximale

— Adultes

- En injection : 2 ampoules (200 mg de fer) injectées en 10minutes au moins.

- En perfusion : si la situation clinique l'exige, la doseunique maximale peut être portée à 7 mg de fer/kg (0,35ml/kg) sans dépasser 500 mg de fer (5 ampoules), diluésdans 500 ml de NaCl 0,9 % et perfusés en 3 heures et 1/2au moins, une fois par semaine.

— Enfants

7 mg de fer/kg (0,35 ml de VENOFER®/kg) dilués dans duNaCI 0,9 %, perfusés en 3 heures et 1/2 au moins et admi-nistrés une fois par semaine (dilution cf. administration).

Le produit ne doit être dilué qu’avec du NaCl 0,9 % (seulsolvant compatible), à raison d’une ampoule de 5 ml dans100 ml au plus de NaCl 0,9 %.

Mode d'administration

1. Fer oral

L'administration de fer doit être quotidienne et fractionnéeen plusieurs prises. Pour une meilleure absorption, la prisedoit être préprandiale (10).

RemarqueLes formes orales liquides provoquent un noircissement desdents qui peut être évité par l'utilisation d'une paille.

2. Fer parentéral


- Le MALTOFER® est administré par voie IM stricte, eninjection profonde et lente.

Linjection ne doit pas se faire en sous-cutanée ou en intra-veineuse (sauf cas particulier de l’hémodialyse). L'aiguille utilisée pour l'injection ne doit pas être celle ayantservi à aspirer dans la seringue le contenu de l'ampoule(afin d'éviter le tatouage par des dépôts de fer en surface oule long de l'injection).

L'injection se fait de préférence dans le quadrant supéro-externe du grand fessier.

- Cas particulier du patient hémodialysé chronique

Quelle que soit la durée de l'hémodialyse, il est nécessairede respecter les points suivants :

- ne jamais administrer le produit sans dilution préalable,

- ne jamais dépasser la dose de 20 mg par heure,

- régler le débit de façon que l'administration du fer soitconstante et régulière pendant toute la durée de la séanced'hémodialyse.

Chez ces patients hémodialysés, dans la mesure où l'ab-sorption digestive de fer est normale, l'administration intra-veineuse de fer non régulée peut provoquer une hémosidé-rose (à long terme : hémochromatose).


VENOFER® doit être administré par voie intraveineusestricte en perfusion, en injection lente ou directement dansle circuit sanguin extracorporel en hémodialyse. Il ne doit pas être utilisé par voie intramusculaire et sousforme de perfusion de la dose totale.Avant administration de la première dose thérapeutique,une dose test doit être réalisée.

Des moyens de réanimation doivent être à disposition, dufait qu'en de rares occasions, l'apparition de réactions ana-phylactoïdes a été rapportée. Si à quelque moment desmanifestations d'allergie ou d'intolérance sont observées, letraitement doit être arrêté immédiatement.

* Perfusion

Il est préférable d'administrer VENOFER® en perfusionpour diminuer les risques d'hypotension et d'injection péri-veineuse. Pour cela, le produit doit être dilué exclusivementdans du NaCl 0,9 %, à raison d’une ampoule (100 mg defer) dans 100 ml au plus de NaCl 0,9 %, jusqu'à 5 ampoules(500 mg de fer) dans 500 ml au plus de NaCl 0,9 %, immé-diatement avant la perfusion.

La solution obtenue doit être perfusée à raison de 100 mgde fer en 15 minutes au moins ; 200 mg de fer en 30 minutesau moins ; 300 mg de fer en 1 h 30 au moins; 400 mg de feren 2 h 30 au moins; 500 mg de fer en 3 h 30 au moins.

* Injection intraveineuse

VENOFER® peut être administré par voie intraveineuselente à raison de 1 ml par minute (soit 5 minutes par ampou-le) sans dépasser 2 ampoules (200 mg de fer) par injection. Après l'injection, étendre le bras du patient.

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L'administration périveineuse doit être évitée. Pour ce faireil convient d’aspirer un peu de sang afin de s'assurer quel'aiguille est bien positionnée dans la veine avant de prati-quer l'injection. L'extravasation peut en effet provoquer douleurs, inflam-mation, formation d’abcès stériles et pigmentation brune dela peau.

* Injection dans le circuit sanguin extracorporel pen-dant une séance d'hémodialyse

VENOFER® peut être administré en milieu de séance d'hé-modialyse directement dans le pôle veineux du circuit san-guin extracorporel dans les mêmes conditions que pour uneinjection intraveineuse ou une perfusion.

Contre-indications

1. Fer oral


2. Fer parentéral


Les contre-indications de MALTOFER® sont :

- la surcharge martiale (anémie normo ou hypersidérémiquetelles que thalassémie, anémie réfractaire, anémie par insuf-fisance médullaire),

- l'hypersensibilité à l'un des constituants.


Les contre-indications de VENOFER® sont :

- l’anémie dont la cause n'est pas un déficit martial(exemple : anémie hémolytique),

- la surcharge martiale ou troubles de l'utilisation du fer(exemple : hémochromatose, hémosidérose),

- l’hypersensibilité connue aux complexes mono- ou disac-charidiques du fer,

- la cirrhose du foie en phase de décompensation,

- l’hépatite.

Précautions d'emploi

1. Fer oral


2. Fer parentéral


- Il est nécessaire de surveiller à intervalles réguliers la sidé-rémie et la capacité de saturation de la transferrine pour évi-ter un surdosage.

- Chez les patients traités préalablement par le fer par voieorale, ce traitement devra être interrompu 24 heures avantla première injection.


VENOFER® ne doit être administré que si l'indication a étéconfirmée par des analyses de laboratoire appropriées.

La durée d'administration ne doit pas excéder le temps derestauration des réserves de fer.

Les préparations à base de fer administrées par voie paren-térale peuvent causer des réactions allergiques ou anaphy-lactoïdes. - En cas de réaction allergique modérée, des antihistami-niques peuvent être administrés. - En cas de réaction anaphylactique grave, l'administrationdoit être interrompue et de l'adrénaline administrée immé-diatement avec, si nécessaire, des antihistaminiques et descorticoïdes en même temps que d’autres traitements appro-priés. Des moyens de réanimation doivent être à disposition.

VENOFER® doit être utilisé avec précaution chez lespatients atteints d'infections aiguës ou chroniques ou chezles sujets ayant des antécédents allergiques.Des épisodes hypotensifs peuvent apparaître si l'injectionest effectuée trop rapidement.

- En cas d'injection périveineuse accidentelle, procédercomme suit : si l'aiguille est encore en place, rincer avecune petite quantité de NaCl O,9 %. Afin d'accélérer l'élimi-nation du fer, appliquer localement un gel ou une crème àbase de mucopolysaccharide en prenant soin d'éviter toutmassage pour ne pas causer de plus ample diffusion du feret montrer au patient comment procéder pour poursuivre cetraitement.

Interaction

1. Fer oral


41



2. Fer parentéral


Il est déconseillé d'associer le MALTOFER® avec le feroral afin d'éviter une lipothymie, voire un choc attribué à lalibération du fer de sa forme complexe et à la saturation dela transferrine.


Le VENOFER® ne doit pas être administré en même tempsqu'un traitement par fer oral, car la forme IV diminue l'ab-sorption de fer oral. Il faut attendre 5 jours avant de com-mencer un traitement oral par fer.

Il ne doit être dilué que dans du NaCl 0,9 % et ne doit êtremélangé avec aucun autre solvant ou agent thérapeutiquedu fait des risques de précipitation ou d'interactions. La compatibilité de la solution diluée est connue seulementavec des récipients en verre et en PVC.

Grossesse et allaitement

1. Fer oral


2. Fer parentéral


- Le MALTOFER® peut être prescrit chez la femmeenceinte, dans les conditions normales d'utilisation.

- L'administration de ce médicament est possible chez lafemme allaitante.


Des études contrôlées chez des femmes enceintes après lepremier trimestre de grossesse n'ont pas mis en évidenced'effet néfaste sur la mère et le nouveau-né.

VENOFER® ne présente pas a priori de risque pour lenourrisson.

Surdosage

1. Voie orale

Trente mg/kg de fer peuvent être à l'origine d'une toxicité. La dose létale est d'environ 180 mg de fer par kg (7).

1.1. Symptomatologie

Une absorption orale massive de fer accidentelle ou volon-taire, en particulier chez l'enfant de moins de 2 ans pro-voque 6 heures après l'ingestion :

- une toxicité intestinale : signes d'irritation intense ou denécrose des muqueuses digestives entraînant douleurs abdo-minales, vomissements, diarrhées (souvent sanglantes),

- des atteintes cardiovasculaires (avec hypotension, tachy-cardie), pouvant aller jusqu’à l’état de choc avec insuffi-sance rénale aiguë, atteinte hépatique, coma convulsif,

- une acidose et une hypoglycémie fréquentes.

Six à 24 heures suivant l'ingestion, une phase de stabilisa-tion s'installe. Plusieurs semaines après l'ingestion, peuventapparaître des troubles hépatiques et des sténoses diges-tives.

1.2. Traitement

Le traitement consiste à réaliser rapidement un lavage gas-trique avec une solution de bicarbonate de sodium à 1 pourcent. Le recours à un agent chélateur est efficace (déféroxamine),principalement lorsque la concentration en fer est supérieu-re à 5 µg/ml.

L'état de choc, la déshydratation et les anomalies acido-basiques sont traités de façon classique en milieu hospitalier.

2. Fer parentéral


* Symptomatologie

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés avec la voieinjectable. La symptomatologie comporte des nausées, ver-tiges, tachycardie, hypotension, malaise, érythème, état dechoc, anomalie acido-basique.

* Traitement

Le recours à un agent chélateur est efficace (déféroxamine),principalement lorsque la concentration en fer est supérieu-re à 5 µg/ml.

42



L'état de choc, la déshydratation et les anomalies acido-basiques sont traités de façon classique en milieu hospitalier.


Un surdosage peut causer une surcharge martiale aiguë quipeut se manifester sous forme d'hémosidérose. Une atten-tion toute particulière est requise afin d'éviter une surchar-ge en fer en cas de non-réponse au traitement d'une anémieincorrectement diagnostiquée comme étant une anémiehyposidérémique.

En cas de surcharge martiale, les patients doivent être trai-tés en administrant un agent chélateur du fer.

CONCLUSION

Suite à une administration de fer, deux étapes distinctes doi-vent être considérées :

- la première est la recharge des stocks ferriques de l'orga-nisme,

- la seconde correspond à l'incorporation de ce fer dans l'hé-moglobine (étape préliminaire indispensable avant de pou-voir observer une augmentation des constantes hémoglobi-niques) ; l'augmentation journalière maximale d'hémoglobi-ne chez les patients sidéropéniques ne peut dépasser 0,3 gpour 100 ml de sang (30).

Pour évaluer l'efficacité du traitement, il faudra donc consi-dérer la seconde étape et non pas la première. Un certain temps sépare en effet la mise à disposition du ferdans l'organisme et l'augmentation des constantes hémato-logiques.

— A l'heure actuelle, il est difficile de conclure sur l'intérêtde la voie parentérale par rapport à la voie orale lors du trai-tement par le fer des anémies ferriprives.

Il parait difficile de proposer le meilleur schéma thérapeu-tique pour corriger l'anémie ferriprive et d'affirmer que lavoie parentérale est la voie idéale (ces anémies touchent despopulations très différentes).

Même si des études ont montré que la voie parentérale pou-vait avoir une meilleure efficacité que la voie orale, ellesdemeurent encore trop peu nombreuses et manquent tropsouvent de rigueur méthodologique.

— En ce qui concerne l'avantage de la voie intraveineusepar rapport à la voie intra-musculaire en terme d'efficacité,il n’est pas possible de conclure et il est peu probable d'ob-tenir des études comparatives randomisées comparant cesdeux voies.

Il est donc difficile de situer le VENOFER® par rapport auMALTOFER®. Les deux voies d'abord peuvent a priori sembler équiva-lentes. Cependant en terme de profil de tolérance, l'incidence deseffets indésirables liés à la voie intraveineuse sembleraitplus faible. De plus la voie intraveineuse reste la seule voieparentérale possible en cas de traitement par A.V.K. (ouchez les patients hémophiliques).

Au niveau des formes destinées à la voie intraveineuse, cer-tains complexes seraient moins toxiques. Ainsi, le fer-glu-conate, le fer-polymaltose et le fer-saccharose seraientmieux tolérés que le fer-dextran.

En conclusion, l'emploi systématique de fer parentéral pourla correction des anémies ferriprives n'est pas recommandé.Cette voie sera donc réservée en cas de contre-indication oud'inefficacité de la voie orale, notamment en cas de malab-sorption, en cas d'intolérance digestive ou gastro-intestina-le, en cas d'entéropathies sévères (malabsorption), ou en casde traitement oral mal suivi ou lorsque la voie orale estimpossible (5, 30).

La dose de fer administré doit être précise, suffisante pourcombler le déficit et assurer les réserves, insuffisante pourcréer une hémochromatose (surcharge ferrique).

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1 - Allegra V, Mengozzi G, Vasile A. Iron deficiency inmaintenance hemodialysis patients : assessment of diagno-sis criteria and of three different iron treatments. Nephron1991 ; 57 : 175-82.

2 - Al-Momen A, Al-Meshari A, Al-Nuaim L. Intravenousiron saccharose complex in the treatment of iron deficiencyanemia during pregnancy. Eur J Obst Gynecol Reprod Biol1996 ; 69 : 121-4.

3 - Al-Momen AK, Huraib S, Mirwalli A et al. Intravenousiron saccharate in hemodialysis patients receiving r-HuEPO. Saudi J Kidney Dis Transplant 1994 ; 5 (0) : 168-72.

4 - Al-Wakeel JS, Malik GH, Al-Mohaya S et al.Intravenous iron supplementation in patients treated witherythropoietin. Indian J Nephrol 1997 ; 7 (3) : 91-6.

5 - Anastassiades EG. Functional iron deficiency duringerythropoietin treatment. BMJ 1992 ; 304 : 914-915.

6 - Anastassiades EG, Howarth D, Howarth J. Monitoringof iron requirements in renal patients on erythropoietin.Nephrol Dial Transplant 1993 ; 8 : 846-853.

43



Fer sérique ou sidérémie (à l'état normal, ce dosagecorrespond à la détermination du fer transporté par la trans-ferrine, la ferritine circulante, l'albumine et la lactoferrine) :

- Adulte : 0,6-1,9 mg/l

- Enfant : 0,5-1,5 mg/l

(mg x 17,9 = µmol)

Coefficient de saturation en fer de la transferrine

0,15 à 0,4

Transferrinémie totale

2,4-4,8 g/l

Ferritinémie

- Homme : 60-300 µg/l

- Femme : 30-150 µg/l

- Enfant : 15-80 µg/l

Hématocrite

- Homme : 40-52 %

- Femme : 37-46 %

- Nouveau-né : 44-64 %

- Enfant de 10 ans : 37-45 %

Hémoglobine (Hb)

- Homme : : 13-18 g/dl

- Femme : 12-16 g/dl

- Nouveau-né : 16,5- 21,5 g/dl

- Enfant de un an : 11- 13 g/dl

- Enfant de 10 ans : 12-14,5 g/dl

Hématies/ml

- Hommes : 4,2-5,7 x 109

- Femme : 4-5,3 x 109

- Nouveau-né : 4,3-6 x 109

- Enfant un an : 3,6-4,8 x 109

- Enfant de 10 ans : 4-5,4 x 109

Volume Globulaire Moyen (V.G.M.) = Hématocrite (l/l) / Nombre de GR(10 12/l)

- Adulte : 80-95 µ3

- Nouveau-né : 100-128 µ3

- Enfant un an : 70 - 86 µ3

- Enfant 10 ans : 77 - 91 µ3

Concentration Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine (C.C.M.H.)

- Adulte : 320-360 g/l

- Nouveau-né : 300-340 g/l

- Enfant 1 an : 280-330 g/l

- Enfant 10 ans : 280-330 g/l

Réticulocytes

- Adulte : 25000-75000/ml

- Nouveau-né : 250000/ml

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ANNEXE 1 : LES CONSTANTES FERRIQUES ET HÉMATOLOGIQUES (27)



ANNEXE 2 : RÉPONSE MÉDICALE OPPOSABLE (RMO) N°52HÉMATOLOGIE EN PRATIQUE COURANTE : CARENCE MARTIALE

1. Il n’y a pas lieu, pour dépister une carence martiale, de prescrire simultanément un dosage de fer sérique et la ferriti-

némie (*).

2. Il n’y a pas lieu de prescrire un dosage de fer sérique, en présence d’une ferritinémie basse.

3. Il n’y a pas lieu, en cas d’anémie hypochrome microcytaire par carence martiale, de demander :

- une numération des réticulocytes ;

- un médullogramme

4. Il n’y a pas lieu de demander en première intention, devant une anémie microcytaire (**) une électrophorèse de l’hé-

moglobine à la recherche d’une β thalassémie hétérozygote, sans s’être assuré de l’absence de carence martiale.

5. Il n’y a pas lieu de prescrire la voie parentérale pour traiter une carence martiale, en raison du risque d’effets indési-

rables, sauf dans les cas où la voie orale est impossible ou inadaptée (malabsorption sévère).

6. Il n’y a pas lieu de prescrire par voie orale une forme galénique de fer destinée à la voie parentérale.

(*) Le dosage de la ferritine sérique est le test, le plus sensible et le plus spécifique sauf s’il existe un syndrome inflam-matoire où une ferritinémie normale n’exclut pas une carence martiale.

(**) L’anémie microcytaire est définie par :

- un abaissement de l’hémoglobine (<130 g/l chez l’homme <120 g/l chez la femme non enceinte, < 110 g/l chez lafemme enceinte ; chez l’enfant : <135 g/l à la naissance <110 g/l jusqu’à 6 ans < 120 g/l entre 6 et 14 ans) ;

- une diminution du volume globulaire moyen (VGM) (< 70 m3 avant 2 ans, <73 m3 entre 2 et 6 ans, < 80 m 3 entre 6 et 14 ans et chez l’adulte).

Index


Anémie hyposidérémique Anémie inflammatoire (ET) 15→, 32Anémie ferriprive (ET) 15 →, 24→Enfant (ET) 13, 18Femme enceinte (ET) 13, 18, 24→, 36Nourrisson (ET) 13, 18Prématuré (ET) 18, 29

Apotransferrine (ET) 10Arthrite juvénile (ET) 18, 32

Carence martiale (ET) 15→Carences d'absorption (ET) 15→Carences d'apport (ET) 15→Circuit sanguin extracorporel (ET) 19, 41Coefficient de saturation en fer de la transferrine (ET) 13→,47Complexe de fer (ET) 19→Concentration Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine(C.C.M.H.) (ET) 13, 47

Défaut d'apport (ET) 15

Enteropathies sévères (malabsorption) (ET) 15Équivalence fer-sel/ fer métal (ET) 20Érythroblaste (ET) 11→Érythropoïèse (ET) 11→Érythropoïètine recombinante (ET) 22→, 27, 30→

Fer cycle (ET) 14Fer dans l'organisme (ET) 8→Fer et l'alimentation (ET) 8→Fer ferreux (ET) 8→Fer ferrique (ET) 8→Fer héminique (ET) 8Fer non-héminique (ET) 8→Fer-dextran (ET) 21Fer-gluconate (ET) 18Fer-polymaltose (ET) 18→Fer-saccharose (ET) 19→Fer sérique (ET) 47, 13, 17, Fer-sorbitol (ET) 21

Fer surdosage (ET) 42 →Ferritine (ET) 11, 47Globine (ET) 11

Hématies (ET) 11→Hème (ET) 11→Hémochromatose (ET) Hémodialyse (ET) 16→, 22→, 28, 33Hémoglobine (ET) 11→, 47Hémorragie digestive (ET) 15Hémorragie génitale chez la femme (ET) 15Hémosidérine (ET) 10Hémosidérose (ET) Insuffisance rénale chronique (ET) 16→, 27, 34→Intolérance digestive ou gastro-intestinale (ET) 39

Lactoferrine (ET) 11, 16

Macrophage (ET) 11, 16Malabsorption sévère (ET) 15→Maladie de Crohn (ET) 18MALTOFER® (ET) 19→, 38→Moelle osseuse (ET) 11, 16

Pertes excessives (ET) 10→Pigmentation résiduelle (ET) 38Polyarthrite rhumatoïde (ET) 18Polymaltose d'hydroxyde ferrique (ET)Porphyrine (ET) 11→

Rate (ET) 11, 16Réactions allergiques et anaphylactoïdes (ET) 38Réserves en fer (ET) 10→Réticulocytes (ET) 11→, 47

Sels ferreux (ET) 8→,Sidérophyline : voir transférrine (ET)Surcharge martiale (ET) 41

Tatouage (ET) 38Transférrine (ET) 10, 47Transfusion autologue (ET) 19, 30

VENOFER® (ET) 20→, 38→Voie intramusculaire (ET) 19 →, 24→, 39 →Voie intraveineuse (ET) 19 →, 25→, 39 →Voie orale (ET) 19, Voie parentérale (ET) 19→,Volume Globulaire Moyen (V.G.M.) (ET) 13, 47

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I n d e xI n d e xABRÉVIATIONS

Évaluation thérapeutique : ETLe point sur PSFiche FCCritères de choix CCPage x → = page x et suivantes(s)

Documents

D o s s i e r - cnhim.org20du%20CNHIM%20-%20PDF/dossiers/DOS… · - Physiopathologie du fer : Diagnostic d’une anémie-Les ané-mies hyposidérémiques: anémie ferriprive, anémie