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D o s s i e rD o s s i e rd u C N H I M

Revue d’évaluation sur le médicament

ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE

Cytotoxiques :utilisation pratique

3ème édition

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

ISSN 0223.5242

Publication bimestrielle1998, XIX, 2-3

SOMMAIRE

1998

,XIX

,2-3

Dossier 1998, XIX, 2-3 3

ÉÉ c h o s d u C N H I Mc h o s d u C N H I MMarie Caroline HUSSON,

Rédacteur en chef, Directeur du CNHIM

UTILISATION PRATIQUE DES CYTOTOXIQUES 3ème ÉDITION,UN TYRAVAIL PLURIDISCIPLINAIRE

Cette 3ème édition sur l’utilisation pratique des cytotoxiques s’inscrit d’une part dans la ligne éditoriale de la revue Dossierdu CNHIM, soutenue par le souhait des lecteurs de voir actualisées régulièrement les informations sur ces thérapeutiquesdont le maniement est en perpétuelle évolution, d’autre part dans la continuité de collaboration avec la FédérationNationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC), collaboration déjà concrétisée dans le bulletin du cancer «Opérations standards, options et recommandations (SOR) », vol. 82, suppl. 4-1995 et encore très récemment dans un cédé-rom.

Comme nous le soulignions en 1995 dans un texte cosigné avec T. Philip et M. Marty, la mise en commun des réflexions,des activités et des expériences entre pharmaciens hospitaliers et médecins hospitaliers répond à un souci de complémen-tarité et de synergie évidentes.Cette complémentarité s’appuie sur les textes réglementaires qui définissent le rôle du pharmacien à l’hôpital, notammentl’arrêté du 9 août 1991 qui redéfinit le circuit du médicament à l’hôpital et la loi du 8 décembre 1992 qui définit les dif-férents rôles du pharmacien à l’hôpital.La mise en commun de ces compétences a le même objectif : l’optimisation du rapport bénéfice /risque des thérapeutiquesmédicamenteuses dans l’intérêt du patient.

La nouvelle édition, actualisée, de ce recueil d’informations sur l’utilisation des cytotoxiques, rédigée par des pharmacienset largement revue par des médecins, d’autres pharmaciens et des membres du corps infirmier, tente de répondre auxbesoins d’informations et aux questions pratiques de toutes les personnes prescrivant, préparant, administrant et surveillantles chimiothérapies anticancéreuses, qu’elles exercent en milieu hospitalier ou extra-hospitalier.

Ces informations sont en accord avec les objectifs des SOR de la FNCLCC. Les standards correspondent aux indicationsde l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ou d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) pour les médicamentsencore dépourvus d’AMM, importés ou non, destinés à traiter les maladies graves et/ou rares chez un patient nommémentdésigné (ATU nominative) ou à une cohorte de patients (ATU de cohorte).

Les options et recommandations, qui traduisent les protocoles validés au plan national et international, pathologie parpathologie, font l’objet d’un travail encore en cours. Quelques éléments figurent déjà ici traitant de l’utilisation des cyto-toxiques en pédiatrie.

D’autres rubriques ont été totalement revues, les mécanismes d’action et de résistance, la pharmacocinétique, les interac-tions médicamenteuses significatives au plan clinique, les stabilités utiles en pratique, dans les unités de reconstitution cen-tralisées notamment. La liste des protocoles a été élargie à tous ceux cités dans les SOR. Enfin, les références bibliogra-phiques sont intégrées dans le texte chapitre par chapitre.

Pour réaliser ce travail approfondi, actualisé, mais toujours d’intérêt pratique, l’équipe de rédaction s’est élargie et desgroupes de travail constitués de membres du GPCO (Groupe de Pharmacologie Clinique Oncologique) et de pharmaciensde centres anticancéreux ont rejoint les premiers auteurs, sous l’égide du CNHIM.

Ce travail, polydisciplinaire et continu, d’intégration des nouvelles connaissances et de synthèse d’expériences validées encancérologie, devrait ainsi contribuer à une optimisation de l’utilisation de ces médicaments qui restent aujourd’hui lesarmes essentielles de la lutte contre le cancer.


«STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS»

FEDERATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTE CONTRE LE CANCER

La Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) et les Centres régionaux de lutte contre le cancer(CRLCC), en collaboration avec des partenaires des secteurs public (CHU, CHG), privé et certaines sociétés savantes, ontentrepris depuis 1993 de réaliser des recommandations pour la pratique clinique : les « standards, options et recomman-dations » (SOR).

UNE ANALYSE CRITIQUE DE LA LITTERATURE SCIENTIFIQUE DISPONIBLE

L’objectif des « Standards, Opiitons et Recommandations » est donc de définir clairement les interventions en cancérolo-gie qui sont appropriées, celles qui ne le sont pas et celles pour lesquelles il existe une équivoque. La méthodologie d’éla-boration des SOR repose sur une revue et une analyse critique des données de la littérature scientifique par un groupe d’ex-perts pluridisciplinaire, permettant de définir sur la base du niveau de preuve scientifique et du jugement argumenté desexperts, des « Standards » des « Options » et des « Recommandations ». Avant publication, les SOR sont revus par desexperts. Les SOR fournissent aux cliniciens susceptibles de prendre en charge des patients atteints de cancer une infor-mation actualisée et critique concernant le diagnostic, le traitement et la surveillance de cette maladie.

DES SUPPORTS VARIES : CEDEROM, MONOGRAPHIES, ARTICLES DE REVUES, INTERNET, QUI DOIVENT PER-METTRE DE MIEUX FAIRE CONNAITRE LES BONNES PRATIQUES EN CANCEROLOGIE

Les SOR sont publiés sous forme de monographies et d’articles de revue et sur support électronique, sous forme de cédé-rom. Une collection dédiée a été créée avec les éditions John Libbey Eurotext. La prochaine monographie consacrée auxSOR pour la prise en charge intiale des patientes atteintes de tumeurs épithéliales malignes de l’ovaire, sortira au cours duprintemps 1998. Une dizaine de monographies sont prévues pour 1998. L’espace bimestriel «Standards, Options etRecommandations» dans le bulletin du Cancer a pour objectif la diffusion des principales recommandations des SORauprès des spécialistes de la cancérologie.Les SOR seront également disponibles sur Internet (http://www.fnclcc.fr) dès septembre 1998.

UN TRAVAIL COLLECTIF QUI ASSOCIE LES CRLCC, LE SECTEUR PUBLIC ET LE SECTEUR PRIVE

Plusieurs « Standards, options et recommandations » ont déjà été publiés en 1995 et 1996. Il concernent la prise en char-ge du cancer du sein non métastaque, du cancer du côlon, de l’oesophage, de l’hépatocarcinome, des sarcomes des tissusmous et de l’ostéosarcome, ainsi que des traitements complémentaires tels que les antiémétiques, les facteurs de croissan-ce et la prise en charge de la douleur.Le nouveau cédérom qui vient d’être publié (mars 1998) comprend 25 nouveaux chapitres dont les SOR du cancer del’ovaire, du rectum, du rein, le mélanome, la maladie de Hodgkin, certains cancers pédiatriques, la prise en charge des pro-blèmes infectieux, qinsi qu’une mise à jour des chapitres précédents représentant 6 000 pages Word et 26 000 liens hypertextes.

COLLABORATION AVEC LE CNHIM

Le médicament est une composante essentielle de la prise en charge des patients atteints de cancer. Le pharmacien est unprofessionnel du médicament et ses compétences spécifiques complètent celles du médecin.La mise en commun des travaux et réflexions de la FNCLCC et du CNHIM a pourt objectif l’amélioration de la qualité etde l’efficience des soins aux patients. Cette collaboration s’est concrétisée avec la publication en 1995 des « standards, options, et recommandations pour l’uti-lisation pratique des anticancéreux » (Bulletin du cancer, 82, suppl. 4, 319s-452s) et très récemment (mars 1998) d’uneversion actualisée et enrichie de liens hypertextes dans la deuxième édition du cédérom des SOR. La FNCLCC mettra éga-lement très prochainement à disposition sur son site internet la dernière version de ce Dossier.

Professeur Michel Marty, Service d’Oncologie Médicale,

Hôpital Saint-Louis, AP-HP

Depuis la deuxième édition du dossier « anticancéreux : utilisation pratique » la situation des traitements médicaux descancers a été marquée par :

1. L’approbation maintenant selon des procédures européennes centralisées ou de reconnaissance mutuelle d’un assezgrand nombre d’agents cytotoxiques souvent caractérisés par une activité significative et un index thérapeutique limité.Qui plus est, certaines de ces AMM les plus récentes témoignent clairement de la nécessité d’obtenir un accord européen,fusse au détriment de la lisibilité ou de la pertinence médicale d’un certain nombre d’entre elles.

2. Fait important, certains de ces nouveaux agents ont ouvert des champs de prescription jusqu’alors peu explorés et maldocumentés : traitements de deuxième ligne des cancers colorectaux métastatiques, traitements de deuxième ligne des can-cers ovariens, traitements des cancers du sein résistants aux anthracyclines...

3. Une extension très nette de la pratique des traitements médicaux des cancers à la fois du fait des démonstrations appor-tées par des études institutionnelles multicentriques des bénéfices de ces traitements, que ce soit en situation adjuvante(anthracyclines dans le traitement adjuvant des cancers du sein, association 5FU acide folinique dans le traitement des can-cers colorectaux) ou dans le traitement de formes métastatiques (cancers bronchiques, cancers colorectaux, cancers du rein,mélanomes...), du fait de la demande légitime émanant soit de médecins généralistes ou spécialistes d’organes mieux infor-més, soit des patients eux-mêmes.

4. Un remarquable effort de normalisation des pratiques médicales et pharmaceutiques, que ce soit par l’adoption de pro-cédures opératoires standardisées par un assez grand nombre de centres ou par la publication des Standards Options etRecommandations.

Tout ceci aboutit :

* à une complexité progressivement plus grande des traitements médicaux des cancers, des traitements symptomatiquesassociés ;

* à une extension rapide de la population des prescripteurs, dispensateurs, préparateurs et administrateurs impliqués.

A un moment où la sortie de la réserve hospitalière est très largement en discussion ainsi que les conditions dans lesquelleselle s’effectuerait, la troisième édition de cet ouvrage constitue un document irremplaçable puisque couvrant tous lesaspects du mécanisme d’action de la pharmacocinétique, de la stabilité des conditions de préparation et d’administrationet des associations validées, des traitements médicaux des cancers. Qui plus est, il s’adresse à tous les participants des trai-tements médicaux des cancers et leur fournit une base référentielle univoque. En écrivant cet éditorial, on se prend à penser à la quatrième édition, à l’utilité probable d’un support bureautique, auxannexes utiles que représenteront des fiches de prescription et de dispensation...

Nous dirons, pour conclure, que cet ouvrage n’a pas son équivalent en Europe et authentifie sans aucun doute la qualitéde la réflexion menée en France sur la prise en charge multidisciplinaire des malades atteints de cancer.


ÉÉ d i t o r i a ld i t o r i a lÉvaluation thérapeutique Cytotoxiques : utilisation pratique 3ème éd.

Évaluation thérapeutique Cytotoxiques : utilisation pratique 3ème éd.


LLiissttee eett ccaarraaccttéérriissttiiqquueess aaddmmiinniissttrraattiivveess

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évaluation thérapeutique Cytotoxiques : utilisation pratique 3ème éd.


Liste et caractéristiques administratives des cytotoxiques étudiés

DCI Nom déposé Autre dénomination Sigle Laboratoire Statut

Altrétamine HEXALEN® Hexaméthylmélamine HMM, HXM RPR ATUUSBiosciences

Amsacrine AMSIDINE® mAMSA, Parke DavisAMSA

Asparaginase - KIDROLASE® L-ASP, RPR R- ERWINASE® ASPA, ASA CAMR (GB) ATU - R

BCG IMMUCYST® BCG Pasteur R

Bicalutamide CASODEX® Zénéca Exp

Bléomycine BLÉOMYCINE® BLM, BLEO RPRRoger Bellon

Busulfan MYLÉRAN® BUS, BSF Glaxo- ATU deWellcome cohorte

Carboplatine PARAPLATINE® CBDCA, JM 8 Bristol-Myers RSquibb

Carmustine BICNU® BCNU Bristol-Myers RSquibb

Chlorambucil CHLORAMINOPHÈNE® CLB, CAB, Techni-PharmaCHL

Chlorméthine CARYOLYSINE® Méchloréthamine HN2 Synthélabo

Cisplatine - CISPLATYL® CDDP, RPR R- CISPLATINE® Asta Médica CisDDP, Asta Médica R- CISPLATINE® Dakota DDP Sanofi-Winthrop R- CISPLATINE® Lilly (NSFP) Lilly France R- CISPLATINE® Pasteur Pasteur R- CISPLATINE® Qualimed Qualimed R

Cladribine LEUSTATINE® 2-chlorodéoxyadénosine 2-CdA Janssen Cilag R

Cyclophosphamide ENDOXAN Asta® CPA, CPM, Asta MédicaCYP

Cytarabine ARACYTINE® Cytosine-Arabinoside ARA-C Pharmacia R& Upjohn

CYTARBEL® RPR R

Dacarbazine DÉTICÈNE® DTIC, DIC RPR

Dactinomycine COSMÉGEN® Actinomycine D DACT, ACD, MSD ATUAMD, ACTD

Daunorubicine CÉRUBIDINE® Daunomycine/ DNR, DRB RPRRubidomycine

ATU : autorisation temporaire d'utilisation R : réservé aux hôpitauxNSFP : ne se fait plus Exp : en expérimentation



Liste et caractéristiques administratives des cytotoxiques étudiés (suite 1)


Daunorubicine DAUNOXOME® NeXstar Rliposomale

Docétaxel TAXOTÈRE® TXT RPR R

Doxorubicine - ADRIBLASTINE® Adriamycine ADR, DOX, Pharmacia R& Upjohn

- DOXORUBICINE® Dakota ADM Sanofi-Winthrop- Chlorhydrate de doxorubicine® 2 % Pharmachemic BV

Pharmachemic BV- Chlorhydrate de doxorubicine® Asta Médica Asta Médica

Doxorubicine CAELYX® Schering-Plough Rliposomale

Édatrexate* 10 EDAT Ciba-Geigy Exp

Elliptinium CÉLIPTIUM® NMHE, Pasteur R9HME

Épirubicine FARMORUBICINE® 4 Épiadriamycine 4 EA, EDOX Pharmacia R4 Épidoxorubicine & Upjohn

Estramustine ESTRACYT® Pharmacia& Upjohn

Étoposide - CELLTOP®* VP 16 Asra Médical R base - ÉTOPOSIDE® Dakota Sanofi-Winthrop

- ÉTOPOSIDE® Meram RPR R- ÉTOPOSIDE® Merck Merk générique R- ÉTOPOSIDE® Pierre Fabre Pierre Fabre R- ÉTOPOSIDE® Teva Teva Pharm BV R- VÉPÉSIDE-Sandoz® Novartis R

Étoposide ÉTOPOPHOS Bristol-Myers- R phosphate Squibb

Fludarabine FLUDARA® FAMP Schering SA R

5 Fluoro-uracile FLUORO-URACILE® Dakota 5-FU Sanofi-WinthropFLUORO-URACILE® Méram RPRFLUORO-URACILE® Roche RocheFLUORO-URACILE® Teva Teva Pharm BV

Fluoro-uridine- FLOXURIDINE®** 5-FUDR Roche R-ATUdésoxyribose

Fotémustine MUPHORAN® FTMU Servier R

Gemcitabine GEMZAR® 2,2' difluoro- DFDC Lilly Rdéoxycytidine

ATU : autorisation temporaire d'utilisation Exp : en expérimentation (ne font pas l’objet d’une monographie)R : réservé aux hôpitaux * développement arrêté

** arrêt de fabrication





Hydroxyurée HYDRÉA® Hydroxycarbamide HUR, HU Bristol-MyersSquibb

Idarubicine ZAVÉDOS® DMDR, Pharmacia- R IDA, IDR & Upjohn

Ifosfamide HOLOXAN® IFM, IFX Asta Médica R

Interféron - INTRONA® IFNα2b Schering-Plough R- ROFÉRON®-A IFNα2a Roche R

Interleukine 2 PROLEUKIN® Aldesleukine IL2-r Chiron France R

Irinotécan CAMPTO® CPT 11 RPR R

Létrozole FÉMARA® Novartis Pharma

Lomustine BÉLUSTINE® CCNU RPR

Losoxantrone BIANTRAZOLE® DUP 941 Dupont Merck NC

Melphalan ALKÉRAN® MPH, Glaxo-Wellcome R L-PAM

6-mercaptopurine PURINÉTHOL® 6-MP Glaxo-Wellcome

Méthotrexate - LEDERTREXATE® MTX Wyeth-Lederlé R (Inj, 500 mg)

- MÉTHOTREXATE® Bellon RPR R (Inj, 500 mg)

- MÉTHOTREXATE® Teva Teva Pharm BV

Miltéfosine MILTEX® Héxadécyl- HOC, Asta Médica Rphosphocholine He-PC,

MIL

Mitoguazone MÉTHYL GAG® MGZ, Sanofi-WinthropmgGH

Mitomycine C AMÉTYCINE® MTC, Sanofi-WinthropMMC

Mitoxantrone NOVANTRONE® MITX, Wyeth-LederléDHAD,NVT

Oxaliplatine ELOXATINE® LOHP Sanofi-Winthrop R

Paclitaxel TAXOL® TXL Bristol-Myers RSquibb

Pentostatine NIPENT® 2’-déoxycoformycine DCF Wyeth-Lederlé R

ATU : autorisation temporaire d'utilisationR : réservé aux hôpitaux





Pirarubicine THÉPRUBICINE® THP-Adriamycine THPA,RPRTHP

Prednimustine STÉRÉOCYT® PMU, Pharmacia RPM & Upjohn

Procarbazine NATULAN® PCZ, RochePBZ

Raltitrexed TOMUDEX® Zeneca Pharma R

Rituximab MABTHERA® Roche ATU

Sémustine Me CCNU

Streptozocine ZANOSAR® Streptozotocine STZ Pharmacia- R & Upjohn

Téniposide VÉHEM-Sandoz®* VM 26 Novartis Pharma R

6-thioguanine LANVIS® 6 TG Glaxo-Wellcome ATU decohorte

Thiotépa THIOTÉPA Lederlé® Triaziridinyl TTP Wyeth-Lederlé Rphosphine sulfure

Topotécan HYCAMTIN® TPT Beecham R

Trétinoïne VÉSANOÏD® Acide tout trans ATRA Roche Rrétinoïque

Vinblastine VELBÉ® Vincaleucoblastine VLB Lilly-France RVINBLASTINE® RPRRoger Bellon

Vincristine VINCRISTINE® Leucocristine VCR RPR RRoger BellonVINCRISTINE® Pierre FabrePierre FabreONCOVIN® Lilly-France

Vindésine ELDISINE® VDS, Lilly-France RDVA

Vinorelbine NAVELBINE® NVB, Pierre Fabre RVRL

ATU : autorisation temporaire d'utilisationR : réservé aux hôpitaux* arrêt de commercialisation ; la spécialité ne sera plus disponible à partir de juin 1998.



AAddmmiinniissttrraattiioonn eett mmaanniippuullaattiioonn ddeess ccyyttoottooxxiiqquueess

FEU VERT : Conditions nécessaires pour réaliser une cure

PROTECTION DU MANIPULATEUR

RECOMMANDATIONS CONCERNANT LA MANIPULATION DES EXCRETAET DES VOMISSURES DES MALADES RECEVANT DES CYTOTOXIQUES

MESURES DESTINÉES À RESPECTER L'ABORD VASCULAIRE LORS DE TRAITEMENTS DE COURTE DURÉE : LE RINÇAGE DE VEINE

SYSTÈME D'ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES LORS DE PERFUSIONS DE LONGUE DURÉE : PRÉSENTATION, ENTRETIEN, COMPLICATIONS ÉVENTUELLES

ATTITUDE PRATIQUE EN CAS D'EXTRAVASATION DE CYTOTOXIQUES

Évaluation thérapeutique Anticancéreux : Utilisation pratique

Dossier 1997, XVIII, 5-6

La prise en charge de la chimiothérapie anticancéreuse nese limite pas à la simple administration des médicamentsprescrits ; encore faut-il vérifier certains paramètres avantl'injection, puis surveiller la tolérance du traitement.

Au moment du diagnostic, avant traitement

Au moment du diagnostic et avant d’entreprendre un traite-ment cytotoxique, il convient de :

- éliminer tout syndrome infectieux (bactérien, viral, parasi-taire ou fongique) ; l'existence d'une fièvre peut être aspéci-fique,

- éliminer toute porte d'entrée aux infections : pathologiedentaire, par exemple,

- rechercher toute affection cardiaque, pulmonaire, rénale,ou hépatique et en mesurer le retentissement clinique etbiologique,

- étudier le capital veineux afin de prévoir, au besoin, unsite d'administration central,

- s'assurer de l'absence de grossesse ou d'allaitement, d'unrecours à une contraception adaptée et/ou à la cryoconser-vation du sperme.

La veille ou le jour du traitement, un bilan complet, biolo-gique, radiologique et clinique, doit être réalisé.

Avant l'administration du traitement anticancéreux

Au moment de prescrire et/ou d'administrer un traitementcytotoxique, il faut vérifier que :

- le nombre de leucocytes est > 2 ou 3 G/l (1 Giga = 109)*,

- le nombre de polynucléaires neutrophiles est >1,5 ou 2 G/l*,

- le nombre de plaquettes est > 100 ou 150 G/l*,

- le bilan hépatique complet reste dans des limites tolérables :. bilirubinémie < 20 µmol/l,. transaminases < 3 N (trois fois la valeur normale),

- le bilan rénal reste normal : créatininémie < 140 µmol/l.

- si nécessaire, il faut retarder la chimiothérapie jusqu'auretour à des valeurs biologiques correspondant aux normesprécédentes,

* Ces limites, volontairement imprécises, varient selon lerisque hématologique particulier à chaque traitement et lapratique de chaque chimiothérapeute.

Des résultats différents imposent :

- soit de réduire les posologies de 25 à 50 %,

- soit de ne pas administrer un cytotoxique à toxicité spéci-fique, par exemple :

. anthracycline et 5-FU en cas d'antécédents cardiovascu-laires,

. cisplatine, méthotrexate en cas d'insuffisance rénale,

. vinca-alcaloïdes, cisplatine en cas de neurotoxicité.Il faut veiller aussi à ne pas dépasser les doses cumulatives(cf. infra Monographies et Annexe 2).

Pendant l'administration du traitement anticancéreux

Pendant l’administration du traitement cytotoxique, il fauts'assurer que :

- les traitements adjuvants destinés à protéger le malade deseffets indésirables des médicaments sont bien respectés :hydratation, protection de la lumière, casque réfrigérant,antipyrétiques et antiémétiques...,

- l'administration se déroule comme prévu en cherchant àdépister les symptômes révélateurs d'une extravasation,

- le malade ne présente pas un effet inattendu : spasme coro-narien au fluoro-uracile, hypotension par l’étoposide,fièvre...

Pendant l'intercure

Pendant l’intercure, il faut surveiller les effets retardés descytotoxique et prendre immédiatement les mesures quis'imposent :

- prendre la température,

- pratiquer une numération formule sanguine (NFS) aumoment où l'atteinte des lignées sanguines est la plus pro-bable (7-15 jours en général : cf. Annexe 6) n’est pas indis-pensable chez le patient asymptomatique et sauf dans le casparticulier d’un protocole ; en cas d'aplasie fébrile, il faut leplus souvent réhospitaliser le malade, en milieu protégé,jusqu'à récupération d'au moins 1 G/l de leucocytes,

- hépariniser régulièrement les sites implantables,

- prescrire au malade sortant : antiémétiques, bains debouche, antidiarrhéiques... en fonction des toxicités desprotocoles administrés,

- surveiller l'apparition de toute toxicité retardée en fonctiondes cytotoxiques utilisés (cf. Monographies), ces toxicitéspeuvent amener le clinicien à ne plus prescrire le médica-ment responsable.

15

FEU VERT : Conditions nécessaires pour réaliser une cure (31, 56, 71)


Dossier 1998, XIX, 2-3

Nature et importance des risques potentiels liés àla manipulation des médicaments cytotoxiques

Les substances cytotoxiques présentent, au cours de leurmanipulation, des risques d'autant plus préoccupants queles connaissances suffisantes pour en apprécier rapidementet avec certitude l'impact sur les manipulateurs et sur l'en-vironnement ne sont pas disponibles (11, 13, 17, 20, 21, 22).

Les risques résultent essentiellement d'un contact direct(peau, muqueuse, cornée...) avec la substance anticancéreu-se, ou de son inhalation sous forme d'un aérosol médica-menteux se formant pendant la préparation, de l'administra-tion sans précautions particulières ou à la suite d'un acci-dent (bris de flacon, projection cutanée ou oculaire, piqûremalencontreuse...).Les effets indésirables des cytotoxiques pour le manipula-teur peuvent être immédiats ou retardés (25).

1. Toxicité immédiate (27, 38, 55)

1.1. Réactions générales

Rougeur du visage, œdème palpébral, prurit avec rash éry-thémateux ou réaction urticante des membres supérieurs,ulcérations de la muqueuse nasale, réactions asthmati-formes, nausées ont été rapportés.

Céphalées, vertiges, étourdissements, perte des cheveux,sont observés également mais de façon épisodique.

1.2. Réactions locales

Des irritations plus ou moins graves dues au contact directavec le médicament peuvent être observées, ainsi que desnécroses cutanées localisées après piqûre malencontreuse.

2. Toxicité retardée (11, 38, 39, 40, 42, 55)

2.1. Atteintes hépatiques

Trois cas d'atteintes hépatiques ont été rapportés, dans unemême publication, chez trois infirmières manipulant descytotoxiques. Toutefois, l'imputabilité réelle de ces médica-ments n'a pas été pas établie.

2.2. Effets mutagène et carcinogène potentiels

En fonction d'un risque probable d'effet carcinogène descytotoxiques chez les malades traités à long terme, un effetde même type a été envisagé chez les personnes qui fabri-quent, préparent ou administrent ces médicaments.

À ce jour, aucun cas de carcinogénicité ou de tératogénici-té n'a été observé. Toutefois, certaines études laissent planerde lourdes incertitudes car elles font état de :

- détection de certaines substances anticancéreuses ou deleurs métabolites dans les urines de ceux qui les manipulent(cyclophosphamide, platine, alkylants) ou dans l'ambiancede travail (5 fluoro-uracile) (28),

- mutagenèse in vitro, sur des bactéries, induite par l'urined'infirmières manipulant ces médicaments (6, 8, 14, 28, 70),

- altérations chromosomiques établies par dénombrementdes échanges de chromatides sœurs.

La pertinence et la validité de ces études sont sujettes à cau-tion et beaucoup n'ont pu être confirmées par la suite. Il n'en reste pas moins que les agents anticancéreux restentsuspects. D'autant qu'il existe une possibilité de toxicitécumulée pour l'organisme, capable d'entraîner des lésionsd'abord non apparentes cliniquement, mais qui, lorsqu'ellesle deviennent, sont sérieuses et souvent irréversibles. Ainsi,un risque carcinogène à long terme ne peut être écarté enl'état actuel de nos connaissances (58). Il est même démon-tré dans le cas des alkylants notamment chez les patients traités.

2.3. Effets sur la descendance (60, 62, 68)

Des études finlandaises et françaises rapportent une aug-mentation du nombre des malformations (une étude) et desavortements (deux études) chez les personnes exposées auxcytotoxiques. Récemment, une augmentation de l'incidencedes grossesses extra-utérines (2 %) lors de l'exposition auxsubstances anticancéreuses pendant le premier trimestre(une étude) a été rapportée.

Les effets sur la spermatogenèse ou les fonctions testicu-laires chez les manipulateurs mâles ne semblent pas avoirfait l'objet d'études particulières mais ne peuvent être écar-tés en fonction des données connues chez les malades traités.

Les connaissances actuelles sont insuffisantes pour prouverde façon formelle que les cytotoxiques exposent ceux quiles manipulent aux effets néfastes suspectés. Toutefois, desfaisceaux de présomptions sont suffisants pour déclarer queles agents anticancéreux doivent être manipulés avec d'ex-trêmes précautions.

La nature de ces précautions diffère suivant l'importance du"contact". Il n'y a pas de comparaison possible entre descentres ou des unités de soins hautement spécialisés en can-cérologie et des services hospitaliers ne réalisant qu'unnombre restreint de chimiothérapies. Par ailleurs, ilconvient de tenir compte de la toxicité des produits mani-pulés qui ne présentent pas tous le même danger.

16

PROTECTION DU MANIPULATEUR(11, 17, 20, 21, 22, 39, 40, 42, 49, 59, 71)



La quantification de l'importance de ces effets n'est pasaisée. Il est possible de faire appel à des notions subjectives :

- niveau I : préparation et administration occasionnelles,

- niveau II : préparation et administration en quantité modérée,

- niveau III : préparation et administration de façon intensive.

L'importance du contact, quantifiée par l’indice de contactcytotoxique (ICC), peut également être appréciée (66) :

ICC =nR + nA

nH

nR : nombre de reconstitutions ou de préparations réaliséespar une même personne pendant une période déterminée.

nA : nombre d'administrations réalisées par une même per-sonne pendant la même période.

nH : nombre d'heures de travail de la personne durant lapériode déterminée.

Exemple : pour 10 préparations (si une cure comprend lareconstitution de plusieurs cytotoxiques, chacun d’entreeux compte pour 1) et injections par une même infirmièrependant une semaine de travail de 39 heures :

ICC =10 + 10

39

Cet indice ne peut prétendre avoir une valeur scientifique-ment établie et n'est donc donné qu'à titre indicatif. Son seulmérite est de permettre de distinguer de façon chiffrée les 3niveaux précédents :

- niveau I : indice < 1

- niveau I : compris entre 1 et 3

- niveau III : indice > 3

Son défaut essentiel est qu'il ne tient pas compte du degréde risque qui diffère suivant la nature des médicaments, nid’une éventuelle toxicité cumulative.

Un niveau de risque coté III justifie l'existence d'une unitéde reconstitution centralisée.

Pour un niveau de risque coté II, une unité de reconstitutioncentralisée est souhaitable. Faute de mieux, la reconstitu-tion des médicaments anticancéreux devrait être faite soushotte à flux laminaire vertical ou caisson étanche.

Pour un niveau de risque coté I, les dispositions précédentessont souhaitables. Faute de mieux, il est indispensable demettre en œuvre des mesures de précaution minimales.

Bonnes pratiques de manipulation des médicaments anticancéreux : recommandations minimales niveau I (2, 26, 53, 54, 64, 66, 74)

Les risques réels ou potentiels liés à la manipulation desmédicaments cytotoxiques nécessitent de mettre en œuvredes mesures de protection adaptées à l'importance du risque.

Lorsque la manipulation est occasionnelle (niveau I), il nesemble pas indispensable, même si cela reste souhaitable,d'avoir recours à une reconstitution sous hotte ou isolateur.Des précautions minimales sont cependant à respecter quiconcernent :

- la bonne connaissance des médicaments utilisés,

- les locaux de préparation,

- le matériel : vêtements, plan de travail, matériel de travail,

- le personnel qui manipule ou administre les médicaments,

- les méthodes de travail (reconstitution, administration),

- l'environnement.

Les conditions préalables aux bonnes pratiques de manipu-lation des médicaments cytotoxiques sont les suivantes.

1. Nécessité de bien connaître les cytotoxiques utilisés

Aucune manipulation de cytotoxiques ne devrait être entre-prise sans que soient connues des données indispensables(cf monographies) :

- présentation : poudre, liquide...,

- solvant de reconstitution : nature, volume,

- stabilité, conditions optimales de conservation,

- compatibilité avec le matériel utilisé : verre, poche souple,filtre, site implantable...

- attitude à adopter en cas de contact accidentel.

2. Locaux de préparation

La chimiothérapie doit être préparée dans une pièce réser-vée, si possible, à cet usage et présentant les caractéris-tiques suivantes :

- isolée et calme,

- fenêtres pouvant être fermées de façon étanche pendant lapréparation,

- à l'abri des courants d'air (éviter tout mouvement d'air tropimportant),

- entretien et désinfection faciles,

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- présence d’une surface de préparation lisse, non absor-bante et lavable,

- présence d'un réfrigérateur et de rangements adaptés austockage des produits fragiles,

- présence de tout le matériel nécessaire et des produitsindispensables à la préparation elle-même et à la sécurité dupersonnel.

Il est interdit de fumer, manger, boire dans ce local.

L'accès de la pièce, particulièrement pendant la phase dereconstitution, est réservé au(x) seul(s) manipulateur(s) etinterdit aux autres personnes grâce à un panneau ou un logospécifique tel que celui retenu par la société française depharmacie clinique. Il convient d'éviter les termes : danger, cancer, toxique...présentant un caractère inutilement dramatisant.Exemple de panneau :

Exemple de logo :

3. Matériel

En dehors des médicaments eux-mêmes, les manipulateursdoivent avoir à leur disposition immédiate un ensemble dematériel approprié à leur manipulation.

3.1. Vêtements

- Blouses à manches longues et poignets tricotés réservéesà cet usage.

- Masques de protection jetables de type chirurgical.

- Éventuellement calot.

- Lunettes de protection enveloppantes ou écran de protec-tion en plastique.

- Gants à usage unique stériles ou non. Les gants, qu'ilssoient en vinyle ou en latex, peuvent être perméables à cer-tains cytotoxiques dans des conditions expérimentales assezéloignées des conditions habituelles d'emploi. La logiqueveut qu'un maximum de précautions soient prises en utili-sant des gants épais (44, 53).

Les gants chirurgicaux en latex destinés habituellement auxorthopédistes sont les plus souvent préconisés. Malgré leurépaisseur, le manipulateur conserve une bonne sensationtactile ; de plus, ils possèdent des manchettes longues.Compte tenu de l'amélioration de qualité des gants vinyle etd'un risque d’hypersensibilité au latex, cette préférence peutêtre discutée. Assez souvent, deux paires de gants mises l'une sur l'autresont préconisées (deux paires latex ou une paire latexrecouverte d'une paire de vinyle). Pour un travail sous hotte,des gants non poudrés doivent être préférés.

3.2. Protection du plan de travail

- Champs de soin (stérile ou non) comportant une faceabsorbante et une face imperméable.

- Conteneurs à large ouverture de même type que ceux rete-nus pour la collecte des aiguilles souillées et du matérielcontondant. Ils doivent être remplis, au plus, au trois quartsde leur capacité, fermés de façon inviolable et incinérés.

- Sacs pour la collecte des déchets.

3.3. Matériel de travail

- Compresses stériles.

- Papier absorbant (cellulose...).

- Seringues verrouillables de contenances diverses,seringues et tubulures opaques.

- Aiguilles à usage unique de grand calibre.

- Prises d'air hydrophobes.

- Flacons stériles vides.

- Antiseptiques.

- Alcool à 70 %.

- Solution ophtalmique de rinçage oculaire.

- Matériel de transport rigide ainsi que diverses étiquettes sila chimiothérapie est préparée dans une zone centrale.

Il peut être pratique et judicieux de confectionner un néces-saire comprenant le matériel utile.

3.4. Personnel en contact avec les médicaments anticancéreux

Le personnel affecté à la manipulation des cytotoxiques doitfaire l'objet (55) :

- d'une sélection préalable qui vise à écarter, après décisionlocale de la médecine du travail et/ou du comité d'hygièneet de sécurité, les femmes enceintes ou qui allaitent ainsique les personnes qui présentent une intolérance reconnue àces médicaments,

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MANIPULATION DE PRODUITS TRÈS ACTIFSENTRÉE RÉGLEMENTÉE



- d'une formation pratique et d'une information complètedestinées à faire comprendre la nécessité de respecter dansson intégralité le protocole établi ; des sensibilisationspériodiques sont souhaitables,

- d'une surveillance médicale particulière.

La nécessité d'une planification des périodes de manipula-tions dans les centres réalisant un nombre important de chi-miothérapies (niveau III) fait l'objet de divergences d'opi-nions. Certains préconisent de ne pas affecter à ce type d'ac-tivité une même personne. Cette recommandation est discutable puisqu'elle laisse pla-ner un doute sur les mesures de protection mises en œuvre.En outre, il semble admis que les fautes de manipulationsdiminuent souvent avec l'habitude. En conséquence, ilappartient à chaque centre de choisir sa politique en lamatière.Quelle que soit la décision, il est important de tenir un étatjournalier et nominatif des activités de préparation et dupersonnel qui les pratique.

3.5. Méthodes de travail (reconstitution, administration)

* Bonnes pratiques de reconstitution des médicamentscytotoxiques (67)

Elles supposent que soient réunies les conditions énoncéesauparavant :

- protection de la zone de travail par un champ de soin,

- lavage antiseptique des mains,

- habillage : blouses à manches longues et poignets serrés,masques, lunettes, calot éventuellement, gants à usageunique (cf Matériels de travail) ; ces derniers seront régu-lièrement changés si la manipulation dure longtemps.

** Cas des préparations en ampoules (67)

- Faire descendre dans le corps de l'ampoule, par simplepercussion, tout le produit situé dans la pointe.- Désinfecter la pointe de l'ampoule.- Entourer celle-ci d’une compresse afin d'éviter, aumoment de la brisure, la projection de médicament ou unecoupure au niveau des gants ou des doigts.- Prélever la quantité nécessaire dans une seringue d'unvolume au moins supérieur de 25 % au volume à injecter.- Recueillir le volume en excès et chasser l'air dans unecompresse stérile.- Désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement et lajeter, sans la recapuchonner ou la tordre, dans un conteneurà large ouverture adapté à cet usage.- Adapter sur la seringue à embout verrouillable («luerlock») une aiguille munie de son cache protecteur ou unbouchon, avant l'usage qui doit en être fait.

** Cas des préparations en flacon type pénicilline

— Mise en solution des poudres (35, 67)

- Désinfecter le bouchon du flacon.

- Prélever dans une seringue à embout verrouillable laquantité de solvant utile. Prévoir une seringue de contenan-ce au moins supérieure de 25 % au volume à injecter.

- Transvaser lentement le solvant dans le flacon par petitesfractions qu’il faut faire couler doucement le long desparois en ayant soin d'entourer le goulot et l'embase del'aiguille d'une compresse stérile afin d'éviter toute disper-sion d'aérosol médicamenteux dans l'atmosphère. Cette opération crée, si le volume de solvant est important,une surpression qu'il est préférable de compenser par lestechniques classiques :. soit utiliser une prise d'air hydrophobe dont le percuteurest placé au–dessus du liquide ; après ajout du solvant, aspi-rer dans la seringue une bonne quantité d'air du flacon afind'y créer une pression négative. L'air peut être maintenudans la seringue ou rejeté dans un flacon stérile vide,. soit utiliser un dispositif de transfert muni d'un filtre : dis-pensing pin (Bruneau), cytosafe (Bioser),. soit injecter du solvant par petite fraction mais en aspirantun peu d'air du flacon entre chaque ajout. L'air aspiré sera,au total, égal au volume de solvant transvasé ; il peut êtremaintenu dans la seringue ou rejeté dans un flacon stérile vide.

- Agiter le flacon de façon à dissoudre totalement la poudretout en maintenant piquée dans le bouchon l'aiguille soli-daire de sa seringue. Certains cytotoxiques (cyclophospha-mide, ifosfamide) nécessitent une longue agitation. Ne paschauffer pour accélérer la dissolution.

— Prélèvement après dissolution éventuelle (67)

- La technique de prélèvement dépend de la méthode decompensation utilisée :. avec une prise d'air hydrophobe : éviter que du liquiden’entre en contact avec le filtre,. avec un système de transfert : aucune difficulté particulière,. avec la technique de l'aspiration d'air (cf supra) : il y ajoutd'une quantité d'air emprisonné dans la seringue et aspira-tion d'une quantité équivalente de liquide et ainsi de suitejusqu'à aspiration de la quantité nécessaire ; l'excès d'air estrejeté dans le flacon.

- Retirer avec précaution l'aiguille solidaire de sa seringueen ayant soin de placer une compresse stérile autour du goulot.

- Ajuster précisément le volume en rejetant l'excès de liqui-de dans une compresse stérile.

- Désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement et lajeter, sans la recapuchonner ou la tordre, dans un conteneurà large ouverture adapté à cet usage.

- Adapter sur la seringue à embout verrouillable (« luer lock »)une aiguille munie de son cache protecteur ou un bouchon,suivant l'usage qui doit en être fait.

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Toute préparation correctement identifiée et datée doit êtreadministrée dans les instants qui suivent.

Tout transport d'une unité centrale de reconstitution au ser-vice utilisateur doit être fait dans un conteneur rigide. Uneétiquette attire l'attention des utilisateurs sur le caractère dela préparation. Exemple :

** Addition d'un médicament à un liquide de rinçage ou de perfusion

- Maintenir en place ou placer un champ de soin.

- Prélever le produit comme énoncé ci-dessus.

- Ne pas désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement.

- Désinfecter le bouchon du flacon de perfusion ou de lapoche (si nécessaire).

- Transvaser le contenu de la seringue en ayant soin d'en-tourer l'aiguille et le bouchon d'une compresse stérile pen-dant toute la durée de l'opération et particulièrement lors duretrait de l'aiguille. Pour les flacons, si le volume à transva-ser est important, utiliser une prise d'air hydrophobe.

- Procéder aux opérations habituelles : mélange, mirage,étiquetage.

* Bonnes pratiques d'administration des médicamentscytotoxiques

** Médicaments injectables

Lors de l’administration de cytotoxiques, les mesures vesti-mentaires peuvent être moins rigoureuses que lors de lareconstitution pour ne pas alarmer le malade ou son entou-rage, et limitées, au minimum, au port de gants (une oudeux paires) et une blouse à manches longues et poignetsserrés.

— Flacons ou poches de perfusion

- Pour la connexion

. Expliquer le geste au malade.

. Vérifier la limpidité.

. Désinfecter le bouchon.

. Brancher le perfuseur en ayant soin d'entourer le percuteurd'une compresse stérile.

. Procéder à l'amorçage du dispositif en recueillant le liqui-de dans un récipient approprié. Cette technique provoqueune perte de médicament. En conséquence, certains préco-nisent de réaliser l'amorçage par un petit flacon de solvantseul puis de brancher la perfusion.

. Connecter tubulure et dispositif intraveineux en utilisanttoujours des embouts verrouillables.

. Régler le débit.

- Pour la déconnexion

. Procédure d'habillage identique.

. Faire un rinçage de veine. Certains préconisent de bran-cher un flacon de solvant seul pour purger la tubulure et évi-ter ainsi toute perte de cytotoxiques.

. Fermer le système de réglage de débit.

. Clamper l'extrémité distale de la tubulure.

- Désolidariser perfuseur et dispositif intraveineux en main-tenant une compresse stérile au niveau de l'embout du per-fuseur.

. Procéder à l'évacuation des déchets de manière à protégerl'environnement (cf. infra).

— Seringue à débit constant

Bien penser à utiliser une compresse stérile dans toutes lesmanœuvres de connexion et de déconnexion.

— Injection intratubulaire

Utiliser de préférence un perfuseur muni d'un robinet à troisvoies, sinon entourer l'aiguille et le site d'injection d'unecompresse stérile.Procéder à l'injection entre deux rinçages.

** Médicaments per os

— Éviter de manipuler à mains nues gélules et comprimés.Si tel a été le cas, procéder à un lavage des mains suivi d'unrinçage abondant.

— Ne jamais broyer les comprimés ni ouvrir les gélules.La possibilité d'une dispersion de particules dans l'atmo-sphère est trop importante et implique les risques d'inhala-tion ou d'irritation locale déjà évoqués.Cette précaution rend aléatoire tout ajustement précis deposologie par voie orale. Si le déconditionnement est impo-sé par les circonstances (pédiatrie, autogreffe de moelleosseuse), cette pratique doit faire l'objet d'une préparationen site central avec les précautions du niveau II ou duniveau III, en ayant soin de choisir, dans ces conditions, uneenceinte à flux laminaire sans recirculation d'air.

— Si des ampoules injectables sont utilisées pour l'admi-nistration orale, les plus grandes précautions doivent êtreprises lors de la manipulation (gants, lunettes, blouses àpoignets serrés) et le transport vers le malade. Utiliser unverre réservé à cette utilisation qui sera détruit à l'arrêt de lacure. En l'absence de données précises sur la fixation poten-tielle des médicaments sur la cellulose ou le plastique, lesgobelets à usage unique ne peuvent être conseillés.

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PRODUITS TRÈS ACTIFSRESPECTEZ LE PROTOCOLE DE PROTECTION



** Instillation intravésicale

— La veille de l'intervention, préparer le patient, expliquerle soin, la restriction hydrique, éventuellement l'alcalinisa-tion des urines nécessaires.

— Pour la reconstitution et l'instillation, la tenue vestimen-taire et le protocole de manipulation sont identiques à lavoie injectable.

— Réaliser la dilution terminale avant instillation intravési-cale :

- soit dans une seringue adaptée (de Guyon, avec emboutcathéter),

- soit dans un flacon ou une poche de solvant seul pour lava-ge vésical sur lequel est branché un nécessaire à lavagevésical.

— Relier le dispositif, avec les règles d'hygiène habituelles,à la sonde vésicale à double courant.

- Instiller la solution préalablement tiédie, purger la sondepuis la clamper ou la retirer.

— Laisser dans la vessie le temps prescrit (habituellement2 heures) puis faire uriner le malade.

— Après l'instillation, le faire boire abondamment.

— En cas de contact accidentel avec les urines (malade lui-même, personnel soignant), laver abondamment les zonestouchées.

** Applications locales

Utiliser des gants à usage unique.

3.6. Mesures de protection de l'environnement (13)

* Matériel à usage unique

Après reconstitution ou administration :

- collecter l'ensemble du matériel contondant dans desconteneurs rigides étudiés pour cet usage,

- enrouler dans le champ de soin tous les autres produitsayant servi aux opérations et les placer dans un double sacrigide (type sac Poupinel‚) et fermer solidement à l'aide desparadrap industriel ou par soudure ; l'étiqueter de façonappropriée. Exemple :

Traiter l'ensemble selon le protocole local d'élimination desdéchets contaminés.

* Flacons

** Vides

Ils peuvent être traités de la même façon que le matériel àusage unique.

** Contenant encore du médicament cytotoxique

— Ils sont à collecter dans un emballage étanche et incas-sable du même type que celui pouvant être utilisé pour lematériel à usage unique.

— Leur destruction peut se faire par incinération à condi-tion de n'avoir recours qu'à des fours homologués et brûlantà une température supérieure ou égale à 1 200°C. En raison de la variété des installations et des difficultéstechniques, il n'est pas possible de garantir l'absence derésidus volatils carcinogènes dans les fumées.

— Des techniques sûres et fiables sont publiées par l'OMSet garantissent l'absence de résidus carcinogènes. Elles sontcependant difficiles à mettre en œuvre et les réactifs quel-quefois plus dangereux que les produits cytotoxiques eux-mêmes.

— Elles devraient être réservées à des centres manipulantde fortes quantités de cytotoxiques et disposant d'un per-sonnel spécifiquement formé à cette tâche.

— Il faut se méfier de réactions simples publiées ici ou là,ou qui, bien qu'assurant l'inactivation du médicament,aboutissent à la formation de résidus pouvant conserver unpouvoir carcinogène.

* Projection sur les vêtements

— Ôter immédiatement les vêtements souillés et les placerdans un sac (ou double sac) étanche et solide. Faire suivrele circuit prévu pour le traitement du linge en contact avecun malade infecté.

— Si le liquide a traversé la blouse, suivre le protocoleadapté à la projection cutanée.

* Blessure du manipulateur (autopiqûre, coupure..)

** Aiguilles ayant servi uniquement à la préparation ou àune injection intratubulaire

— Lavage à l'eau puis au savon de la zone touchée suivid'un rinçage abondant.

— Conseil ou consultation médicale le cas échéant.

— Éventuellement applications des conseils prévus pourune extravasation.

— Surveillance de la zone touchée pendant 3 semaines.

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PRODUITS TRÈS ACTIFSÀ INCINÉRER SANS OUVRIR



** Aiguilles ayant servi à l'injection intraveineuse ou àtoute autre injection en contact avec le sang du malade

— Protocole identique

— Prendre en compte, éventuellement, l'existence d'unepathologie associée (hépatite, VIH).Sur le plan pratique, la déclaration auprès du médecin dutravail est obligatoire. Il est recommandé d’utiliser et d’ap-pliquer les recommandations du GERES (cf infra).

* Bris de flacon, renversement, écrasement au sol d'un comprimé

Il convient d’isoler la zone contaminée, de préparer le maté-riel adapté (gants, masque, matériel absorbant, sacs ouconteneurs épais) et de mettre deux paires de gants.

** Pour les liquides

— Utiliser un matériel absorbant adapté à l'importance durenversement. L'ouate de cellulose, les pansements absor-bants répondent parfaitement à ce besoin.

— Procéder au ramassage méticuleux des particules deverre et du liquide.

— Mettre l'ensemble du matériel utilisé et les débris ramas-sés dans un double sac non traversable (type sac Poupinel).

— Procéder à l'élimination par incinération.

** Pour les solides

— Faire de même avec un matériel absorbant humidifié.

— Laver à plusieurs reprises la zone où a eu lieu l'incident,avec un détergent, suivi d'un rinçage.

Sauf pour les anthracyclines, ne pas utiliser d'eau de Javelqui risque d'entraîner la formation de dérivés toxiques.

Bonnes pratiques de manipulation des médicaments cytotoxiques : recommandations minimales niveaux II et III

1. Généralités

Chaque fois que possible, il est souhaitable (niveau I),recommandé (niveau II) ou nécessaire (niveau III) d'insti-tuer des conditions optimales pour la reconstitution descytotoxiques en milieu hospitalier.

Elles peuvent faire appel :

- pour le niveau I ou II : à de simples hottes à flux d'air lami-naire vertical réservées à cet usage, situées directementdans le service ou dans un lieu spécifique, en particulier leservice pharmaceutique,

- pour le niveau II et III, voire le niveau I : à une structurecentralisée de préparation des cytotoxiques.

Cette structure fonctionne généralement sous la responsabi-lité des pharmaciens, avec un personnel spécifiquemententraîné à cette tâche. Elle est composée :

- soit d'une salle blanche ou d'une salle propre comprenantdes hottes à flux d'air laminaire vertical. En l'absence denormes, il est difficile de fixer rigoureusement une frontiè-re entre salle blanche et salle propre et de définir, in fine,quelle solution retenir. Chaque établissement doit mener saréflexion et retenir une solution compatible avec la rigueur,le bon sens et les contraintes économiques (la perfection entermes de niveau de contamination bactériologique est plusdu niveau industriel qu'hospitalier)

- soit d'isolateurs (travail en isotechnie).

Ce type de structure nécessite une formation théorique ettechnique spécifique. Il ne peut être question, ici, de se sub-stituer à ces dernières mais simplement de donner des infor-mations générales destinées à faire connaître cette activité àceux qui ne la pratiquent pas. Certaines données peuventêtre reprises et adaptées dans le cas de préparations effec-tuées directement dans le service.

2. Principe d'organisation du travail en unité centralisée

Toutes les procédures doivent être écrites.

2.1. Personnel

Le personnel affecté à la manipulation descytotoxiques doitfaire l'objet :

- d'une sélection préalable qui vise à écarter, selon des pro-cédures à établir localement avec la médecine du travailet/ou le comité d'hygiène, de sécurité et des conditions detravail (CHS-CT), les femmes enceintes ou qui allaitentainsi que les personnes qui présentent une intolérancereconnue à ces médicaments,

- d'une formation pratique et d'une information complètedestinées à faire comprendre la nécessité de respecter dansson intégralité le protocole établi ; des sensibilisationspériodiques sont souhaitables,

- d'une surveillance médicale particulière.

La nécessité d'une planification des périodes de manipula-tions dans les centres réalisant un nombre important de chi-miothérapies (niveau III) fait l'objet de divergences d'opi-nions. Certains préconisent de ne pas affecter à ce type d'ac-tivité une même personne.

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Cette recommandation est discutable puisqu'elle laisse pla-ner un doute sur les mesures de protection mises en œuvre.

En outre, il semble admis que les fautes de manipulationsdiminuent souvent avec l'habitude. En conséquence, ilappartient à chaque centre de choisir sa politique en lamatière.

Quelle que soit la décision, il est important de tenir un étatjournalier et nominatif des activités de préparation et dupersonnel qui les pratique.

2.2. Prescriptions

La prescription est constituée d'une ordonnance :

- nominative, datée et signée par le prescripteur,

- contenant les renseignements sur le malade : nom, pré-nom, âge, poids, taille, surface corporelle,

- détaillant le protocole : nom des médicaments, posologie,voie, vecteurs d'administration, date et heure de l'adminis-tration,

- donnant des souhaits quant au mode de présentation :seringue, poche...

Le support peut être informatisé.

2.3. Analyse de la prescription

L’analyse de la prescription est un acte pharmaceutique. Un dossier est ouvert pour chaque malade.

Il faut vérifier la prescription par rapport au protocoleprévu. Chaque différence doit faire l'objet d'un contrôle.

Il est utile de comptabiliser les doses de cytotoxiques pres-crites, car certains cytotoxiques présentent des toxicitéscumulatives.

2.4. Feuilles de fabrication

Chaque préparation fait l'objet d'une fiche de fabrication quireprend :

- les identifications complètes du malade, du prescripteur etdu service,

- la date de fabrication et le "préparateur responsable",

- les médicaments utilisés : nature, dosage, nombre etnuméro de lot,

- le solvant de reconstitution et celui de dilution ainsi queles quantités utilisées de chacun,

- le contenant : poche, flacon, seringue, cassette,

- la concentration finale,

- la durée de stabilité préconisée,

- le double de l'étiquette,

- le numéro d'ordonnancier.

2.5. Contrôle

Il comprend au minimum :

- la concordance entre les produits utilisés et la prescriptionpar contrôle des flacons utilisés,

- les calculs effectués,

- la limpidité de la solution et une estimation grossière duvolume,

- l'étiquetage.

2.6. Expédition vers l'unité de soins

Les préparations sont acheminées dans les unités de soinsavec un soin rigoureux selon des méthodologies adaptées àchaque hôpital.

Le stockage dans les unités de soins doit être individualiséet un contrôle par la pharmacie permet de récupérer les pro-duits non utilisés pour les recycler ou pour les détruire.

3. Préparation sous hotte à flux d'air laminaire vertical (3, 64, 66)

La hotte peut être soit dans un service de soins, soit dansune salle propre ou blanche (local protégé des contamina-tions extérieures). La hotte est réservée à la seule manipu-lation des cytotoxiques.

3.1. Les locaux

* La salle propre (cf supra)

* La salle blanche

Une salle blanche doit répondre à quatre critères :

- hermétisme,

- surpression,

- facilité de nettoyage,

- conformité à la norme AFNOR X44-102.

3.2. Organisation du travail

* Sas d'entrée

Le personnel après avoir mis une tenue adaptée (pyjama,casaque chirurgicale, masque, gants et coiffe) et procédé àun lavage chirurgical des mains doit pénétrer dans la salleblanche par un sas d’entrée.

23



* Matériel

Le matériel est introduit après décontamination. Tout le matériel nécessaire à la reconstitution doit être pré-paré à l'avance. Tout ce qui est introduit dans la hotte doitêtre stérile.

* Choix de la hotte

Le choix devra se porter sur des hottes de type 2A répon-dant à la norme AFNOR X44-101, à flux d'air vertical etprésentant une vitre de façade, assurant la protection dumanipulateur des risques d'inhalation ou de projection ocu-laire. 70 % de l'air sont recyclés après filtration sur filtreHEPA‚ et 30 % dans la pièce remplacés par l'air pénétranten avant du plan de travail constituant ainsi une veine degarde protégeant le manipulateur.Les hottes ne doivent pas être surdimensionnées sous peinede risquer une entrée d'air extérieur non filtré : volume total< 0,5 m3 et profondeur : < 75 cm.

* Utilisation de la hotte

Il ne faut pas :

- arrêter la hotte entre 2 préparations,

- y introduire du matériel non stérile ou non décontaminé,

- encombrer le volume de travail, ce qui perturbe l'écoule-ment laminaire,

- y introduire les produits nécessaires à deux fabricationsdifférentes,

- utiliser le flux pour d'autres types de préparations quecelles des cytotoxiques.

Des contrôles périodiques doivent être institués :

- vitesse du flux,

- contrôle bactériologique,

- contrôle du colmatage des filtres.

4. Préparation avec un isolateur (45, 64)

Compte tenu du coût et de la spécificité du type d'appa-reillage, il ne peut être question que d'un travail en unitécentrale qui doit être localisée dans un local pharmaceutique.

L'isotechnie, ou travail en isolateur, a la particularité de nepas demander de locaux particuliers puisque l'aire de travailstérile est parfaitement isolée de l'extérieur.

Néanmoins, par simple bon sens, il est prudent de placerl'isolateur dans une pièce relativement vaste afin d'y stockerles produits nécessaires à la préparation et à l'entretien dumatériel.

* Équipement des locaux : unité d'isotechnie

L'unité d'isotechnie comprend différentes parties.

** Un isolateur principal

C'est une "bulle" en PVC souple maintenue par une struc-ture métallique, gonflée d'air stérile et munie de filtres d'en-trée et de sortie d'air. À l'intérieur se trouve une surface detravail, des modules de rangement, un réfrigérateur.Cette enceinte est munie d’hémiscaphandres ventilés danslesquels vont se placer les manipulateurs. Ceux-ci enfilentdes gants en latex épais (parfois revêtus de gants vinyle)pour réaliser les préparations.D'autres modèles d'enceintes existent dans lesquels l'hémi-scaphandre ne sert qu'à la préparation du matériel nécessai-re à la fabrication. Cette dernière est faite grâce à des gantslatéraux.

** Un isolateur satellite mobile

Rigoureusement identique au précédent, quoique de pluspetite taille et ne comprenant pas d’hémiscaphandre, il per-met de stériliser le matériel et les médicaments destinés àêtre introduits dans l'isolateur central.

La connexion entre isolateur principal et satellite est pos-sible par une double porte de transfert étanche qui permetde mettre en communication les deux isolateurs stérilessans jamais rompre cette stérilité.

** Des conteneurs de transfert

Ces conteneurs de petite taille permettent également d'in-troduire, par un système de connexion identique au précé-dent, des produits stérilisés à l'intérieur de l'isolateur princi-pal. Ils permettent également d'évacuer les déchets des pré-parations de la journée.

Les isolateurs sont stérilisés suivant les besoins par desvapeurs d'acide peracétique à 10 %, lequel est évacué parpoussée d'air stérile.

** Travail en isolateur

Le travail en isolateur ne demande pas de condition opéra-toire particulière. Il faut cependant une bonne habitude pour travailler avecdes gants relativement épais et surtout de sérieuses qualitésd'organisation pour être sûr de ne rien avoir oublié.Les gants sont nettoyés tous les jours et la bulle habituelle-ment toutes les semaines.

** Contrôle

- Contrôle bactériologique de stérilité de la bulle.

- Intégrité des gants ou de la bulle.

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Conduite à tenir en cas d’incidents liés à la mani-pulation des cytotoxiques

Des incidents sont possibles lors de toute manipulation demédicaments. Dans le cas des cytotoxiques, ils prennent unrelief particulier et nécessitent de mettre en œuvre immé-diatement des mesures simples et connues de tous : person-nel pharmaceutique, infirmiers, aides-soignants...

Des consignes écrites, la présence immédiate du matérielnécessaire facilitent le respect des mesures préconisées.

1. Projection cutanée

En cas de projections cutanées lors de la reconstitution descytotoxiques, il convient de :

- laver abondamment à l'eau puis au savon doux suivi d'unrinçage abondant, - utiliser une pommade adoucissante (cold cream), en cas desensation de brûlure,- faire une déclaration d'accident de travail et de consulterla médecine du travail.

Il est à noter qu’il est facile d'éviter les projections cutanéespar le respect des mesures d'habillement.

2. Projection oculaire

En cas de projections cutanées lors de la reconstitution descytotoxiques, il convient de :

- laver immédiat à l'eau du robinet (au moins 5 minutes) ouavec une solution ophtalmique de rinçage oculaire typeDACRYOSÉRUM®...

- faire une déclaration d'accident de travail et de consulterla médecine du travail.

- en cas de projection sur les lunettes, nettoyer celles-ciabondamment à l'aide d'un détergent, puis procéder à unlavage abondant.

Le port de lunettes de protection enveloppantes évite cesincidents.

3. Contact avec les gants

Changer immédiatement les gants.

4. Attitude immédiate en cas de bris de flacon ou d’écrasement de comprimés ou de gélules (5, 74)

4.1. Généralités

- Isoler la zone contaminée.

- Préparer le matériel adapté : gants, masque, matérielabsorbant, sacs ou conteneurs épais.

- Mettre deux paires de gants et deux masques.

4.2. Cas des liquides

- Utiliser un matériel absorbant adapté à l'importance durenversement. L'ouate de cellulose, les pansements absor-bants répondent parfaitement à ce besoin.

- Procéder au ramassage méticuleux des particules de verreet du liquide. Mettre l'ensemble du matériel utilisé et lesdébris ramassés dans un double sac non traversable (typesac Poupinel) et procéder à l'élimination par incinération.

4.3. Cas des solides

- Faire de même que pour les liquides avec un matérielabsorbant humidifié.

- Laver à plusieurs reprises la zone avec un détergent suivid'un rinçage.

Sauf pour les anthracyclines, ne pas utiliser d'eau de Javelqui risque d’entraîner la formation de dérivés toxiques.

5. Attitude immédiate en cas de réception de cartons contenant des flacons endommagés

- Isoler le(s) cartons(s) suspect(s).

- Enfiler deux paires de gants à usage unique et se munir de2 masques chirurgicaux en cas de produits pulvérulents.

- Se protéger les avant-bras (blouse à poignets serrés).

- Placer les récipients cassés ou contaminés dans des conte-neurs épais (type sac Poupinel) qui seront étiquetés puisincinérés. Exemple :

- Placer les emballages souillés dans un ou deux cartonsrigides et de taille supérieure qui seront étiquetés et détruitsde la même façon.

- Se débarrasser des masques et gants de même.

- Se laver les mains à l'eau savonneuse à deux reprises etrincer abondamment.

- Avertir le fabricant pour qu'il renforce la qualité de l'em-ballage ou qu'il revoie les conditions de livraison.

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PRODUITS TRÈS ACTIFSA INCINÉRER SANS OUVRIR



6. Destruction des produits périmés

Il faut envisager avec le laboratoire fabricant ou distributeurla meilleure méthode de destruction ou, mieux, la reprisedes médicaments périmés pour destruction (10).

Elle peut se faire par incinération à condition de n'avoirrecours qu'à des fours homologués et brûlant à une tempé-rature supérieure à 1 200°C. En raison de la variété des ins-tallations et des difficultés techniques, il n'est pas possiblede garantir l'absence de résidus volatils carcinogènes dansles fumées. En conséquence, cette méthode est contestée par certainsqui préconisent plutôt une destruction chimique.

Des techniques sûres et fiables, publiées par l'OMS, garan-tissent l'absence de résidus carcinogènes. Elles sont cependant difficiles à mettre en œuvre et les réac-tifs sont quelquefois plus dangereux que les cytotoxiqueseux-mêmes. Elles devraient être réservées à des centresmanipulant de fortes quantités de cytotoxiques et disposantd'un personnel spécifiquement formé à cette tâche. Il faut seméfier de réactions simples publiées ici ou là et qui, bienqu'assurant l'inactivation du médicament, aboutissent à laformation de résidus gardant un pouvoir carcinogène oumutagène.

Recommandations concernant la réception, lerangement et la délivrance des cytotoxiques par lapharmacie

L'équipe pharmaceutique ne doit pas être oubliée dans lesmesures de sécurité, même dans les services qui ne procè-dent pas à une reconstitution centralisée des médicamentscytotoxiques.

L'ensemble du personnel pouvant être en contact avec cesproduits, pour quelle que raison que ce soit, doit être sensi-bilisé, sans dramatisation, aux précautions particulièresqu'ils nécessitent lors de leur rangement ou de leur déli-vrance et particulièrement si un incident se produit (bris deflacon, colis endommagé...).

Ces mesures ne sont en fait qu'un renforcement des mesureshabituelles.

1. Réception et rangement des médicaments cytotoxiques

1.1. Établir une liste exhaustive des médicaments concer-nés par ces mesures.

Cette liste ne se limite pas forcément aux seuls cytotoxiques.

Parmi les autres médicaments présentant un risque réel bienque moindre en cas de bris de flacon, il peut être cité :CYMÉVAN®, FOSCARNET®, PENTACARINAT®,MITHRAMYCINE®, neuroleptiques, aminosides, anesthé-siques volatils.Il faut insister sur les produits normalement en stock dansl'établissement (prendre par exemple la liste publiée parDossier).

Lors d'une commande et tout particulièrement s'il s'agit d'unproduit nouveau ou inhabituel, apposer sur le double de lacommande servant à la réception une marque (exemple :tampon ”Précautions”) visant à renforcer la vigilance duréceptionnaire.Il faut regrouper lors du stockage l'ensemble des cyto-toxiques dans un endroit isolé des autres médicaments, et yapposer les consignes de sécurité et la conduite à tenir encas de bris de flacon ou écrasement de comprimés.

1.2. Distribution

Lors de la distribution, il convient de :

- prendre son temps,

- lire attentivement le nom et le dosage (ne pas accepter deprescription en sigle) et comparer éventuellement la deman-de avec le protocole déposé à la pharmacie,

- placer obligatoirement les flacons et ampoules dans unrécipient de collecte (plateau, haricot, sac, carton...), ne pastoucher les comprimés avec les mains,

- utiliser un conteneur rigide ou un sac de plastique portantles noms du service et du malade nécessaires pour la mani-pulation des médicaments pour l'envoi au service. Exemple :

1.3. Attitude immédiate en cas de bris de flacon ou d'écra-sement de comprimés ou de gélules

Cf supra Protection du manipulateur.

1.4. Attitude immédiate en cas de réception de cartonscontenant des flacons endommagés


1.5. Destruction des produit périmés


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PRODUITS TRÈS ACTIFSRESPECTEZ LE PROTOCOLE DE PROTECTION



Généralités

Les mesures destinées à protéger le personnel manipulantles cytotoxiques sont maintenant bien établies. Il est loind'en être ainsi à l'égard des excreta (urines, selles) et vomis-sures qui peuvent également être source d'incidents chezune catégorie de personnel moins sensibilisée aux risquesque les infirmiers ou les préparateurs en pharmacie.

Le risque tient au fait qu'une grande majorité des médica-ments cytotoxiques se retrouve inchangée, ou sous forme demétabolites actifs, dans l'urine ou les selles et, vraisembla-blement, dans la salive et la sueur des malades traités.En outre, les médicaments administrés par voie orale peu-vent se retrouver dans les vomissures consécutives à leur prise.Les risques sont encore plus importants si les médicamentscytotoxiques sont administrés par voie intravésicale.

Il est donc tout à fait pertinent de prévoir un protocole deprotection destiné à protéger le personnel en contact avecles excreta et les vomissures des malades traités par cyto-toxiques. Plus que sur des données bien établies, il reposesur le simple bon sens.

Information du personnel

Une information simple, non dramatisante, est la conditionindispensable à la compréhension des précautions àprendre.Il n'y a, à l'heure actuelle, aucun fait permettant d'envisagerune toxicité autre que locale pour les personnes manipulantles excreta.

Le personnel ne doit pas oublier son devoir de réserve àl'égard du malade qui peut ignorer la nature des médica-ments administrés.

Mesures de protection vestimentaire

1. Gants (65)

Le port de gant (une ou deux paires) est la mesure minima-le à respecter. La nature des gants (vinyle ou latex) fait tou-jours l'objet de discussion (cf supra Protection du manipu-lateur). Toutefois les gants en latex semblent présenter cer-tains avantages : ils sont plus confortables, peuvent êtreépais, avoir des manchettes longues et serrées au poignet. `La possibilité de mettre une double paire de gants (vinylesur latex) est envisageable.

2. Blouse à poignets serrés

Elle assure une protection supplémentaire en cas de renver-sement d'urine et de ce fait son port est fortement conseillé.En outre, elle permet de compenser le défaut d'ajustementdes gants au niveau des poignets.En aucun cas la manipulation des excreta ne devra se faireavec un vêtement à manches courtes.

3. Masque chirurgical et lunettes de protection

L'utilisation d'un masque et de lunettes de protection est unemesure logique. Cependant elle est peu réalisable en pratique dans lachambre puisqu'elle contribue à créer un climat d'anxiétéchez le malade ou l'entourage. En conséquence, ils nedevront être portés que lors du transvasement des excretahors de la chambre ou en cas d'administration intravésicaledes cytotoxiques.

Matériel de recueil des excreta

Le matériel de recueil (bassin, urinoir, bocal) après utilisa-tion, est rincé abondamment à l'eau du robinet puis lavéavec un détergent habituel et à nouveau rincé. L'eau deJavel, autrefois conseillée, semble à éviter puisqu'elle peutentraîner la formation de composés toxiques avec certainsanticancéreux et altère le matériel en acier inoxydable.

Le matériel "contaminé" peut être identifié avec un signe dereconnaissance discret mais suffisant pour attirer l'attentiondu personnel sur les précautions à prendre.

Élimination des excreta et vomissures

Aucune règle n'est clairement établie.

Certains préconisent l'incinération des excreta. Cette procé-dure semble abusive.

Beaucoup de malades traités par cytotoxiques sont auto-nomes et vont dans les toilettes du service ou de la chambre. Il n'y a donc pas de raison de réserver un traitement parti-culier aux excreta.

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RECOMMANDATIONS CONCERNANT LA MANIPULATION DES EXCRETA ETDES VOMISSURES DES MALADES RECEVANT DES CYTOTOXIQUES (9, 32, 40, 69)



La majorité des anticancéreux est administrée par voieintraveineuse.Toutes les mesures susceptibles de protéger le faible capitalveineux disponible doivent être mises en œuvre comptetenu du fait que les cures successives de médicaments géné-ralement agressifs vont l'éprouver.

Le matériel

Les injections intraveineuses directes doivent être excep-tionnelles et remplacées par des injections dans la tubulurede perfusion (injection dite intratubulaire).L'abord vasculaire est réalisé à l'aide d'un cathéter centralou d'un cathéter court. Des ailettes facilitent le maintien dudispositif qui doit être total. Chez ces malades, la mise enplace du matériel doit être réservée à un personnel infirmierexpérimenté.Le site d'abord vasculaire peut être protégé de l'environne-ment par un film dermique transparent ou un pansementspécifique (type VECAFIX®, PRIMAPORE®...) permet-tant une visualisation du point d'injection.

Tout œdème ou réaction anormale (rougeur, allergie...)entraîne l'arrêt immédiat de l'injection afin de ne pas risquerles graves conséquences d'une extravasation (utiliser desantiseptiques ne colorant pas les tissus). Cependant, cer-tains anticancéreux : fluorouracile, doxorubicine, daunoru-bicine... entraînent parfois une intolérance locale qui ne doitpas être confondue avec une extravasation (cf Attitude pra-tique en cas d’extravasation d’anticancéreux).

La zone d'injection

Elle est pratiquement limitée aux avant-bras.Les veines situées à proximité des tendons, nerfs, artères(pli du coude, poignet) ou dans un champ d'irradiation ainsique dans une zone soumise à un évidement ganglionnairelymphatique sont à éviter. Les ponctions doivent se succé-der de façon que la dernière piqûre soit en amont de cellequi la précède (du poignet vers le coude).

Aucune injection ne doit être faite en amont d'un prélève-ment sanguin en raison des risques de porosité de la veine.Ceux-ci, ou leur répétition, doivent être limités aux exa-mens indispensables. Chaque fois que possible, des exa-mens dans d'autres territoires vasculaires ou au bout desdoigts sont réalisés.

Chez les malades traités pour cancer du sein, les injectionsdans le bras controlatéral à la lésion sont recommandées.Cette précaution est destinée à éviter le risque, sans doutefaible, d'œdème lymphatique du membre supérieur, compli-qué parfois de thrombophlébite.

Entre les ponctions, des pommades protectrices vasculairespeuvent être recommandées.

Généralités

Les traitements anticancéreux intensifs, inducteurs d'apla-sies profondes et prolongées, imposent de disposer chez lespatients d'un abord veineux fiable de longue durée et per-mettant l'administration des diverses thérapeutiques pourune bonne surveillance biologique.

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MESURES DESTINÉES À RESPECTER L'ABORD VASCULAIRE LORS DE TRAITEMENTS DE COURTE DURÉE : LE RINÇAGE DE VEINE

Durée pendant laquelle il est nécessaire de res-pecter les mesures de protection

Le temps pendant lequel les mesures de protection sontconseillées dépend de plusieurs facteurs (cf Tableau).

1. Le médicament

Il faut prendre en compte la demi-vie d'élimination, lesvoies d'élimination, le métabolisme, l'importance de l'ab-sorption, et la causticité du médicaments anticancéreux.Si le médicament est donné pendant plusieurs jours, ilconvient d'additionner la durée de la cure et la durée préconisée.

2. Le malade

Une insuffisance rénale ou hépatique sont susceptibles deretarder l'élimination de certains médicaments.Une constipation ou une diarrhée peuvent modifier le tempsde présence du médicament dans les selles.

3. Traitements associés

Certains traitements peuvent modifier l'élimination rénale,biliaire ou fécale des médicaments.



Durée des mesures de protection nécessaires dans les selles et les urines.

DCI Nom déposé Durée pendant laquelle les mesures Remarquesde protection sont nécessaires (jours)

Urines Selles

Altrétamine HEXALEN® 3 0 per os : prudence encas de vomissures*

BCG IMMUCYST® 6 -

Bléomycine BLÉOMYCINE Bellon® 3 -

Busulfan MYLÉRAN® 12-24 h inutile per os : prudence en cas de vomissures

Carboplatine PARAPLATINE® 1-3 -

Carmustine BICNU® 4 -

Chlorméthine CARYOLYSINE®

Chlorambucil CHLORAMINOPHÈNE® 2 - per os : prudence en cas de vomissures

Cisplatine CISPLATYL®, 7 -CISPLATINE®

Cyclophosphamide ENDOXAN Asta® 3-4 6-7

Cytarabine ARACYTINE® 24 hCYTARBEL®

Dactinomycine LYOVAC® 5 8

Dacarbazine DÉTICÈNE® 2 -

Daunorubicine CÉRUBIDINE® 2-6 7 urines rouges

Docétaxel TAXOTERE® - 7

Doxorubicine ADRIBLASTINE® 6 7 urines rougesDOXORUBICINE®

Elliptinium CÉLIPTIUM® 7 7

Épirubicine FARMORUBICINE® 6-7 5-7 urines rouges

Étoposide VÉPÉSIDE Sandoz®, 4 7 per os : prudence en CELLTOP®, cas de vomissuresETOPOSIDE®

Fluorouracile FLUOROURACILE® 1-2 1 per os : prudence en cas de vomissures

Fotémustine MUPHORAN® 2 2

* désinfection par un volume égal d’hypochlorite de sodium à 0,5 % et laissée en contact pendant 15 minutes avant élimination.



Durée des mesures de protection nécessaires dans les selles et les urines (suite)

DCI Nom déposé Durée pendant laquelle les mesures Remarquesde protection sont nécessaires (jours)

Urines Selles

Gemcitabine GEMZAR® 1-2

Hydroxyurée HYDRÉA® 2 - per os : prudence encas de vomissures

Ifosfamide HOLOXAN® 2-4 7

Lomustine BÉLUSTINE® 4 - per os : prudence encas de vomissures

Melphalan ALKÉRAN® 2 6-7 per os : prudence en cas de vomissures

Mercaptopurine PURINÉTHOL® 2 5 per os : prudence en cas de vomissures

Mitomycine C AMÉTYCINE® 3 7

Méthotrexate LEDERTREXATE® 3 7 per os : prudence en MÉTHOTREXATE® cas de vomissures

présent dans la salive

Mitoxantrone NOVANTRONE® 6 7 urines bleu-vert

Oxaliplatine ELOXATINE® 4

Pentostatine NIPENT® 60 -

Pirarubicine THÉPRUBICINE® 3 6 urines bleu-vert

Procarbazine NATULAN® 2 -

Raltitrexed TOMUDEX® 5-7

Streptozocine ZANOSAR® 3 -

Téniposide VÉHEM® Sandoz 4 7

Thioguanine LANVIS® 5 5

Thiotépa THIOTEPA Lederlé® per os 1 -IV 3 à 4

Topotécan HYCAMTIN® 5-7

Vinblastine VELBÉ® 4 7 Précautions prolongéesVINBLASTINE Bellon® au-delà de 7 jours pour

les selles en cas de cons-tipation induite

Vincristine ONCOVIN® 4 7-10 idemVINCRISTINE®

Vindésine ELDISINE® 5 idem

Vinorelbine NAVELBINE® - 7



L'abord veineux périphérique, malgré la facilité du gestetechnique, ne répond pas à cet impératif puisque le capitalveineux disponible, pratiquement limité à l'avant-bras, sedégrade rapidement.L'abord veineux central répond mieux aux nécessités impo-sées par l'administration au long cours des médicamentscytotoxiques. Il économise le capital veineux et apporte un"confort" relatif au malade traité.

Toutefois la pose et la maintenance de tout système exigeune technicité et une asepsie rigoureuse en raison du risquede complications hémorragiques, infectieuses et thrombo-emboliques.

Le choix du matériel est fonction de la voie d'abord, de ladurée du traitement, du rythme des cycles, des médicamentsutilisés et de son coût.

L'accès veineux peut être réalisé par voie :

- sous-clavière : relativement facile pour la pose et la tun-nellisation mais exposant aux risques d'épanchements liqui-diens ou gazeux...

- jugulaire interne : moins dangereuse, mais plus difficilesur le plan technique et exposant plus souvent le malade auxcomplications infectieuses,

- fémorale : facile quant au geste technique mais exposantplus facilement aux risques de thrombose en raison du tra-jet important dans la veine cave inférieure.

Les différents systèmes d’administration

1. Cathéters longs extériorisés

1.1. Description

Les matériaux constitutifs des cathéters longs extériorisésdoivent être choisis pour leur inertie vis-à-vis des tissus :polyéthylène, silicone, polyuréthane. Leur biocompatibilitéavec les médicaments perfusés est rarement connue.

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SYSTÈME D'ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES LORS DE PERFUSIONS DELONGUE DURÉE : PRÉSENTATION, ENTRETIEN, COMPLICATIONS ÉVENTUELLES(12, 18, 19, 24, 29, 30, 41, 48, 50, 51)

Information du malade

Avant le début de l'injection, le patient est informé qu'il doitimmédiatement signaler toute réaction anormale au niveaudu territoire perfusé, telle que sensation de brûlure, picote-ment, douleur...

Le rinçage de veine

Avant toute injection, 5 à 20 ml de solution de perfusionsont injectés puis une petite quantité de sang est aspirée afinde vérifier le bon positionnement de l'aiguille et l'absencede fuite. Au moindre doute, le dispositif est ôté et le mala-de repiqué à un autre endroit.

Le cytotoxique est ensuite injecté lentement (environ 5 mlpar minute) dans le site d'injection du perfuseur en respec-tant toutes les mesures destinées à protéger le manipulateur(seringue à verrou, compresses stériles pour le retrait del'aiguille, gants, blouse à poignet serré... cf infra Annexe).

Aspirer du sang régulièrement dans la seringue pour testerle retour.

Après injection, 10 à 50 ml de solution de perfusion sontperfusés afin d'entraîner le cytotoxique dans le torrent cir-culatoire et rincer l'endothélium veineux.

Si plusieurs cytotoxiques sont à injecter, il faut utiliser desseringues différentes.

Il est souvent préconisé de commencer par le cytotoxique leplus irritant (cf infra Attitude pratique en cas d’extravasa-tion de cytotoxiques) et d'aller par ordre décroissant de toxi-cité. Cet ordre est suggéré par le fait que le malade est plusattentif en début de traitement et que l'intégrité vasculairetend à décroître à chaque séquence d'administration decytotoxiques.

Cette mesure, quelquefois contestée, ne se justifie plus lors-qu'il est important d'injecter des cytotoxiques selon uneséquence particulière.

Un rinçage de veine est pratiqué entre chaque injection.En cas d'extravasation, adopter le protocole détaillé dans lechapitre : Attitude pratique en cas d'extravasation de médi-caments cytotoxiques(cf infra).

Malgré ces précautions et du fait de la répétition des injec-tions, le réseau veineux devient souvent d'accès quasiimpossible.

Le recours à des techniques désormais courantes est logiquedès qu’il est su que le malade est susceptible de recevoirune chimiothérapie répétée : cathéters centraux tunnellisésou non, chambres implantables...



L'abord central, dans un gros tronc veineux ou artériel, estmis en place sous anesthésie locale ou générale au moyend'un introducteur.

Certains cathéters sont à double ou triple lumière et per-mettent l'administration simultanée ou séquentielle demédicaments ayant des débits ou des viscosités différentsou présentant des incompatibilités physicochimiques. Lapose de ces cathéters majore le risque de complicationinfectieuse.

D'autres cathéters, dits "à manchon" ou de Broviac-Hickmann, présentent à l'extrémité du trajet sous-cutané detunnellisation, juste avant l'émergence cutanée, un manchonde Dacron®. Dans les jours suivants la pose, le manchon estcolonisé par les cellules conjonctives du tissu sous-cutanépermettant un très bon maintien du cathéter, donc un risquede déplacement et d'ablation réduit. Le système constitueégalement une barrière efficace contre la colonisation dutrajet de tunnellisation. En contrepartie leur retrait nécessi-te un acte chirurgical.

1.2. Manipulation

La manipulation des cathéters longs extériorisés comprend :

- la préparation du matériel nécessaire au soin et à l'habille-ment,- le port de masque, le lavage des mains et le port de gantsd'examen stériles,

- la décontamination cutanée selon le protocole habituel duservice,

- la recherche d'un reflux sanguin avant l'injection de médi-caments ; en cas d'absence de reflux, il faut injecter du chlo-rure de sodium à 0,9 % en vérifiant l'absence de fuite maisne jamais injecter de force,

- le rinçage au chlorure de sodium à 0,9 % après chaquemanipulation, chaque prélèvement ou entre chaque injec-tion de médicament,

- une héparinisation (cf infra),

- la réfection du pansement selon le protocole suivant : . désinfecter le point d'émergence cutanée, puis la partieexterne du cathéter et enfin la peau,. rincer, sécher,. fixer le cathéter puis le recouvrir d'un pansement stérile, . recouvrir aussi le point de ponction d'un pansement stéri-le ce qui permet l'héparinisation du cathéter sans obligationde refaire totalement le pansement.

Certains gestes sont à ne jamais effectuer :

- faire des manœuvres de désobstruction sous pression (cf infra),

- en cas d’un éventuel déplacement du cathéter : ne jamaisinjecter avant d'avoir vérifié sa position grâce à un contrôleradiologique.

1.3. Surveillance

Lors de l’utilisation d’un cathéter long extériorisé il fautsurveiller :

- le maintien du cathéter en vérifiant que la longueur exter-ne du cathéter n'a pas diminué et que la fixation est bonne,

- l’état cutané en vérifiant l'absence de douleur, de rougeur,de chaleur...

- la température en pratiquant une hémoculture en cas de fièvre,

- la perméabilité du cathéter et l’existence de fuite : il fautprévenir le médecin en cas d'anomalies.

Remarques

— Pour limiter les risques infectieux, le cathéter peut êtretunnellisé sous la peau afin de faire ressortir le point deponction cutané à distance du point de pénétration vascu-laire. Pour éviter tout déplacement ou ablation, volontaireou non, la pose de fils de maintien est indispensable.

— Chez le nouveau-né et le nourrisson, il est prudent dechoisir des cathéters de calibre le plus faible possible afinde réduire les complications infectieuses. Dans ce cas, descathéters centraux simples (non tunnellisés ou sans man-chon) peuvent être utilisés.

2. Chambres à cathéter implantable (ou sites implantables)

2.1. Description

Une chambre à cathéter implantable ou site implantable estun dispositif implanté sous la peau et permettant des injec-tions intraveineuses, intra-artérielles ou autres, répétées oudiscontinues par simple injection sous-cutanée.

Il est composé de 2 parties : un réservoir ou chambre et uncathéter.

* Réservoir ou chambreLe réservoir se trouve directement en position sous-cutanée.Il peut être en acier inoxydable, en titane ou de préférenceen silicone, en polyuréthane ou en résine. Il comporte des dispositifs de fixation. Sa partie supérieureest constituée d'un septum épais pouvant être perforé à mul-tiples reprises, sans risque de fuite, par des aiguilles spé-ciales dites de Huber. De nombreux modèles d'aiguillesexistent, certaines permettant un maintien solide à la chambre.

* CathéterUn cathéter en polyuréthane ou en silicone relie le réservoirau site central qui peut être intraveineux, intra-artériel,intrapéritonéal, intrarachidien, péridural ou intraventriculaire. Le plus souvent le cathéter est indépendant du réservoirpour faciliter la pose.

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Un système de verrouillage assure une étanchéité et unesolidité parfaite au niveau de la jonction avec la chambre.

2.2. Pose

La pose d’une chambre à cathéter implantable est un actechirurgical réalisé sous anesthésie générale ou locale. Pourun opérateur entraîné, l'intervention dure une quinzaine deminutes.Certains systèmes nécessitent, pour la pose du cathéter, unintroducteur de gros calibre. Cette technique n'est pas sansrisque chez les malades d'oncologie du fait de la fréquencede nombreux troubles de l'hémostase : thrombopénies,thrombopathies, coagulopathies de consommation.

2.3. Manipulation

La manipulation des cathéters longs extériorisés demandeune rigueur extrême ; elle comprend :

- la préparation du matériel nécessaire au soin et à l'habillement,

- le port de masque, le lavage des mains et le port de gantsd'examen stériles,

- après vérification de l'état cutané et repérage du lieu d'in-jection par palpation et désinfection cutanée, le ponctionne-ment de la chambre par une aiguille de Huber ; pour les per-fusions continues, il faut utiliser une aiguille coudée ou undispositif permettant une accroche solide,

- la vérification de la perméabilité du système,

- le rinçage au chlorure de sodium isotonique après chaquemanipulation, chaque prélèvement ou entre chaque produitinjecté,

- le rinçage au chlorure de sodium à 0,9 % après chaquemanipulation, chaque prélèvement ou entre chaque injec-tion de médicament,

- une héparinisation (cf infra),

- la réfection du pansement.

2.4. Surveillance

Lors de l’utilisation d’une chambre à cathéter implantableil faut surveiller :

- la bonne position de la chambre par simple palpation,

- l’état cutané en vérifiant l'absence de douleur, de rougeur,de chaleur...

- le maintien de la perméabilité du système, par injectiond'une solution d'héparine (5 ml d'une solution à 100 UI/ml),

Il faut prévenir le médecin en cas d'anomalie.

3. Pompes pour chimiothérapie

Les systèmes précédents peuvent être connectés à unepompe qui améliore la sécurité, la régularité d'administra-tion et la tolérance des médicaments voire leur efficacitépour certains. Le confort du malade en est le plus souvent amélioré.Les pompes destinées à un malade alité sont homologuéesdans les catégories "appareils d'injection et de perfusion".En revanche, les pompes portables destinées à un patientambulatoire pour injection continue et programmée sonthomologuées dans la catégorie "injecteur pour chronothérapie".Les principaux types de pompe sont les pousse-seringues,les pompes externes, les pompes implantables et les diffuseurs.

3.1. Pousse-seringue

Les pousse-seringues possèdent un moteur qui entraîne lepiston de la seringue selon un débit programmable (0,01 à50 ml/heure).

3.2. Pompes externes

Les pompes externes sont, comme leur nom l'indique,situées à l'extérieur de l'organisme dans une poche accro-chée à une ceinture.

Type CORMED®Les pompes externes de type CORMED® ont une autono-mie de 72 heures. Elles permettent une perfusion continuede bonne qualité grâce à la présence d’une pompe péristal-tique. Leur réservoir contient 60 ml. Le réglage du débit sefait par un dispositif annexe et peut aller de 10 à 50 ml par24 heures. Leur principal inconvénient est l'absence de système d'alarme.

Type DELTEC CADD 1®Les pompes externes de type DELTEC CADD 1® peuventêtre programmées de 0,1 à 299 ml/ 24 heures. Leur autono-mie est de 5 à 10 jours. Leur réservoir a une capacité de 50à 100 ml, avec extension possible jusqu’à 250 ml. Elle sont pourvues d'un système d'alarme.

3.3. Pompes implantables

Les pompes implantables assurent un meilleur confort despatients mais sont limitées à la chimiothérapie intra-arté-rielle régionale. Elles sont très onéreuses.Comme les chambres implantables, elles sont constituéesd'un réservoir et d'un cathéter.Placé sous anesthésie générale, le cathéter est connecté à lacirculation artérielle hépatique. Le remplissage du réservoirest réalisé par voie sous-cutanée toutes les 2 ou 3 semaines.Le débit est de 1 à 10 ml/jour avec possibilité de bolus pourcertaines. Il en existe 2 types.

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Type INFUSAID®Les pompes implantables de type INFUSAID® ne possè-dent pas de moteur mais un réservoir de fréon comprimé enéquilibre avec sa phase liquide. Une membrane sépare ceréservoir du compartiment dans lequel est placé le médica-ment cytotoxiques. Le fréon, en se détendant, appuie sur lamembrane et entraîne la perfusion du médicament. Leréservoir peut contenir 50 ml de solution et le débit est voi-sin de 2 à 2,5 ml/ 24 heures. Le problème essentiel réside,du fait de la présence de fréon, dans la variabilité du débiten fonction de paramètres multiples : température externeou corporelle, altitude, pression artérielle ou atmosphé-rique.

Type MEDTRONIC®Les pompes implantables de type MEDTRONIC® possè-dent un moteur péristaltique commandé par un micropro-cesseur. Ce mécanisme peut être réglé par télémétrie. Ledébit n'est pas influencé par les paramètres externes. Leréservoir de médicament a une contenance de 18 ml. Cetype de pompe dispose d'un système d'alarme.

3.3. Complications des pompes pour chimiothérapie

- Occlusion ou déplacement du cathéter.

- Hépatite toxique, cholangite sclérosante, ulcères gastro-duodénaux.

- Arrêt de la pompe ou variation de débit avec risque de sur-dosage.

4. Diffuseurs

Baxter : INFUSEUR®, INTERMATE®Zambon Biomedica : HOMEPUMP®Frésénius : THERATRON®

4.1. Description

Les diffuseurs pour chimiothérapie sont portables, auto-nomes, non réutilisables, inscrits au TIPS (tarif interminis-tériel des prestations sanitaires).

Ces dispositifs externes fonctionnent sans apport d'énergieextérieure et permettent l'administration de médicamentspar voie intraveineuse, à débit constant. Ils comprennent :

- soit un réservoir en latex en forme de ballon et un corps enplastique le protégeant ; soit une seringue de 60 ml dont lepiston est poussé sous l’action d’un dégagement d’hydro-gène produit par une réaction électrochimique,

- une tubulure de raccordement munie d'un régulateur dedébit et d'un filtre.

Il en existe à l'heure actuelle plusieurs modèles. Le choix dudiffuseur se fait sur trois caractéristiques fixées à l'avance :

- volume (de 48 à 250 ml),

- débit (de 0,5 à 250 ml/h),

- autonomie (de 1 à 120 heures).

La dilution du médicament doit être ajustée en fonction dudiffuseur choisi.Sur certains modèles, il est possible d'effectuer des boluss'ajoutant à la perfusion continue de base.

4.2. Manipulation des réservoirs en latex

Le réservoir est rempli à l'aide d'une seringue à verrou danslaquelle a été réalisée la dilution du médicament. Aprèsconnexion de celle-ci sur le site de remplissage, la base dupiston est placée sur le plan de travail et une forte pressionverticale est exercée de haut en bas sur le corps de laseringue pour effectuer le transfert de la solution. Le diffuseur est prêt à l'emploi après retrait de la seringue,purge et mise en place du protecteur.

4.3. Surveillance

Elle porte essentiellement sur le réglage du débit qui peuts'accroître en cas d'hyperthermie. Dans ce cas, le corps dudiffuseur doit être placé dans un sac afin d'empêcher lecontact cutané.

Héparinisation et désobstruction des cathéters

1. Héparinisation des cathéters

1.1. But

L’héparinisation des cathéters vise à éviter l'obstructioncruorique du cathéter.

1.2. Comment ?

Il faut injecter l'héparine sodique dans la lumière du cathé-ter ou dans la chambre implantable préalablement rincéepar du chlorure de sodium isotonique afin d’éviter une pré-cipitation éventuelle avec les médicaments cytotoxiques,notamment les anthracyclines.

1.3. Quand ?

L’héparine doit être injectée près chaque manipulation :injection, perfusion, prélèvement sanguin, transfusion.

34



L’héparinisation doit se faire toutes les 4 à 6 semaines pourles cathéters totalement implantés.Entre les cures de chimiothérapie, elle doit être pratiquéetous les 15 jours pour les cathéters à émergence cutanée.

1.4. Quelle solution injecter ?

La concentration optimale des solutions d'héparine à utili-ser n'est pas codifiée de façon formelle. Actuellement lesplus utilisées varient de 100 à 500 unités/ml. Des ampoulesou des flacons prêts à l'emploi et contenant 100 UI/ml(ampoules DAKOTA® de 5 ml) ou 333 UI/ml (flaconsSOLUDIA® de 5 ml) sont commercialisés. Ils portent lamention "Ne pas injecter" ou "pour rinçage du cathéter cen-tral" afin d'éviter toute confusion avec l'héparine à dose thé-rapeutique.

1.5. Technique

Après utilisation du système d'administration centrale, ilconvient de :

- rincer le cathéter avec 10 ml de chlorure de sodium isotonique,

- fermer le cathéter avec un bouchon obturateur à membrane,

- désinfecter la membrane,

- injecter au travers 500 à 1000 UI d'héparine sodique.

Au moment du retrait de l'ensemble de la seringue et del’aiguille, il faut veiller à maintenir une pression sur le pis-ton de la seringue afin d'éviter tout reflux sanguin dans lalumière du cathéter.

2. Désobstruction des cathéters

2.1. Gestes à ne pas effectuer

Lors de la désobstruction des cathéters, il ne faut jamaistenter de :

- désobstruer un cathéter sous pression : le cathéter risquede se fissurer, de se rompre et de migrer dans la circulationsanguine (embolie de cathéter),- utiliser de seringue de faible volume (seringue de 1 ou 2ml, voire seringue à insuline) : leur utilisation est très dan-gereuse en raison de la très forte pression qu'elles permet-tent d'exercer sur un cathéter "bouché".

2.2. Procédure à suivre

En pratique, la procédure à suivre est la suivante :

* Tenter une désobstruction à l’héparine : 5000 UI d'hé-parine sodique dans 3 ml de chlorure de sodium isotonique.Attendre 5 minutes.

* En cas d'échec de l’héparinisation tenter une désobs-truction à l'UROKINASE® :- préparer une seringue contenant 10 ml de chlorure desodium isotonique et une contenant 8 ml de solutiond'UROKINASE® à 5000 UI/ml (2 ml d'UROKINASEChoay 100 000 UI® + 6 ml de chlorure de sodium isotonique).

- ouvrir le cathéter, en respectant les précautions d’asepsie,le clamper, injecter, sans forcer, 1 à 2 ml de la solutiond'UROKINASE® diluée et laisser en contact 20 à 30minutes ; des manœuvres d'aspiration et de réinjectiondouces à l'aide de la seringue d’UROKINASE® sont pos-sibles,

- en cas d'échec, utiliser une préparation d'UROKINASE®pure sous contrôle médical,

- dès que le sang reflue de nouveau dans la lumière ducathéter, le rincer avec la seringue de chlorure de sodiumisotonique.

En cas de nouvel échec, il ne faut pas insister. L'obstruction,vraisemblablement consécutive à l'injection de médica-ments incompatibles doit être considérée comme définitive.La seule solution consiste à ôter le système et à en reposerun nouveau.

Complications infectieuses liées aux abords vei-neux centraux (61)

Les infections liées aux abords veineux centraux représen-tent près d'un quart des infections nosocomiales. Un cathé-ter sur dix en moyenne va s'infecter dont la moitié avec unebactériémie décelable.

1. Facteurs de risque

1.1. Localisation du cathéter

La voie jugulaire expose plus à l'infection que la voie sous-clavière.

1.2. Nature du cathéter

Le risque est décroissant suivant que le cathéter est en chlo-rure de polyvinyle, en téflon, en polyuréthane ou en silicone.Le risque infectieux semble identique suivant que le cathé-ter est de type Hickman, chambre implantable ou simple.En revanche les cathéters multilumières exposent le maladeà un risque supérieur.

1.3. Durée de présence dans l'organisme

L'incidence des complications infectieuses est corrélée à ladurée d'implantation du système d'administration centrale.

35



2. Origine des infections

Les infections liées aux abords veineux centraux résultentle plus souvent de leur colonisation le long du trajetsous–cutané par la flore saprophyte au niveau de l'émer-gence cutanée. La colonisation du cathéter par sa lumièreinterne, depuis les sites de branchement, est également fré-quente.Les bactéries viennent s'agréger à la surface du matérield'autant plus facilement que certaines (staphylocoques coa-gulase négative) entraînent, à la surface interne, la forma-tion d'une substance polysaccharidique (glycolyx ou slime).

3. Diagnostic des infections

Le diagnostic clinique des infections liées aux abords vei-neux centraux n'est pas aisé en l'absence de suppurationfranche au point d'émergence cutanée. Il repose sur l'exis-tence d'une inflammation douloureuse du trajet sous-cutanéet/ou l'existence d'un syndrome fébrile inexpliqué parailleurs et confirmé éventuellement par la découverte, àl'hémoculture, d'une bactériémie.L'affirmation de cette infection n'est obtenue qu'après miseen culture de l'extrémité du cathéter. Différentes techniquesexistent (Maki, Cleri, Scherertz...).

Cette pratique nécessite l'ablation du cathéter qui, dans biendes cas, aurait pu être laissé en place puisque non infectéd'où l'intérêt de développer des techniques comme leshémocultures semi-quantitatives sur cathéter.

4. Épidémiologie bactérienne

Actuellement il semble que la majorité des infections docu-mentées, liées aux abords veineux centraux sont dues auxStaphylocoques coagulase négatif (S. epidermidis surtoutpuis saprophyticus, hominis et hæmolyticus) qui peuventêtre responsables de septicémies. Les autres germes les plus fréquemment rencontrés sontStaphylococcus aureus, les bactéries à Gram négatif en par-ticulier : bacille pyocyanique et Acinetobacter, les Candida(species, tropicalis, krusei...). Il convient de remarquer éga-lement l'incidence et la gravité croissante des infections àBacillus species et des infections polymicrobiennes.

5. Attitudes thérapeutiques

Dès qu'une infection liée au système d'administration cen-trale est suspectée, deux attitudes sont de règle :

- instituer une antibiothérapie systématique empirique,

- rechercher le germe et le foyer infectieux.

Les autres gestes dépendent de la gravité de l'infection etamènent le médecin à s'interroger sur la nécessité du retraitdu dispositif central. Le retrait du cathéter ne doit pas êtresystématique.

En cas de choc septique, et en dehors de toute autre originevraisemblable, le retrait du cathéter ne se discute pas. Il estaccompagné d'une recherche bactériologique comme précé-demment exposé et d'une mise sous antibiothérapie, parti-culièrement si le malade est aplasique.

En dehors du choc septique, il est possible d'adopter lamême attitude. Mais il peut être envisagé de changer lecathéter ou de le laisser en place sous contrôle d'une anti-biothérapie systématique à large spectre. Cette attitude doitêtre réévaluée après 48 à 72 heures en fonction de l'état cli-nique du malade et des résultats bactériologiques.Si l'état infectieux s'améliore et si les cultures sont néga-tives, le cathéter peut être laissé en place, mais l'antibiothé-rapie doit être maintenue jusqu'à disparition de la fièvre etretour des neutrophiles à des chiffres acceptables.

En cas de staphylocoque coagulase négatif, le retrait ducathéter ne se justifie que si l'état infectieux persiste malgrél'introduction d'une antibiothérapie adaptée associant, selondes combinaisons empiriques, différents antistaphylococ-ciques (glycopeptides, rifampicine, fosfomycine, acidefusidique, fluoroquinolones...) et éventuellement des bêta-lactamines à large spectre, voire des aminosides.

Lorsque les infections sont causées par d'autres germesnotamment Pseudomonas, levures, Bacillus, l'ablation estconsidérée comme l'attitude la plus sage associée à uneantibiothérapie poursuivie 15 à 30 jours.

Dans le cas où le dispositif d'administration central estmaintenu en place, la technique du "verrou antibiotique" estsouvent préconisée. Elle consiste à placer chaque jour dansla lumière du cathéter 2 ml de chlorure de sodium isoto-nique mélangé à un antibiotique aminosidique ou glyco-peptidique à concentration suffisante (ex : 3 à 5 mg d'ami-kacine). Dans le cas des cathéters multilumières, le verroudoit être réalisé dans chacune d'entre elles.

Malgré quelques complications toujours possibles, la tech-nologie actuelle permet de dispenser aux malades leur chi-miothérapie anticancéreuse à domicile ou en hospitalisationde jour sans les priver ou les éloigner trop longtemps de leurenvironnement familial, affectif ou professionnel, mais enles éloignant des germes hospitaliers sélectionnés et multi-résistants.

Le respect d’une technique appropriée d'injection doit per-mettre de prévenir le risque d’extravasation.

36



Une extravasation survient au cours d'1 à 5 % des traite-ments chimiothérapeutiques et peut conduire à des compli-cations sévères si un traitement n'est pas entrepris dès laprise de conscience de l'incident.

Reconnaissance d'une extravasation et de ses complications

Une extravasation doit être suspectée en cas de :

- patient se plaignant de brûlures, de picotements, de dou-leur ou de tout autre symptôme au point d'injection,

- induration ou œdème au point d'injection,

- absence de retour sanguin après aspiration par la seringue.

Ces réactions locales peuvent évoluer vers une simple réac-tion inflammatoire jusqu'à une nécrose dermo-hypoder-mique ou un placard scléreux pouvant atteindre les tendonset les os.

La réaction nécrotique survient dans la première semaine etpeut évoluer sur 3 à 6 semaines, voire plus.

Les conséquences d'une extravasation au niveau du poignet,du dos de la main, de la surface antérieure de l'avant-bras ousur un "gros bras" sont à redouter tout particulièrement.

Les phénomènes liés à l'extravasation d'un médicamentanticancéreux ne doivent pas être confondus avec une into-lérance locale propre à certains produits (fluorouracile, dau-norubicine, doxorubicine...).

Risques potentiels des anticancéreux

Il est habituel de distinguer 3 niveaux de risques liés à l'ex-travasation des anticancéreux : survenue de nécrosessévères, d’irritation ou absence de réactions sévères. Lesmédicaments non cités dans le tableau ci-dessous doivent,par mesure de prudence, être considérés comme à risquesévère.

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ATTITUDE PRATIQUE EN CAS D'EXTRAVASATION D’ANTICANCÉREUX(4, 7, 9, 15, 23, 33, 34, 37, 47, 57, 63, 73)

Risques liés à l’extravasation des anticancéreux

Médicaments responsables de nécroses sévères (médicaments dits vésicants)

Actinomycine (DACTINOMYCINE®) Doxorubicine (ADRIBLASTINE®) Pirarubicine (THÉPRUBICINE®)Amsacrine (AMSIDINE®) Elliptinium (CÉLIPTIUM®) Plicamycine (MITHRAMYCINE®)Carboplatine* (PARAPLATINE®) Épirubicine (FARMORUBICINE®) Vinblastine (VELBÉ®)Chlorméthine (CARYOLYSINE®) Idarubicine (ZAVEDOS®) Vincristine (ONCOVIN®)Cisplatine* (CISPLATYL®) Mitomycine (AMÉTYCINE®) Vindésine (ELDISINE®)Daunorubicine (CÉRUBIDINE®) Mitoxantrone* (NOVANTRONE®) Vinorelbine (NAVELBINE®)

Médicaments responsables d'irritation

Carmustine (BICNU®) Ifosfamide (HOLOXAN®) Pentostatine (NIPENT®)Cyclophosphamide (ENDOXAN®) Melphalan (ALKÉRAN®) Streptozocine (ZANOSAR®)Dacarbazine (DÉTICÈNE®) Oxaliplatine (ELOXATINE®) Téniposide (VÉHEM Sandoz®)Docétaxel (TAXOTÈRE®) Paclitaxel (TAXOL®) Thiotépa (THIOTÉPA Lederle®)

Médicaments n'entraînant pas de réactions sévères

Asparaginase (KIDROLASE®) Étoposide (VÉPÉSIDE Sandoz®, Méthotrexate (MÉTHOTREXATE®,Bléomycine (BLÉOMYCINE®) CELLTOP®) LEDERTREXATE®)Cladribine (LEUSTATINE®) Fluorouracile (FLUOROURACILE®) Mitoguazone (MÉTHYL GAG®)Cytarabine (ARACYTINE®, Fludarabine (FLUDARA®) Raltitrexed (TOMUDEX®)

CYTARBEL®) Gemcitabine (GEMZAR®) Topotécan (HYCAMTIN®)Daunorubicine liposomale Irinotécan (CAMPTO®)(DAUNOXOME®)

(*) Avis divergents quant à l'importance du risque.



Conduite en cas d'extravasation (33, 34)

1. Traitement immédiat

Le traitement doit être immédiatIl doit tenir compte de la sévérité de la réaction réelle ouanticipée en fonction du tableau précédent et peut être divi-sée en 3 séries de mesures.

2. Protocole général en l'absence d'antidote spécifique

Le protocole développé ci-dessous est donné à titred’exemple ; d'autres peuvent être envisagés. Il est à mettre en route pour tout cytotoxique quel que soitle niveau de risque et est habituellement considéré commesuffisant pour les médicaments cytotoxiques irritants oun'entraînant pas de risque sévère.

2.1. Arrêt de la perfusion

2.2. Conserver le dispositif d'injection en place (aiguille,microfuseur, cathéter...). Si le dispositif a été ôté, il fautcommencer le protocole concerné (cf supraRecommandations concernant la réception, le rangement etla délivrance des médicaments cytotoxiques par la pharmacie).

2.3. Aspirer, si possible, 3 à 5 ml de sang pour retirer lemaximum de cytotoxiques

2.4. Injecter par l'aiguille 5 à 10 ml de chlorure de sodiumisotonique afin de diluer le médicament

2.5. À l'aide d'une aiguille courte aspirer, par voie sous-cutanée, le maximum de liquide infiltré.Cette mesure douloureuse, non recommandée par tous lesspécialistes, peut être réalisée sous couvert d'un spray oud'une crème anesthésique locale.

2.6. Délimiter les contours du territoire extravasé par uncrayon dermographique indélébile (certains préconisent deprendre une photographie)

2.7. Prévenir immédiatement un médecin et envisagerl'administration d'un antidote spécifique s'il existe (cfprotocole spécifique) ou la suite des mesures à mettre enœuvre. Noter sur le dossier du malade tous les paramètresimportants : médicament extravasé, concentration, volumeextravasé estimé, territoire, état du site...

2.8. En l'absence de mesures spécifiques retirer le dispo-sitif d'injection si celui-ci a été conservé (cf supraHéparinisation et désobstruction des cathéters)

2.9. Si possible, faire en sorte que le territoire extravasésoit élevé au–dessus du niveau du cœur (une nuit pour unhospitalisé, bras en écharpe, 2 jours pour un malade ambulatoire).

2.10. Appliquer fréquemment (toutes les 2 heures parexemple) sur la zone extravasée une pommade calmante :hydrocortisone 1 %, pommade antiœdémateuse, hépari-noïdes (HÉMOCLAR®...), liniment oléo-zincique, cold cream(crème à l’argent) (63).

2.11. Exercer une surveillance clinique au bout de 24 et 48heures puis chaque semaine pendant au moins 6 semaines.

3. Mesures complémentaires générales

Les mesures complémentaires générales au protocole ci-dessus consistent simplement en l'application fréquente depansements froids ou chauds au niveau de la zone d'extra-vasation.Les pansements froids sont recommandés puisqu'ils empê-chent, du fait de la vasoconstriction réflexe, la dispersion dumédicament. Ils favorisent l'action des antidotes quand ilsexistent mais semblent inefficaces dans le cas des vincaalcaloïdes. Dans ce cas, les pansements chauds, qui facili-tent la dispersion du cytotoxique, sont préconisés. Certainsalternent pansements froids (1 à 2 heures après l'adminis-tration de l'antidote), puis pansements chauds pendant 1 à 2jours.

4. Protocole complémentaire au protocole général pour les médicaments vésicants

La littérature médicale est riche en conduites spécifiquesface à l'extravasation de certains cytotoxiques. Le bénéficeréel de ces mesures n'est pas toujours démontré.

4.1. Protocole concernant la daunorubicine, la doxorubi-cine, l’épirubicine et la pirarubicine (16)

* Instillation d’un corticoïdeAu niveau 8 du protocole général, il faut instiller un corti-coïde. Exemples : dexaméthasone ou bétaméthasone 4mg/ml : 1 ml ; hémisuccinate d'hydrocortisone 100 mg/ml :1 à 2 ml. Cette administration se fait par voie intraveineusepar l'intermédiaire du dispositif d'injection et/ou localementpar voie sous-cutanée ou intradermique et ceci tout autourdu territoire d'extravasation (5 à 6 injections "en pommed'arrosoir").

* Application locale de DMSOUne application de DMSO (50 à 99 %) - 15 ml sur unecompresse ou un pansement absorbant maintenu en place15 minutes, à renouveler toutes les 4 à 6 heures au moinspendant 48 heures - peut être envisagé.

38



Certains auteurs préconisent d'associer au DMSO de l'al-pha–tocophérol (10 %). Le malade sera averti que le DMSO rend l'haleine fétide (7). La disponibilité du produit semblant être très aléatoire, cettesolution risque de ne pouvoir être réalisée à l'avenir.

* Application de pansements froids.Les trois mesures sont habituellement mises en œuvre suc-cessivement. Le bicarbonate de sodium, quelquefois préconisé, sembleêtre en réalité plus toxique que bénéfique car il est lui-même responsable de nécrose.

4.2. Protocole concernant les vinca alcaloïdes

- Insister sur le point 4 du protocole général : instillation dechlorure de sodium isotonique pour diluer le médicamentextravasé.

- Au point 8 du protocole général : hyaluronidase 250 UI/ml :1 ml par voie sous-cutanée tout autour de la lésion (cinq àsix injections en "pomme d'arrosoir" pour faciliter la diffu-sion du médicament.

- Application de pansements chauds.

Ces trois mesures sont à mettre en œuvre successivement.

* Actinomycine, chlorméthine, mitomycine C

- Au point 8 du protocole général administration de 4 ml desodium 0, 17 M (4 ml de thiosulfate de sodium à 10 % + 6ml d'eau ppi). Cette administration se fera par voie intraveineuse par l'in-termédiaire du dispositif d'injection et/ou localement parvoie sous-cutanée ou intradermique et ceci tout autour duterritoire d'extravasation (cinq à six injections "en pommed'arrosoir").- Application de pansements froids.

Ces 2 mesures sont à mettre en œuvre successivement.

* Plicamycine

- Édétate de sodium (tétracémate disodique) 50 mg/ml 3 mlpar voie IV lente par le dispositif d'injection et/ou par voiesous-cutanée ou intradermique tout autour du territoireextravasé (cinq à six injections en "pomme d'arrosoir").- Application de pansements froids.

Ces 2 mesures, non admises par tous, sont à mettre enœuvre successivement.

* AntidotesLes antidotes peuvent être mis à la disposition des servicessous forme d'une trousse d'urgence (cf tableau ci-après) :

Antidotes mis à la disposition des services sous formed’une trousse d’urgence.

- Thiosulfate de sodium 10 % 10 ml 2 ampoules- Hyaluronidase 250 UI/ml 2 ampoules- Dexaméthasone ou Bétaméthasone 4 mg/ml 2 ampoules- Eau ppi 10 ml 2 ampoules- NaCl 0,9 % - 10 ml 5 ampoules- DMSO 50 à 99 % 100 ml- Aiguilles 16 5/10e 10 unités- Aiguilles 40 9/10e 10 unités- Seringues 1, 2, 5, 10 ml 3 de chaque- Lime 1 de chaque

* Irradiation locale

Elle permet de diminuer la réaction inflammatoire et ainsises conséquences trophiques. La pratique de cette irradia-tion ne dispense pas des mesures précédentes mais peut êtrecomplémentaire.Elle doit impérativement être réalisée de façon très précoce,c'est-à-dire au mieux dans les 4 heures suivant l'accident etau pire dans les 24 premières heures. Il est proposé de faire3 à 4 séances, de 1,5 Grays, chacune trois à quatre jours desuite. À cette dose, aucun effet indésirable ne serait àcraindre.

* Conduite en cas de complications tardivesUn traitement chirurgical comportant l'ablation des tissusnécrosés ou sclérosés suivi de greffe est parfois nécessairepour redonner la mobilité au membre atteint.

* Cas particulier de l'extravasation après administra-tion en chambre implantable (57)

Le risque d'extravasation après injection de médicamentscytotoxiques en chambre implantable est relativement fré-quent. Celui-ci est d'autant plus grand en cas de :

- administration nocturne : le malade endormi peut exercerinvolontairement une traction sur le tube de connexion,

- chambre avec un septum mince,

- utilisation d'aiguille normale ou d'aiguille à pointe deHuber non coudée à 90°.

L'extravasation est responsable de lésions, identiques àcelles exposées précédemment, avoisinant le dispositif d'in-jection.

La tendance actuelle, en cas d'extravasation, est de fairesystématiquement et très rapidement (moins de 3 heures)appel au chirurgien pour un nettoyage de la lésion.

39



Aucune autre règle de conduite bien définie ne sembledémontrée. Il peut cependant être proposé :

- le retrait de la chambre si le produit injecté est considérécomme toxique ; l'implantation d'une nouvelle chambre sefera dans une autre partie de l'organisme,- l'aspiration du maximum de liquide extravasé et de celuirestant dans la chambre,

- l'application du protocole général et du protocole complé-mentaire spécifique aux médicaments vésicants en les adap-tant au dispositif.

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42



PPrréévveennttiioonn eett ttrraaiitteemmeenntt ddeess pprriinncciippaauuxx eeffffeettss iinnddééssiirraabblleess lliiééss aauu ccaanncceerr eett àà ssoonn ttrraaiitteemmeenntt

ALOPÉCIE

INFECTION

MYÉLOTOXICITÉ

NAUSÉES-VOMISSEMENTS

MUCITE, STOMATITE

TRAITEMENT DE LA DOULEUR

TRAITEMENT DES HYPERCALCÉMIES



L'alopécie, totale ou partielle, est un des effets indésirablesfréquemment rencontré lors de certaines chimiothérapiescytotoxiques.

Elle est toujours réversible mais représente un obstacle psy-chologique sérieux à une bonne observance du traitement.La chute de cheveux débute 10 jours après le début de lachimiothérapie. L'effet maximal n'apparaît qu'au bout d'1 à2 mois.

Après l'arrêt de la chimiothérapie, la repousse des cheveuxdemande plusieurs semaines à plusieurs mois. La texture etla couleur de la chevelure peut-être modifiée.

Des mesures préventives doivent donc être mises en place :

- informer le patient sur la réversibilité de l'alopécie,

- préconiser l'achat d'une perruque avant le début du traite-ment (celles-ci sont remboursées par la Sécurité Sociale),

- prévenir la chute des cheveux par l'utilisation d'un casqueréfrigérant lors de la chimiothérapie.

Le casque doit être mis en place 5 à 10 minutes avant ledébut de l'injection et maintenu jusqu'à deux heures aprèsson arrêt. Les oreilles doivent être protégées par un coton ou autrepansement.

L'efficacité est imprévisible, celle-ci dépend du temps deperfusion, de la dose administrée et du cytotoxiques utilisé.Elle semble modeste en cas de polychimiothérapie compor-tant plusieurs agents alopéciants.

Certaines contre-indications théoriques s'opposent à l'utili-sation du casque réfrigérant :

- cancer anaplasique des bronches,

- métastases crâniennes (cutanées ou osseuses),

- tumeurs à doublement rapide (leucémies),

- tumeurs cérébrales,

- tumeurs ayant un fort potentiel métastatique au niveaucérébral.

Actuellement les inconvénients et les limites de l'efficacitéde ce type de prévention ne lui laisse qu'une place trèsmodeste.

44

ALOPÉCIE (6, 33)

Risques d’alopécie et chimiothérapie

Grade 0 : non alopéciant

Chlorambucil Pentostatine

Cisplatine Streptozocine

Fotémustine Thioguanine

Mercaptopurine Thiotépa

Oxaliplatine

Grade 1 : peu alopéciant

Altrétamine Fluorouracile

Busulfan Gemcitabine

Carboplatine Hydroxyurée

Carmustine Lomustine

Cladribine Mitomycine

Chlorméthine Procarbazine

Elliptinium

Grade 1-2 : peu à moyennement alopéciant

Asparaginase Melphalan

Bléomycine Mitoxantrone

Dactinomycine Raltitrexed

Fluorouracile*

Grade 2 : moyennement alopéciant

Amsacrine Méthotrexate

Cytarabine Téniposide

Dacarbazine Vincristine

Irinotécan Vinblastine

Grade 2-3 : moyennement à très alopéciant

Cyclophosphamide Topotécan

Ifosfamide Vinorelbine

Pirarubicine

Grade 3 : très alopéciant

Daunorubicine Épirubicine

Docétaxel Paclitaxel

Doxorubicine

* en perfusion continue



Généralités

Le risque infectieux est majeur chez le malade cancéreux. Il représente une cause fréquente de mortalité.

1. Agents infectieux impliqués

Tous les agents infectieux peuvent être rencontrés (bacté-ries, virus, champignons, parasites) mais les infections bac-tériennes demeurent de loin les plus fréquentes (90 %). À coté des infections bactériennes, il est observé une pré-dominance des candidoses et des aspergilloses pour lesinfections mycosiques, de l’herpès et du CMV pour lesinfections virales, et de Pneumocystis carinii pour lesinfections parasitaires.Le risque d'infections majeures est lié à la profondeur(nadir) de la neutropénie ainsi qu'à sa durée. Ces deux fac-teurs dépendent de la posologie, du mode d'administrationet/ou des associations de cytotoxiques utilisés. Les nadirs et les délais de récupération sont notés dans lesmonographies et correspondent à un traitement en mono-thérapie à dose usuelle.

2. Origine des infections

L'origine des infections est surtout d'ordre thérapeutique :

- mécanique : utilisation de cathéters centraux et de sondes,notamment lors de l’alimentation entérale ou parentérale,

- liée à la chimiothérapie ou la radiothérapie neutropé-niantes : la toxicité hématologique des agent cytotoxiquesest quasi constante aboutissant à une neutropénie voire uneaplasie qui est :. soit spontanément réversible : aplasie transitoire,. soit durable après greffe de moelle ou consécutive à uneatteinte métastatique de la moelle osseuse.

3. Neutropénie, agranulocytose, aplasie

Les termes de neutropénie, d’agranulocytose et d’aplasiesont définis par les taux de leucocytes et de neutrophiles :

- Neutropénie : leucocytes < 2 G/l, neutrophiles < 1 G/l

- Agranulocytose :leucocytes < 1 G/l, neutrophiles < 0,5 G/l

- Aplasie : Hb < 6,5 g/dl, neutrophiles < 0,5 G/l, plaquettes < 100 G/l

(G = Giga = 109)

Signes d’appel d’une infection

Les signes d’appel d’une infection sont :

- une hyperthermie > 38,5°C ou une hypothermie,

- des frissons.

Prévention

Le prévention des infections reposent sur :

- des mesures d'hygiène :. générales,. buccales (cf. fiche hygiène buccale).. soin de cathéter,

- le suivi de la numération formule sanguine,

- une antibiothérapie par voie orale à large spectre dès lasuspicion d'une infection.

Traitement (8, 9, 11, 18, 35, 36)

1. Agranulocytose - Aplasie transitoire

1.1. Conduite à tenir

Le conduite à tenir consiste en :

- une hospitalisation (3 jours minimum) en cas d'hyperther-mie supérieure à 38,5 °C,

- un isolement du malade en chambre stérile, avec port demasques, de calots, de surchaussures, limitation des visiteset apports extérieurs, et lavage des mains,

- une surveillance clinique : pouls, TA, température, diurèse,

- une surveillance biologique : NFS, ionogramme à l'entrée,

- la recherche du germe impliqué en pratiquant :. une hémocultures en cas de température > 38,5 °C ou < 36 °Cou de frissons (deux hémocultures espacées d'au maximum4 à 6 heures),. d’autres prélèvements bactériologiques et mycologiquesau niveau de la sphère ORL (bouche, gorge), des urines(ECBU), des selles (coproculture), du vagin et de cathéter.

1.2. Traitement

* Une antibiothérapie est mise en œuvre après la réalisa-tion de 3 hémocultures.

45

INFECTION (7, 8, 9, 18)



Elle consiste en l’association systématique de bêtalactami-ne et d'aminoside à forte dose ; si nécessaire, elle est adap-tée en fonction du germe, ou en cas d'altération de l'étatgénéral, après 2 à 4 jours de traitement.

* Autres traitements anti-infectieux éventuels :- Aciclovir (ZOVIRAX®),- Amphotéricine B (FUNGIZONE®),- Ganciclovir (CYMÉVAN®), Foscarnet (FOSCAVIR®),- Cotrimoxazole (BACTRIM®, EUSAPRIM®).

* Soins locaux : cathéter, hygiène buccale (bain de bouche).

1.3. Prophylaxie secondaire par les facteurs de croissancehématopoïétique

En cas de retraitement par la même chimiothérapie, uneprescription à titre de prophylaxie secondaire de facteurs decroissance hématopoïétique (G ou GM-CSF) est à discuterà une posologie de 5 µg/kg/j (cf infra)

2. Aplasie durable (avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques)

2.1. Conduite à tenir

Le conduite à tenir consiste en :

- une hospitalisation 30 à 100 jours en cas de greffe demoelle, voire plus dans d'autres cas,

- un isolement en chambre stérile éventuellement avec litsous flux laminaire stérile.

2.2. Traitement

* Une antibiothérapie consistant en une association systé-matique de bêtalactamine/aminoside/vancomycine/aciclo-vir à adapter en fonction du germe, est mise en œuvre.

* Décontamination digestive.

* Transfusions de culots globulaires. Le traitement del'aplasie est complété par des transfusions de culots globu-laires (Hb < 10 g/dl) et plaquettaires si nécessaire.

3. Traitement préventif par les facteurs de croissance hématopoïétique

Deux facteurs de croissance hématopoïétique (FCH) sontactuellement commercialisés (14, 15, 20) :

- le G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) NEU-POGEN®, GRANOCYTE®,

- le GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulatingfactor) LEUCOMAX®.

Ceux-ci sont préconisés en préventif afin de réduire ladurée de neutropénies sévères induites par les chimiothéra-pies neutropéniantes et ainsi d'en limiter leurs complications.

Leurs modalités d'utilisations font l'objet d'une monogra-phie spécifique présentée ci-dessous.

G-CSF

1. Renseignements généraux et galéniques

1.1. Présentation

* Filgrastime (NEUPOGEN®)

- Solution injectable à 30 MU (0,3 mg) + solution tampon qsp 1 ml.

- Solution injectable à 48 MU (0,48 mg) + solution tampon qsp 1,6 mlPrésentation en flacon ou en seringue à usage unique.

* Lénograstime (GRANOCYTE®)

- Lyophilisat :. GRANOCYTE® 13 : 105 µg (13,4 MUI),. GRANOCYTE® 34 : 263 µg (33,6 MUI),Solvant : eau ppi 1 ml.

- Substances auxiliaires : sérum albumine humaine, mannitol,polysorbate 80, solution tampon

1.2. Conservation

* Filgrastime (NEUPOGEN®)

- Au réfrigérateur, entre + 2°C et + 8° C.

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DCI Filgrastime Sigle G-CSFNom déposé NEUPOGEN® (1)Laboratoires Amgen - Roche Classe Cytokine

Facteur de croissance hématopoïétiqueClasse ATC L03AA02

DCI Lénograstime Sigle G-CSFNoms déposés GRANOCYTE® 13 (2)

GRANOCYTE® 34 (2)Laboratoire RPRClasse Cytokine


Prêt à l’emploi (1) À reconstituer (2)



* Lénograstime (GRANOCYTE®)

- Du lyophilisat : entre +2°C et +8°C.

- De la solution reconstituée : 24 h entre + 2°C et + 8°C.

- Ne pas congeler.

- Ne pas agiter, formation de mousse.

2. Propriétés pharmacologiques

2.1. Mécanisme d’action

Le G-CSF ("Granulocyte Colony Stimulating Factor") - fil-grastime ou lénograstime -, est un facteur de croissancehématopoïétique stimulant spécifiquement la croissance etle développement de la lignée neutrophile.Le filgrastim est un G-CSF humain recombinant non gly-cosylé, contrairement au lénograstim.

2.2. Pharmacocinétique

- L’absorption complète en 6 heures.

- Le métabolisme et l’élimination ne sont pas modifiéesaprès administration répétée.

3. Effets indésirables

- Douleurs osseuses.

- Myalgies.

- Réactions au point d'injection en cas d’injection SC : ilfaut donc changer les sites d'injection quotidiennement.

4. Renseignements thérapeutiques

4.1. Indications

Réduction de la durée des neutropénies sévères et de leurscomplications :

- telles qu'elles surviennent lors de l'emploi de chimiothéra-pies cytotoxiques connues pour être associées à une inci-dence significative de neutropénies fébriles,

- chez les patients recevant une chimiothérapie myélosup-pressive suivie de greffe de moelle,

- collection de cellules hématopoïétiques sanguines (CHS) (†),soit après une chimiothérapie myélosuppressive, soit àl’état stable.

† : les cellules hématopoïétiques sanguines (CHS) ou cel-lules souches du sang font partie avec les cellules souchesde la moelle, des cellules souches hématopoïétiques.

Remarque : L'innocuité de l'emploi de G-CSF n'a pas étédémontrée avec les agents anticancéreux doués de myélo-toxicités cumulatives ou prédominant sur la lignée plaquet-taire (nitroso-urées, mitomycine C).

4.2. Mode d’administration

* Voie SC

* Perfusion IV de 30 minutes

- pour le filgrastime après dilution dans une solution de glu-cose à 5 % ; pour des concentrations inférieures à 15 µg/ml(1,5 MU), ajouter 0,2 ml d'une solution d’albumine humai-ne à 20 %,

- pour le lénograstime, après dilution dans une solution dechlorure de sodium à 0,9 % jusqu'à une concentration > 2,5µg/ml (1 flacon dans 100 ml de solvant).

4.3. Posologies

* Après chimiothérapies cytotoxiques - Pour le filgrastime : 5 µg/kg/j (0,5 MU/kg/j).- Pour le lénograstime : 150 µg/m2/j.La première injection doit être effectuée au plus tôt 24heures après la fin de la chimiothérapie (en général 3 à 7jours). La durée de traitement est voisine de 10-14 jours. Ilfaut continuer le traitement jusqu'à ce que la date attenduedu nadir soit passée et que le taux de neutrophiles soit reve-nu à une valeur normale. En cas de nadir éloigné, ilconvient d’encadrer le nadir.

* Après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffede moelle - Pour le filgrastime : jusqu'à 10 µg/kg/j (1 MU/kg/j).- Pour le lénograstime : 150 µg/m2/j.

La première injection doit être réalisée au minimum 24heures après la fin de la chimiothérapie et au maximum 24heures après la greffe de moelle osseuse. Le traitement est de 28 jours maximum.

* Collections de cellules hématopoïétiques sanguines- Après chimiothérapie : 5 µg/kg/j jusqu’à la fin des cyta-phérèses.- Seul : 10 µg/kg/j pendant 6 jours.

4.4. Contre-indications

- Administration de G-CSF en même temps que la chimio-thérapie cytotoxique.

- Administration de G-CSF dans les pathologies myéloïdes.

- En cas d’hypersensibilité aux divers constituants.

Note : Le G-CSF est réservé à l'usage hospitalier.

47



GM-CSF

1. Renseignements généraux et galéniques

1.1. Présentation

- Flacons de lyophilisat :. 150 µg (16,7 MUI),. 400 µg (74,4 MUI),. 300 µg (33,3 MUI),. 700 µg (77 MUI).

- Solvant : 1 ml d'eau ppi

- Substances auxiliaires :. solution tampon,. sérum albumine humaine 1 mg,. mannitol 50 mg,. polyoxyéthylène glycol 0,10 mg.

1.2. Reconstitution

- Le reconstitution du GM-CSF se fait avec 1 ml d'eau pourpréparation injectable.

- Pour perfusion en IV, il faut effectuer la dilution de la spé-cialité dans des poches ou des flacons de 25, 50 ou 100 mld’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de gluco-se à 5 %. Il faut conserver une concentration supérieure ouégale à 7 µg/ml.

- Il ne faut pas agiter : risque de formation de mousse.

1.3. Conservation

- De la spécialité : entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière- De la solution reconstituée : 24 heures entre + 2°C et + 8°C.

2. Propriétés pharmacologiques


Le "Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor"est un facteur de croissance hématopoïétique multipotent,agissant sur plusieurs lignées cellulaires dont plus particu-lièrement les granulocytes et les macrophages.Le molgramostime n'est pas glycosylé.

1.2. Pharmacocinétique : Non renseigné

3. Effets indésirables

- Fièvre, rashs, hypotension artérielle, nausées, œdème,douleurs osseuses et diarrhées.

- Hypersensibilité retardée : bronchoconstriction - angio-œdème --> traitement symptomatique.

- Réactions au site d'injection : il faut changer de point deponction quotidiennement.

4. Renseignements thérapeutiques

4.1. Indications

Réduction de la durée des neutropénies sévères et de leurscomplications :

- lors de chimiothérapies cytotoxiques connues pour êtreassociées à une incidence significative de neutropéniesfébriles,

- chez les patients recevant une thérapie myélosuppressivesuivie de greffe de moelle (autogreffe),

- en cas de traitement par ganciclovir chez les patients pré-sentant une rétinite à CMV liée au SIDA afin de maintenirla dose efficace de ganciclovir en cas de contre-indicationou d'échec à un traitement alternatif.

Les allogreffes ne sont pas une indication du LEUCOMAX®.

4.2. Mode d’administration

* Voie SC

* Perfusion lente de 4 à 6 heures après dilution dans aumoins 25 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %ou de glucose à 5 %.

L'utilisation d'un filtre de 0,22 µm est recommandée.

4.3. Posologies

* Chimiothérapie anticancéreuse : 5 à 10 µg/kg/j en SC. Le traitement doit être commencé au plus tôt 24 h après l'ar-rêt de la chimiothérapie et poursuivi pendant 7 à 10 jours. La posologie initiale conseillée est de 5 µg/kg/j.

* Greffe de moelle osseuse : 10 µg/kg/j par voie IV de 4 à6 heures débutant le lendemain de la greffe et jusqu’à l’ob-tention d’un taux de neutrophiles ≥ 1 G/l pendant 30 joursmaximum.

* Rétinite à CMV liée au Sida : 5 µg/kg/j par voie SC pen-dant 5 jours puis adapter en fonction du nombre de neutro-philes et de leucocytes.

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DCI MolgramostimeSigle GM-CSFNom déposé LEUCOMAX®Laboratoires Novartis Pharma SA - Schering-PloughClasse Cytokine


Réservé à l’usage hospitalier

À reconstituer



4.4. Contre-indications

- Antécédents de purpura thrombopénique idiopathique.

- Hypersensibilité aux différents composants.

- Hémopathies myéloïdes.

4.5. Incompatibilités physicochimiques

L'utilisation du système Port-A-Cath n'est pas recomman-dée (adsorption).

4.6. Recommandations d’utilisation des facteurs de crois-sance hématopoïétique(d’après les SOR de la FNCLCC et les auteurs)Ces recommandations d’utilisation des facteurs de crois-sance hématopoïétique (FCH) ont été élaborées en fonctiondes mentions légales de l’AMM, éclairées par les recom-mandations de la FNCLCC.

* Chimiothérapie anticancéreuse

— Premier cycle de chimiothérapie anticancéreuse

La posologie des agents anticancéreux, administrés seuls ouen association, doit être connue car ces médicaments sontresponsables de neutropénies sévères ; l’incidence des neu-tropénies fébriles rapportées doit être démontrée supérieureà 40 % dans les essais publiés. Il doit, de plus, être tenu compte de certains facteurs derisques individuels associés tels que :

- un âge supérieur à 65 ans,

- des antécédents de radiothérapie étendue,

- une sérologie VIH,

- des antécédents de chimiothérapie de plus de 6 mois et/oud’intensification thérapeutique suivie de greffe de celluleshématopoïétiques sanguines (CHS).

— Cure antérieure après un épisode de neutropénie fébrile(avec complication ayant nécessité une hospitalisation) ouprophylaxie secondaire

La première démarche est de diminuer, au cycle suivant, laposologie des anticancéreux connus pour être les plus myé-lotoxiques, et non d’ajouter un FCH.En cas de chimiothérapie justifiant un strict respect de ladose intensité, la prescription de FCH est validée, et pos-sible en préventif pour toutes les cures suivantes.

— À titre curatif (traitement de la neutropénie fébrile ou deses complications infectieuses à partir du moment où ellessont déclarées)

À n’envisager que pour les malades présentant une neutro-pénie sévère (PNN < 500/µl), fébrile, prolongée, compli-quée d’une infection tissulaire avérée (pneumopathie...) ouà haut risque septique (syndrome septique, infection fon-gique systémique...).

— Posologie

- NEUPOGEN® (G-CSF) : 5 µg/kg/j.. Pour les malades de moins de 80 kg, la posologie est de300 µg/j, soit un flacon de NEUPOGEN® 30 par jour.. Pour les malades de plus de 80 kg, la posologie est de 480µg/j, soit un flacon de NEUPOGEN® 48 par jour.

- GRANOCYTE® 34 (G-CSF) : 150 µg/m2/j.La posologie est de 263 µg soit un flacon par jour.Pour les enfants de moins de 0,80 m2, il faut utiliser un fla-con de GRANOCYTE® 13.

- LEUCOMAX® (GM-CSF) : 5 µg/kg/j.

— Débuter le FCH entre 24 et 72 heures suivant la fin dela chimiothérapie.

— Arrêter le FCH dès le retour à la normale des PNN, soit1000/µl, après passage du nadir.

— Aucune utilisation concomitante des FCH avec la chi-miothérapie n’est admise par l’AMM, ainsi qu’avec lescytotoxiques dotés d’une myélotoxicité cumulative ou pré-dominante sur la lignée plaquettaire (mitomycine C, nitro-sourée).

* Recueil des cellules hématopoïétiques sanguines

Le recueil des cellules hématopoïétiques sanguines (CHS) àl’aide de FCH est possible soit au décours d’une chimio-thérapie, soit à l’«état stable» avec du G-CSF seul.

— Après chimiothérapie : 5 µg/kg/j ou 150 µg/m2/j à débu-ter 24 à 72 heures après la fin de la chimiothérapie et jus-qu’au dernier jour de cytaphérèse.

— À l’état stable (seul le G-CSF possède une AMM danscette indication) : 10 µg/kg/j pendant 6 jours.

* Greffe de cellules souches hématopoïétiques

En cas d’autogreffe de moelle, la prescription de FCH estlicite. En cas d’autogreffe de CHS, l’intérêt des FCH reste àdémontrer formellement, mais semble identique à celuiobtenu après greffe de moelle autologue.Le GM-CSF n’est pas indiqué au cours des allogreffes.

— Le schéma de traitement par FCH est identique et doitêtre arrêté jusqu’à un chiffre de PNN d’au moins 500/µl.

— En cas d’inefficacité, une posologie de 10 µg/kg/j estpossible.

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La toxicité hématologique est la plus précoce et la plus fré-quente des toxicités aiguës des médicaments cytotoxiques.Son mécanisme en est univoque : destruction des cellulessouches hématopoïétiques en voie de différenciation, alorsque les cellules souches autorenouvelables sont épargnées.Cette toxicité sera donc le plus souvent réversible, noncumulative et dose-dépendante ; sauf pour les nitroso-urées(carmustine, lomustine, fotémustine), la mitomycine C, lebusulfan et le carboplatine qui présentent des toxicitéscumulatives, retardées et durables. L'association de plu-sieurs substances myélotoxiques majore la toxicité hémato-logique.

Anémie

L'atteinte de la lignée érythrocytaire est inconstante. Dessignes de dysérythropoïèse, notamment une macrocytosesont souvent associées.

Elle est définie par un taux d'hémoglobine pondérale infé-rieure à 11 g/dl chez la femme et 12 g/dl chez l'homme. Untaux de 10 g/dl doit le plus souvent être maintenu par trans-fusion de concentrés érythrocytaires ou de culots globu-laires.

Une transfusion de 2 culots globulaires (200-250 ml pourles unités adultes, 100-125 ml pour les enfants) par 24heures est entreprise dès que le taux d'hémoglobine devientinférieur à 8 g/dl. Elle devra suivre les règles de sécuritétransfusionnelle : vérification du groupe sanguin au chevetdu malade, surveillance tensionnelle, thermique, cliniquestricte tout au long de la transfusion, une numération decontrôle sera effectuée en fin de transfusion afin de vérifierson efficacité.

Certains concentrés peuvent avoir des caractéristiques par-ticulières en fonction d'indications spécifiques : appauvrisen leucocytes, déleucocytés, déplasmatisés, phénotypés,irradiés et/ou ayant subi une recherche de Cytomégalovirus.

L'anémie apparaît le plus souvent tardivement après plu-sieurs semaines de traitement. Elle est d'installation pro-gressive et souvent bien supportée.

Des anémies causées par une hémolyse aiguë sont plusrares et témoignent d'une toxicité spécifique de 2 agentsanticancéreux :

- l’elliptinium responsable de l’apparition d'anticorps anti-elliptinium. Toxicité fréquente (40 %) en cas de schémad'administration hebdomadaire,

- la mitomycine C responsable de micro-angiopathiethrombotique après administration systémique, et d’unehémolyse intravasculaire apparaissant à des doses cumula-tives de 60 mg/m2.

Les sels de platine peuvent, par leur toxicité rénale, provo-quer une anémie. Le traitement préventif ou curatif par unfacteur de croissance de la lignée érythrocytaire, l’érythro-poïétine (EPREX®, RECORMON®), est possible. Il doit être administré dès le début de la chimiothérapie, sile taux d’hémoglobine est inférieur à 11 g/dl, à la dose ini-tiale de 450 UI/kg/semaine (en 3 à 7 injections par semainepar voie SC), jusqu’à 3 semaines après l’arrêt des cures.

Une adaptation posologique est possible :- si la réponse est majeure (augmentation du taux d’hémo-globine > 2 g/dl), la posologie sera diminuée de moitié,- si le taux d’hémoglobine atteint 14 g/dl, il faut arrêter letraitement et ne le reprendre à demi dose qu’à partir de 12 g/dl.

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MYÉLOTOXICITÉ (29)

* Cas particuliers

— Leucémies aiguës myéloïdesL’utilisation des FCH dans cette indication n’est pas recom-mandée dans le cadre de l’AMM car l’administration de cesfacteurs exposerait à un risque théorique de stimulation desclones leucémiques exprimant des récepteurs aux FCH.Depuis, plusieurs études randomisées ont été menées, mon-trant une diminution significative de la durée de la neutro-pénie lors de l’administration primaire de FCH après chi-miothérapie d’induction.

— Syndromes mélodysplasiquesL’utilisation transitoire des FCH semble intéressante en casde neutropénie profonde avec infections graves et/ou récur-rentes.

— Pédiatrie : les recommandations d’utilisation semblentêtre applicables aux enfants.

* Recommandations pratiques

— Les flacons de FCH sont à conserver entre + 2°C et + 8°C, sans les congeler.

— Ne pas agiter les flacons (risque de formation de mousse).

— Ne pas conserver un flacon ouvert.



Leuconeutropénie

La leuconeutropénie est la première manifestation de lamyélosuppression. Sa gravité dépend de sa sévérité et de sadurée ; elle s'accompagne d'accidents infectieux dès que laneutropénie descend au dessous de 1 G/l.Elle peut être prévenue par l’administration de facteurs decroissance hématopoïétique (G-CSF, GM-CSF) (cf ficheInfections).

Lymphopénie

Une immunodépression peut intervenir parallèlement à laneutropénie, mais est quantitativement plus brève et moinssévère. L'appréciation du déficit induit est difficile car noncorrélé au chiffre des leucocytes.

Les manifestations cliniques sont d'origine infectieuse :mycosiques, virales ou parasitaires.

Une administration continue à faible dose entraîne un défi-cit immunitaire plus grand qu'une administration disconti-nue. Aucun traitement n'existe à l'heure actuelle. La réparation après arrêt du traitement est lente : 10 à 12mois pour récupérer une population lymphoïde fonctionnelle.

Les médicaments les plus fréquemment impliqués sont lesalkylants notamment le cyclophosphamide, potentialiséspar une radiothérapie et/ou une pathologie sous-jacente (cfannexe 6 Toxicité médullaire), ainsi que la pentostatine et lacladribine qui provoquent une lymphopénie persistantenécessitant une surveillance attentive des risques infectieux.

Thrombopénie

La thrombopénie apparaît pour des doses généralement plusélevées que celles neutropéniantes, sauf en cas d'atteintepréférentielle de la lignée mégacaryocytaire.

Le risque hémorragique n'est pas corrélé au chiffre de pla-quettes, mais il devient important quand ce chiffre descendau dessous de 30 G/l, et est majoré en cas de fièvre, deméningite et chez les enfants.

Une transfusion de concentrés standards plaquettaires seradonc entreprise en cas de thrombopénie inférieure à 30 G/let/ou de signes hémorragiques : hémorragie du fond del'oeil, hématurie, pétéchies,....

Il est utilisé soit des concentrés standards (unité contenantau moins 5.1010 plaquettes sous un volume de 25 à 60 ml,prescription de 6 à 10 UP par 24 heures en fonction dupoids du malade), soit des concentrés unitaires ou CUPobtenus par cytaphérèse d'un seul donneur (au moins 4.1010

plaquettes sous un volume inférieur à 50 ml). La transfusion de concentrés unitaires permet de limiter lesphénomènes d’allo-immunisation.

Le nadir des thrombopénies est souvent retardé par rapportà celui des leucopénies (2 à 4 semaines). La récupération devaleurs normales est plus lente : jusqu'à 6 semaines pour lesnitroso-urées, la mitomycine C et le carboplatine.

Une réduction de 30 % des doses est préconisée en cas detoxicité sévère (Grade 2 : 50-75 G/l) et symptomatique lorsde traitements antérieurs. Une réduction partielle du stock de cellules souches totipo-tentes (radiothérapie étendue, chimiothérapie intensive)doit toujours être prise en compte.

Potentiel thrombopénique des anticancéreux

Médicaments les plus thrombopéniants : G2-G3

Nitroso-urées : Carmustine, lomustine, fotémustine

Mitomycine C

Carboplatine

Busulfan

Chlorambucil

Médicaments modérément thrombopéniants G1-G2

Anthracyclines

Anthracène-diones

Amsacrine

Cytarabine

Une réduction des doses d'anticancéreux doit être envisagéeen fonction du taux plaquettaire :

- diminution de 50 % si le taux de plaquettes est < 50 G/l

- diminution de 25 % si le taux de plaquettes est < 100 G/l

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Généralités

Les anticancéreux présentent un potentiel émétisantvariable, tant sur le plan de la sévérité des manifestationsque sur les délais et la durée d'apparition des nausées etvomissements.

L'utilisation des polychimiothérapies associant un ou plu-sieurs cytotoxiques à fort potentiel émétisant rend pratique-ment systématique l'adjonction d'un traitement antiémétique.

Deux notions sont à retenir dans le traitement antiémétiqueadjuvant :

- le potentiel émétisant propre de chaque anticancéreux,

- le délai et la durée d'apparition des symptômes.

Au mécanisme direct d'induction des nausées et vomisse-ments par les anticancéreux, s'ajoutent des vomissementsdit d'anticipation.

Chez un tiers des patients ayant déjà reçu au moins trois ouquatre cures d'anticancéreux, les nausées et vomissementsse produisent dans la journée qui précède le début de la chi-miothérapie, c'est à dire à l'arrivée à l'hôpital.

Potentiel émétisant des anticancéreux

Cf Tableau I

Délai d’apparition et durée des symptômes

En règle générale, les nausées et/ou vomissements débutentde une à quelques heures après le début de la chimiothérapie.

Parfois, les nausées et/ou vomissements peuvent être immé-diats (actinomycine D, chlorméthine).

Dans d'autres cas, le délai d'apparition peut être retardé :cisplatine, cyclophosphamide pour lesquels le maximum devomissement se situe entre 12 et 24 heures après le début dela chimiothérapie et peut se poursuivre au delà de 24 heures.

La durée des symptômes persiste en général de quelquesheures à 48 heures.

Cas particulier du cisplatineLes nausées et vomissements surviennent généralement 1 à6 heure(s) après le début de la chimiothérapie.Mais les symptômes peuvent être retardés au delà de 24 heures et persister jusqu'à une semaine après le début dela chimiothérapie.

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NAUSÉES - VOMISSEMENTS(1, 2, 5, 12, 13, 17, 19, 25, 27, 28, 32, 34, 38, 39, 40)

Tableau I : Potentiel émétisant des anticancéreux

Très forte: fréquence > 90 %

Chlorméthine Cisplatine (≥ 75 mg/m2)Cytarabine (dose >500 mg/m2) DacarbazineStreptozocine

Forte (60 à 90 %)

Actinomycine D AltrétamineCarboplatine CarmustineCisplatine (< 75 mg/m2) CyclophosphamideInterleukine 2 (en IV) LomustineMéthotrexate Plicamycine(dose > 200 mg/m2) Procarbazine

Modérée (30 à 60 %)

Amsacrine AsparaginaseDaunorubicine DoxorubicineÉpirubicine FludarabineFluorouracile FotémustineGemcitabine IrinotécanMitomycine MitoxantroneOxaliplatine PentostatineRaltitrexed Topotécan

Basse (10 à 30 %)

Bléomycine CladribineCytarabine (faible dose) DocétaxelÉtoposide HydroxyuréeIfosfamide Interleukine 2 (en SC)Melphalan MercaptopurineMéthotrexate (faible dose) NavelbinePaclitaxel TamoxifèneTéniposide ThiotépaVincristine VindésineVinblastine

Très basse (< 10 %)

Busulfan ChlorambucilThioguanine

* fréquence des vomissements en % de patients atteints.D’après les données de CRAIG et al (13).



Traitement

1. Classes pharmacothérapeutiques utilisées

Antihistaminiques : Diphénhydramine (DRAMAMINE®)

Anticholinergiques : Scopolamine (VAGANTYL®)

Neuroleptiques — Phénothiazines :

- chlorpromazine (LARGACTIL®)- métopimazine (VOGALÈNE®)

— Butyrophénones- halopéridol (HALDOL®)- dropéridol (DROLEPTAN®)

— Benzamides- métoclopramide (PRIMPÉRAN®, ANAUSIN®)- alizapride (PLITICAN®)

Antidopaminergiques : Dompéridone (MOTILIUM®)

Corticostéroïdes - Dexaméthasone (SOLUDÉCADRON®)- Méthylprednisolone (SOLUMÉDROL®)- ACTH (SYNACTHÈNE®)

Antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine- Ondansétron ( ZOPHREN®)- Granisétron (KYTRIL®)- Tropisétron (NAVOBAN®)- Dolasétron (ANZEMET®) (en cours de commercialisation)

2. Protocoles d’utilisation des antiémétiques

2.1. En monothérapie

Les antiémétiques, quand ils sont utilisés seuls, sont habi-tuellement utilisés à forte dose (cf tableau II).

2.2. En bithérapie

Les associations corticoïde/neuroleptique sont les plusemployées. Exemples :

— Dexaméthasone/chlorpromazine,

— Méthylprednisolone/alizapride :- Avant le début de la chimiothérapie :

Méthylprednisolone : 500 mg en perfusion sur 20 à 30 minAlizapride : 4 mg/kg en perfusion sur 15 min

- 4 heures et 8 heures après le début de la chimiothérapie :Alizapride : 4 mg/kg en perfusion sur 15 min

- 8 heures après la dernière perfusionAlizapride : 50 mg relais per os

- Les jours suivants la chimiothérapie Alizapride : 50 mg toutes les 8 h per os

2.3. Traitements associés (Prémédication)

Anxiolytiques type benzodiazépine : lorazépam(TÉMESTA®), clorazépate dipotassique (TRANXÈNE®),alprazolam (XANAX®).

Dans les vomissements d'anticipation, ils sont administrésla veille de la chimiothérapie.

Recommandation de prescriptions des antiémétiques (d’après les «Standards, Options et Recommandations de laFNCLCC et auteurs du CNHIM)

1. Chimiothérapie fortement émétisante(y compris les conditionnements de greffe)

1.1. Première cure

* Préventif en IV et/ou associé à un corticoïde :- ondansétron 8 mg (possibilité d’administrer 24 mg en casde cisplatine à dose > 75 mg/m2), - ou granisétron 3 mg, - ou tropisétron 5 mg, - associé à un corticoïde.

* En cas d’échec immédiat :- sétron, 1 à 2 prises maximum,- alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon leshabitudes.

* Relais per os :- ondansétron 8 mg x 2/j,- ou tropisétron 5 mg x 1/j,- pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum).

1.2. Cures suivantes

* Si le traitement préventif de la première cure s’estrévélé efficace : il faut refaire la même prévention.

* En cas de vomissements anticipés : il faut entreprendreune prémédication anxiolytique (benzodiazépines).

* En cas d’échec :— Préventif en IV :- changer de sétron,- augmenter les doses d’ondansétron à 16 ou 24 mg en asso-ciation à un corticoïde,- ajout de neuroleptiques et/ou d’anxiolytiques.

* En cas d’échec immédiat- sétron, 2 prises maximum,- alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon leshabitudes.

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* Relais per os- ondansétron 8 mg x 2/j ou tropisétron 5 mg x 1/j pendant2 à 3 jours (5 jours maximum) + corticoïdes per os,- neuroleptiques per os ou par voie rectale QSP (le recoursau phénobarbital doit être réservé aux cas très résistants, àcause du risque de régurgitation).

2. Chimiothérapie moyennement émétisante

2.1. Première cure

* Préventif en IV :- ondansétron 8 mg ou granisétron 3 mg ou tropisétron 5 mg- un corticoïde : 10 mg de dexaméthasone ou 60 mg deméthylprednisolone.

* Préventif per os :- ondansétron : 1 comprimé 8 mg, 2 heures avant,- ou granisétron :

. 1 comprimé unique à 2 mg dans l’heure qui précèdele début de la chimiothérapie,

. ou 1 comprimé à 1 mg dans l’heure qui précède le débutde la chimiothérapie et 1 comprimé à 1 mg 12 heures après le début de la chimiothérapie (± 4 heures).

* En cas d’échec immédiat :- sétron, 1 à 2 prises maximum,- alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon leshabitudes.

* Relais per os : neuroleptiques per os ou par voie rectale QSP.

2.2. Cures suivantes

* Si le traitement préventif de la première cure s’estrévélé efficace : il faut refaire la même prévention

* Prémédication : benzodiazépines.

* En cas d’échec :— Préventif et/ou curatif en IV ou per os :- changer de sétron,- augmenter les doses d’ondansétron à 16 ou 24 mg, - association aux corticoïdes,- ajout de neuroleptiques et/ou d’anxiolytiques.

— Relais per os : ondansétron 8 mg x 2/j ou tropisétron5 mg x 1/j pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum).

3. Chimiothérapie faiblement émétisante

3.1. Première cure et cures suivantes

* Préventif et/ou curatif en IV : alizapride, métocloprami-de ou métopimazine selon les habitudes.

* En cas d’échec : passer à un sétron.

4. Chimiothérapie fractionnée sur plusieurs jours

Préférer les neuroleptiques plus ou moins associés aux cor-ticoïdes.

Les sétrons sont à réserver aux jours où sont perfusés lesanticancéreux connus pour être fortement émétisants.

5. Enfants

Les enfants de plus de 2 ans doivent être traités par ondan-sétron (AMM) :

- IV lente de 5 mg/m2,

- puis relais per os : 4 mg (de 10 à 25 kg) ou 8 mg (> 25 kg)pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum).

Le granisétron et le tropisétron sont à réserver aux jeunesadultes de plus de 15 ans.

6. Radiothérapie

Les sétrons indiqués dans la prévention et le traitement desnausées et vomissements induits par la radiothérapie cyto-toxique fortement émétisante (abdomen, irradiation corpo-relle totale) sont :

- l’ondansétron (comprimé, solution injectable IV),

- le granisétron (solution injectable IV).

7. Vomissements anticipés

Les vomissements anticipés peuvent être traités par lesanxiolytiques (benzodiazépines).

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Tableau II : Exemples de protocoles d’utilisation des antiémétiques (en monothérapie)

Neuroleptiques

— Métoclopramide (PRIMPÉRAN®, ANAUSIN®) : 1 à 3 mg/kg - et jusqu’à 10 mg/kg/j - per os, voie rectale, IM, IVen perfusion sur 15 minutes, à renouveler toutes les 2 à 4 heures.

— Métopimazine (VOGALENÈ®) : jusqu'à 15 mg per os, 5 à 10 mg voie rectale, 10 mg par voie IM ou IV lente, àrenouveler toutes les 4 à 6 heures.

— Alizapride (PLITICAN®) : 2 à 4 mg/kg per os, IM, perfusion IV sur 15 minutes à renouveler toutes les 4 à 6 heures.

Sétrons

— Ondansétron (ZOPHREN®) :* En préventif chez l'adulte :

- En monothérapie. Une injection unique de 8 mg en IV lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. Jusqu'à 32 mg en cas de risque émétogène extrême : en une injection unique IV lente 30 minutes avant le début de la chi-miothérapie ou de la radiothérapie ou répartis en 1 injection de 8 mg avant le début de la chimiothérapie suivie d'une per-fusion continue sur 24 heures (1 mg/h).Relais per os : 1 comprimé de 8 mg 2 fois par jour pendant 2 à 3 jours jusqu'à 5 jours.

. Ou 1 comprimé de 8 mg 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante ou de la radiothérapie.

- En association aux corticoïdes : cette association est recommandée afin d'améliorer la réponse et le main-tien de l'efficacité antiémétique au fil des cures de chimiothérapie. Une injection unique de 8 mg d’ondansétron en IV lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie en associationavec dexaméthasone 16 mg en I,. ou méthylprednisolone 120 mg en IV.Relais per os par 1 comprimé de 8 mg d'ondansétron 2 fois par jour pendant 2 à 3 jours et pouvant aller jusqu'à 5 jours enmonothérapie ou éventuellement en association avec des corticoïdes (exemple : méthylprednisolone 16 mg per os 2 foispar jour pendant 5 jours).

*En préventif chez l'enfant de plus de 2 ans :Une injection unique d'ondansétron à raison de 5 mg/m2 en perfusion sur 15 minutes. 30 minutes avant le début de la chi-miothérapie.Relais per os par 1 comprimé de 4 mg (enfant de 10 à 25 kg) ou 2 comprimés à 4 mg (enfant de plus de 25 kg) 2 fois parjour et jusqu'à 5 jours. Il existe une forme sirop, dosé à 4 mg/5 ml, pour les malades ayant des difficultés à avaler.

— Granisétron (KYTRIL®) : ampoule injectable de 3 mg/ml en perfusion IV. Dilution dans 20 à 50 ml d’une solution deglucose à 5 % ou 10 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % ou de soluté de Hartman, ou de lactate de sodium ou de mannitol.

* En préventif : - une ampoule de 3 mg est à administrer en perfusion 5 minutes avant le début de la chimiothérapie. En cas de nausées etvomissements, injection d’une 2ème ampoule. - 1 comprimé unique de 2 mg, 1 heure avant la chimiothérapie moyennement émétisante.- Ou 1 comprimé de 1 mg, 1 heure avant la chimiothérapie moyennement émétisante et un autre 12 heures plus tard.

* En curatif : - en l'absence de traitement préventif préalable : une à trois doses de 3 mg espacées d'au moins dix minutes,- en cas de traitement préventif préalable : une à deux doses de 3 mg espacées d'au moins dix minutes.La dose maximale journalière est de 9 mg, soit 3 perfusions de 3 mg par 24 heures.

— Tropisétron (NAVOBAN®) : 1 ampoule injectable de 5 mg, dans 100 ml d’une solution isotonique en perfusion de 15à 30 minutes, ou en IV lente (> 1 minute) avant le début de la chimiothérapie. Relais per os : 1 gélule le matin au lever pendant 2 à 3 jours, jusqu’à 5 jours.

- Remarques. Le phénobarbital se montre très efficace sur les nausées et les vomissements. Cependant, du fait de son effet sédatif, lesrisques de régurgitation dans les bronches sont importants.. Chez l'enfant, tous les protocoles antiémétiques sont utilisables avec une adaptation de dose.



Mucite, stomatite

La bouche est chez les cancéreux particulièrement fragile.Les lésions buccales (mucite, gingivostomatite, hémorra-gie...) et dentaires sont fréquentes et peuvent être causées par :

- le cancer lui-même, en raison de l'insuffisance médullaire,de l’immunodépression ou de l'évolution du processus tumoral,

- la thérapeutique mise en œuvre, particulièrement la radio-thérapie et la chimiothérapie.

Les mesures d'hygiène buccale, préventives et/ou curatives,visent à maintenir une qualité de vie chez le malade cancé-reux en évitant, notamment, les dysphagies, et à empêcherque la cavité buccale ne soit une porte d'entrée d'une infection.

Cytotoxiques impliqués

1. Cytotoxiques le plus souvent impliqués

Bléomycine, busulfan, chlorméthine, cytarabine, dactino-mycine, daunorubicine, doxorubicine, épirubicine, fluorou-racile, hydroxyurée, idarubicine, méthotrexate, pirarubici-ne, plicamycine, streptozocine, zorubicine.

2. Autres cytotoxiques

Les autres cytotoxiques peuvent induire les lésions buccalesà des degrés variables.

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Critères de choix d’un protocole antiémétique

MUCITE, STOMATITE (10, 21, 31, 22, 23, 24, 26, 30, 31, 37, 41)



Mesures préventives

1. Remise en état de la denture

Elle doit se faire avant tout début de traitement et si l'état dumalade le permet (malade non aplasique...).

1.1. Extraction des dents à haut risque infectieux, des chi-cots, et des dents branlantes dans les 15 jours à 3 semainesprécédants la première cure de chimiothérapie ou d'irradiation. Une absence complète d'hygiène buccale fait préférer l'exé-rèse à la réparation.

1.2. Détartrage, pulpectomie, soins parodontaux etapprentissage du brossage hygiénique des dents.

1.3. Réajustement parfait des prothèses et des bagues d'or-thodontie. Dans le cas de l'irradiation, les gencives se modi-fient et peuvent rendre le port de prothèse douloureux.

2. Soins de la bouche

2.1. Nettoyage des dents

- Si le taux des plaquettes est supérieur à 30 G/l, le net-toyage se fait par brossage régulier des dents avec une bros-se souple (type chirurgical) et à l'aide d'un gel fluoré.L’utilisation d’un fil dentaire est recommandée.

- Si le taux des plaquettes est inférieur à 30 G/l, le nettoya-ge s'effectue à l'aide d'un coton tige et d’un hydropulseur(prescription spécialisée).

2.2. Bains de bouche

Les bains de bouche s’effectuent à l’aide de produit com-mercialisé ou d'eau bicarbonatée (2,5 g/100 ml) ou de for-mules plus complexes.

Ils sont à répéter 3 à 6 fois par jour.

Exemples de formules de bains de bouche :

a) - Carbonate monosodique 1,4 % 100 ml

- Amphotéricine B (FUNGIZONE®) 40 mlsuspension buvable

- Bain de bouche commercialisé 75 ml

- Xylocaïne à 5 %, en cas de 24 mldysphagie importante

b) - Carbonate monosodique 1,4 % 250 ml

- Nystatine (MYCOSTATINE®) 1 à 3 suspension buvable flacons

- Collargol 1 %(solution colloïdale à conserver 1 cuillèredans un flacon coloré en raison de à soupeson altération à la lumièrepéremption courte : 1 semaine)

3. Maintien de la salivation

Le maintien de la salivation est le plus sûr moyen d'empê-cher le développement des caries.Il est assuré en faisant sucer des glaçons, des cristaux decitrate de sodium placés sous la langue, et l’utilisation destimulants de la salivation (pilocarpine, teinture deJaborandi ou produits commercialisés), de la salive artificielle.

Cas particulier de la radiothérapie : l'irradiation des airesganglionnaires cervicales affecte les 2 parotides et entraîneune hyposialorrhée favorisant la survenue de cariessérieuses.

Des applications locales de gel fluoré à 2 % (FLUOCA-RIL® bifluoré) sont préconisées. Dans une gouttière de résine thermoformée adaptée à ladenture du malade est introduit régulièrement le gel fluoré. Il faut appliquer et maintenir cette gouttière 5 à 10 minutes,le soir de préférence. Il convient ensuite de brosser ou net-toyer à nouveau les dents (cf supra) jusqu'à disparition com-plète de la coloration rouge.

4. Traitement antifongique

Le fluconazole (TRIFLUCAN®), par voie systémique, estle seul antifongique actuellement utilisé en prévention desmucites et stomatites dues aux anticancéreux.

Ses effets indésirables sont rares.

Sa posologie est variable, habituellement de 50 à 100mg/jour.

Mesures curatives

1. Bains de bouche antifongiques (cf supra)

Dans le cas des lésions secondaires à l'emploi du métho-trexate, il est possible d'ajouter une ampoule d'acide foli-nique dans chaque bain de bouche ou de l'administrer ensublingual.

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La douleur cancéreuse pose un problème important aucours de la thérapie du cancéreux. 75 % des cancéreux res-sentent des douleurs dont l'intensité est variable suivant letype et le stade du cancer. Sa fréquence élevée, notamment au stade terminal de lamaladie, impose une prise en charge et une maîtrise parfai-te du traitement antalgique.

Il apparaît cependant que la douleur cancéreuse est encoretrop souvent négligée ou traitée de façon inadéquate.Un traitement antalgique bien conduit permet de maîtriserles douleurs chez 90 % des patients.

Nature de la douleur cancéreuse

La douleur cancéreuse est toujours de nature complexe. Elle résulte non seulement de composantes physiques (sti-muli physiques nocifs), mais aussi de composantes psycho-logiques tel la dépression due au contexte de la maladieassociant la fatigue, l'insomnie, la perte de position sociale,l'anxiété...

Les causes de la douleur cancéreuse

1. Cause principale

La cause principale de la douleur est l'extension de latumeur :

- extension locale de la tumeur source d'inflammation, d'in-fection, d'envahissement et de compressions vasculaires,lymphatiques (phlébites, lymphangites) des troncs nerveux(névralgies) ou d'organes creux et rétropéritonéaux,

- extension régionale ou métastatique au niveau des oslongs et du rachis avec risques de fractures ou de tassementsvertébraux.

2. Cause secondaire

Les causes secondaires moins fréquentes sont des douleursassociées au traitement du cancer : - post chirurgicales : thoracotomies, amputations, mastec-tomies...

- post chimiothérapie : polynévrites, rhumatismes cortiso-niques,

- post radiothérapie : fibroses engainant les tissus nerveux,

- soins locaux.

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2. Traitements antifongiques

* Traitement local

- Nystatine locale (100 000 U 4 fois par jour à continuer 2jours après éradication des lésions)

- Clotrimazole (TRIMYSTEN®) (10 mg, 5 fois par jourpendant 14 jours).

* Traitement général

Fluconazole, 3 à 6 mg/kg/jour pendant 10 jours, le traite-ment est poursuivi en cas d'aplasie.Il ne faut pas pas utiliser de formes galéniques contenant dusucre

3. Traitement antiviral

Aciclovir (ZOVIRAX®)

4. Traitement antibiotique approprié

5. Traitement de la douleur

** Irrigation locale des zones ulcérées par le chlorure desodium à 0,9 %.

** Application de différentes substances :

- gel de lidocaïne,

- gel de diphénhydramine (non commercialisé),

- sucralfate (1 g dans 100 ml de liquide conservé 2 minutesdans la bouche 4 à 6 fois par jour),

- bêta carotène,

- allopurinol...

Toutefois l'efficacité et la sécurité d’emploi de ces agents nesont pas toujours établies.

TRAITEMENT DE LA DOULEUR (4)



3. Autres causes

D'autres facteurs sont également associés :

- dégradation de l'état général (dentition, infections, immo-bilisation),

- facteurs psychologiques participant au déclenchement, àl'amplification ou à l'entretien des processus douloureux.

Mécanisme de la douleur cancéreuse

Deux types de mécanisme sont rencontrés et peuventcoexister.

1. La douleur d'origine somatique

Les douleurs d’origine somatique sont des douleurs parexcès de nociception dues à une hyperstimulation des neu-rorécepteurs et/ou des faisceaux de conduction.La douleur est de type névralgique avec une topographieprécise et des caractères bien définis. L'exemple type est lacompression ou l'envahissement tumoral.

2. Les douleurs de déafférentation

Les douleurs de déafférentation résultent d'une faillite dessystèmes de contrôle entraînant des sensations de brûluresou de torsion profonde, aggravées par des paroxysmes dou-loureux se traduisant en outre par des troubles sensitifs(hypo-esthésies, dysesthésies), des phénomènes d'hyperpa-thie (douleur retardée excessive et prolongée lors d'une sti-mulation) ou de causalgies (troubles vasomoteurs associés).

Traitement de la douleur cancéreuse

A tous les stades de la maladie, il faut traiter la douleur. Un tiers des patients soumis à un traitement cytotoxiqueressentent une douleur, et plus des deux tiers des malades àun stade avancé de la maladie.La douleur cancéreuse peut et doit être traitée.

1. Évaluation de la douleur

La première étape du traitement est l'évaluation de la dou-leur chez le cancéreux. Elle est essentielle et consiste àdéterminer la cause de la douleur :

- douleur provoquée par le cancer lui-même,

- douleur provoquée par le traitement (douleur cicatriciellechronique post-opératoire, stomatite après chimiothéra-pie...),

- douleur liée à l'état de faiblesse (constipation, escarres...),

- douleur sans rapport avec le cancer (arthrose).

Aux stades avancés de la maladie, le malade souffre de plusd'un de ces syndromes.

2. Évaluation de l'état psychologique

À la douleur, se superposent anxiété, crainte de la mort etdépression. Le traitement antalgique devra être associé à untraitement psychotrope adapté, l'échec du traitement pou-vant être lié à la négligence du contexte psychologique dusujet.

3. Stratégies thérapeutiques

La stratégie thérapeutique du traitement de la douleur est àadapter à chaque patient. Le traitement doit d'abord s'intéresser à l'étiologie mais leseffets observables sont rarement immédiats. Ainsi un traite-ment symptomatique est instauré dès que possible.Il faut cependant remarquer que toutes les douleurs nerépondent pas de la même façon aux antalgiques.

Les douleurs par déafférentation ne répondent générale-ment pas aux antalgiques ordinaires. Elles sont souventatténuées par les antidépresseurs. Elles peuvent de plus êtreassociées à des douleurs pongitives ou fulgurantes quirépondent bien à un anticonvulsivant.Les malades souffrant de douleur par déafférentation pré-sentent en général un syndrome mixte où l'association antal-gique/antidépresseur/anticonvulsivant peut être nécessaire.

Des mesures non médicamenteuses doivent être envisagéesquand elles sont possibles et pourront être entreprises enassociation à un traitement analgésique :

- radiothérapie pour les douleurs osseuses métastatiques oude compression,

- blocs neurolytiques et neurochirurgicaux.

4. Règles de prescriptions

Les règles de prescription des analgésiques suivent 2concepts de base :

- l'administration selon un horaire fixe,

- l'administration par paliers.

4.1. Administration selon un horaire fixe

Il ne faut jamais pratiquer "d'administration à la demande".La dose est ajustée à la douleur ressentie et augmentée pro-gressivement jusqu'au soulagement.

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Étiologie

L'hypercalcémie est la perturbation métabolique la plus fré-quente associée aux néoplasies : 60 % des hypercalcémiessont d'origine maligne. Elle est observée au cours de l'évolution de lymphomes,myélomes, leucémies, cancer du poumon et du sein... 60 % des malades ayant des métastases osseuses peuventprésenter une perturbation du métabolisme ostéoclasique ;parfois aucune localisation secondaire n'est retrouvée.

Les signes cliniques sont toujours très évocateurs, et sontproportionnels à la gravité de l'hypercalcémie.

Dès que la calcémie atteint 2,62 mmol/l (avec une protidé-mie normale), il est noté :

- des troubles digestifs (nausées, vomissements, douleursabdominales),

- une anorexie,

- des troubles neurologiques (apathies, troubles du compor-tement, obnubilation),- des troubles électrolytiques avec déshydratation, polyurie,polydypsie,- des troubles cardiaques, une hypertension,

- une insuffisance rénale,

- un coma.

Une hypercalcémie sévère est définie par une calcémie voi-sine de 3,5 mmol/l et nécessite un traitement immédiat.

Toute hypercalcémie non traitée peut être très grave.

60

L'administration de la dose suivante doit être faite avant quel'effet de la dose précédente ait cessé.

4.2. Administration par palier (cf Tableau I)

L'OMS définit trois paliers d'analgésiques :

- la classe des non-opioïdes,

- la classe des opioïdes faibles associés ou non à un non opioïde,

- la classe des opioïdes forts.

En premier lieu sont utilisés les non-opioïdes. Si ceux-ci se montrent insuffisants aux doses et fréquencesrecommandées, il est nécessaire de passer au palier supé-rieur opioïdes faibles associés à un non-opioïde. Si le traitement reste toujours inefficace, il faut passer aupalier supérieur des opioïdes forts.

Adjuvants utilisés (cf Tableau II)

A chacun des paliers du traitement antalgique de base peu-vent être ajoutés un ou plusieurs traitements adjuvants :

- soit parce que la douleur ne répond pas aux antalgiquescommuns (douleurs par déafférentation),

- soit pour améliorer d'autres symptômes pouvant appa-raître chez les cancéreux.

L'utilisation des adjuvants ne doit pas être systématiquemais adaptée à chaque malade.

Techniques neurolytiques ou neurochirurgicales

Les techniques neurolytiques ou neurochirurgicales visent àremplacer les traitements morphiniques quand ils ne per-mettent plus, malgré une bonne utilisation, le contrôle de ladouleur cancéreuse. Elles varient avec le type de cancer :

- cancer à développement unilatéral : cordotomie spino-tha-lamique au niveau cervical ou dorsal,

- cancer du bassin ou du périnée : phénolisation intrathécale,

- cancer du pancréas ou de l'estomac : alcoolisation du gan-glion splanchnique,

- cancer de la tête ou du cou : thermocoagulation sélectivedu trijumeau ou du nerf glossopharyngien,

- cancer hormonodépendants avec métastase osseuse :hypophysiolyse par voie transnasale.L'antalgie obtenue par ces techniques est le plus souvent decourte durée n'excédant pas un an du fait de la progressiontumorale.

TRAITEMENT DES HYPERCALCÉMIES (3, 16)



Tableau I : Antalgiques utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse

Médicament Doses efficaces Fréquence d'administration

1er palier : non-opioïdes

- Aspirine - 250 à 1000 mg - toutes les 4 à 6 heures

- Paracétamol (DOLIPRANE®, - 500 à 1000 mg - toutes les 4 à 6 heures, EFFERALGAN®) seul ou en association

- Naproxène (APRANAX®, - 500 mg - toutes les 12 heuresNAPROSYNE®)

- Indométacine (INDOCID®) 100 à 200 mg - en 3 prises par jour

2ème palier : opioïdes faibles

- Dihydrocodéine (DICODIN®) - 60 mg - toutes les 12 heures

- Codéine + paracétamol - 30 à 150 mg en association - toutes les 4 à 6 heures (EFFERALGAN-CODÉINE®) avec 250 à 500 mg d'aspirine

ou 500 mg de paracétamol

- Dextropropoxyphène (ANTALVIC®) - 50 à 130 mg en association - toutes les 4 à 6 heures

- Dextropropoxyphène + paracétamol avec 250 à 600 mg d'aspirine(DIANTALVIC®, PROPOFAN®) ou 500 mg de paracétamol

3ème palier : opioïdes forts

- Buprénorphine (TEMGÉSIC®) orale, - dose de départ : 0,2 - 0,4 mg - toutes les 6 à 8 heuressublinguale, IV, IM, SC, intrarachidien

- Morphine . par voie orale (solution buvable - pas de plafond de dose : - toutes les 4 heures pour la

et formes à libération prolongée de 5 mg à plus de 200 mg forme buvable,MOSCONTIN®, SKÉNAN®) dose de départ : 5 à 10 mg - toutes les 12 heures pour les

formes à libération prolongée

. par voie rectale - 1 à 60 mg

. par voie parentérale (SC, IM) - tiers ou demi de la dose utile par voie orale

. par voie intrarachidienne - 1 à 2 mg par jour(morphine sans conservateur)

. par voie intracérébro-ventriculaire - 0,2 à 0,4 mg(morphine sans conservateur)

- Nalbuphine (NUBAIN®) - 10 à 20 mg SC, IM, IV - toutes les 3 à 6 heuresdose maximale 160 mg/jour

- Péthidine (DOLOSAL®) 50 à 100 mg - toutes les 3 heures

- Fentanyl (DUROGÉSIC®) En cours de commercialisation, il pourrait constituer une alternative Système transdermique aux morphiniques per os quand la voie orale n'est pas disponible.

(patch) dosés à 25-50-75-100 µg/h Son efficacité serait comparable aux formes administrées par voie orale et injectable avec une bonne tolérance.



Tableau II : Médicaments adjuvants utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse

Médicament Indication Posologie

Anticonvulsivants

- Carbamazépine - douleur par déafférentation - 100 mg/j en début de traitement, augmentation de(TÉGRÉTOL®) posologie tous les 3 à 4 jours jusqu'à une dose

maximum de 400 mg à 1200 mg

- Clonazépam - douleur par déafférentation - 0,2 à 3 mg/j, augmentation progressive de la posologie(RIVOTRIL®)

- Phénytoïne - douleur par déafférentation - début de traitement 100 mg/j ; augmentation par (DI-HYDAN®) paliers de 20 à 50 mg pour atteindre une dose totale

ne dépassant pas 250 à 300 mg

Neuroleptiques

- Chlorpromazine - à visée anxiolytique : - 0 à 25 mg toutes les 4 heures(LARGACTIL®) diminution de l'anxiété

exacerbant la douleur

- Halopéridol - syndrome d'agitation - jusqu'à 10 mg, 2 à 3 fois par jour(HALDOL®) confusionnel

- antiémétique - 1 mg, 1 à 2 fois par jour

Anxiolytiques

- Diazépam - utile dans les douleurs - dose d'attaque : 5 à 10 mg (VALIUM®) dues à un spasme musculaire dose d'entretien : 2 à 10 mg au coucher

2 à 3 fois par jour

- Hydroxyzine - anxiolytique, - 10 mg, 3 fois par jour(ATARAX®) antihistaminique H1 jusqu'à 25 mg toutes les 4 heures voire plus

antiémétique,- potentialise l'effet antalgique

de la morphine

Antidépresseurs

- Amitriptyline - traitement de la dépression - 150 à 200 mg par jour(LAROXYL®) - traitement antalgique des - début : 10 à 25 mg en une fois au coucher,

douleurs dysesthésiques par augmentation lente jusqu'à 50 à 75 mgdéafférentation

- Clomipramine - traitement antalgique des - début : 10 à 25 mg, augmentation lente(ANAFRANIL®) douleurs dysesthésiques par jusqu'à 150 mg/j au maximum

déafférentation

Corticostéroïdes

- Prednisolone - analgésique adjuvant - 10 mg x 3 par jour(SOLUPRED®)

- Dexaméthasone - compression nerveuse - 4 mg par jour(DÉCADRON®) - augmentation de la pression - 4 mg x 4 par jour

intracrânienne- compression médullaire - jusqu'à 100 mg par jour au début, puis 16 mg

pendant la radiothérapie



TraitementLe traitement palliatif de l'hypercalcémie ne doit pas retar-der la mise en œuvre d'un traitement antitumoral qui par sonefficacité préviendra l'éventuelle survenue de nouveauxépisodes d'hypercalcémie (habituellement réapparition del'hypercalcémie dans le délai de 1 à 8 semaines).En cas d'hypercalcémie ou d'ostéolyse importante, il estprudent d'administrer du gluconate de calcium.Le nitrate de gallium, actuellement commercialisé auxUSA, va sans doute venir augmenter l'arsenal thérapeutiquedans cette pathologie. Son intérêt semble résider dans lemaintien à plus long terme d'une calcémie normale. Desétudes comparatives seront nécessaires pour en évaluerl'impact.

1. Traitement initial

Le traitement initial, avant la commercialisation desdiphosphonates, consistait en :- une réhydratation,

- l'administration de diurétiques de l'anse (furosémide :LASILIX®) afin de faciliter l'élimination urinaire du cal-cium,

- l'administration soit de calcitonine (CALSYN®, CALCI-TAR®, CIBACALCINE®), soit de corticoïdes, soit dePlicamycine (MITHRACINE®) (toxicités hématologiqueet rénale limitantes), soit de phosphore.

Ces thérapeutiques présentent l'inconvénient d'avoir uneffet hypocalcémiant limité, rapide mais de courte durée.De nombreux effets indésirables leur étant imputables, leuremploi nécessite un strict suivi clinique.

2. Diphosphonates

Cf Tableau I


Les diphosphonates inhibent la résorption osseuse en s'op-posant à l'action de divers facteurs stimulants l'activitéostéoclasique (prostaglandines, parathormone, cyto-kines...).

2.2. Effets indésirables

Les principaux effets indésirables sont des nausées etvomissements.

Des cas de leucoses ont été décrits avec le clodronate, deslymphopénies avec le pamidronate. Ce dernier provoquedes hyperthermies transitoires au deuxième jour durant 24 à48 heures.

2.3. IndicationsLes diphosphonates sont indiqués dans le traitement initialdes hypercalcémies sévères d'origine maligne. La durée dutraitement devra être limitée au temps nécessaire à la nor-malisation de la calcémie, sans risquer l'hypocalcémie. Letraitement ne doit être entrepris qu'associé à une réhydrata-tion optimale.

Le pamidronate est le seul à posséder une AMM dans letraitement du myélome multiple de stade IV, avec ou sanslésion osseuse à la posologie de 90 mg tous les mois en per-fusion IV.

2.4. Posologie

La posologie du pamidronate peut être adaptée au chiffre dela calcémie initiale

Le relais de la voie parentérale par voie orale est possibleavec le clodronate : à la posologie de

- CLASTOBAN® gélule à 400 mg2,4 à 3,6 g/j en 2 à 3 prises en dehors des repas avec de l’eau(pas de laitage) :

. hypercalcémies malignes : 6 à 8 gélules de 400 mg,

. ostéolyses malignes : 4 gélules par jour

- LYTOS®, comprimé à 520 mg2 comprimés en 1 prise, à distance des repas.

- BONDRONAT®, solution à 2 mg, à diluer pour perfusionintraveineuse : hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans méta-stases : 2 à 4 mg.

RemarqueLa commercialisation du DIDRONEL® IV a été suspenduecourant 1993.

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Tableau I : Comparaison des diphosphonates injectables

DCI Clodronate Clodronate Pamidronate Acide ibandronique

Nom déposé LYTOS® CLASTOBAN® ARÉDIA® BONDRONAT®

Présentation ampoule ampoule ampoule ampoule300 mg/10 ml 300 mg/5 ml 15 mg/5 ml, 2 mg/2 ml

90 mg/10 ml

Voie IV IV IV IV

Conservation Température Température Température Températureambiante ambiante ambiante ambiante

Posologie 300 mg/j jusqu'au 300 mg/j jusqu'au Cure d'un seul jour La dose est fonction deretour à la normale retour à la normale La dose est fonction de la calcémie* :de la calcémie de la calcémie la calcémie : - hypercalcémie sévère7 jours maximum 7 jours maximum Calcémie Dose totale (≥ 3 mmol/l) : 4 mg Un protocole de Un protocole de initiale recommandée - hypercalcémie modérée1500 mg sur 1 jour 1500 mg sur 1 jour mmol/l mg/l par 1 cure (mg) (< 3 mmol/l) : 2 mg semble possible semble possible 3 120 15-30

3-3,5 120-140 30-60 * calcémie corrigée en3,5-4 140-160 60-90 fonction de l’albumine> 4 > 160 90

Perfusion unique ou en 2ou 3 doses dans la journée :la dose de 90 mg peut êtrerépartie en 2 jours consécutifs

Modalité 500 ml de 500 ml de 250 à 500 ml NaCl 0,9 % 500 ml NaCl 0,9 % d'admini- NaCl 0,9 % NaCl 0,9 % ou de G5 % ou de G5 %stration Perfusion 2 heures Perfusion 2 heures Perfusion de 2 à 24 heures Perfusion 2 heures

ou 2 perfusions de 2 à 6 heures

Début 48 heures 48 heures 48 heures NRsignificatif La cure peut être répétée effet hypo- en cas de récidive ou de calcémiant persistance de l'hypercalcémie

Délai 2-5 jours 4 à 5 jours 4 jours 4 à 7 joursmoyen denormalisation de la calcémie

NR : non renseigné

Documents

D o s s i e r - cnhim.org20du%20CNHIM%20-%20PDF/dossiers/DOS… · Les SOR sont publiés sous forme de monographies et d’articles de revue et sur support électronique, sous forme