DDoossssiieerr dduu CCNNHHIIMM CNHIM20du%20CNHIM%20-%20PDF/2011/2011N%… · ces et des risques liés à l’utilisation des produits à finalité sanitaire destinée à l’homme

Le CNHIM est une association indpendante but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de raliser et diffuser une information rigoureuse et scientifique sur le mdicament. Tous les articles publis dans Dossier du CNHIM sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les rdacteurs signataires, le comit de rdaction, et la rdaction du CNHIM d'une part, le comit de lecture et certains experts, spcialistes du sujet trait, d'autre part. Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais ralise une analyse scientifique critique, la plus objective possi-ble. Malgr tout le soin apport llaboration de Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser dans les informa-tions diffuses. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance dans lexploitation des donnes leur disposition.

Directeur de la Publication : Xavier Dode

Rdaction

Rdactrice en chef : Marie Caroline Husson

Comit de rdaction : Dominique Dardelle (Suresnes), Albert Darque (Marseille), Brangre Gruwez (Berck), Isabelle Fusier (Paris), Isabelle Jolivet (Paris), Vronique Lecante (Paris), Nathalie Le Guyader (Paris), Emma-nuelle Radideau (Corbeil), Dborah Schlecht-Bauer (Tours), Corinne Tollier (Paris). Comit de lecture : A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), P. Faure (Paris), J.E. Fontan (Paris) C. Gurin (Paris), S. Limat (Besanon), C. Montagnier-Ptrissans (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon). Experts pour ce numro : Joseph Emmerich (Paris), Isabelle Gouin-Thibault (Ivry sur Seine), Patrick Jego (Rennes), Marc Samama (Paris). Rythme de parution : 6 numros par an N ISSN 0223,5242. N de commission paritaire : G 82049 IMPRESSION : CPI Imprimerie France Quercy ZA des Grands Camps, 46090 Mercus.

CENTRE NATIONAL HOSPITALIER DINFORMATION SUR LE MEDICAMENT

www.cnhim.org

Hpital de Bictre 78, rue du Gnral Leclerc B.P. 11 - 94272 Le Kremlin Bictre cedex

Tl. : 01 46 58 07 16 Fax : 01 46 72 94 56 Courriel : [email protected]

Prsident : Xavier Dode Prsident fondateur : Andr Mangeot

Secrtariat abonnement : Zohra El Hadaoui

Conseil dAdministration : F. Ballereau (Nantes), G. Benoit (Paris), H. Bontemps (Villefranche/Sane), O. Bourdon (Paris), E. Boury (Lomme), J. Calop (Greno-ble), B. Certain (Paris), M. Courbard-Nicolle (Paris), D. Dardelle (Suresnes), X. Dode (Lyon), E. Dufay (Lun-ville), J.E. Fontan (Bondy), D. Goeury (Paris), C. Gurin (Paris), M.C. Husson (Paris), J.F. Latour (Lyon), N. Le Guyader (Paris), A. Lepelletier (Nantes), P. Passe (Pa-ris), P. Paubel (Paris), F. Pinguet (Montpellier), C. Rieu (Longjumeau), D. Roncalez (Colmar), J.M. Trivier (Lille).

Echos du CNHIM Marie-Caroline Husson 3

Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban. S. Manin, C. Brunet, A-L. Flaugre, A. Darque, L. Camoin et la participation du comit de rdaction

Editorial Pr Joseph Emmerich 5 En bref Marie-Caroline Husson 6

1. Introduction 7 2. Maladie thromboembolique : aspects physiopathologiques 8 2.1. Rappels physiologiques : hmostase 8 2.2. Physiopathologie de la maladie thromboembolique 11 3. Mdicaments antithrombotiques disponibles 19 3.1. Antithrombotiques de rfrence 21 3.2. Inhibiteurs spcifiques des facteurs de coagulation 29 4. Nouveaux antithrombotiques oraux 32 4.1. Dabigatran etexilate : PRADAXA 33 4.2. Rivaroxaban : XARELTO 57 4.3. Apixaban : ELIQUIS 77 4.4. Inhibiteurs directs oraux en dveloppement 102 5. Surveillance biologique des traitements par les nouveaux antithrombotiques oraux 104 6. Elments de pharmaco-conomie 104 7. Discussion / Conclusion 105 Acronymes et sigles 107 Rfrences bibliographiques 107 Annexes 114 Interactions mdicamenteuses - Antiarythmiques 115 S. Skalli, M. Nouvel, A. Faudel, S. Omrani, M. Aitichou, S. Parat, C. Rioufol - Neuroleptiques antimtiques 131 S. Chanoine, E. Odouard, E. Franchon, R. Faure, N. Vantard, F. Ranchon, V. Schwiertz, C. Gourc, R. Lecointre, C. Rioufol - Neuroleptiques 137 M. Aitichou, A. Faudel, M. Nouvel, S. Skalli, S. Omrani, S. Parat, C. Rioufol Rsums des derniers numros parus 147 Au sommaire de Dossier du CNHIM 148 Bulletin dabonnement 2011 149 Bulletin dabonnement 2012 150

Dossier du CNHIM participe lISDB, rseau international de revues indpendantes de forma-tion thrapeutique.

Le CNHIM a la proprit des textes publis dans ce numro et se rserve tous les droits de reproduction (mme partielle), dadaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procd que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pnal art. 425). Les articles de Dossier du CNHIM sont indexs dans bibliopch.

DDDooossssssiiieeerrr ddduuu CCCNNNHHHIIIMMM 2011 Tome XXXII, 5-6

E

v

a l u a t i o n

F

i

c

h

e

s

-2-

Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6

-3-


chos du CNHIM

Modernisation du systme des produits de sant : un projet de loi riche davances mais encore trop

en retrait sur certains points

Suite lclatement de laffaire du Mdiator dbut 2011, un certain nombre de dysfonctionnements de lorganisation de la scurit sanitaire des pro-duits de sant ont t points dans le rapport de linspection gnrale des affaires sociales (IGAS). Une vaste concertation nationale sur la refonte de ce systme a alors t lance les Assises du m-dicament par le Ministre du travail, de lemploi et de la sant. Ces assises et les recommandations des parlementaires ont inspir un projet de loi actuellement en discussion lAssemble natio-nale. Ce projet de loi sur la modernisation du systme des produits de sant comporte des mesures qui si elles taient appliques reprsenteraient des avances certaines dans la gestion du mdicament en France. Notamment : * Les rgles destines assurer la transparence des liens dintrt sont profondment remanies, notamment la liste des personnes concernes est tendue. Le texte prvoit la cration dune charte de lexpertise sanitaire qui sappliquerait aux ex-pertises ralises la demande des services ou instances en charge de la sant publique . * LANSM qui se substituera lAFSSAPS, aura pour mission principale lvaluation des bnfi-ces et des risques lis lutilisation des produits finalit sanitaire destine lhomme et des pro-duits finalit cosmtique. Elle surveillera les ris-ques lis ces produits et effectuera des rvalua-tions des bnfices et des risques.

Une mthode de priorisation de la rvaluation du rapport bnfices-risques des mdicaments avec AMM antrieure 2005 a t publie sur le site de lAFSSAPS en juillet dernier. Le dmarrage du criblage des produits tait prvu pour septem-bre 2011. LANSM se trouvera dote de plusieurs nouveaux pouvoirs. Huit collges composeront son conseil dadministration. Enfin, une disposition prvoit que le Directeur de lANSM rendra publics les ordres du jour, et les comptes rendus des runions des diff-rentes commissions de lagence ; les modalits de diffusion devront tre fixes par un dcret en Conseil dEtat. * Le texte prvoit quune prescription hors AMM sera possible dans deux cas :

- lindication ou les conditions dutilisation consid-res ont fait lobjet dune recommandation tem-poraire dutilisation (RTU) de la part de lANSM ;

- le prescripteur juge indispensable, au regard des donnes acquises de la science , le recours un mdicament pour amliorer ou stabiliser ltat clinique du malade. Le mdecin devra alors prvenir le malade quil effectue une prescription hors AMM et le mention-ner sur lordonnance ; il devra motiver sa dcision dans le dossier mdical du malade. Sans cette RTU les mdicaments prescrits hors AMM ne pourront pas tre pris en charge par lassurance maladie. Ces RTU seront assorties dun suivi des malades par le laboratoire voire dun engagement dextension dindication ou de modifi-cation de lAMM dans un dlai dtermin.

Marie-Caroline Husson Pharmacienne praticien hospitalier

Rdactrice en chef

c h o s d u C N H I M

-4-


chos du CNHIM

Souhaitons que cet encadrement renforc des uti-lisations hors AMM par les RTU ne se fasse pas au dtriment des malades, dans des indications or-phelines par exemple. Peu de dispositions portent sur lAMM elle-mme car elle est rgie par la rglementation euro-penne, sauf en ce qui concerne la pharmacovigi-lance qui peut tre renforce la demande du Directeur de lANSM auprs dun laboratoire. * La prescription dune spcialit pharmaceutique doit dsigner les substances actives quelle contient par leur DCI. Lorsque le mdicament comporte plus de trois substances actives, le nom de marque simpose. Mais au lieu dtre promue sans dlai, celle-ci est diffre lutilisation de logiciels professionnels qui risquent fort de ne pas tre certifis avant plusieurs annes. * Enfin les rgles rgissant les ATU sont modifies en profondeur. Une ATU nominative ne pourra tre accorde un mdicament pour une indication donne que sil existe une demande dATU de co-horte, ou dAMM, ou si des essais cliniques sont en cours en France. A lexception de deux situations : - lorsquune issue fatale est prvisible pour le ma-lade court terme,

- lorsque la spcialit pharmaceutique a fait lobjet dun arrt de commercialisation, si lindication sol-licite est diffrente de lAMM suspendue et quil existe des donnes pertinentes sur son efficacit et sa scurit. Si toutes ces mesures, dont la liste ci-dessus nest pas exhaustive, taient mises en uvre, cela constituerait un important remaniement de la poli-tique du mdicament en France. Ceci tant, la revue Prescrire souligne dans ce projet de loi des manques importants, no-tamment : - le renforcement de la pharmacovigilance locale nest pas abord, ce qui peut faire craindre la marginalisation du rle des centres rgionaux pour favoriser la centralisation des dclarations deffets indsirables ;

- la dmonstration dun progrs thrapeutique pour quun mdicament puisse obtenir une AMM ou un remboursement nest toujours pas exige ;

- lvaluation de la praticit pour prvenir la sur-venue derreurs mdicamenteuses, tout comme la mise en place de financements pour la recherche clinique indpendants de lindustrie pharmaceuti-que, sont passs sous silence.

-5-


Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban

Traitement anticoagulant : une nouvelle re souvre

Les antivitamines K sont utilises depuis plus dun demi-sicle comme anticoagulants oraux de rfrence dans toutes les pathologies o la thrombose joue un rle majeur : maladie thromboembolique veineuse, fibrilla-tion auriculaire, valvulopathies et accidents vasculaires crbraux. Leurs inconvnients majeurs sont un faible rapport bnfice/risque et de nombreuses interactions avec les mdicaments et lalimentation. Ceci explique que mme dans les tudes randomises les plus rcen-tes, le temps pass par le malade o lantivitamine K est dans la zone thrapeutique, nexcde jamais plus de 65%. Autrement dit, pendant prs de 40% du temps le ma-lade trait est soit insuffisamment anticoagul et court alors un risque de thrombose, soit trop anticoagul et peut alors craindre un accident hmorragique. Pour ces raisons une surveillance thrapeutique de lINR est n-cessaire, mais celle-ci est consommatrice de ressources conomiques non ngligeables et de temps mdical et paramdical important. Les anticoagulants oraux sont prescrits dans notre pays chez environ 1% de la population et sont responsables denviron 17 000 accidents iatrognes. Les hparines de bas poids molculaire ont consti-tu un progrs sensible durant les 3 dernires dcen-nies, mais la ncessit de linjection sous-cutane rend leur utilisation au long cours difficile et inconfortable. Les firmes pharmaceutiques ont dvelopp depuis une quinzaine dannes de nouveaux anticoagulants, actifs par voie orale ; ce sont des molcules de petite taille qui inhibent directement soit le facteur X activ soit la thrombine. Les premires inhibitrices du facteur Xa - ont une d-nomination commune internationale qui se termine par xaban (comme le rivaroxaban, lapixaban, le darexa-ban, lotamixaban, ledoxaban), alors que les secondes - inhibitrices de la thrombine - se terminent par gatran (comme le dabigatran, flovagatran...). Comme les gran-des classes thrapeutiques utilises en cardiologie, cha-cune de ces deux classes est compose de plusieurs substances actives ayant le mme mode daction, avec peut-tre pour certaines, des dveloppements prvoir dans des niches thrapeutiques spcifiques. Il faudra pour ces raisons, que les mdecins se familiari-sent avec des schmas posologiques diffrents selon les

indications et les mdicaments utiliss. De plus, il va falloir dvelopper une nouvelle conception de lducation thrapeutique des malades. Il faudra moins les duquer sur lquilibre du traitement que sur la ncessit de ne pas arrter un traitement qui devient aussi simple utiliser quune statine ou un antihyperten-seur. Lenseignement de lobservance thrapeutique devra faire partie intgrante de la prescription de ces mdicaments, et de leur dispensation, au risque de voir survenir des rcidives potentiellement mortelles, par exemple dans les mois suivants leur prescription pour une thrombose veineuse ou une embolie pulmonaire. Les grandes tudes dont nous disposons dj dans la maladie thromboembolique veineuse (Recover, Eins-tein DVT, Einstein Extension, Resonate, Remedy) et la fibrillation auriculaire (Rely, Rocket AF, Aristotle) mon-trent dores et dj lexcellente tolrance du Dabigatran, du Rivaroxaban et de lApixaban et une efficacit au minimum non infrieure aux antivitamines K (soulignons que ces mdicaments sont dj disponibles en prophy-laxie aprs chirurgie orthopdique). Il faut esprer que de bonnes tudes de phase IV per-mettront de montrer un avantage plus important dans la vraie vie en raison dune moindre iatrognie, mais cela reste dmontrer. Le surcot immdiat de ces mdicaments devrait ga-lement tre vite compens par labsence de ncessit de surveillance biologique, et sans doute par la diminution des dures dhospitalisation. Cette diminution attendue est lie labsence de ncessit dun relais par hparine de bas poids molculaire lintroduction des anticoagu-lants, ou de raliser une fentre thrapeutique pour un geste invasif. Pour lensemble de ces raisons nous sommes con-vaincus que pour les futures gnrations de mdecins, les antivitamines K daujourdhui vont tre progressive-ment mises aux oubliettes en pathologie humaine pour ne garder peut-tre que leur vocation premire de dro-gues utilises pour la dratisation. Cet article de Dossier du CNHIM, extrmement complet et document, fait un point critique de grande qualit sur le bnfice/risque de ces mdicaments. Cette re des nouveaux anticoagu-lants est maintenant une ralit clinique.

ditorial

Pr Joseph Emmerich Service de Mdecine Vasculaire-HTA et INSERM U765

Hpital Europen Georges Pompidou 20-40 rue Leblanc 75908 PARIS Cedex 15


-6-



La maladie thromboembolique veineuse est une patholo-gie plurifactorielle aux complications svres. Les antithrombotiques conventionnels sont : - les antivitamines K, mdicaments de rfrence utiliss depuis de nombreuses annes dans la prvention de la thrombose ; le bnfice quils apportent est dmontr mais leur utilisation est associe une iatrognie importante ; - les hparines : hparine non fractionne et hparine de bas poids molculaire ; - les hparinodes : Danaparode sodique ; - les inhibiteurs indirects du facteur Xa : Fondaparinux sodique et Idraparinux. Les contraintes imposes par ces traitements convention-nels ont justifi la recherche de nouveaux antithromboti-ques, administrables par voie orale. Les trois mdica-ments - Dabigatran, Rivaroxaban et Apixaban - ont r-cemment obtenu une AMM dans la prvention des v-nements thromboemboliques veineux chez les malades adultes bnficiant d'une intervention chirurgicale pro-gramme de la hanche ou du genou. Le Dabigatran est un inhibiteur direct puissant de la thrombine libre. Il sera bientt autoris en prvention des accidents emboliques dans la fibrillation auriculaire. Le Rivaroxaban est un inhibiteur direct et slectif du facteur Xa ; il inhibe indirectement la gnration de thrombine et son auto-amplification ; aucun effet sur les plaquettes n'a t dmontr. LApixaban est un inhibi-teur direct, rversible, et hautement slectif du site actif du facteur Xa libre et li au caillot. Il ne ncessite pas dantithrombine III pour exercer son activit antithrombo-tique ; il inhibe galement lactivit de la prothrombinase.

Les anticoagulants encore en dveloppement sont en majorit des substances anti Xa ou antithrombine. Au-cune surveillance biologique nest recommande chez les malades traits. Des tests de coagulation, simples et reproductibles, seront prochainement disponibles. Les nouveaux antithrombotiques oraux prsentent de nombreux avantages potentiels : voie orale, slectifs, dlai d'action rapide, pas de surveillance ncessaire en routine, pas dinteractions mdicamenteuses ou alimen-taires notables, demi-vie courte. Tous ces points forts devraient induire une observance trs amliore. Celle-ci cependant nest pas garantie du fait notamment de la ncessit dune ducation ces nouveaux traitements, ainsi que de labsence de suivi biologique qui permettait aux prescripteurs de Warfarine de contrler, outre lobservance, lefficacit et la scurit du traitement. Sils semblent donc prometteurs et plus pratiques, ils seraient cependant probablement defficacit et de tol-rance similaires un traitement par Warfarine bien gr. Leur cot lev reste un problme important. En conclusion, les donnes defficacit doivent encore tre consolides et celles de tolrance long terme (hpati-que, risque de saignement) compltes. Des tudes com-paratives et de grande envergure restent aussi mener afin de positionner ces antithrombotiques les uns par rapport aux autres. Mots cls : antithrombotique, antivitamine K, apixaban, dabigatran, fondaparinux, hparine, hparinode, idrapa-rinux, maladie thrombo-embolique, rivaroxaban.

Oral antithrombotics: Dabigatran, Rivaroxabn and Apixaban.

Venous thromboembolism is a multifactorial disease with severe complications. The conventional antithrombotic drugs are: - Oral anticoagulants, used as a reference for many years in the prevention of thrombosis, but their use is associated with an important iatrogenic; - Heparins: unfractionated heparin and low molecular weight heparin; - Heparinoids: danaparoid; - The indirect factor Xa inhibitors: Fondaparinux sodium and Idraparinux. The constraints imposed by these treatments justified the search for new antithrombotics which could be administered orally. The three drugs - Dabigatran, Rivaroxaban and Api-xaban - have recently obtained a marketing authorization in the prevention of venous thromboembolic events in adult patients receiving a programmed surgery in the hip or knee. Dabigatran is a powerful direct inhibitor of thrombin. It will soon be licensed for the prevention of embolic events in atrial fibrillation. Rivaroxaban is a selective direct inhibitor of factor Xa; it indirectly inhibits thrombin generation and self-amplification; no effect on platelets was demonstrated. Apixaban is a direct inhibitor, reversible and highly selec-tive, of factor Xa active site. It does not require antithrom-

bin III; it also inhibits the activity of prothrombinase. No biological monitoring is recommended in treated patients. The new oral antithrombotic drugs have many potential benefits: oral, selective, rapid onset of action, not required for routine monitoring, no interactions with drugs or food, short half-life. All of these strengths should lead to a much improved compliance. This however is not guaranteed due in particular to the need for education in these new treat-ments, as well as the lack of biological monitoring that al-lowed prescribers to monitor efficiency and safety warfarin treatment, in addition to compliance. If they seem so promising and convenient, they would probably, however, have efficacy and tolerance similar to treatment with Warfarin well managed. Their high cost remains a significant problem. In conclusion, the efficacy data have yet to be consolidated with those of long-term safety (hepatic, risk of bleeding). Large comparative studies are also to be conducted to posi-tion these antithrombotic against each other. Key words: antithrombotic, anticoagulant, apixaban, dabi-gatran, fondaparinux, heparin, heparinoid, idraparinux, rivaroxaban, venous thromboembolism.


En bref Marie-Caroline HUSSON

Rdactrice en chef

-7-



1. Introduction

Les contraintes imposes par les traitements antithrombotiques con-ventionnels, les hparines et les antivitamines K (AVK) - Warfarine COUMADINE, Acnocoumarol SINTROM, Fluindione PREVISCAN - ont justifi la recherche de nou-veaux antithrombotiques. En effet, la iatrognie mdicamenteuse due aux AVK, ainsi que la contrainte d'une administration parentrale associe aux risques de Thrombo-

pnie Induite par Hparine (TIH), sont des limitations bien connues ces traitements. Le problme ma-jeur commun ces deux classes mdicamenteuses, reste une fentre thrapeutique troite entre prven-tion des thromboses et augmenta-tion des hmorragies, notamment chez les sujets gs.

Les accidents iatrognes dus aux AVK sont la premire cause dhospitalisation pour effets indsi-rables mdicamenteux en France.

Au cours d'un traitement de longue dure par AVK bien quilibr (2 < INR < 3), le risque de rcidive thromboembolique est faible, voire nul, tandis que l'incidence dun sai-gnement grave est estime 3% par an (17 000 hospitalisations par an). Ceux-ci sont mortels une fois sur cinq (incidence annuelle d'une complication hmorragique mortelle = 0,6% par an) [1]. Cette mortalit reste malheureusement stable au fil des annes, et lorsque les malades ne dcdent pas, ils peuvent survi-vre avec des lourdes squelles neu-rologiques (hmatome intra-crnien) ou une limitation de la mar-che (hmatome du psoas chez une personne ge)

En comparant la ltalit dune rci-dive thromboembolique et dune hmorragie grave, on peut estimer que la frquence dun dcs occa-sionn par un saignement grave induit par AVK est en moyenne : - 2 fois plus leve que la frquence dun dcs li une embolie pulmo-naire ; - 4 fois plus leve que celle dun dcs li une rcidive avec la pr-sentation clinique dune Thrombose Veineuse Profonde (TVP).

Compte tenu de ce risque de sai-gnement grave, le risque annuel de Maladie ThromboEmbolique Vei-neuse (MTEV) rcidivante devrait

tre au moins de 6 % au dcours dune embolie pulmonaire initiale, et dau moins 12% au dcours dune TVP initiale, pour justifier la pour-suite dun traitement par AVK au long cours chez un malade [1].

La frquence de ces accidents h-morragiques dpend : - du terrain (ge 65ans), - de la pathologie associe (antc-dent dhmorragie digestive, AVC, alcoolisme chronique, diabte), - des interactions mdicamenteuses (antiplaquettaires), - de lintensit du traitement (INR), - de la dure du traitement [1].

En ce qui concerne lhparino-thrapie, au cours dun traitement curatif, la frquence des accidents hmorragiques graves est denviron 2% avec les HNF [2]. Le risque h-morragique est major en cas de non-respect des modalits thrapeu-tiques recommandes. Le terrain joue galement un rle important : les situations chirurgicales, lasso-ciation dautres antithrombotiques, les malades de plus de 70 ans et/ou avec une insuffisance rnale sont des facteurs de risque [3].

L'vnement particulirement re-dout lors d'un traitement par hpa-rine est la TIH. Cette complication est due la formation d'auto-anticorps antiPF4/hparine, et peut induire des consquences graves, notamment des thromboses artriel-les, plus rarement veineuses.

Chez les malades traits par hpa-rine non fractionne (HNF), la fr-quence de la TIH varie de 3 % en milieu chirurgical (jusqu 5 % en chirurgie cardiaque et orthopdique) 1 % en milieu mdical. Chez les malades traits par hpa-rine de bas poids molculaire (HBPM), la survenue de la TIH est possible, mais plus rare et infrieure 1% [4].

Nouveaux antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban

Solne MANIN1, Caroline BRUNET1, Anne-Laure FLAUGERE1, Albert DARQUE1,

Laurence CAMOIN2 et la participation du comit de rdaction 1 Service Pharmacie, CHU Conception, Marseille 2 Laboratoire dhmostase, CHU Conception, Marseille.

Remerciements : Joseph EMMERICH (Paris), Isabelle GOUIN-THIBAULT (Ivry sur Seine), Patrick JEGO (Rennes), Marc SAMAMA (Paris).

En bref

Les contraintes imposes par les traitements antithrombotiques conventionnels (hparines, anti-vitamines K) ont justifi la re-cherche de nouveaux anti-thrombotiques. Les accidents iatrognes lis aux AVK sont la premire cause dhospitalisation pour effets indsirables mdi-camenteux en France. Le XXIme sicle a vu le dveloppement de nouveaux mdicaments spcifi-quement dirigs contre un fac-teur de la coagulation. Ladministration par voie orale de certains de ces mdicaments slectifs devrait amliorer le confort des malades et entraner une rduction de liatrognie. Les mdicaments rcemment approuvs sont le Dabigatran, inhibiteur direct et slectif de la thrombine, ainsi que le Riva-roxaban et lApixaban, tous deux inhibiteurs directs et slec-tifs du facteur X activ. Ces trois mdicaments ont rcemment obtenu une AMM dans la pr-vention des vnements throm-boemboliques veineux chez les malades adultes bnficiant d'une intervention chirurgicale programme de la hanche ou du genou.

-8-



Le XXIme sicle a vu le dveloppe-ment de nouveaux mdicaments spcifiquement dirigs contre un facteur de la coagulation. Ladministration par voie orale de certains de ces mdicaments slec-tifs devrait amliorer le confort des malades et permettre une rduction de liatrognie. La mise disposition voici quelques annes du Fondaparinux, inhibiteur du facteur Xa administr par voie sous-cutane, a t rapidement suivie par le dveloppement de lIdraparinux, et de sa nouvelle forme biotinyle. Le dveloppement de lIdraparinux a t arrt en rai-son de complications hmorragi-ques. Concernant les nouveaux antithrombotiques oraux qui font lobjet de cet article, les mdica-ments rcemment approuvs pour commercialisation sont le Dabiga-tran, qui est un inhibiteur direct et slectif de la thrombine, ainsi que le Rivaroxaban et lApixaban, tous deux inhibiteurs directs du facteur X. Ces trois mdicaments ont rcem-ment obtenu une AMM dans la pr-vention des vnements Throm-boemboliques Veineux (ETEV) chez les malades adultes bnficiant d'une intervention chirurgicale pro-gramme de la hanche ou du genou. Mais les perspectives dutilisation de ces trois nouveaux antithromboti-ques, ainsi que des prochains encore au stade dessais cliniques, sont plus larges que cette seule indication.

La question aujourdhui pose est de savoir si, plus long terme et dans les traitements au long cours, ces nouveaux antithrombotiques oraux pourront remplacer les AVK.

Larticle de ce Dossier du CNHIM vise valuer lintrt de ces nou-veaux antithrombotiques oraux en regard des traitements convention-nels sur la base de donnes physio-pathologiques, pharmacologiques et cliniques. Les aspects pharmaco-conomiques, essentiels dans ce

type de pathologies, nont pu tre traits de faon approfondie du fait du manque de donnes disponibles.

2. Maladie thrombo-embolique : aspects physiopathologiques 2.1. Rappels physiologi-ques : Hmostase [5, 6, 7, 8, 9]

L'hmostase est le processus phy-siologique destin colmater une brche vasculaire. Il se traduit par la formation rapide d'un caillot constitu de plaquettes agrges entre elles, enserres dans un rseau de fibrine. Lorsque le vaisseau est intact, le sang reste fluide car il est au contact de la monocouche de cellules endo-thliales qui, par ses fonctions rgu-latrices, protge de la thrombose.

2.1.1. Hmostase primaire Dfinition Lhmostase primaire est le proces-sus initial de lhmostase ; ce terme dsigne lensemble des vnements survenant immdiatement aprs une brche vasculaire. Lexposition du sous-endothlium fortement thrombogne la circula-tion plasmatique entrane une acti-vation plaquettaire immdiate abou-tissant la formation dun thrombus essentiellement plaquettaire, ou thrombus blanc (Cf. Tableau I). Ces diffrentes tapes sont en fait simultanes, troitement rgules et intriques, avec la formation de fibrine par la coagulation plasmati-que, permettant une rponse rapide et adapte toute agression vascu-laire. 2.1.2. La coagulation plasma-tique Ce processus correspond une cas-cade de ractions enzymatiques induisant la formation dun rseau de fibrine enserrant le clou plaquet-taire sur la brche vasculaire ; cest le caillot sanguin. La coagulation est active principa-lement par le facteur tissulaire pr-sent dans ladventice du vaisseau ls, cest la voie exogne de la coagulation. A ct de cette voie, lactivation par le systme contact (via la prkalli-crine, son cofacteur le kininogne de haut poids molculaire (KHPM), le facteur XII et XI) sur une surface lectrongative telle que le sous-endothlium, dfinit la voie endo-gne. Diffrents facteurs entrent en jeu : - Facteurs plasmatiques : srine protase synthtises majoritaire-ment par le foie (Cf. Tableau II). Quatre de ces facteurs - facteurs II, VII, IX, X, (ou PPSB) - ont une sp-cificit commune, leur synthse est dpendante de la vitamine K. Ce sont les facteurs cibles des AVK.

Tableau I. tapes de lhmostase primaire, daprs [7].

Adhsion Activation Scrtion Agrgation

Plaquettes / sous-endothlium par lments thrombognes (collagne) et facteur Von Willebrand.

Activation plaquettaire due ladhsion et am-plifie par thromboxane A.

Scrtion granulaire concomitante module l'activation plaquettaire dans le caillot.

Fibrinogne se fixe aux rcepteurs plaquettaires, dfinissant l'agrgat pla-quettaire.

En bref

L'hmostase est le processus physiologique destin colmater une brche vasculaire. Lhmostase primaire est le processus initial de lhmostase : ensemble des vnements survenant imm-diatement aprs une brche vasculaire. Elle est constitue de 4 tapes : adhsion, activation, scrtion et agrgation qui per-mettent une rponse rapide et adapte toute agression vas-culaire. La coagulation correspond une cascade de ractions enzymati-ques induisant la formation dun rseau de fibrine enserrant le clou plaquettaire sur la brche vasculaire. Plusieurs systmes de rgulation interviennent de faon ce que la formation du caillot soit ra-pide, localise et limite, pour permettre la cicatrisation sans obstruer la lumire vasculaire.

-9-



Tableau II. Facteurs de coagulation, daprs [7].

Nom usuel Nomenclature internationale

Lieu de synthse Fonction Forme active

Fibrinogne I Hpatocyte

Mgacaryocyte

Prcurseur de la fibrine

Zymogne Fibrine

Prothrombine II* Hpatocyte Zymogne IIa thrombine

Proacclrine V Hpatocyte Mgacaryocyte

Cofacteur Va acclrine

Proconvertine VII* Hpatocyte Zymogne VIIa convertine

Anti-hmophilique A VIII Endothlium++ Hpatocyte

Zymogne VIIIa

Anti-hmophilique B IX* Hpatocyte Zymogne IXa

Stuart X* Hpatocyte Zymogne Xa

Rosenthal XI Hpatocyte Zymogne XIa

Hageman XII Hpatocyte Zymogne XIIa

Stabilisant de la fibrine XIII Hpatocyte Zymogne XIIIa

Fletcher Prkallicrine Hpatocyte Zymogne Kallicrine

Fitzgerald KHPM Hpatocyte Cofacteur -

* facteurs dont la synthse est vitamine K dpendante. KHPM : kininogne de haut poids molculaire. - Facteur tissulaire (FT) : glycopro-tine transmembranaire prsente dans tous les tissus. - Phospholipides membranaires (PL) : supports les plus favorables lactivation des facteurs de coagula-tion, on les retrouve la surface des plaquettes et sur la paroi dun endo-thlium altr. - Ions calcium Ca2+. La coagulation comprend quatre tapes (Cf. Figure 1) : - Initiation de la voie endogne par la phase contact (rle mineur). - Initiation de la voie exogne par le FT, en prsence dions calcium, qui active le facteur VII. - Ces deux voies ont pour mme finalit dengendrer une cascade

dactivation enzymatique des fac-teurs cls : IX, X et II. - La thrombine ainsi active (IIa) clive le fibrinogne en fibrine pour induire la formation du caillot de fibrine. 2.1.3. Rgulation de la coa-gulation

Plusieurs systmes de rgulation interviennent de faon ce que la formation du caillot soit rapide, loca-lise et limite, pour permettre la cicatrisation sans obstruer la lumire vasculaire.

Lors de linitiation Le TFPI ou Tissue Factor Pathway Inhibitor inactive le FXa et le FT lorsquils sont prsents en faible quantit. Cette protine intervient

prcocement dans le but de prvenir un dclenchement intempestif des ractions de coagulation suite une petite blessure ne ncessitant pas la mise en place du processus com-plexe de coagulation. A distance de la brche (Cf. Tableau III) Le processus de coagulation doit rester localis lendroit ls pour viter toute thrombose. Tout dabord un phnomne mcanique simple va permettre de limiter lextension de la coagulation : la dilution. De plus, les proprits antithrombo-tiques de lendothlium sain en aval de la lsion sont sollicites, et met-tent en uvre diffrents facteurs inhibiteurs de la coagulation.

-10-



A : Apixaban ; Ca : ion calcium ; D : Dabigatran ; FT : facteur tissulaire ; HBPM : hparine de bas poids molculaire ; HNF : hpa-rine non fractionne ; KHPM. : Kininogne de haut poids molculaire ; PL : phospholipide ; R : Rivaroxaban. Figure 1. Place de la thrombine dans la coagulation et cibles des antithrombotiques, daprs [7].

Tableau III. Rgulation de la coagulation distance de la brche, daprs [7].

Dilution Antithrombine Thrombine en excs (TE) Systme protine C/protine S

Le flux sanguin dilue les fac-teurs. La stase est un facteur majeur de ris-que thromboti-que

Le complexe antithrom-bine sulfate dhparane aux proprits anti-thrombotiques inactive directement la throm-bine, les facteurs IXa et Xa.

* Liaison TE/PAR (Rcepteur Activa-ble par les Protases)

Production de prostacyclines et de NO (protoxyde dazote), puis-sants inhibiteurs de lactivation pla-quettaire.

*TE / thrombomoduline

Activation de la protine C.

En prsence de calcium, de phospholipides et de son cofacteur la protine S, la protine C active dgrade par protolyse les facteurs Va et VIIIa.

PAR : Rcepteur Activable par les Protases ; TE : thrombine en excs.

-11-



2.2. Physiopathologie de la maladie thromboemboli-que 2.2.1. Maladie thrombo-embolique veineuse

La maladie thromboembolique vei-neuse est une pathologie plurifacto-rielle aux complications svres comme l'embolie pulmonaire, met-tant en jeu le pronostic vital [10]. 2.2.1.1. Mcanisme de la throm-bose veineuse et facteurs de risque associs [10, 11]

Les conditions responsables de la thrombogense veineuse sont con-nues depuis la clbre triade de Virchow associant la stase sanguine, la lsion de la paroi endothliale et l'altration de l'quilibre hmostati-que [12]. Les vnements qui sont lorigine de lun de ces 3 phno-mnes reprsentent des facteurs de risque thrombogne. La stase sanguine est un lment prpondrant de la thrombogense veineuse en favorisant d'une part l'accumulation des diffrents fac-

teurs procoagulants et en limitant d'autre part, l'limination des fac-teurs activs. Le ralentissement du flux peut tre d diffrents fac-teurs [13] :

- immobilisation (alitement prolon-g, paralysie des membres etc.),

- dshydratation : cause dhmo-concentration des facteurs procoa-gulants,

- hyperviscosit sanguine (polyglo-bulie, hyperleucocytose, leucmie, mylome, Waldenstrom etc.),

- insuffisance cardiaque dcompen-se,

- compression extrinsque (hma-tome, kyste, tumeur...),

- dilatations veineuses ou varices.

La lsion de la paroi endothliale, scrtrice de facteurs procoagulants, peut avoir diverses origines [10, 11] :

- traumatismes opratoires,

- sclrothrapies,

- cathters veineux*,

- sonde de stimulateur cardiaque,

- pathologies inflammatoires,

- injections multiples des toxicoma-nes,

- antcdents de thrombose vei-neuse. * Les cathters veineux : cons-quences lies au terrain (inflamma-tion, thrombophilie...), au matriau, la dure prolonge du dispositif et au type de produits perfuss (chi-miothrapie type blomycine, mi-croparticules des soluts de perfu-sion...). Laltration de lquilibre hmostati-que peut favoriser une hypercoagu-labilit.

- Lhypercoagulabilit hrditaire ou thrombophilie familiale est lie une gnration accrue de thrombine en cas de dficit en inhibiteur physiolo-gique (antithrombine (AT), protine C (PC), protine S (PS)), ou de mu-tations des facteurs de la coagula-tion : facteur II, facteur V (mutation de Leiden) [14, 15].

- Lhypercoagulabilit acquise est due une affection sous-jacente

risque thromboembolique. Les fac-teurs propres au sujet et son ter-rain sont considrer : ge, cancer, hmopathie, chirurgie et traumatis-mes, immobilit prolonge, contra-ception orale estroprogestative, grossesse et post-partum, thrombo-ses veineuse mdicamenteuses, ainsi que dautres causes plus rares.

Le syndrome des antiphospholipides reprsente la principale tiologie de thrombophilie acquise, associe des vnements thrombotiques veineux et/ou artriels. 2.2.1.2. valuation du risque thrombotique

Il est essentiel didentifier et dvaluer le risque thrombotique propre chaque contexte et relatif un malade donn de faon dfinir la stratgie prophylactique assurant le meilleur rapport bnfice (anti-thrombotique) / risque (hmorragi-que). La connaissance des facteurs de risque autorise une optimisation de la prise en charge des malades et de la prvention des thromboses vei-neuses, en permettant une vritable stratification du risque thromboti-que.

En pratique, la hirarchie du risque thrombotique et l'importance spci-fique de chaque facteur dans un contexte donn restent difficiles dfinir Le niveau de risque est dfini par les recommandations de lACCP sur les antithrombotiques parues en 2008 dans Chest (Cf. Tableau IV) afin de choisir un schma de pr-vention antithrombotique adapt au contexte et tenter de standardiser cette prise en charge [10].

Le risque thrombotique chez le ma-lade en service de mdecine a fait lobjet dune tude de grande en-vergure : MEDENOX. Leurs facteurs de risque sont pr-sents dans le Tableau V. 2.2.1.3. Principales situations ncessitant une prise en charge par antithrombotiques

Cf. Tableau VI.

En bref

La maladie thrombo-embolique veineuse est une pathologie plurifactorielle aux complications svres. Les conditions respon-sables de la thrombogense veineuse sont connues depuis la clbre triade de Virchow asso-ciant la stase sanguine, la lsion de la paroi endothliale et l'alt-ration de l'quilibre hmostati-que. Il est essentiel didentifier et dvaluer le risque thromboti-que propre chaque contexte et relatif un malade donn de faon dfinir la stratgie pro-phylactique assurant le meilleur rapport bnfice/risque. La con-naissance des facteurs de risque autorise une optimisation de la prise en charge des malades et de la prvention des thromboses veineuses, en permettant une vritable stratification du risque thrombotique.

-12-



Tableau IV. Stratification du risque thromboembolique et thromboprophylaxie, daprs [16].

Risque faible Risque modr Risque lev

TVP Distale

-13-



a) En aigu : lors dune throm-bose veineuse pathologique La thrombose veineuse profonde (TVP) [1] pidmiologie La thrombose veineuse profonde (TVP) est frquente en cas daffection mdicale et d'intervention chirurgicale. En France, l'incidence des TVP des membres infrieurs est estime 200 000 par an (2 pour 1000 habitants). Physiopathologie Le point de dpart du thrombus est le plus souvent distal et se situe dans des zones de ralentissement du flux (veines solaires, valvules, abouchement de collatrales). Il volue vers une aggravation de l'obstruction et/ou une extension avec une migration embolique pos-sible [18]. Sa complication la plus redoute est l'embolie pulmonaire- Signes cliniques et diagnostic Les signes cliniques vocateurs sont la douleur, la rougeur, ldme et lhyperthermie cutane. Les donnes cliniques sont peu sen-sibles et peu spcifiques. Un dia-gnostic de certitude est ncessaire, par cho doppler veineux, ou excep-tionnellement par phlbographie. Objectif de la prise en charge Lobjectif est de prvenir les compli-cations suivantes : migration et extension du thrombus, rcidives prcoces et tardives de TVP, embolie pulmonaire, syndrome post-phlbitique et hypertension artrielle pulmonaire chronique.

Deux types de TVP sont dcrites : les thromboses proximales (popli-tes ou sus-poplites) et les throm-boses distales (infra-poplites tou-chant le tronc veineux tibio-pronier, les veines jambires ou musculaires). TVP Proximale Dans prs de 50% des cas, une TVP proximale sans signe patent dEP a dj embolis si on ralise des tests morphologiques comme une scinti-graphie De plus, en labsence de traitement antithrombotique, le risque de rcidive dvnement thromboembolique dans les suites dune TVP proximale sans embolie pulmonaire est denviron 20% [19]. Le traitement des TVP proximales repose donc sur un traitement anti-thrombotique dose curative.

Les HNF, les HBPM ou le Fondapari-nux sont recommands pour rduire le risque de rcidive des vne-ments thromboemboliques veineux. Les HBPM et le Fondaparinux sont prfrs aux HNF compte tenu dune plus grande commodit demploi, de labsence dadaptation des doses des tests dhmostase, et dune rduction du risque de thrombop-nie induite (sous HBPM et surtout sous Fondaparinux) [1]. LHNF peut tre utilise indiffrem-ment par voie sous-cutane ou in-traveineuse continue, selon une posologie adapte au poids corporel; puis adapte un test dhmostase (temps de cphaline active (TCA) ou par la mesure de lactivit anti-facteur X activ). Elle est ce jour le traitement recommand chez les malades insuffisants rnaux svres (clairance de la cratinine < 30 mL/mn) et pour les malades instables ou susceptibles de subir des interventions ncessitant un arrt temporaire du traitement. Le relais par les AVK est recomman-d ds confirmation du diagnostic et peut sinitier le premier jour de trai-tement parentral. Larrt des HNF, HBPM ou du Fondaparinux est pos-sible si deux INR > 2 sont conscu-tifs 24 heures dintervalle. La dose visera obtenir un INR cible de 2,5 (intervalle 2 3) en privilgiant les molcules demi-vie longue (War-farine) Il est exceptionnel de pouvoir obtenir la cible INR et darrter les hparines en quelques jours. Lutilisation des thrombolytiques nest pas recommande en premire intention la phase aigu. Ils peu-vent tre utiliss en cas de syn-drome obstructif svre ou phleg-mentia caerulea dolens en situation de sauvetage de membre.

La compression lastique, avec le port de chaussettes ou bas de con-tention veineuse lastique dlivrant 20 40 mm Hg la cheville (au minimum classe 2 franaise), est recommande ds que possible aprs le diagnostic de TVP et linstauration du traitement anti-thrombotique, pour une dure mi-nimale de 2 ans (ou plus sil persiste des symptmes). Les bas de conten-tion ont un effet antalgique court terme, et rduisent une grosse jambe en phase aigu. long terme, ils prviennent le syndrome post-thrombotique.

Une mobilisation prcoce (lever) est recommande et le traitement peut seffectuer en ambulatoire.

La Lpirudine, le Danaparode, sont approuvs par les autorits de tu-telle. Ceci concerne la prise en charge de TVP proximale en phase aigu, et sont rserves en cas de Thrombopnie induite par hparine (TIH). Ces situations ne rentrent pas dans le cadre des recommandations 2009 de thromboembolie TVP Distales Les TVP distales reprsentent envi-ron 50% de l'ensemble des TVP [20, 21]. Elles doivent tre confirmes par un cho doppler car il nest pas rare que sy associe une thrombose dune veine perforante ou dune veine profonde. Cependant les questions de leur potentiel thromboembolique et du risque de maladie post-phlbitique restent dbattues. En labsence de consensus leur recherche et leur traitement varie selon les pays [22]. Un traitement antithrombotique dose curative est suggr si une TVP distale symptomatique isole est confirme objectivement. Une HBPM ou le Fondaparinux peuvent tre prfrs une HNF lors de la phase initiale, essentiellement par extrapo-lation des donnes issues du traite-ment des TVP proximales. La compression lastique, selon les mmes modalits que celle de la TVP proximale, est suggre ds lors quil sagit de TVP tendues des veines tibiales postrieures ou fibu-laires. Bien quil nexiste pas de donnes spcifiques, cette prise en charge dcoule dun accord profes-sionnel.

Une mobilisation prcoce (lever) est recommande ds quelle est possi-ble. Thrombose veineuse superficielle (TVS) [1] Chez les malades prsentant une TVS, lincidence des vnements thromboemboliques (TVP-EP) sans traitement varie de 0 14% [23, 24, 25, 26], avec une incidence pondre estime 6,2% 1,4%.

Dans ce contexte : - les anti-inflammatoires non stro-diens (AINS) administrs par voie gnrale ne sont pas recommands en premire intention (et nont quun effet antalgique par voie lo-

-14-



cale) pour prvenir les complications thromboemboliques des TVS ; - les antithrombotiques dose cura-tive de la MTEV ne sont pas recom-mands en premire intention pour le traitement des TVS ; - la chirurgie nest pas recomman-de en premire intention dans le traitement des TVS natteignant pas la jonction grandes saphnes / vei-nes fmorales. - la prescription dune compression veineuse, de prfrence par ban-dage (en compression lastique ou inlastique selon la clinique et les prfrences du praticien), est re-commande la phase aigu dune thrombose veineuse superficielle dun membre en labsence de contre-indication. Les TVS tendues la jonction grande saphne / veines fmorales peuvent ncessiter un traitement antithrombotique dose curative de la MTEV, ou un traitement chirurgi-cal. Les HBPM dose prophylactique de la MTEV sont suggres dans le traitement des TVS pour prvenir le risque de complications throm-boemboliques. Une tude a t publie en 2010, dmontrant lefficacit et la tol-rance dun traitement par Fondapa-rinux 2,5 mg en par jour, pendant 45 jours chez les malades souffrant de TVS symptomatiques [27]. Il est donc dsormais recommand dutiliser ce traitement en plus des traitements symptomatiques [28]. TVP et cancer pidmiologie Les cancers rputs les plus throm-bognes sont les adnocarcinomes du pancras, de l'estomac, du clon, de la vessie et de l'ovaire [10]. Physiopathologie Lassociation entre les pathologies cancreuses et le risque de throm-bose a t tablie ds 1865 par Trousseau. Le syndrome de Trous-seau est caractris par des vne-ments thrombotiques inexpliqus se manifestant au cours d'affections malignes viscrales ou apparaissant avec une tumeur [29]. Plusieurs mcanismes pourraient concourir ces vnements : - la scrtion paranoplasique de

substances procoagulantes (facteur tissulaire), la gnration de throm-bine augmente, - la compression vasculaire extrin-sque par la tumeur ou une adno-pathie et/ou la raction systmique pro-inflammatoire, satellite du pro-cessus noplasique, - les traitements agressifs (chimio-thrapie cytolytique, chirurgie ex-tensive, radiothrapie), - la mobilit rduite des malades [10]. Objectif de la prise en charge [30] Le traitement de la MTEV par AVK en prsence dun cancer volutif est moins efficace et moins bien tolr que chez les malades indemnes de cancer. En traitement initial (jusqu 10 jours), tous les mdicaments ayant lAMM peuvent tre utilises (HBPM, HNF, pentasaccharides, Danapa-rode).

Au-del des dix premiers jours, le traitement de la MTEV doit reposer sur lutilisation dHBPM vise cura-tive pendant une dure optimale de 6 mois, et dfaut de 3 mois mini-mum. Ce traitement a t valid dans la littrature aux posologies suivantes : - Daltparine : 200 UI/kg, 1/jour pendant 1 mois puis 150 UI/kg 1/jour ; - Enoxaparine : 150 UI/kg, 1/jour ; - Tinzaparine : 175 UI/kg, 1/jour.

Seule la Daltparine a eu lAMM en France dans cette indication mais les praticiens utilisent plutt la Tinzapa-rine car elle prsente un dosage adapt au schma thrapeutique prconis.

Une enqute clinique carcinologique largie est recommande suite la survenue d'une TVP [10], mais son exigence ne semble pas dmontre car un tel bilan permet de dcouvrir des cancers plus prcocement mais na aucun effet sur la survie des malades. Il est cependant capital de maintenir une surveillance clinique importante, notamment dans les six premiers mois. Au-del, le risque de voir apparatre un cancer rejoint celui de la population gnrale.

En cas dinsuffisance rnale svre, le traitement doit reposer sur lutilisation dHNF avec relais prcoce (possible ds J1) par AVK au moins 3 mois.

En cas dembolie pulmonaire grave (dfaillance hmodynamique), les indications et les modalits de la thrombolyse sont les mmes que chez le malade non cancreux. En cas de contre-indications abso-lues un traitement anticoagulant ou en cas de rcidive thromboembo-lique veineuse sous traitement anti-coagulant optimal, la mise en place dun filtre cave doit tre envisage. Embolie pulmonaire [1] pidmiologie Elle est le plus souvent la cons-quence d'une thrombose veineuse profonde : 70% des porteurs d'EP ont une TVP. Dans 20% des cas, aucune cause ni circonstance favori-sante n'est retrouve. En France, l'incidence des embolies pulmonaires est value 50 000 par an (1 pour 1 000 habitants). D'aprs les donnes des tudes de cohortes prospectives, la mortalit par embolie pulmonaire varie de 7 11%. Physiopathologie [31] L'EP est une urgence mdicale met-tant en jeu le pronostic vital. * Consquences circulatoires L'atteinte circulatoire, principal fac-teur de gravit de l'EP, est une hy-pertension artrielle pulmonaire prcapillaire (HTAP). Les modifications hmodynamiques sont le reflet de l'importance de l'obstruction vasculaire pulmonaire provoque par l'EP chez les malades sans antcdents cardio-pulmo-naires. - Une obstruction d'au moins 30% va entraner une augmentation mo-dre de la Pression Artrielle Pul-monaire (PAP) et l'HTAP. - Les consquences sont significati-ves partir de 50% dobstruction : en effet, jusque l, des phnomnes compensatoires permettent de con-server un dbit cardiaque normal (distension des gros vaisseaux, re-crutement des petits vaisseaux etc.). - Pour les obstructions suprieures 60%, la post-charge du ventricule droit augmente de faon abrupte ainsi que ses pressions de remplis-sage. Le fonctionnement cardiaque se dtriore suite un dsquilibre hmodynamique et peut aboutir un tat de choc ou au dcs.

-15-



* Consquences respiratoires Elles dcoulent des perturbations de l'quilibre ventilation/perfusion. L'tude des gaz du sang montre habituellement une hypoxie et une hypocapnie. long terme, une HTAP peut s'ins-taller dans le cadre d'un cur pul-monaire chronique post embolique (insuffisance cardiaque droite lie la migration rpte d'emboles par-fois passs inaperus). Signes cliniques et diagnostic L'EP est suspecte, dans 90% des cas, en prsence de signes cardio-pulmonaires (douleur thoracique, dyspne de survenue brutale, tachy-cardie, plus rarement hmoptysie), associs une situation ou un ter-rain risque, conduisant une pro-babilit diagnostique d'EP. Objectif de la prise en charge Lobjectif est de restaurer le flux dans les vaisseaux pulmonaires occlus, de diminuer le retentisse-ment hmodynamique et les compli-cations, ainsi que de prvenir une rcidive des emboles. Tout malade forte probabilit d'EP doit tre hospitalis pour explora-tion. Le traitement sera initi avant confirmation diagnostique en cas de probabilit diagnostique leve d'EP. Le traitement initial de lembolie pulmonaire non grave repose, comme celui de la TVP, sur les h-parines ou le Fondaparinux, avec relais prcoce par AVK. Les HBPM et le Fondaparinux sont prfrs lHNF. Une mobilisation prcoce est re-commande. Un traitement fibrinolytique en phase aigue est recommand chez les malades atteints dembolie pul-monaire avec tat de choc, en labsence de contre-indication de type hmorragique. b) En prophylaxie secondaire Prvention de la MTEV rcidivante [1] pidmiologie Le risque de rcidive est une fois et demi plus lev chez les malades ayant dvelopp un deuxime pi-sode de TVP compar ceux ayant dvelopp un premier pisode [32]. Dans la pratique mdicale, la pr-

sence dun antcdent de MTEV est considre comme un facteur de risque important de MTEV rcidi-vante. Objectif de la prise en charge La poursuite dun traitement anti-thrombotique en prophylaxie se-condaire, suite une TVP ou une EP, repose sur lvaluation de la balance bnfice/risque, avec analyse du risque de rcidive de MTEV lorsque lanticoagulation est interrompue, et du risque hmorragique induit par le traitement antithrombotique [33]. Quel que soit le contexte clinique, une dure minimale de 3 mois de traitement anticoagulant en cas de TVP proximale et/ou dembolie pul-monaire est recommande. Au del de 3 mois, le contexte clini-que de survenue de lvnement thromboembolique veineux est le paramtre dterminant du risque de rcidive thromboembolique et de la dure du traitement anticoagulant [1]. c) En prophylaxie primaire Les deux tiers des TVP sont asymp-tomatiques et l'embolie pulmonaire est le plus souvent silencieuse, sou-lignant ainsi l'importance d'une pro-phylaxie adquate dans les contex-tes favorisants [18]. Prvention des thromboses en cas daffections mdicales aigus [1] pidmiologie Compte tenu de lhtrognit des populations, il est difficile destimer de faon globale le risque dvnements thromboemboliques basal chez les malades prsentant une affection mdicale aigu. Deux essais ont montr une incidence de 10 15% de thromboses sans pro-phylaxie [34, 35]. Ce risque est plus modr que celui observ en milieu chirurgical, mais son incidence est suffisamment leve pour justifier dune prophylaxie antithrombotique. Physiopathologie Lors dune affection mdicale aigu, le risque de thrombose est suspect lors de lassociation de diffrents facteurs de risque favorisant la triade de Virchow : - malades gs de plus de 40 ans, - malades hospitaliss, ou ayant une restriction de mobilit pour une du-re > 3 jours, - malades prsentant une dcom-pensation cardiaque ou respiratoire

aigu, infection svre, ou certaines affections inflammatoires associes un facteur de risque de MTEV. Objectif de la prise en charge [1] Chez des malades de plus de 40 ans hospitaliss pour une dure prvue de plus de 3 jours en raison: - dune dcompensation cardiaque ou respiratoire aigu ou - dune infection svre, dune affec-tion rhumatologique inflammatoires aigu, dune affection inflammatoire intestinale, quand elles sont asso-cies un facteur de risque de MTEV notamment : ge > 75 ans, cancer, antcdent thromboembolique vei-neux, traitement hormonal, insuffi-sance cardiaque ou respiratoire chronique, syndrome myloprolif-ratif. Un traitement par HNF ou par HBPM (seules Enoxaparine et Daltparine ont lAMM dans cette indication), ou par Fondaparinux est recommand pour rduire les vnements throm-boemboliques veineux symptomati-ques ou non. Par extrapolation, une prophylaxie est propose chez des malades ayant une affection mdicale aigu comme prcdemment dfinie avec le mme degr de svrit, entra-nant une restriction de mobilit de plus de 3 jours et non hospitaliss (Accord professionnel). Les HBPM et le Fondaparinux sont prfrs lHNF, compte tenu : - dune plus grande commodit demploi (une injection par jour pour HBPM et Fondaparinux, absence de surveillance plaquettaire et absence de sur-risque pour le Fondaparinux), - dune rduction du risque hmor-ragique (HBPM), - dune rduction du risque de thrombopnie induite (avec HBPM et surtout avec Fondaparinux), - de labsence de risque hmorragi-que avec le Fondaparinux compar au placebo dans ce contexte mdi-cal. La dure de prescription recomman-de est de 7 14 jours. Le rapport bnfice/risque dune prophylaxie prolonge (1 mois) est en cours dvaluation. Une prophy-laxie mdicamenteuse prolonge systmatique ne peut donc pas tre recommande en ltat actuel des connaissances. Au del de 14 jours, la prophylaxie est suggre en cas de persistance du risque de MTEV (Accord professionnel).

-16-



Une prophylaxie par compression veineuse lastique (classe 2 fran-aise, 15 20 mm Hg la cheville) est suggre dans tous les cas pour la mme dure (7 14 jours), sur-tout en cas de contre-indication au traitement mdicamenteux (Accord professionnel).

Prvention de la MTEV en cas daccident vasculaire crbral is-chmique [1]

pidmiologie Plusieurs tudes ont permis destimer lincidence des vne-ments thromboemboliques chez les malades prsentant un AVC isch-mique. Dans des tudes plus rcen-tes comportant un bras contrle ou placebo, lincidence varie de 10

50% [36, 37, 38].

Objectif de la prise en charge Lobjectif est de rduire le risque de morbi-mortalit cardiovasculaire et thromboembolique veineux, chez les malades ayant un AVC ischmique. Il sagit en effet dune population risque thromboembolique lev, mais aussi risque hmorragique lev, pour laquelle le rapport bn-fice/risque des traitements anti-thrombotiques dans la prvention des vnements thromboemboliques veineux doit tre bien valu.

En phase aigu, laspirine est instau-re pour rduire le risque de morbi-mortalit cardiovasculaire, et est associe aux HNF ou aux HBPM dose prophylactique pour rduire le risque de MTEV (en absence de ris-que hmorragique). La dure recommande de lhparinothrapie est de 14 jours, au-del, seul lantiagrgant plaquet-taire est prescrit.

Une prophylaxie par compression veineuse lastique (classe 2 fran-aise, 15 20 mm Hg la cheville) est suggre dans tous les cas, sur-tout en cas de contre-indication au traitement mdicamenteux.

Prvention des thromboses sur cathter (chambres de perfusion) en cancrologie

pidmiologie Lestimation de lincidence pondre des thromboses sur cathter sans traitement antithrombotique, chez les malades cancreux est de 10,9% 10%. Lincidence des embolies pulmonaires symptomatiques serait comprise entre 15 et 25%

Physiopathologie Les principales causes invoques sont lagression veineuse lors de la mise en place du cathter, la posi-tion du cathter et ltat dhypercoagulabilit chez les mala-des cancreux [1].

Objectif de la prise en charge Aucun traitement thromboprophy-lactique nest recommand dans ce cas. LInstitut National du cancer prconise de privilgier linsertion du cathter veineux central du ct droit, le reprage chographique de la veine et la pose en milieu spciali-s [30].

En pri-opratoire, lexemple de la chirurgie orthopdique

pidmiologie [39] Le risque dvnements throm-boemboliques (ETE) postopratoire prcoce (14 jours) sans prophylaxie est lev aprs une chirurgie de prothse totale de hanche, de genou (PTH, PTG) et une fracture de la hanche (FH). Il est estim 50% (ETE asymptomatique) et entre 5 et 15% (ETE cliniques). Le risque dETE postopratoire aprs prophylaxie courte (7 14 jours) reste lev pendant encore 4 6 semaines aprs PTH et FH. Le risque dETE symptomatique 4 6 semaines aprs PTG et aprs pro-phylaxie courte est plus modr.

Physiopathologie Les actes chirurgicaux favorisent la survenue de TVP et l'alitement asso-ci aggrave la stase sanguine [10].

La chirurgie orthopdique, comme dautres types de chirurgie, est une situation particulirement risque (Cf.Tableau VII).

Lors de FH, la survenue dune TVP se fait en post opratoire, do une mortalit et morbidit suprieure quand le dlai entre la fracture et lintervention est suprieure 48heures.

Lors de PTG, la TVP apparat pen-dant lintervention. Elle est due au dysfonctionnement de la pompe veineuse du mollet.

Lors de PTH, la TVP a un double mcanisme : la luxation pendant lintervention de la hanche provoque une agression directe sur la veine fmorale et une stase veineuse en amont.

Objectif de la prise en charge [39] Les HBPM doivent tre considres comme le traitement prophylactique de rfrence aprs PTH, PTG et FH.

Les HBPM et le Fondaparinux, sont des traitements prophylactiques de premire intention en chirurgie de PTH et PTG.

LHNF et les AVK ne doivent pas tre utiliss en premire intention aprs chirurgie orthopdique majeure des membres infrieurs.

La Dsirudine et le Danaparode reprsentent une thrapeutique de deuxime intention mais ne sont plus utiliss.

Les moyens mcaniques reprsen-tent une alternative de premier choix en cas de risque hmorragique contre-indiquant un traitement anti-thrombotique mdicamenteux.

Enfin la contention lastique adap-te, du fait de labsence dinteraction, reprsente un traite-ment adjuvant efficace aux traite-ments mdicamenteux.

Tableau VII. Accidents thromboemboliques survenant en dehors de toute prophylaxie, daprs [10].

Prothse totale de hanche

ou du genou [15] Chirurgie gnrale

[40,41] Chirurgie gyncologique

et urologique [41]

Incidence 40 70% 15 30% 30% (TVP proximale)

TVP : thrombose veineuse profonde.

-17-



Les dures de prophylaxie recom-mandes par HBPM sont de 42 jours postopratoires pour la PTH, et de 14 jours postopratoires pour la PTG. Au-del du 14me jour, lHBPM nest pas recommande, sauf chez des malades risque TE surajout. En ce qui concerne la FH, une dure de prophylaxie par Fondaparinux jusquau 35me jour postopratoire est recommande.

En cas de traumatisme svre

pidmiologie [39] Lestimation du risque TE chez le polytraumatis a t faite sur des populations trs htrognes et reste encore imprcise. Cependant lorsquil sagit dun polytraumatis grave, ce risque doit tre considr comme lev.

Physiopathologie [10] Les accidents thrombotiques se-raient lis au passage systmique de matriel mdullaire pro- coagulant, particulirement riche en phospholi-pides, et aux lsions endothliales, combins la stase sanguine. Les conjonctions de l'atteinte endo-thliale, de la complexit des lsions osseuses, de l'immobilisation, de l'acte chirurgical ventuel et du syn-drome inflammatoire contribuent gnrer une hypercoagulabilit im-portante et engendrer un contexte trs haut risque thrombotique.

Objectif de la prise en charge [39] Les HBPM reprsentent le traitement de rfrence. En cas de risque h-morragique notable, les moyens mcaniques et notamment la com-pression pneumatique intermittente (si applicable) reprsentent une thrapeutique de premire intention. 2.2.2. Maladie thromboem-bolique artrielle

Les thromboses artrielles (TA) et veineuses (TV) ont longtemps t considres comme des entits phy-siopathologiques distinctes, en par-tie en raison de diffrences anato-miques videntes, mais aussi par leurs prsentations cliniques diff-rentes. En particulier, la TA a long-temps t considre comme rsul-tant essentiellement dun phno-mne d'activation plaquettaire, alors que la TV rsulterait de l'activation du systme de coagulation.

Plusieurs tudes rcentes ont mon-tr, de faon constante, que les malades souffrant de TV prsentent un risque plus lev de complica-tions thrombotiques artrielles que les individus tmoins. Les deux complications vasculaires pourraient tre simultanment dclenches par des stimuli biologiques responsables de l'activation de la coagulation et des voies inflammatoires dans les artres et le systme veineux. Dautres tudes seront ncessaires pour clarifier la nature de cette as-sociation, valuer son ampleur et ses implications dans la pratique clinique.

De plus, nous pouvons constater lefficacit des antithrombotiques dans la prvention de l'embolie art-rielle lie la Fibrillation atriale [42], et dans la prvention et le traite-ment des maladies coronariennes [43].

2.2.2.1. Mcanisme de la throm-bose artrielle et facteurs de risque associs [44]

Le phnomne dathrosclrose est le facteur prdominant dans la forma-tion de la thrombose artrielle. Lors de dsquilibres artriels , notamment dus lexposition aux principaux facteurs de risque (hy-perlipidmie, diabte, tabac et hy-pertension), la formation de la pla-que artriosclreuse se met en place.

Ces plaques apparaissent dans des rgions artrielles o les cisaille-ments sont perturbs (baisse de la pression et augmentation de la vis-cosit sanguine). Elles se situent au niveau des bifurcations, ou de mini-mes changements de calibre. Le flux sanguin tant ralenti, les leucocytes peuvent marginer puis entrer dans la paroi. Les monocytes / macro-phages pntrent dans la paroi et vhiculent une grande partie des lipoprotines constituant la plaque.

Lhyperagrgation des hmaties, conscutive aux facteurs de risque qui augmentent le fibrinogne, ac-centue les variations de pression la paroi, ce qui active le dpt des low density lipoprotein (LDL) et ac-clre la formation des plaques et leur extension.

Il en est de mme au cours du dia-bte, o sajoute leffet des pics dhyperglycmie, de la viscosit de lHbA1C et des hmaties glycates.

Au niveau des artres, le cisaille-ment assure la production du NO (oxyde nitrique), agent vasodilata-teur et inhibiteur plaquettaire. Dans ces secteurs vasculaires, le dficit en NO et le flux bas permettent aux plaquettes de participer la forma-tion de la plaque. 2.2.2.2. Principales situations ncessitant une prise en charge par antithrombotiques

Fibrillation atriale (FA) [45, 46]

pidmiologie La FA est le plus frquent des trou-bles du rythme chez le sujet g, et sa prvalence est croissante avec lge ; elle est associe une morbi-mortalit importante [47].

Elle est responsable dun sixime de tous les AVC par embolie crbrale et peut faire suite ou sassocier un flutter auriculaire commun ou atypi-que. Physiopathologie La FA rsulte de la dpolarisation anarchique des cellules du myocarde auriculaire. Les consquences h-modynamiques sont directement lies la perte de la systole auricu-laire qui provoque une baisse du dbit cardiaque. En amont, laltration de la vidange ventricu-laire a une double consquence :

- en aigu : augmentation de la pression capillaire pulmonaire (dme pulmonaire)

- en chronique : la dilatation pro-gressive du massif auriculaire dont le corollaire est la baisse des vites-ses de vidange auriculaire, lagrgation rythrocytaire (respon-sable du phnomne chographique du contraste spontan), la mise en jeu des facteurs de coagulation (plaquettes, thrombine), vritable cercle vicieux facteur de thrombose, expliquant le risque thrombotique de la FA chronique.

En bref

Les thromboses artrielles et veineuses ont longtemps t considres comme des entits physiopathologiques distinctes. La thrombose artrielle a long-temps t considre comme rsultant essentiellement dun phnomne d'activation pla-quettaire, alors que la TV rsul-terait de l'activation du systme de coagulation. Le phnomne dathrosclrose est le facteur prdominant dans la formation de la thrombose artrielle.

-18-



Signes cliniques et diagnostic La FA peut tre totalement asymp-tomatique, dcouverte fortuitement par ECG.

Habituellement, la symptomatologie est domine par des palpitations, le plus souvent irrgulires, et parfois nettement ressenties leffort. Dautres symptmes banals se ma-nifestent : - dyspne pour effort modr, - lipothymie non lie leffort, - fatigabilit inhabituelle, - pousse dinsuffisance cardiaque inexplique, - plus rarement, douleurs angineu-ses typiques.

Le diagnostic est orient par lexamen cardiovasculaire et llectrocardiogramme (ECG), et les examens complmentaires sont : le clich thoracique, lchographie trans-thoracique (ETT), dans certai-nes conditions lchographie trans-sophagienne (ETO), et lenre-gistrement Holter ECG. Il est accompagn par un bilan bio-logique simple : - dosage de la thyroid stimulating hormone (TSH) pour la recherche dune dysthyrodie, - kalimie et cratininmie pour envisager la prescription danti-arythmiques. - test de coagulation de rfrence : taux de prothrombine pour les ma-lades sous AVK.

Risque embolique au cours de FA Il est possible dutiliser des scores simples dvaluation du risque thromboembolique comme le score CHADS2 actualis en CHADS2-VASC2. Le CHADS2 est bas sur les princi-paux facteurs de risque (Cf. Tableau VIII). Lvaluation de ce risque d-termine la prescription au long cours dAVK (Cf. Tableau IX).

Le score de CHADS2 ne sapplique pas aux FA valvulaires rhumatisma-les et aux porteurs de valves mca-niques qui sont trs haut risque. Il existe dautres facteurs qui ne sont pas pris en compte dans ce score, tels que lge entre 65 et 75 ans, le sexe fminin, latteinte coro-narienne, lhyperthyrodie Ces facteurs sont rcemment pris en considration par le score CHADS-VASC.

Objectif de la prise en charge Lutilit du traitement antithrombo-tique par AVK dans la FA non valvu-laire avec facteurs de risque emboli-que est dmontre de faon for-melle.

Ce traitement ( posologie efficace 2 < INR < 3) rduit le risque relatif dAVC ischmique de 64% et le ris-que relatif de dcs de 28% ; il majore nanmoins le risque hmor-ragique crbral (2,7%). Laspirine seule napparat pas efficace.

Valve cardiaque mcanique [48] pidmiologie La frquence des thromboses obs-tructives de prothses valvulaires mcaniques varie entre 0,3 et 1,3 pour 100 malades-annes. Celle des accidents thromboemboliques est de lordre de 0,7 6 pour 100 malades-annes. Ce risque tend diminuer avec les prothses de nouvelle g-nration.

Physiopathologie Les thromboses de prothses valvu-laires reprsentent une complication rare mais grave, propre aux proth-ses mcaniques. Elles sont favori-ses par des facteurs paritaux, hmodynamiques et hmostatiques. Linsuffisance du traitement anti-thrombotique est frquente malgr les efforts dducation des malades. Elle est favorise par des facteurs propres au malade : mauvaise ob-servance du traitement, change-ments dalimentation, interactions mdicamenteuses des AVK.

Il existe une alternative la pro-thse mcanique : la prothse bio-logique, qui ncessite une prise en charge par AVK plus courte et moins lourde (Cf. Tableau X).

Objectif de la prise en charge En phase aigu, si les grandes lignes thrapeutiques sont codifies, la prise en charge se fait gnralement au cas pas cas.

Tableau VIII. Facteurs de risque dfinissant le CHADS2.

C Congestion (insuffisance cardiaque clinique ou fraction djection altre)

H Hypertension artrielle traite ou non, quilibre ou non

A Age > 75 ans

D Diabte trait ou non, quilibr ou non

S2 Stroke ou embolie artrielle, qui compte double (2)

Tableau IX. Stratgie thrapeutique partir du score de CHADS2.

Risque embolique Prescription

Faible : score CHADS2 nul Pas dAVK

Intermdiaire : score CHADS2 = 1 Discussion au cas par cas

Trs lev : FA valvulaire ou score CHADS2 > 1 AVK

AVK : anti-vitamine K ; FA : Fibrillation atriale.

-19-



Les recommandations sont les sui-vantes :

* Indication opratoire formelle : thrombose obstructive, massive, mal tolre de prothse valvulaire du cur gauche.

* Indications opratoires admises : thrombose obstructive de prothse valvulaire du cur gauche, thrombose non obstructive, mais volumineuse sur prothse valvulaire du cur gauche, pannus obstructif.

* Indications admises de la fibrino-lyse : thrombose obstructive de prothse valvulaire du cur droit, thrombose massive mal tolre (fibrinolyse de sauvetage) sil ny a pas de disponibilit chirurgicale en urgence,

thrombose de prothse valvulaire du cur gauche en labsence de volumineux thrombus et si throm-bose rcente.

* Indications admises de traitement par hparine ( anti-agrgeant pla-quettaire) : petit thrombus non obstructif dune prothse valvulaire du cur gauche, thrombose obstructive dune pro-thse valvulaire si contre-indication la chirurgie et la fibrinolyse.

* En prophylaxie : Elle est base sur le traitement par AVK. La surveillance est base sur le dosage de lINR dont la cible thra-peutique dpend du type de pro-thse et de sa localisation.

Pour les prothses mcaniques aor-tiques avec un autre facteur de ris-

que embolique, ou les prothses de 1re gnration et les prothses m-caniques mitrales, lINR cible est compris entre 3 et 4,5 en France (avec augmentation du risque de saignement par rapport un INR cible entre 2 et 3). Les recomman-dations de lACCP prconisent un INR de 3 0,5. Pour les prothses mcaniques aor-tiques sans autre facteur de risque embolique, ou les prothses de 2re gnration, les prothses mcani-ques tricuspides et les prothses biologiques, lINR cible est compris entre 2 et 3.

3. Mdicaments anti-thrombotiques disponi-bles

Cf. Tableau XI.

Tableau X. Prothses valvulaires cardiaques.

Prothse mcanique Prothse biologique

Avantages : - Pose vie, hors complications

Avantages : - Bonnes performances hmodynamiques - Seulement 3 mois dAVK en postopratoire

Inconvnients : - coulement sanguin peu physiologique - Bruit de prothse

Inconvnients : Dgnrescence progressive et obligatoire, rinterven-tion souvent ncessaire 8 20 ans aprs

Indication : Malades jeunes (< 65 ans sauf chez la femme en ge de procrer et dsireuse de grossesse) ou sous AVK au long court (FA notamment)

Indication : Malades gs ( > 70 ans), contre-indication aux AVK, femme dsireuse de grossesse

AVK : anti-vitamine K ; FA : Fibrillation atriale.

Tableau XI. Mdicaments antithrombotiques disponibles en thrapeutique.

Antivitamines K

Warfarine COUMADINE

Bristol Myers Squibb

Comprims 2 ou 5 mg

Acnocoumarol SINTROM

Novartis Pharma Comprims 4 mg

Acnocoumarol MINISINTROM

Novartis Pharma Comprims 1 mg

Fluindione PREVISCAN

Merck-Serono depuis 2011

Comprims 20 mg

-20-



Tableau XI (suite). Mdicaments antithrombotiques disponibles en thrapeutique

Drivs hpariniques

Hparines non fractionnes (HNF)

Hparine calcique CALCIPARINE Sanofi

Solution injectable en ampoule ou seringue pr-

remplie ; Voie SC

12 500 UI/0,5 mL 20 000 UI/0,8 mL 25 000 UI/1 mL 5 000 UI/0,2 mL

Hparine sodique HEPARINE SODIQUE CHOAY

Sanofi Solution injectable en flacon ; Voie IV

25 000 UI/5 mL 5 000 UI/1 mL

Hparines de bas poids molculaires (HBPM)

Daltparine sodique FRAGMINE Pfizer

Solution injectable en seringue pr-remplie ;

Voie SC (et intravasculaire en hmodialyse)

10 000 UI AXa/1 mL 12 500 UI AXa/0,5 mL 15 000 UI AXa/0,6 mL 18 000 UI AXa/0,72 mL 25 00 UI AXa/0,2 mL 50 00 UI AXa/0,2 mL 75 00 UI AXa/0,3 mL 75 00 UI AXa/0,75 mL

Enoxaparine sodique LOVENOX Sanofi

Solution injectable en seringue pr-remplie +

scurit ; Voie SC (et intravasculaire en

hmodialyse)

10 000 UI AXa/1 mL 2 000 UI AXa/0,2 mL 30 000 UI AXa/3 mL 40 00 UI AXa/0,4 mL 6 000 UI AXa/0,6 mL 8 000 UI AXa/0,8 mL

Nadroparine sodique FRAXIPARINE

GlaxoSmithKline


Voie SC (et intravasculaire en hmodialyse)

1 900 UI AXa/0,2 mL 2 850 UI AXa/0,3 mL 3 800 UI AXa/0,4 mL 5 700 UI AXa/0,6 mL 7 600 UI AXa/0,8 mL 9 500 UI AXa/1 mL

Nadroparine sodique FRAXODI GlaxoSmithKline


Voie SC

11 400 UI AXa/0,6 mL 15 200 UI AXa/0,8 mL 19 000 UI AXa/1 mL

Tinzaparine sodique INNOHEP Lo Pharma


Voie SC

10 000 UI AXa/0,5 mL 14 000 UI AXa/0,7 mL 8 000 UI AXa/0,9 mL 2 500 UI AXa/0,25 mL 3 500 UI AXa/0,35 mL 4 500 UI AXa/0,45 mL

= > Hparinodes

Danaparode sodique ORGARAN

Organon Solution injectable en ampoule ; Voies IV et SC

750 U AXa/0,6 mL

Inhibiteurs directs de la thrombine (facteur IIa) :

Hirudines

Bivalirudine ANGIOX

Medicine Company Poudre pour solution injecta-ble ou perfusion ; Voie IV 250 mg

Dsirudine REVASC

Canyon Pharmaceu-tical

Poudre et solvant pour solu-tion injectable ; Voie SC 15 mg/0,5 mL

Lpirudine REFLUDAN

Celgene Poudre pour solution injecta-ble ou perfusion ; Voie IV 50 mg

-21-



Tableau XI (suite et fin). Mdicaments antithrombotiques disponibles en thrapeutique

Autres inhibiteurs de la thrombine

Dabigatran PRADAXA

Boehringer Ingel-heim

Glule 75 mg 110 mg

Argatroban ARGATRA

ATU nominative GlaxoSmithKline

Solution injectable en am-poule Voie IV

100 mg/mL

Inhibiteurs slectifs du facteur Xa

Fondaparinux ARIXTRA GlaxoSmithKline


Voie SC

10 mg/0,8 mL 2,5 mg/0,5 mL 5 mg/0,4mL 7,5 mg/0,6mL

Rivaroxaban XARELTO

Bayer Comprims 10 mg

Apixaban ELIQUIS

Bristol Myers Squib Pfizer

Comprims 2,5 mg

3.1. Antithrombotiques de rfrence

3.1.1. Antivitamines K ou AVK [49, 50, 51, 52]

Les antivitamines K - Warfarine COUMADINE, Acnocoumarol SINTROM, Fluindione PREVISCAN - sont utilises depuis de nombreuses annes dans la prvention de la thrombose. Ces mdicaments ont un effet indirect, prventif, retard et prolong. Le bnfice des AVK est dmontr dans des indications bien prcises, mais leur utilisation est associe une iatrognie importante.

3.1.1.1. Mcanisme daction

Les AVK sont des composs organi-ques de faible poids molculaire drivant soit de la 4-hydroxy-coumarine (Warfarine et Acnocou-marol), soit de lindane-1,3-dione (Fluindione). Par inhibition du cycle doxydo-rduction de la vitamine K au niveau hpatique, les AVK ont un effet anti-thrombotique indirect ; ils entranent

une diminution des facteurs II (pro-thrombine), VII (proconvertine), IX (facteur anti-hmophilique B) et X (facteur Stuart) ainsi que des inhibi-teurs physiologiques de la coagula-tion vitamine K dpendants : la protine C et la protine S.

La vitesse de diminution des fac-teurs et des inhibiteurs dpend de leur demi-vie : elle est courte pour le facteur VII et la protine C (6 8h environ) et plus longue pour les autres. Cest pourquoi une priode de chevauchement avec lhparine est ncessaire jusqu ce que les AVK aient induit une hypocoagulabi-lit satisfaisante. Il existe plusieurs catgories dAVK qui diffrent par leur nature chimi-que, leur dlai daction et la dure de leffet biologique (Cf. Tableau XII).

3.1.1.2. Indications

Les AVK sont utilisables uniquement par voie orale. Ils ne prsentent pas deffet immdiat et doivent tre utiliss en relais des hparines. Ils sont largement prescrits dans les indications suivantes : - traitement des TVP et des EP, - prvention secondaire de la MTEV, - prvention des embolies systmi-ques chez des malades atteints de valvulopathies ou porteurs de pro-thses valvulaires, chez les malades prsentant certains troubles cardia-ques (notamment la FA) et dans certains cas dinfarctus du myo-carde, - prvention des thromboses sur cathter

La Warfarine est la plus utilise et fait lobjet de quasiment toutes les

donnes de la littrature sur les AVK. Il existe des abaques trs pr-cis pour dfinir sa posologie chez le sujet jeune et chez le sujet g.

3.1.1.3. Posologie

La dose ncessaire varie dun indivi-du lautre. Une dose de charge est proscrire, la dose initiale tant gnralement dun comprim. Les adaptations de doses se font par ou de comprim en gnral. Chez le sujet g, la dose initiale est r-duite de moiti.

3.1.1.4. Surveillance biologique

La surveillance biologique des trai-tements par AVK est indispensable en raison des diffrences de sensibi-lit observes dun malade lautre et galement pour un mme malade au cours du temps. Limportance de ces variations tant imprvisible, les AVK ncessitent une surveillance rgulire de leffet antithrombotique obtenu pour une ventuelle adapta-tion de posologie. Le temps de Quick (TQ) est le test le plus utilis pour la surveillance de ces traitements car il est influenc par les taux des fac-teurs II, VII, et X qui sont dprims par les AVK. Lorsque le TQ est ex-prim en pourcentage (TP), son rsultat varie en fonction de la sen-sibilit du ractif utilis aux AVK.

Pour permettre une meilleure inter-prtation et une standardisation des rsultats, ces derniers sont exprims en INR (International Normalized Ratio) :

ISI

tmoinduTQmaladeduTQ

INR

=

En bref

Parmi les antithrombotiques de rfrence, les antivitamines K sont utilises depuis de nom-breuses annes dans la prven-tion de la thrombose. Leur b-nfice a t dmontr mais leur utilisation est associe une iatrognie importante. Elles ont un effet antithrombotique indi-rect par inhibition du cycle doxydorduction de la vitamine K au niveau hpatique.

-22-



ISI = International Sensitivity In-dex ; il est dtermin pour chaque thromboplastine par rapport une prparation de rfrence. Il existe un consensus international sur les valeurs cibles de lINR que lon doit chercher obtenir selon les indications du traitement. Les zones cibles sont rsumes dans le Tableau XIII. Au-dessus de 5, le risque hmorragique est important. La phase dquilibration se fait sous contrle biologique (tous les jours ou tous les 2 jours) jusqu obten-tion et stabilisation du niveau danticoagulation dsir. Ensuite, un contrle hebdomadaire pendant le

1er mois de traitement, puis mensuel ou bimensuel est suffisant.

3.1.1.5. Effets indsirables [53]

Le profil des effets indsirables des AVK est surtout constitu de : - hmorragies ; - accidents immunoallergiques attei-gnant divers organes, surtout avec la Fluindione ; - ncroses cutanes localises ; - rares vascularites et atteintes h-patiques.

Les accidents hmorragiques des AVK arrivant au 1er rang des acci-dents iatrognes et entranant 17000 hospitalisations et plus de 4000 dcs par an, lHAS a publi

des recommandations en avril 2008 visant amliorer ce dramatique constat, danticiper ou de grer au mieux le risque et les complications hmorragiques des AVK. En labsence de saignement, il est recommand de privilgier une prise en charge ambulatoire, si le con-texte le permet. Lhospitalisation est prfrable sil existe un ou plusieurs facteurs individuels de risque h-morragique (ge, antcdent h-morragique, comorbidit). Les mesures correctrices suivantes sont recommandes en cas de sur-dosage en AVK, en fonction de lINR mesur et de lINR cible (Cf. Tableau XIV).

Tableau XII. Principales caractristiques des antivitamines K.

DCI Nom dpos

Demi-vie (heu-res)

Dure daction (heures)

Posologie moyenne (mg/j)

Dose par comprim (mg)

Demi-vie courte et intermdiaire

Acnocoumarol SINTROM

MINISINTROM

8-9 48-96 2-10 4 1

Demi-vie longue

Fluindione PREVISCAN 31 48 20-40 20

Warfarine COUMADINE 35-45 96 -120 2-15 2 ou 5

Tableau XIII. Zones thrapeutiques selon lindication et dures de traitement correspondantes.

Indications Recommandations INR et dure de traitement

Prventions des complications thromboemboliques artrielles et veineuses des cardiopathies embolignes lors de FA selon les conditions suivantes : - < 65 ans avec facteurs de risque (AIT, HTA, insuffisance cardiaque, diabte, rtrcissement mitral) - 65 75 ans - > 75 ans (aprs valuation bnfices/risques)

INR : 2 3

A vie ou tant que dure la FA.

Valvulopathies mitrales INR : 3 4,5. A vie.

Prothses valvulaires : - prothses mcaniques en position mitrale - prothses mcaniques en position aortique associs des facteurs de risque ou 1re gnration sans facteur de risque ou 2me gnration - prothses mcaniques en position tricuspide - prothses biologiques

INR : 3 4,5. A vie. INR : 3 4,5. A vie. INR : 2 3. A vie. INR : 2 3. A vie. INR : 2 3. 3 mois.

Infarctus du myocarde INR : 2 3. 1-3 mois. ( vie si Aspirine ou Clopidogrel CI)

Traitement des TVP et de lembolie pulmonaire ainsi que la prvention de leur rcidive, en relais de lhparine

INR : 2 3. 3-6 mois

Prventions des thromboses veineuses et de lembolie pulmonaire en chirur-gie de hanche (plus utilis en France)

INR : 2 3 (en fonction du risque thromboembolique)

AIT : accident ischmique transitoire ; CI : contre-indication ; FA : Fibrillation atriale ; HTA : hypertension artrielle ; INR : Interna-tional Normalized Ratio ; TVP : thrombose veineuse profonde.

-23-



Tableau XIV. Mesures correctrices recommandes en cas de surdosage en AVK, daprs [53].

INR mesur INR cible 2,5 (fentre entre 2 et 3)

INR cible 3 (fentre entre 2,5-3 ou 3-4,5)

INR < 4 pas de saut de prise pas dapport de vitamine K

4 INR < 6 saut dune prise pas dapport de vitamine K pas de saut de prise pas dapport de vitamine K

6 INR < 10

arrt du traitement 1 2 mg de vitamine K par voie orale (1/2 1 ampoule buvable forme pdiatrique) (grade A)

saut dune prise un avis spcialis est recommand (ex. cardiologue en cas de prothse val-vulaire mcanique) pour discuter un trai-tement ventuel par 1 ou 2 mg de vita-mine K par voie orale (1/2 1 ampoule buvable forme pdiatrique)

INR 10

arrt du traitement 5 mg de vitamine K par voie orale (1/2 ampoule buvable forme pdiatrique) (grade A)

un avis spcialis sans dlai ou une hos-pitalisation sont recommands.

INR : International Normalized Ratio. Dans tous les cas : un contrle de lINR doit tre rali-s le lendemain. En cas de persis-tance dun INR supra-thrapeutique, les attitudes prcdemment dcrites seront reconduites ;

la cause du surdosage doit tre identifie et prise en compte dans ladaptation ventuelle de la posolo-gie ;

la surveillance ultrieure de lINR est celle habituellement ralise lors de la mise en route du traitement.

Une hmorragie grave ncessite une prise en charge hospitalire. A ladmission du malade, il est re-command de mesurer lINR en urgence. La mise en route du trai-tement ne doit pas attendre le rsul-tat de lINR, sil ne peut tre obtenu rapidement. La restauration dune hmostase normale (objectif dun INR au moins infrieur 1,5) doit tre obtenue dans un dlai le plus bref possible (quelques minutes).

Il est recommand : darrter lAVK,

dadministrer en urgence des con-centrs de complexes prothrombini-ques (CCP, aussi appels PPSB dont les deux spcialits commercialiss en juillet 2011

Documents

DDoossssiieerr dduu CCNNHHIIMM CNHIM20du%20CNHIM%20-%20PDF/2011/2011N%… · ces et des risques liés à l’utilisation des produits à finalité sanitaire destinée à l’homme