la Pratique quotidienne en rHuMatoloGie Décembre 2014 • Volume 11 • n° 102 • 9 E

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DPCDéveloppementProfessionnelContinu

Le Top 5 du lupus > Pr Christophe Richez

Le Top 5 de la polyarthrite rhumatoïde > Dr Henri Nataf

Le Top 5 de l’arthrose > Dr Hang-Korng Ea

Le Top 5 du rhumatisme psoriasique > Pr Arnaud Constantin

Le Top 5 de l’ostéoporose > Pr Françoise Debiais

Le Top 5 de la spondyloarthrite > Pr Daniel Wendling

Le Top 5 de la goutte > Dr Hang-Korng Ea

Le Top 5 des études safety dans les rhumatismes inflammatoires > Pr Thierry Lequerré

Le Top 5 de l’imagerie dans les rhumatismes inflammatoires chroniques > Pr Damien Loeuille

92,6 % des rhumatologues lisent

Rhumatos(CESSIM printemps 2014)

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Directrice du Service Rédaction : Odile Mathieu • Rédactrice : Cécile Pinault • Directrice de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de Production : Cécile Jeannin • Maquette et Illustration : Élodie Lecomte • Directrice de clientèle/projets : Catherine Patary-Colsenet • Service abonnements : Claire Lesaint • Impression : Imprimerie de Compiègne - 2 Av Berthelot - ZAC de Mercières - BP 60524 - 60205 Compiègne cedex

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Rédacteurs en chef :Dr Dominique Clerc (Paris) et Pr Thierry Schaeverbeke (Bordeaux).

Dr Didier Alcaix (Le Havre), Pr Yannick Allanore (Paris), Dr Laure Artru (Le Mans), Dr Laurence Bellaïche (Paris), Dr Michel Bodin (Griselles), Dr Olivier Brocq (Monaco), Dr Agnès Chabot (Paris), Pr Gérard Chalès (Rennes), Pr Arnaud Constantin (Toulouse), Dr Philippe Dieudé (Paris), Dr Patrick Djian (Paris), Dr Hang-Korng Ea (Pa-ris), Dr Olivier Fichez (Saint-Raphaël), Dr Gilles Hayem (Paris), Pr Éric Houvenagel (Lomme), Dr Frédéric Jacq (Paris), Dr Alain Karneff (Ver-sailles), Pr Isabelle Koné-Paut (Le Kremlin-Bi-cêtre), Dr Frédéric Lavie (Le Kremlin Bicêtre), Pr Thierry Lequerré (Rouen), Dr Bernard Maillet (Moulins), Pr Yves Maugars (Nantes), Pr Souhaï-bou Ndongo (Dakar), Dr Édouard Pertuiset (Pon-toise), Dr Éric Roulot (Paris), Dr Didier Rousseau (Paris), Dr Philippe Thelen (Paris), Dr Philippe Thomas (Metz), Dr Jean-Marc Ziza (Paris).

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sommaireDécembre 2014 • Vol. 11 • N° 102

Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages chacun) Crédit de couverture : © Massachusetts Office of Travel & Tourism

NUMÉRO SPÉCIAL : LES “TOP 5” DE L’ACR 2014n LeTop 5 du lupus Pr Christophe Richez (Bordeaux) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 256

n LeTop 5 de l’arthrose Dr Hang-Korng Ea (Paris) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 259

n LeTop 5 de l’ostéoporose Pr Françoise Debiais (Poitiers) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 262

n LeTop 5 de la goutte Dr Hang-Korng Ea (Paris) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 265

n LeTop 5 de la polyarthrite rhumatoïde Dr Henri Nataf (Mantes-la-Jolie) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 269

n LeTop 5 des études safety dans les rhumatismes inflammatoires Pr Thierry Lequerré (Rouen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 273

n LeTop 5 du rhumatisme psoriasique Pr Arnaud Constantin (Toulouse) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 277

n LeTop 5 de la spondyloarthrite Pr Daniel Wendling (Besançon) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 280

n LeTop 5 de l’imagerie dans les rhumatismes inflammatoires chroniques

Pr Damien Loeuille (Vandœuvre-lès-Nancy) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 283

n AGENDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 254n RENDEz-vOUS DE L’INDUSTRIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 254n BULLETIN D’ABONNEMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 272

B oston est une ville où les vestiges du passé côtoient

avec bonheur la plus grande modernité : les délicieuses

mansions de Beacon Hill à deux pas des tours du quartier d’af-

faires, les bateaux-cygnes du Public Garden à trois encablures

du prestigieux MIT, le palais de style gothique vénitien de

l’Isabella Stewart Gardner Museum au bord du marécage de

Fenway Park non loin du maritime Institute of Contemporary

Art, effectivement ultra contemporain !

À l’ACR de Boston, le sujet de la prise en charge de l’arthrose se

présente avec le même contraste, malheureusement ici dénué

de charme, vis-à-vis de celle des rhumatismes inflammatoires

chroniques, et même de l’ostéoporose : l’ancien et le nouveau.

À côté de recherches physiopathologiques ambitieuses utili-

sant les outils les plus affinés des biotechnologies, les solutions

thérapeutiques restent néonéandertaliennes : chirurgie baria-

trique, orthèses plantaires, chondroïtine sulfate...

La place accordée logiquement à l’arthrose de ce fait, dans cette

réunion internationale, en dit long sur l’intérêt supposé pour

cette pathologie très fréquente et parfois extrêmement invali-

dante (comme l’arthrose digitale érosive) : sur les quatre jours

de congrès comportant de multiples sessions parallèles, seu-

lement treize séances y ont été consacrées (contre vingt-sept

pour le lupus par exemple…).

Les progrès impressionnants réalisés dans les autres domaines

de notre spécialité, grâce à une activité de recherche intense, en-

thousiaste et coordonnée, dont témoigne ce congrès, devraient

nous inciter à mettre plus de moyens pour ramener cette cause

perdue qu’est l’arthrose dans le courant général qui a fait entrer

notre pratique de rhumatologue dans la modernité. n

Boston, ville de contrasteDr Dominique Clerc

Toute l’équipe de Rhumatosvous souhaite de

bonnes fêtes de fin d’année !

rendez-vous de l’industrie

Rhumatismes inflammatoiRes chRoniques

De nouvelles données cliniques pour simponi® (golimumab)

D eux ans après la mise à disposition en France de Simponi® (Laboratoires MSD France), 3 études pivots, GO FORWARD,

GO-RAISE et GO-REVEAL, apportent de nouvelles données à 5 ans sur la tolérance et l’efficacité du golimumab.l’étude Go foRWaRD, étudiant l’efficacité et la tolérance de Sim-poni® chez 444 patients adultes atteints d’une polyarthrite rhuma-toïde active, modérée à sévère, réfractaire au méthotrexate (MTX), a montré que, de S104 à S256, l’amélioration de l’ACR20/50/70, du score HAQ et de la composante physique du score SF-36 s’est maintenue : 77  % des patients toujours sous traitement à S256 avaient une réponse ACR20, 54 % ACR50 et 38 % ACR70 ; 74 % des patients étaient répondeurs HAQ ; la variation médiane du score SF-36 entre S104 et S256 était de 8,4 (entre S0 et S24 : 8,1).l’étude Go-Raise avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et la to-lérance de Simponi® chez 356 patients adultes atteints de spondy-loarthrite ankylosante active, réfractaire aux traitements conven-tionnels. De S24 à S256, l’ASAS 20 (83 % des patients) et le BASDAI 50 (72 % des patients) se sont maintenus, chez les patients tou-jours sous traitement. La variation du score BASFI par rapport à la valeur initiale est de -2,65, celle entre S24 et S256 de la composante physique du score SF-36 est de 14,3.l’étude Go-ReVeal, évaluant l’efficacité et la tolérance de

Simponi® chez 405 patients adultes atteints d’un rhumatisme pso-riasique actif depuis au moins 6 mois, réfractaire à un DMARD ou un AINS, montre à S256 des taux de réponse ACR20/50/70 similaires à ceux de S104. De S104 à S256, des taux de patients similaires indi-quaient l’absence de progression par rapport aux valeurs initiales.Ces 3 études montrent un profil de tolérance conforme aux précé-dentes évaluations et comparable à celui des autres traitements anti-TNFa. n

aRthRose

la fondation arthritis lance le réseau de recherche RoaD

P our la première fois en France, des chercheurs comprenant 7  laboratoires – dont un institut de médecine régénératrice,

vont travailler en réseau sur l’arthrose, notamment sur la recherche de cibles thérapeutiques efficaces. Ils ont 3 objectifs :• Classifier les différents types d’arthrose.• Classifier chez  l’Homme les arthroses du genou et créer  la pre-mière banque nationale de tissus humains arthrosiques.• Identifier de nouveaux biomarqueurs et des  cibles  spécifiques, afin de développer des stratégies thérapeutiques innovantes.Le consortium ROAD est un projet mené par la fondation Arthri-tis et coordonné par le Pr Jérôme Guicheux (directeur de recherche Inserm et codirecteur Inserm U791 à Nantes). n

Pour en savoir plus : www.fondation-arthritis.org/

agenda

3e jouRnée De RhumatoloGie inteRVentionnelle Gesto’ Rhumatosamedi 24 janvier 2015 – Parisorganisée par le grriF, la siris et la sFr

• Lieu : Espace Saint-Martin199 bis, rue Saint-Martin 75003 Paris

• Programme, renseignementset inscriptions (avant le 9 janvier 2015) : Tiphaine Lalande - Tél. : 01 42 50 00 18E-mail : tiphaine.lalande@rhumatologie.asso.frsfr.larhumatologie.fr

5e symPosium Du Gemo « De la prévention des complications à la prévention des métastases osseuses »Du 12 au 13 mars 2015 – Parisorganisé par le groupe européen d’Étude des Métastases osseuses

• Lieu : Salon de l’Aveyron, 17 Rue de l’Aubrac - 75012 Paris

• Programme, renseignements et inscriptions : www.gemo.org

2e éDition Des états GénéRaux De la RhumatoloGie« Donnons un nouveau printemps à la rhumatologie »samedi 21 mars 2015 – Parisorganisée par le syndicat nationaldes Médecins rhumatologues

• Lieu : Cap 15 - 1/13, quai de Grenelle - 75015 Paris

• Programme, renseignements et inscriptions : Syndicat national des Médecins rhumatologues10, route de Thionville/Zone Varimont - 57140 WoippyTél. : 03 87 31 74 45 - http://snmr.org/etats-generaux-2015

60es jouRnées annuelles Du centRe ViGGo-PeteRsenjeudi 26 et vendredi 27 mars 2015 - Paris

• Lieu : Maison de la Chimie28, rue saint-Dominique – 75007 Paris

• Renseignements et inscriptions : Mme Claire RibacHôpital Lariboisière - Service de Rhumatologie2, rue Ambroise Paré75475 Paris CedexTél. : 01 49 95 88 25 - E-mail : claire.ribac@lrb.aphap.frwww.viggopetersen.fr

Les TOP 5ACR 2014

256 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

1 Potentiel effet Protecteur de l’alcool dans le luPus (1)Un rôle protecteur de l’alcool sur le risque de développer un lupus a déjà été évoqué dans 2 études (2, 3), mais non confirmé dans une suivante (4). Plusieurs composants de l’alcool (éthanol et antioxydants) pour-raient en effet bloquer l’inflamma-tion systémique, notamment en supprimant la synthèse d’immu-noglobulines et de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-6, IL-8). L’objectif de cette nouvelle étude était de rechercher une association entre la consommation alcoolique et le risque de développer un lupus à partir d’une cohorte d’infirmières américaines. 243 infirmières ont développé un lupus au cours de la période de suivi (1980-2012).La consommation d’alcool a été esti-mée grâce à un questionnaire semi-quantitatif, rempli tous les 2 à 4 ans, permettant d’estimer la consom-mation en g/j. L’exposition à l’alcool était définie comme la consomma-tion moyenne cumulée d’alcool de-puis l’inclusion jusqu’à un cycle de 2-4 ans avant le diagnostic de lupus. Pour information, la consommation standard d’alcool aux États-Unis est de 10 à 15 g/j d’alcool pur. Les auteurs ont identifié un effet potentiellement protecteur de la consommation alcoolique au long

cours sur le risque de développer un lupus. En effet, pour chaque aug-mentation de 10 g/j de la consom-mation d’alcool, les auteurs ont retrouvé une réduction de 18 % du risque de développer un lupus (HR : 0,82 [IC 95 % : 0,67-0,99] en analyse multivariée, p < 0,045). En revanche, pas d’information sur la nature du breuvage, bien qu’il soit probable qu’une consommation de vin rouge du Sud-Ouest de la France apporte le meilleur bénéfice (données borde-laises non publiées, non vérifiables et teintées de conflit d’intérêt).

2 imPact à 5 ans de la consommation de marijuana sur l’évolution de la Pathologie luPique (5)La consommation médicale de marijuana est largement utilisée aux États-Unis. Certains évoquent d’ailleurs un effet immunomodula-teur du système cannabinoïde/can-nabinoïde récepteur. Des études in vitro et in vivo chez le petit animal et l’Homme ont en effet démontré un impact fonctionnel sur les lym-phocytes T et B, les cellules NK et les macrophages. Il est en revanche plus difficile de connaître l’impact de la marijuana sur l’activité des maladies dysim-munitaires, notamment le lupus. C’est l’objectif de cette étude qui s’appuie sur une cohorte de 276 lu-piques du Nouveau-Mexique dont

30,4 % fument de la marijuana.Les auteurs n’ont pas retrouvé de différence significative en termes d’activité globale de la maladie chez les patients fumeurs ou non de ma-rijuana. En revanche, ils ont noté chez les fumeurs :• une  consommation  plus  impor-tante d’opioïdes (p = 0,008) ;• une  augmentation  de  39  %  des manifestations neuropsychia-triques (p = 0,04) et un score Neuro-SLICC (séquelles neurologiques) supérieur (p = 0,02) ;• une  adhésion  thérapeutique  ca-tastrophique (92,9 % de sujets non compliants vs 2,1 % chez les non-fu-meurs) (p < 0,001) ;• un recours plus fréquent à la dia-lyse (p = 0,006) ;• une  augmentation de 40 % de  la mortalité, même si non significative (p = 0,12).Il n’y a donc aucun effet bénéfique à l’utilisation de la marijuana dans le lupus. On retiendra surtout la très faible observance thérapeutique associée à cette consommation.

3 efficacité à 10 ans du traitement d’entretien de la néPhroPathie luPique Par mycoPhénolate mofétil ou azathioPrine (6)À la suite du traitement d’induction (EURO-lupus), il est recommandé, dans la néphropathie lupique, de

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

*Service de Rhumatologie, CHU Bordeaux, Université de Bordeaux

le top 5 du lupus

Pr Christophe Richez*

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 257

débuter un traitement d’entretien par mycophénolate mofétil (MMF) ou azathioprine (AZA). L’étude MAINTAIN publiée en 2010 (7) suggérait un rendement statis-tiquement équivalent du  MMF (2  g/j) et de l’AZA (2  mg/kg/j) à 3  ans, avec toutefois un nombre légèrement plus important de poussées rénales sous azathioprine. Parce que l’objectif de ce type de traitement est son efficacité au long cours, notamment sur la prévention des poussées, il est très intéressant de bénéficier des données à 10  ans de MAINTAIN. Point important : le traitement par MMF ou AZA dans le cadre de l’étude MAINTAIN était obligatoirement poursuivi jusqu’à 5 ans. Au-delà, sa poursuite ou son arrêt étaient laissés à l’appréciation du clinicien. Sur les 105  patients inclus initialement dans l’étude, 13 ont été perdus de vue et 5 sont morts (1  de son lupus et 4  d’infec-tions). La moyenne de suivi des 87 restants est de 115 mois. L’évolution vers l’insuffisance ré-nale terminale est exceptionnelle (seulement 4 patients) et compa-rable entre les 2 groupes. Aucune différence n’a été constatée entre les 2 bras concernant les chiffres de créatininémie, de débit de filtration glomérulaire, et de protéinurie. Les poussées rénales étaient fréquentes, mais distribuées harmonieusement dans les 2 groupes (Fig. 1). À 10  ans, les doses de corticoïdes étaient elles aussi comparables entre les 2 molécules. 56 % des pa-tients étaient toujours sous immu-nosuppresseurs, avec une réparti-tion identique : 33 % toujours sous AZA et 36  % toujours sous MMF. L’introduction d’un immunosup-presseur supplémentaire a été né-cessaire chez 41 % des patients, 19 % ont dû être retraités par des bolus de CYC et 11  % par rituximab. Là encore, aucune différence entre les 2 groupes n’a été constatée.

Les auteurs de ce travail ont ensuite recherché des facteurs prédictifs d’une bonne évolution rénale à 10 ans, définie par une créatinémie à 10 ans ≤ 120 % de celle de l’inclu-sion. Aucune des données à l’inclu-sion n’était prédictive de l’évolution rénale à 10  ans. En revanche, une chute rapide des chiffres de protéi-nurie aux 3e, 6e ou 9e  mois était en faveur d’une évolution favorable à 10 ans. L’obtention d’une protéinu-rie des 24 heures  <  0,5 g/24 h, que ce soit au 3e, 6e ou 9e mois, était pré-dictive d’une bonne évolution dans 89 %, 90 % ou 92 % des cas, respec-tivement.Deux conclusions à cette étude s’imposent : • Une diminution majeure et rapide des chiffres de protéinurie est asso-ciée à un bon devenir au long cours de la fonction rénale.• Les  2  traitements  sont  insuffi-samment efficaces pour prévenir de nouvelles poussées puisque moins de 50 % des patients n’ont pas eu de nouvelles poussées à 10 ans.

4 quels sont les dé-terminants de varia-tion interindividuelle de la concentration d’hydroxychloro-quine (hcq) ? (8)Les précédents travaux issus de l’étude PLUS ont montré que le do-sage de la concentration sérique de l’hydroxychloroquine est un bon re-flet de l’observance thérapeutique. Une concentration  <  200  ng/ml est communément observée chez les patients non compliants. Cette mauvaise compliance jus-tifie d’une éducation thérapeu-tique de qualité, avant de décider une augmentation des doses, afin d’atteindre la zone thérapeu-tique ciblée, à savoir 1  000  ng/ml. Une forte variation interindivi-duelle est toutefois constatée et les

déterminants de cette variation sont mal connus. Dans cette nou-velle analyse de l’étude PLUS, les données de 509  patients ont été retenues. Ces patients étaient trai-tés par HCQ 400  mg/j depuis au moins 6 mois et les patients non ad-hérents étaient exclus. Les auteurs n’ont retrouvé aucune corrélation avec l’ethnie, l’exposition au tabac et les traitements associés, dont les inhibiteurs de la pompe à proton et les inhibiteurs du cytochrome P450. En analyse multivariée, une concentration faible était associée à un IMC élevé (p = 0,008), un taux abaissé de plaquettes et neutro-philes (p  <  0,001) en faveur d’un phénomène d’accumulation, un dé-bit de filtration glomérulaire élevé (p < 0,001), un délai plus important entre la dernière prise et le dosage (p  =  0,017) et l’absence de traite-ment par corticoïdes (p  =  0,04). Pour ce dernier point, les auteurs n’ont pas d’explication.Afin de mieux appréhender l’impact de la fonction rénale, les données de 22 patients supplémentaires avec une insuffisance rénale chronique (critère d’exclusion de l’étude PLUS) ont été rajoutées, ainsi que celles de 3 patients dialysés. Dans un second temps, la [HCQ] des 509 patients de l’étude PLUS a été comparée à celle des 22 patients en insuffi-sance rénale chronique. La médiane de [HCQ] était de 1  338  ng/ml

HR : 1,09 (0,59-2,02) p = 0,774

AZAMMF

Pour

cent

age

de p

atie

nts

n’ay

ant p

as d

e po

ussé

e ré

nale

Années de suivi

[48] [35] [30] [28] [26] [11] [1] AZA

[44] [34] [29] [28] [23] [8] [1] MMF

100

80

60

40

20

0

0 2 4 6 8 10 12

figure 1 - nombre important de rechutes

rénales chez les patients inclus dans l’étude

maintain, mais efficacité comparable du mmf

et de l’aza comme traitement d’entretien.

Les TOP 5ACR 2014

258 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

(504-2  229) dans ce groupe versus 917 (208-3 316) chez les 509 patients de PLUS (p  <  0,001). De même, la [HCQ] a été étudiée chez 3 patients en dialyse. L’HCQ n’a pas été dé-tectée dans le bain de dialyse et la [HCQ] était comparable avant et après la dialyse. Ces 2 résultats sug-gèrent que l’HCQ n’est pas dialysée.Une forte [HCQ] chez les IRC et un IMC bas pourraient justifier d’une surveillance plus étroite de la toxi-cité rétinienne.

5 causes de mortalité au cours du luPus : le risque infectieux toujours Présent (9)La mortalité est multipliée par 3  chez les patients lupiques com-parés à la population générale (10). Les maladies cardio-vasculaires, les infections et les pathologies rénales représentent les princi-pales causes de décès, la propor-tion variant en fonction du délai par rapport au diagnostic de lupus. L’objectif du travail de l’équipe de Toronto était d’étudier le ratio de mortalité standardisé (SMR) dans une cohorte de 1 492 patients lupiques (1970 à 2009), en regrou-pant l’ensemble des causes de décès, mais en étudiant aussi sépa-rément chaque cause. Le tableau 1 regroupe les caractéristiques de la population étudiée.

L’analyse du SMR sur chaque décade montre clairement l’amé-lioration de la prise en charge des patients lupiques et donc la dimi-nution progressive du SMR. Les tableaux 2 et 3 montrent plus précisé-ment l’évolution du SMR en rela-tion avec les pathologies cardio- vasculaires et les infections.On notera la nette amélioration du risque de décès liés aux infections, qui reste toutefois une des prin-cipales causes de décès, justifiant l’amélioration de la vaccination de nos patients, la réduction des doses de corticoïdes et l’utilisation à bon

escient des immunosuppresseurs. Une autre étude de la même équipe a été présentée au cours de la même session (11) et montrait que la cause de décès varie avec l’âge. Les infec-tions et l’activité du lupus sont res-ponsables du décès chez les patients les plus jeunes. L’athérosclérose et les néoplasies sont plus fréquentes chez les sujets âgés. Il n’est pas inutile de rappeler que l’utilisation d’HCQ est associée à un nombre moindre de décès avant 60 ans. n

1. Barbhaiya M, Lu B, Chang SC et al. Influence of alcohol consumption on the risk of SLE among women in the Nurses’ Health Studies. ACR 2014 ; abstract 1876.2. Hardy CJ, Palmer BP, Muir KR et al. Smoking history, alcohol consumption, and systemic lupus erythematosus: a case-control study. Ann Rheum Dis 1998 ; 57 : 451-5.3. Bengtsson AA, Rylander L, Hagmar L et al. Risk factors for developing systemic lupus erythematosus: a case-control study in southern Sweden. Rheumatology (Oxford) 2002 ; 41 : 563-71.4. Formica MK, Palmer JR, Rosenberg L et al. Smoking, alcohol consumption, and risk of systemic lupus erythematosus in the Black Women’s Health Study. J Rheumatol 2003 ; 30 : 1222-6.5. Jalil B, Sibbitt Jr W, Cabacangun R et al. Medical marijuana related outcomes in patients with systemic lupus erythematosus. ACR 2014 ; abstract 2789. 6. Tamirou F, D’Cruz D, Sangle S et al. The 10-Year followup of a trial comparing azathioprine and mycophenolate mofetil for longterm immunosuppression

of lupus nephritis. ACR 2014 ; abstract 958.7. Houssiau FA, D’Cruz D, Sangle S et al. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial. Ann Rheum Dis 2010 ; 69 : 2083-9.8. Jallouli M, Galicier L, Aumaître O et al. Determinants of blood hydroxychloroquine concentration variations in systemic lupus erythematosus patients. ACR 2014 ; abstract 1925.9. Sheane BJ, Ibanez D, Gladman DD et al. Standardized mortality ratios for cause-specific deaths in lupus patients followed prospectively at a single centre lupus clinic. ACR 2014 ; abstract 1858.10. Yurkovich M, Vostretsova K, Chen W et al. Overall and cause-specific mortality in patients with systemic lupus erythematosus: a meta-analysis of observational studies. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014 ; 66 : 608-16.11. Ibanez D, Gladman DD, Murray B. Age-spcific predictors of mortality in SLE. ACR 2014 ; abstract 1859.

BiBliographie

tableau 1 - caractéristiques des patients lupiques étudiés.

Âge au diagnostic 30,9 ± 14 ans

Nombre de décès 245

Âge au décès 52,6 ± 17,1 ans

SLEDAI lors de la 1re visite 9 ± 7,9

SLEDAI lors de la dernière visite 4,7 ± 5,6

tableau 2 - smr lié aux pathologies cardio-vasculaires.

décénie smr ic 95 %

1970 7,78 3,45 - 17,55

1980 2,53 1,24 - 5,16

1990 3,13 1,68 - 5,82

2000 1,93 0,86 - 4,37

tableau 3 - smr lié aux pathologies infectieuses.

décénie smr ic 95 %

1970 14,44 7,89 - 26,47

1980 5,82 3,51 - 9,63

1990 3,31 1,93 - 5,68

2000 3,59 1,96 - 6,58

Mots-clés : lupus, facteurs

d’environnements, néphrite lupique,

rechute rénale, hydroxychloroquine

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 259

le top 5 de l’arthrose

Dr Hang-Korng Ea*

1 l’accumulation cutanée de Produits de glycation avancée serait Prédictive des symPtômes et de la sévérité de l’arthrose digitale (1) Les principaux facteurs de risque de l’arthrose sont le vieillissement, la stimulation mécanique exces-sive, le syndrome métabolique, l’hérédité et la présence de cris-taux calciques. Le vieillissement favorise le développement de la maladie arthrosique par plusieurs mécanismes : sénescence cellulaire, altération de la réponse anabo-lique, production accrue d’enzymes protéolytiques, accumulation de produits de glycation avancée (Ad-vanced Glycation End Products ou AGEs) et des espèces réactives de l’oxygène. Les AGEs se produisent par glycation non-enzymatique. L’accumulation des AGEs dans le cartilage articulaire altère les pro-priétés biomécaniques. Leur liai-son sur leur récepteur cellulaire (RAGE) inhibe la production des protéoglycanes, stimule la produc-tion de cytokines inflammatoires et des enzymes protéolytiques, ce qui favorise la destruction du car-tilage. Les taux plasmatique et uri-naire des AGEs ne reflètent pas la quantité tissulaire. En revanche, la détermination du taux tissulaire permet une estimation plus précise

*Service de Rhumatologie, Centre Viggo-Petersen, Hôpital Lariboisière, Paris

de leur accumulation. La corréla-tion entre AGEs accumulés dans le tissu cutané et autofluorescence cutanée est validée par des études histologiques de biopsies cutanées de patients diabétiques, insuffisants rénaux et témoins sains. Dans cette étude, Eaton et al. ont mesuré l’ac-cumulation des AGEs dans le tissu cutané et recherché sa corrélation avec la prévalence de l’arthrose di-gitale, les symptômes de l’arthrose et la sévérité de l’arthrose digitale. L’autofluorescence cutanée a été mesurée par des machines dédiées émettant sur une surface standar-disée de l’avant-bras une lumière d’excitation de longueur d’onde de 375  nm avec une émission d’une lumière entre 435 à 660 nm. Il s’agit d’une étude monocentrique. L’ar-throse digitale a été recherchée sur la main dominante par radiogra-phie. Elle était dite symptomatique en présence de douleur ou de rai-deur pendant au moins une demi-journée dans le mois précédent la visite. 171 patients ont eu une me-sure de l’autofluorescence cutanée et une estimation des AGEs cuta-nés. Le taux moyen des AGEs était plus élevé chez des patients avec une arthrose digitale radiologique (n  =  114, taux des AGEs moyen de 29,3 (4,8) vs 27,1 (5,0), p = 0,005) par rapport aux patients sans arthrose. De même, il était plus élevé chez des patients symptomatiques (n  =  35, taux moyen des AGEs de 30,5 (5,2) vs 28,1 (4,8), p  =  0,01) par rapport aux patients asymptomatiques. Le

taux des AGEs était corrélé à la sé-vérité de l’arthrose digitale (nombre d’articulations atteintes) (r  =  0,25, p < 0,001). Un effet dose était obser-vé avec un nombre moyen de 2,34, 2,7 et 3,59 articulations arthro-siques entre le 1er, 2e et 3e tertile après ajustement pour le sexe et l’âge. En conclusion, l’accumula-tion des AGEs dans le tissu cutané serait corrélée aux symptômes et à la sévérité de l’arthrose digitale. Cependant, il n’y a pas eu d’ajuste-ment au syndrome métabolique, en particulier au diabète, ni à l’insuffi-sance rénale. De plus, la corrélation entre accumulation des AGEs dans le tissu cutané et le tissu cartilagi-neux reste à démontrer.

2 la chirurgie bariatrique diminue les symPtômes de la gonarthrose ProPortionnellement à la Perte de Poids et indéPen damment de la sévérité de l’arthrose (2)L’obésité favorise le développement de l’arthrose par plusieurs méca-nismes  : surcharge mécanique, syndrome métabolique avec pro-duction d’adipokines, cytokines sécrétées par les cellules adipeuses et, très probablement aussi, par altération du tissu musculaire. L’arthrose chez les patients obèses est plus sévère et plus symptoma-tique et conduit plus rapidement

Les TOP 5ACR 2014

260 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

à la mise en place d’une prothèse articulaire. Quelques études anté-rieures sur des petits effectifs ont montré qu’une perte importante du poids améliorait les symptômes de la gonarthrose. Leyton-Mange et al. ont évalué de façon prospec-tive les effets d’une perte de poids massive par chirurgie bariatrique sur les symptômes de la gonar-throse. 175 patients remplissant les critères d’inclusion (gonalgie de plus d’un mois, âge ≥ 18 ans, EVA ≥ 30 mm) ont accepté de participer à l’étude. À l’inclusion, les patients répondaient aux questionnaires du WOMAC, du KOOS (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score) et avaient une radiographie des ge-noux. Les lésions radiologiques ont été classées selon les stades de Kell-gren-Lawrence (KL). 89,7 % étaient des femmes, l’IMC moyen était de 43 ± 7 kg/m2 (32-60) et l’âge de 42 ± 11  ans (18-73). 160 patients ont eu des radiographies des genoux dont 38 avaient un score KL 0, 31 KL 1, 32 KL 2, 33 KL 3 et 25 KL 4. Avant la chirurgie bariatrique, le score moyen de KOOS (0  =  pire, 100  =  bien) était de 46, le WO-MAC douleur de 11/20 (0  =  bien, 20  =  pire) et le WOMAC total de 52/96 (0 = bien, 96 = pire). Le stade de KL était corrélé aux symptômes, de même que l’IMC. Le quartile le plus haut de l’IMC (49-61) avait un score de KOOS de 43 alors que le plus bas quartile (32-38) un score de KOOS de 48. 117 patients ont été opérés (31  by-pass, 64 gastrecto-mies partielles et 22 anneaux gas-triques). Les douleurs ont diminué et l’amélioration a été plus marquée à distance de l’opération. À 6  mois de l’opération, le score de KOOS a été amélioré de 29 % et les scores de WOMAC (douleur et total) de 30 % et 42  %, respectivement. L’amélio-ration des symptômes était pro-portionnelle à la perte de poids. La perte de poids la plus faible (séparée

en quartile) (perte entre 4-29  %) avait une amélioration de 18 points du score douleur de KOOS alors que le quatrième quartile (perte entre 54-92  %) une amélioration de 31 points. L’amélioration des symptômes de la gonarthrose était indépendante de la sévérité ini-tiale de l’arthrose. En conclusion, la chirurgie bariatrique améliore les douleurs de la gonarthrose avec une amélioration proportionnelle à la perte de poids et indépendante de la sévérité radiologique. L’effet de la chirurgie sur d’autres sites articu-laires n’est pas connu.

3 l’association chondroïtine sulfate et glucosamine est aussi efficace que le célécoxib au cours de la gonarthrose (3) Il s’agit d’une étude de phase IV de non-infériorité, multicentrique, randomisée, en double aveugle, conduite après l’étude GAIT pu-bliée en 2006, et qui avait comparé plusieurs schémas thérapeutiques : glucosamine (GS) 500  mg x 3/j, chondroïtine sulfate (CS) 400  mg x 3/j, GS + CS, célécoxib 200  mg/j et placebo. L’étude était négative mais l’analyse en sous-groupes avait

suggéré que la combinaison GS + CS pouvait être aussi efficace que le célécoxib chez des patients souf-frant d’une gonarthrose avec une douleur modérée à sévère, ce qui constitue l’objectif de cette étude MOVES (Multicentre Osteoarthri-tis interVEntion trial with Sysadoa). 606 patients (83,9  % de femmes, âge moyen 62,7 ans) souffrant d’une gonarthrose (score de KL 2 ou 3) avec une douleur modérée à sévère (score WOMAC douleur > 300  sur une échelle de 0-500) ont été ran-domisés en 2 groupes  : groupe combinaison (GS 500  mg + CS 400  mg x 3/j) vs groupe célécoxib (200  mg/j), traitement de 6  mois. Le critère principal était la dimi-nution du WOMAC douleur à 6  mois de traitement, la non-in-fériorité était prédéfinie par une différence du WOMAC douleur entre les 2 traitements de moins de 40. Les critères secondaires étaient le WOMAC fonction, WOMAC raideur, épanchement articulaire, recours aux antalgiques, taux de répondeurs OMERACT-OARSI. À l’inclusion, le WOMAC douleur était de 371 (41,6) et 62,6 % avaient un stade KL 2. Les caractéristiques des 2 groupes étaient identiques. À 6  mois de traitement, l’améliora-tion est significative et identique

56,35(p = 0,002)

CS + GS CE

75

70

65

60

55

50

45

40

35Inclusion 1 mois 2 mois 4 mois 6 mois

72,79

50,15

73,47EVA (échelle visuelle analogique) (mm)

44,34

39,16 37,64

49,48(p = 0,02)

44,15(p = 0,02)

37,86(p = 0,92)

figure 1 - étude moves, variation de la douleur de to à m6 des 2 bras thérapeutiques : glu-

cosamine (gs) + chondroïtine sulfate (cs) (courbe rouge) vs célécoxib (ce) (courbe bleue).

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 261

dans les 2 groupes. La variation moyenne du WOMAC douleur était -185,7 (-200,3  ; -171,1) (diminution de 50,1  %) dans le bras GS + CS et -186,8 (-201,7  ; -171,9) (diminution de 50,2  %) dans le bras célécoxib (Fig. 1). La différence du WOMAC douleur entre les 2 traitements était de -1,11 (-22,0 ; 19,8), permettant de conclure à la non-infériorité du bras GS + CS par rapport au célécoxib. Cependant, le célécoxib était plus efficace dans les 4 premiers mois de traitement. De même, les objec-tifs secondaires étaient atteints de façon identique dans les 2 groupes : WOMAC raideur (diminution de 46,9 % et 49,2 %); WOMAC fonction (-45,5 % vs -46,0 %) ; taux de répon-deurs OMERACT-OARSI de 70 % à 120 jours et de 80 % à M6 dans les 2  groupes et faible utilisation des antalgiques. Les épanchements articulaires ont diminué de façon plus importante dans le groupe cé-lécoxib (de 14,5 % à 4,5 % soit 69 %) par rapport à la combinaison GS + CS (de 12,5 % à 5,9 % soit 52 %). Cette étude MOVES suggère que la combinaison thérapeutique GS + CS est aussi efficace à 6  mois de traitement que le célécoxib dans la gonarthrose. Elle constitue une option thérapeutique intéressante au vu des effets secondaires poten-tiels des AINS, en particulier chez des patients avec maladies corona-riennes et/ou insuffisance rénale.

4 aPrémilast : encore une fausse Piste Pour l’arthrose digitale érosive (4)L’arthrose digitale érosive peut

être aussi sévère, déformante et handicapante que la polyarthrite rhumatoïde. Elle peut s’accom-pagner de poussées douloureuses avec inflammation articulaire ob-jectivée par des analyses échogra-phiques. Elle n’a pas de traitement efficace et les études ont montré que le blocage de l’interleukine-1 ou du TNFα donnait des résultats décevants. L’effet de l’aprémilast, un inhibiteur de la phospho-diestérase  4 (PDE4), a été éva-lué dans cette étude de phase  II, multicentrique, randomisée, en double aveugle contre placebo. Les PDE sont une famille d’en-zymes qui hydrolysent l’AMPc (adénosine monophosphate cyclique), second messager de plusieurs récepteurs et voies de signalisation cellulaire. Elles sont exprimées par les cellules du cartilage articulaire. L’inhibi-tion de la PDE4 diminue la pro-duction par les chondrocytes du monoxyde d’azote, un médiateur catabolique et délétère, induite par l’interleukine-1. Les patients inclus avaient une arthrose éro-sive évoluant depuis au moins 6  mois. L’étude était décompo-sée en 4 phases  : randomisation, 91 jours de traitement, 77  jours d’extension en ouvert et 28  jours de suivi après arrêt des traite-ments. 2  bras thérapeutiques avec une randomisation 2/1 ont été créés : aprémilast 20 mg x 2/j ou placebo. L’objectif principal était l’efficacité sur 84 jours de l’aprémilast, jugée sur la variation du score AUSCAN, un question-naire australo-canadien, dédié à l’arthrose digitale, composé de

15 items et évaluant la douleur, la raideur et le handicap fonction-nel. Les patients ont eu une IRM de la main avant et après traite-ment. À 85 jours de traitement, il n’y avait pas de différence entre les 2  groupes  : aucun patient n’avait eu une amélioration de 70  % du score AUSCAN  ; 2 (7  %) avaient eu une amélioration de 50  % (1  dans chaque groupe)  ; 42  % du groupe aprémilast et 50  % du groupe placebo avaient eu une amélioration de 20  % et pas de différence en IRM. Ces ré-sultats montrent que l’inhibition de la PDE4 n’est pas efficace dans l’arthrose digitale érosive dont les mécanismes physiopatholo-giques restent mal expliqués. Les auteurs de cette étude proposent de faire des sous-analyses des IRM afin de mieux caractériser le profil des patients répondeurs. En effet, il existe certainement plusieurs types d’arthrose digi-tale. Cependant, contrairement aux maladies auto-immunes ou inflammatoires, le ciblage d’une cytokine unique ou d’une seule voie de signalisation intracellu-laire au cours de l’arthrose digi-tale ne semble pas pertinent. n

Mots-clés : arthrose, gonarthrose,

Produit de glycation avancée, chirur-

gie bariatrique, chondroïtine sulfate,

glucosamine, célécoxib, aprémilast

1. Eaton C, Driban J, Lu B et al. Relationship of dermal advanced glycation end products and hand OA. ACR 2014 ; abstract 2894.2. Leyton-Mange A et al. Reduction of knee osteoarthritis symptoms in a cohort of bariatric surgery patients. ACR 2014 ; poster 2246.3. Hochberg M et al. Combined chondroitin sulfate and glucosamine is compa-

rable to celecoxib for painful knee osteoarthritis. Results from a multicenter, ran-domized, double-blind, phase IV non-inferiority TRIAL. ACR 2014 ; poster 2231.4. Rech Jet al. A phase 2, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, efficacy study of apremilast (CC-10004) in subjects with erosive hand osteoarthritis. ACR 2014 ; poster 2233.

BiBliographie

Les TOP 5ACR 2014

262 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

le top 5 de l’ostéoporose

Pr Françoise Debiais*

*Service de Rhumatologie, CHU de Poitiers, Université de Poitiers

1 insuffisance de la PrescriPtion des médicaments anti-ostéoPorotiques et incidence de fracturesLa prescription d’un traite-ment anti-ostéoporotique après fracture de hanche ou frac-ture vertébrale ayant conduit à une cypho- ou vertébroplastie a été évaluée par RA Overman et al. (1) entre 2010 et septembre 2013. L’initiation ou la poursuite d’un traitement anti-ostéoporo-tique (bisphosphonates, dénosu-mab, tériparatide, estrogènes ou raloxifène) à 90, 180 et 365 jours a été notée au cours de 1 352 frac-tures de hanche et 296 fractures vertébrales. L’utilisation d’un traitement est notée pour 12  %, 13,2 % et 14,6 % en cas de fractures de hanche ; et pour 34,5 %, 37,8 % et 45,3 % en cas de fractures ver-tébrales à 90, 180  et 365 jours respectivement. Il existe donc un manque de prise en charge persis-tant notamment après fracture de hanche.Quelle est l’incidence des frac-tures de hanche en France, étant donné la diminution des traitements anti-ostéoporo-tiques ?En France, il a été noté une dimi-nution de l’incidence de fractures de hanche entre 2002 et 2008.

Cependant des données récentes montrent que les prescriptions de traitements anti-ostéoporotiques diminuent depuis 2009. Le but de cette étude française menée par K.  Briot, M. Maravic et C.  Roux (2) était d’apprécier l’incidence de fractures de hanche chez les hommes et les femmes âgés d’au moins 60  ans, entre 2002 et 2013 à partir des données d’hospitali-sations nationales françaises. Le nombre de fractures de hanches a augmenté chez les femmes de 5 % (49  287 en 2012 versus 50  215  en 2013) et les hommes de 22  % (12 716 en 2002 et 15 482 en 2013) ; l’incidence de ces fractures après 60  ans a cependant diminué de 14  % chez les femmes (6  929 par million en 2002 et 5  987 par mil-lion en 2013) et une diminution plus modérée de 1 % a été observée chez les hommes. La diminution est particulièrement importante chez les sujets âgés des 2 sexes. Il sera intéressant de voir s’il existe des modifications de facteurs de risque des fractures de hanche du-rant ces dernières années.

2 les bisPhosPhonates augmentent-ils le risque de crise de chondrocalcinose articulaire ?Quelques publications de cas suggèrent que des crises de chon-drocalcinose pourraient être la

conséquence d’un traitement par bisphosphonates. En utilisant une base de données de méde-cins généralistes, E Roddy et al. (3) ont effectué une étude cas-témoin pour déterminer si une crise de chondrocalcinose est associée avec la prescription d’un bisphosphonate oral les 60 jours précédents. Les 2 147 cas rappor-tés de première crise de chon-drocalcinose entre mars 1987 et décembre 2012 ont été appariés pour l’âge et le sexe à 4 témoins dans cette pathologie  ; un ajus-tement pour l’hyperparathyroï-die, l’arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, la prescription de diurétiques ou corticoïdes a été effectué. Les patients ayant un antécédent de goutte ont été ex-clus. 2  011 patients ayant eu une crise de chondrocalcinose ont été identifiés et comparés à 8 013 té-moins (âge moyen 72  ans  ; 52  % d’hommes). Ceux ayant présenté une crise de chondrocalcinose avaient reçu plus fréquemment que les témoins un bisphospho-nate dans les 60 jours précédents (6,8 % versus 3,8 % ; RR = 1,69 [IC 95  %  : 1,35-2,11])  ; en analyse multivariée après ajustement les résultats restent significatifs (RR = 1,33  [IC 95  %  : 1,05-1,69]). On ob-serve une association comparable si l’on considère la prescription d’alendronate (4,2 % versus 2,7 % ; RR = 1,35 [IC 95 % : 1,02-1,79] après ajustement), mais celle-ci n’est

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 263

pas retrouvée après ajustement avec l’étidronate, le risédronate, l’ibandronate ou le clodronate. Les auteurs concluent donc que la prescription d’un traitement par bisphosphonates pourrait être un facteur de risque de survenue de crise de chondrocalcinose. Le mécanisme de survenue pourrait être une baisse rapide de la cal-cémie, une inhibition de l’excré-tion urinaire de phosphate, un effet sur le métabolisme des pyro-phosphates. Cette étude présente cependant des limites puisqu’il s’agit d’une étude cas-témoins en pratique en médecine générale ; il n’y a par ailleurs pas de données avec la prescription intraveineuse de bisphosphonates.

3 dénosumab et os cortical JP Bilezikian et al. (4) ont étudié l’effet du dénosumab sur la densité minérale osseuse (DMO) radiale et l’incidence des fractures du poignet chez les 2 207 patientes ayant reçu 3  ans de placebo puis 5 ans de dénosumab (60 mg sous-cutané tous les 6  mois) au cours de l’étude FREEDOM puis de son extension. Au début de l’étude, le T-score moyen au 1/3 radial était à -2,53. Pendant l’étude pivot de 3  ans, une diminution significa-tive de la DMO est notée avec la prise seulement de calcium et vitamine D (-1,2  %)  ; cependant lors de l’extension de cette étude, le dénosumab a permis l’arrêt de la perte osseuse puis à 5  ans, un gain significatif est noté (1,5  % par rapport à la valeur initiale de l’extension). Le taux de frac-ture du poignet pendant la prise de placebo était de 1,02  (0,80-1,29) pour 100  patients-année (Fig. 1). Pendant les 3 premières années d’extension de l’étude, la DMO revient aux valeurs

initiales et le taux de fractures du poignet reste comparable au taux observé avec le placebo  ; pendant les 2  dernières années de traitement par dénosumab, la DMO continue d’augmenter (Fig. 2) et le taux de fractures du poignet diminue de façon signifi-cative (0,57 [IC 95 % : 0,34-0,95] ; p  =  0,03). Ainsi le traitement par dénosumab a permis d’arrêter la perte osseuse au radius et a en-traîné un gain de DMO les 2 der-nières années, s’accompagnant alors d’une diminution de la sur-venue des fractures du poignet.

4 dénosumab et effets secondairesL’ostéonécrose des maxillaires est un effet secondaire grave, mais très rare pouvant survenir lors d’un traitement anti-ostéo-porotique par bisphosphonates ou dénosumab. NB Watts et al. (5) ont évalué la survenue de gestes invasifs ou événements dentaires lors de l’étude d’extension me-née avec le dénosumab, pendant 5  ans après l’étude pivot (étude FREEDOM). Pendant l’étude pivot de phase  III, les femmes recevaient une injection de 60 mg

1,02

Taux

de

frac

ture

po

ur 1

00 p

atie

nts-

anné

e (IC

95

%)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0,96 0,58 0,76

Traitement dénosumab

Fractures n = 67 58 19 34 33 16 33 25 3

Nombre total de patientes (n = 2 207)

■ Placebo (années 1 à 3)

Patientes ayant un T-score > -2,5 (n = 1 490)

■ Extension dénosumab (années 1 à 3)

Patientes ayant un T-score ≤ -2,5 (n = 711)

■ Extension dénosumab (années 4 et 5)

0,81 0,7 1,55 1,31 0,3

RR (IC 95 %) = 0,57 (0,34-0,95)P = 0,030

RR (IC 95 %) = 0,19 (0,06-0,63)P = 0,007

RR (IC 95 %) = 0,91 (0,50-1,66)P = 0,767

0-2

-1

0

1

Évol

utio

n de

la D

MO

(1/3

radi

al)

depu

is l’

incl

usio

n

2

3

4

5

1 2 3Années d’étude

a = P < 0,05 comparé à l’inclusion dans FREEDOMb = P < 0,05 comparé à l’inclusion dans l’extension

FREEDOM

n = 135

a

a a a

bb

a

aaa

a

a,b

a,b

Dénosumab 60 mg tous les 6 mois (long terme) Dénosumab 60 mg tous les 6 mois (cross-over)Placebon = 113 n = 113

Extension

1 2 3 4 5

figure 1 - taux de fracture du poignet selon le t-score.

figure 2 - évolution de la dmo (1/3 radial) pendant la phase d’extension de 5 ans.

Les TOP 5ACR 2014

264 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

sous-cutanée de dénosumab ou un placebo tous les 6  mois pen-dant 3  ans. Une étude ouverte d’extension a ensuite été effec-tuée, avec soit la poursuite du dé-nosumab (n = 2 343), soit la pres-cription de dénosumab chez les patientes ayant reçu initialement 3 ans de placebo (n = 2 207). Lors de la visite d’extension à 3  ans puis tous les 6 mois étaient préci-sés les événements dentaires (tels que les extractions dentaires, la pose d’implants, la perte de dents). Les données sont dispo-nibles chez 3  536 patientes (soit 78 %) ; pendant les 5 ans d’exten-sion, 42,4  % des patientes ont rapporté un événement, avec une incidence comparable entre les 2 groupes. L’incidence d’ostéoné-crose des maxillaires était de 0,4 % (7/1 500 patientes) chez les femmes ayant eu des gestes invasifs et 0,05 % (1/2 036) chez celles n’en ayant pas eu. 8 cas étaient rapportés dans le groupe traité au long cours (8  ans) et 3 dans le groupe traité initialement par placebo puis dénosumab 5  ans. Pendant l’ex-tension (années 1-5), l’incidence est de 4,2 pour 10  000  patients- année. Bien que les gestes den-taires invasifs soient fréquents chez les femmes traitées pour une ostéoporose par dénosumab, l’incidence de cet effet secondaire reste donc faible.W Golden et al. (6) ont effectué une analyse cumulative de tous les cas rapportés d’infections sé-vères. À la date du 10 mai 2014, l’ex-position estimée au Prolia® était de 1 963 794 patients-année et 1 232 in-fections sévères étaient rapportées. Les plus fréquentes étaient des pneumonies (n  =  236  soit 13  pour 100  000  patients-année), des infections urinaires (n  =  166  soit 12   pour 100  000  patients-année), des cellulites (n = 149 soit 7,6  pour 100  000  patients-année), des diverticulites (n  =  59 soit 3 pour

100  000  patients-année) ou une septicémie (n  =  95 soit 4,8 pour 100  000  patients-année)  ; 7 cas d’endocardites étaient notés (soit 0,4 pour 100  000  patients-année), dont 2  confirmés par échogra-phie. Les taux rapportés d’infec-tions sont bas et ont diminué avec le temps (153  cas/100  000 pa-tients-année en 2010  ; 57 cas/100 000  patients-année en 2014). La date de survenue après la première injection était variable (moyenne 156 jours). En ce qui concerne le taux d’infections opportunistes, on peut noter 32 cas d’infections herpétiques (1,6  cas/100  000  pa-tients-année), 10 cas d’infections fongiques (0,5  cas/100  000  pa-tients-année) et 5 cas de tubercu-lose (0,3  cas/100  000  patients-an-née).Dans une étude rétrospective concernant un petit nombre de patients, il n’a pas été retrouvé d’augmentation du risque d’in-fections lors de l’association de dénosumab à un traitement biologique par rapport à un traitement biologique seul (7). Le taux d’infections a été évalué au cours d’une étude rétrospec-tive effectuée chez 136  patients  : 50  ayant reçu un traitement par dénosumab seul, 50 un traite-ment biologique seul (infliximab, tocilizumab, rituximab, belimu-mab, abatacept, adalimumab ou golimumab) et 36  ayant reçu les 2 de façon simultanée pen-dant les 4  ans précédents. Il n’a pas été retrouvé de différence de risque d’infections entre les groupes recevant un traitement par dénosomab et par biologique par rapport au biologique seul (RR  = 1,24  [IC 95  %  : 0,76-2,04]). Il existait une différence signifi-cative entre les groupes recevant les 2 traitements par rapport au dénosumab seul (RR  = 7,87  [IC 95 % : 2,49-24,9]) et le biologique seul par rapport au dénosumab

seul (RR = 6,33 [IC 95 % : 2-20,1]). Les taux d’hospitalisation étaient plus fréquents dans le groupe avec les 2 traitements par rapport au dénosumab (19,4  % vs 12  %  ; p  =  0,038). La durée d’exposition au dénosumab n’a pas modifié le taux d’infection.

5 traitement Par odanacatib Les résultats de l’étude LOFT, étude de phase  III multicentrique randomisée, en double aveugle concernant l’efficacité anti-frac-turaire de l’odanacatib, inhibiteur de la cathepsine K ont été rappor-tés par Mc Clung (8). Cette étude a été menée chez 16 071 patientes âgées au moins de 65 ans, ostéopo-rotiques (T-score ≤  -2,5 T-score au col fémoral ou à la hanche totale ou antécédent de fracture vertébrale et T-score fémoral ≤ -1,5), et recevant 50  mg/semaine per os d’odana-catib ou un placebo. La durée de l’étude n’était pas définie à l’avance mais guidée par le nombre d’événe-ments survenus (237 fractures de hanche) ; une analyse intermédiaire a été effectuée après la survenue de 70 % des fractures attendues. Après 34 mois de traitement, il existe une diminution significative du nombre de fractures vertébrales (de 54  %), de fractures de hanche (de 47  %) et de fractures non vertébrales (de 23  %). À noter l’absence d’ostéo-nécrose des maxillaires dans les 2  groupes  ; l’existence de lésions cutanées de type morphée dans 12  cas avec l’odanacatib (0,1  %) et 3  cas avec le placebo (0  %)  ; 5  cas de fractures atypiques dans le groupe odanacatib (0,1 % vs 0 dans le groupe placebo). Des accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont notés (AVC mortels et non mor-tels : HR = 1,28 [IC 95 % : 0,97-1,70] ; AVC mortels : HR = 2,41 [IC 95 % : 1,06-5,51]). Il faut préciser qu’un plus grand nombre de cas soumis au

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 265

comité d’arbitrage ont été exclus de l’analyse en raison d’une documenta-tion insuffisante dans le groupe pla-cebo. Il faudra cependant préciser le profil exact de tolérance.L’effet sur la densité minérale osseuse et la tolérance de l’oda-nacatib ont également été préci-sés chez l’homme par E Orwoll et al. (9) dans une étude randomisée contrôlée, en double aveugle versus placebo de phase  III d’une durée de 2  ans. 292 hommes âgés de 40 à 95  ans (moyenne 68,8  ans) ayant

une ostéoporose idiopathique ou liée à un hypogonadisme ont reçu un traitement par 50 mg per os par semaine d’odanacatib ou un pla-cebo. À 2  ans, la densité minérale osseuse a augmenté de façon signi-ficative avec l’odanacatib (au ni-veau lombaire de 6,9 %, à la hanche totale de 1,9 %, au col de 1,7 % et au trochanter de 2,8  %). L’odanaca-tib diminue significativement les marqueurs de résorption osseuse NTX/Cr urinaire et CTX sérique et les marqueurs de formation PINP

et phosphatase alcaline ; la diminu-tion des marqueurs de formation est maximale à 3 mois, puis les valeurs retournent à leur valeur initiale à 24 mois. Le profil de tolérance était comparable dans les 2 groupes. n

Mots-clés : ostéoporose, fracture, incidence,

tolérance, bisphosphonates, odana-

catib, chondrocalcinose, dénosumab

1. Overman RA, Deal CL. Anti-osteoporosis medication use after hip or vertebral fracture. ACR 2014 ; abstract 1835.2. Briot K, Maravic M, Roux C. The decrease in prescription of anti-osteoporotic drugs has no impact on hip fracture incidence. ACR 2014 ; poster 234.3. Roddy E et al. Bisphosphonates and risk of acute pseudogout : a case-control study in the Clinical Practice Research Datalink (CPRD). ACR 2014 ; abstract 831.4. Bilezikian JP. Denosumab restores cortical bone loss at the distal radius associated with aging and reduces wrist fracture risk: analyses from the cross-over roup in the extension of the Denosumab Pivotal Fracture Trial. ACR 2014 ; abstract 1795.5. Watts NB, Grbic JT, McClung M et al. Evaluation of invasive oral procedures and events in women with postmenopausal osteoporosis treated with denosumab:

results from the pivotal phase 3 fracture study extension. ACR 2014 ; abstract 917.6. Golden W, Crittenden DB, Uhart M et al. Findings from denosumab (Prolia®) postmarketing safety surveillance for serious infections. ACR 2014 ; abstract 918.7. Prabhakaran S, Pritchard C. Comparison of infection rates in patients receiving denosumab, denosumab and biologics and biologics alone in a Suburban Rheumatology Clinic. ACR 2014 ; abstract 921.8. McClung MR, Langdahl B, Papapoulos S et al. Odanacatib anti-fracture efficacy and safety in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase III long-term odanacatib fracture trial. ACR 2014 ; abstract 2268. 9. Orwoll E, Adami S, Binkley N et al. Randomized controlled trial to assess the safety and efficacy of odanacatib in the treatment of men with osteoporosis. ACR 2014 ; abstract 920.

BiBliographie

le top 5 de la goutte

Dr Hang-Korng Ea*

*Service de Rhumatologie, Centre Viggo-Petersen, Hôpital Lariboisière, Paris

1 efficacité de la combinaison lésinurad + alloPurinol chez les Patients non réPondeurs à l’alloPurinol (1)Les traitements hypouricémiants (THU) disponibles en France sont 2  inhibiteurs de la xanthine oxy-dase (allopurinol et fébuxostat) et 2  uricosuriques (probéné-cide et benzbromarone). Les

nouvelles recommandations de l’EULAR maintiennent l’allopuri-nol comme traitement de 1re inten-tion. En effet, lorsque la fonction rénale est normale et l’adhérence thérapeutique bonne, l’allopuri-nol permet d’obtenir dans plus de 80 % des cas une uricémie à la cible (< 360 µmol/l). En dehors des réac-tions allergiques cutanées, l’utilisa-tion de l’allopurinol est aussi limitée par la présence d’une insuffisance rénale, même modérée, empê-chant la prescription de dose éle-vée. Le lésinurad est un inhibiteur

du transporteur URAT1, principal transporteur qui réabsorbe l’acide urique vers le plasma. CLEAR 1 et 2 sont 2  études randomisées contre placebo en double aveugle qui ont évalué l’efficacité du lésinurad en association à l’allopurinol chez des patients en réponse insuffisante à l’allopurinol seul. Les critères d’inclusion étaient  : goutte selon les critères de l’ACR, efficacité insuffisante de l’allopu-rinol (ALLO) définie par une uri-cémie  >  360  µmol/l, allopurinol utilisé à la dose optimale permise

Les TOP 5ACR 2014

266 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

par la fonction rénale et au moins à 300 mg/j en cas de fonction rénale normale, persistance des crises avec au moins 2  crises dans les 12  mois précédents la sélection et IMC < 45 kg/m2. Les patients ont été randomisés en 3 bras : ALLO + pla-cebo ; ALLO + lésinurad 200 mg/j ; ALLO + lésinurad 400 mg/j.Les caractéristiques des patients étaient identiques dans les 3 bras (Tab. 1).1  213 patients (94  % d’hommes, âge moyen 51,5  ans) ont été inclus dans les 2 études. La goutte évoluait en moyenne depuis 11,5  années et était tophacée entre 14 et 23 % des cas. À 6 mois du traitement, la com-binaison thérapeutique (ALLO + lésinurad 200 ou 400 mg) était 2 à 2,5  fois plus efficace que l’allopuri-nol seul. 54  % à 67  % des patients avaient une uricémie < 360 µmol/l contre seulement 24 à 28 % dans le groupe allopurinol seul (Fig. 1). L’effi-cacité était maintenue à 12 mois. Le traitement était bien toléré, mais une proportion plus importante de patients ont eu une élévation tran-sitoire et résolutive de la créatini-némie (6 % et 15 % dans les groupes lésinurad 200  et 400  vs 3  % dans le groupe placebo). Il y a eu 3  cas de lithiase rénale dans le groupe lésinurad forte dose vs 1 cas dans le groupe placebo. En conclusion, la combinaison allopurinol + lésinu-rad est efficace et bien tolérée. Elle sera une alternative thérapeutique intéressante chez des patients en échec de l’allopurinol.

2 quel risque cutané sous fébuxostat chez les Patients allergiques à l’alloPurinol ? (2-4)Le risque avec l’allopurinol est cu-tané avec des réactions allergiques observées dans 2 à 4 % des cas qui, le plus souvent, sont mineures, mais peuvent être sévères (Sever

Cutaneous Adverse Reaction SCAR) avec un syndrome de Stevens-John-son, un syndrome de Lyell (épi-dermolyse nécrotique) ou encore un DRESS. Ces réactions cutanées sévères surviennent de façon plus fréquente chez des patients aux antécédents de réactions cutanées mineures, de prise concomitante de diurétiques ou encore d’une dose élevée de l’allopurinol par rapport à la clairance de la créati-nine. Le fébuxostat est un inhibi-teur de la xanthine oxydase qui n’a pas la même structure chimique que l’allopurinol. Mais il peut aussi donner un DRESS syndrome selon un travail rétrospectif sur les bases de données de vétérans américains (4). Le risque de DRESS semble identique entre allopurinol, col-chicine et fébuxostat. Cependant, la tolérance d’un inhibiteur de la xanthine oxydase chez des patients allergiques à l’autre inhibiteur n’est pas bien connue. Dans une étude

rétrospective multicentrique, Bar-din et al. ont évalué la tolérance cutanée du fébuxostat chez des patients qui ont eu une intolérance à l’allopurinol (2). Sur 553  dossiers revus, 113  patients ont été traités successivement par l’allopuri-nol et le fébuxostat. 101 patients (86 hommes, âge moyen 61 ans) ont été analysés. 22/102 patients ont eu une réaction cutanée à l’allopurinol (16 mineures et 6 SCAR dont 2 épi-dermolyses nécrotiques, un DRESS, un angio-œdème et 2 rashs sévères). 2  des 22 patients (9,1  %) ont déve-loppé une allergie au fébuxostat (un rash chez un patient qui avait eu une épidermolyse sous allopuri-nol et un prurit chez un patient qui avait aussi un prurit sous allopuri-nol). 2  patients sur 79  (2,5  %) ont eu une réaction cutanée mineure sous fébuxostat (éruption vésicu-laire locale, prurit) sans réaction cutanée initiale sous allopurinol. Le risque relatif de développer

80

■ Placebo + ALLO ■ Lésinurad 200 + ALLO ■ Lésinurad 400 + ALLO

2823

56

67

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59

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360

µm

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s

Lésinurad 200 mg vs placebo (CLEAR 1 et 2 combinée) : RR = 2,15 ; IC 95 % : 1,78-2,59Lésinurad 400 mg vs placebo (CLEAR 1 et 2 combinée) : RR = 2,46 ; IC 95 % : 2,05-2,96

P < 0,0001 vs bras placebo + ALLO

CLEAR 1 CLEAR 2

figure 1 - Proportion de patients avec une uricémie à la cible (< 360 µmol/l) à 6 mois

des différents schémas thérapeutiques.

tableau 1 - caractéristiques des patients des 3 bras de l’étude clear 1 et 2.

allo + Placebo (n = 404)

allo + lésinurad 200 mg (n = 405)

allo + lésinurad 400 mg (n = 404)

sexe (%), âge Homme (94 %), 51,9

Homme (95 %), 51,6

Homme (96 %), 51,2

durée maladie (années)

11,8 11,6 11,5

tophus 14 % 16 % 17 %

uricémie (mg/dl) 7,0 6,9 6,9

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 267

une réaction cutanée au fébuxos-tat chez des patients allergiques à l’allopurinol n’était pas plus élevé que chez les patients non allergiques (OR 3,85 [IC 95 % 0,51-29,04]). Des résultats identiques ont été obser-vés dans l’analyse post-hoc de la cohorte CACTUS (3). Ces données suggèrent l’absence de réaction cutanée croisée entre fébuxostat et allopurinol. Cependant, chez des patients aux antécédents de SCAR sous allopurinol, l’instauration du fébuxostat doit rester prudente et être initiée en milieu hospitalier.

3 la goutte, une maladie curable, mais mal soignée…(5, 6)Le THU lorsqu’il pris et bien sup-porté permet d’obtenir une uricé-mie cible (< 360 µmol/l) et la gué-rison de la maladie. Cependant, des formes graves et historiques de goutte persistent, liées à de nom-breuses causes : prise en charge non optimale, faible adhérence théra-peutique, faible connaissance de la maladie et des recommandations, fausses croyances… Plusieurs tra-vaux basés sur des bases de données nationales ont évalué la prise en charge de la goutte. Morlock et al. ont analysé, dans la base de données américaine HealthCore Intergrated Research Environment, la fréquence du dosage de l’uricémie dans l’année suivant l’instauration d’un THU entre février 2011 et janvier 2012 et le pourcentage de goutte contrôlée (5). 50 602 patients sous THU étaient inclus (82  % hommes, âge moyen 59 ans). Le THU était dans 90 % des cas l’allopurinol, 6  % le fébuxostat et 4  % le probénécide. Moins d’un patient sur 2 (47 %) a eu un dosage de l’uricémie dans l’année suivant l’instauration du THU. Le dosage était plus fréquent lorsque le patient était suivi par un rhumatologue (75 % vs 44 %). Parmi les patients qui

ont eu une uricémie, seulement 47 % étaient à la cible. Ces données sont identiques dans d’autres bases de données nationales américaines, britanniques et alle-mandes. Dans ce deuxième travail, Morlock et al. ont évalué la propor-tion de patients ayant une goutte contrôlée sous THU entre janvier 2009 et décembre 2011. La goutte était contrôlée si le patient avait une uricémie inférieure à 360 µmol/l (60 mg/l), sans crise et sans tophus. 1 765 patients (89,2  % d’hommes, âge moyen 54,5 ans) aux États-Unis, 3 594 (85,6% d’hommes, âge moyen 64,6  ans) en Grande-Bretagne et 17 486 (70,3 % d’hommes, âge moyen 69,2 ans) en Allemagne ont été inclus. La goutte était contrôlée respective-ment dans 40,9 %, 49,6 %, et 41,1 % aux États-Unis, en Grande-Bre-tagne et en Allemagne. L’allopurinol était le THU le plus prescrit suivi du fébuxostat. Ces 2 études montrent l’inefficacité persistante de la prise en charge de la goutte avec moins de la moitié des patients goutteux qui ont un THU efficace et une uricémie à la cible. Il est urgent de revoir notre système de formation continue et d’élaborer des programmes d’éduca-tion thérapeutique pour augmenter l’adhérence thérapeutique.

4 la goutte, une maladie coûteuse… (7)Les dépenses annuelles totales de

santé toutes causes confondues, les dépenses médicales annuelles totales par personne et celles liées à la goutte ont été analysées dans une base de données nationale américaine entre 2005 et 2011. Les dépenses ont été divisées en 4 secteurs : consultations externes, hospitalisations, médicaments et autres (consultations aux urgences, consultations à domicile, appa-reillage, visites ophtalmologiques et dentaires). Les dépenses liées à la goutte ont été calculées en uti-lisant des modèles de régression mutivariée ajustée pour les don-nées démographiques (âge, sexe, ethnie, éducation), assurances de santé (privée, publique, aucune), et 9 comorbidités les plus coûteuses. La dépense médicale totale natio-nale en 2011 chez les 2,7 millions de personnes déclarant souffrir d’une goutte était de 31,8 milliards de dollars, la dépense annuelle par personne de 11 663  $ comparée à 4 643  $ pour une personne adulte sans goutte (Fig. 2). Les dépenses liées aux hospitalisations étaient de 4 329 $, aux soins ambulatoires de 3  704  $, aux médicaments de 2 497 $ et autres de 1 133 $. La dé-pense nationale attribuable à la goutte était de 7,7 milliards $ sur les 31,8. Les dépenses dues à des hospi-talisations liées à la goutte étaient de 1 488 $ et les soins ambulatoires de 1  349  $. Les dépenses secon-daires aux médicaments et autres

14 000

11 663

Dép

ense

s an

nuel

les

($)

4 643

Médicaments2 497

Soins ambulatoires

3 704

Autres1 133

Hospitalisation4 329

Sans goutteGoutte

12 000

10 000

8 000

6 000

4 000

2 000

0

figure 2 - Poids économique de la goutte.

Les TOP 5ACR 2014

268 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

attribuables à la goutte étaient de moins de 100  $, inférieures aux erreurs statistiques. En conclusion, un adulte atteint de goutte a une dépense de santé 2,5  fois plus im-portante qu’un adulte sans maladie goutteuse. Le surcoût est principa-lement dû aux hospitalisations et aux consultations. Ce poids écono-mique pourrait être diminué si la maladie était mieux prise en charge. En effet, dans un travail rétrospec-tif, Sharma et al. ont montré que 89  % des hospitalisations liées à la goutte étaient évitables (8).

5 la goutte Permet-elle de se Protéger de la maladie d’alzheimer ?Ce dernier travail apporte un lien étonnant entre la goutte et la mala-die d’Alzheimer. L’hyperuricémie est responsable de nombreuses ma-ladies comme la goutte, les lithiases rénales et les maladies cardio- vasculaires. Mais elle a aussi des effets bénéfiques, en particulier en neurologie où des études ont montré des corrélations inverses entre l’uricémie et le développe-ment de la maladie de Parkinson. Lu et al. ont évalué l’incidence de la maladie d’Alzheimer (MA) (9) dans une cohorte britannique sui-vie entre 1995  et 2010. Il s’agit de la base de données électronique THIN, représentative de la popu-lation britannique et comprenant plus de 11 millions de patients. Les

0,000

0,005

0,010

0 1 2 3 4 5 6

Années de suivi

Inci

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0,015

ContrôlePatients goutteux

figure 3 - incidence de la maladie d’alzheimer chez les patients goutteux et non goutteux.

patients inclus dans cette analyse devaient avoir plus de 40 ans et être suivis depuis au moins 1 an. Chaque cas de goutte était apparié à 5  cas témoins pour l’âge, le sexe, l’année d’entrée dans la base et sa durée de suivi. Le diagnostic de goutte, son évolution et les facteurs de risque de la MA sont recherchés dans la base. L’incidence de la MA a été comparée entre les patients gout-teux et les témoins en excluant les patients ayant une goutte ou une démence à l’inclusion dans la co-horte (Fig. 3). Le risque relatif a été ajusté à l’IMC, la consommation de tabac et d’alcool, les comorbidités initiales et l’utilisation de médi-caments cardio-vasculaires. Sur les 55  471  patients goutteux (28  % de femmes, âge moyen de 63  ans), 179 ont développé une MA sur une période de 4  ans de suivi. L’inci-dence de la MA était de 0, 7 cas par

1. Saag KG, Adler S, Bhakta N et al. Lesinurad, a novel selective uric acid reabsorption inhibitor, in two phase III clinical trials: combination study of Lesinurad in Allopurinol standard of care inadequate responders (CLEAR 1 and 2). ACR 2014, abstract L10.2. Bardin T et al. Is the rate of skin reactions to Febuxostat increased in patients with a history of skin intolerance to allopurinol? a retrospective, hospital-based study involving 101 patients consecutively treated with Allopurinol and Febuxostat. ACR 2014 ; poster 1633. Bardin T et al. Gouty patients with history of adverse reaction to allopu-rinol are not at higher risk of reaction to Febuxostat. ACR 2014 ; poster 164.4. Singh et al. Increased risk of skin reactions with gout medications: an analysis of VA Databases. ACR 2014 ; poster 170.

5. Morlock R, Kern DM, Ozgur Tunceli O et al. Rate of Serum Uric Acid (SUA) assessment in gout patients treated with urate-lowering therapy: Treating to Target? ACR 2014 ; abstract 90.6. Morlock R et al. Evaluation of symptom control among treated gout patients in the United States, United Kingdom, and Germany. ACR 2014 ; poster 1165.7. Cisternas MG, Murphy L, Pasta DJ et al. Annual medical care expendi-tures among US adults with gout, 2005 – 2011. ACR 2014 ; Abstract 888.8. Aim for better gout control: A retrospective analysis of preventable hos-pital admissions for gout. ACR 2014 ; poster 2322.9. Lu N, Zhang Y, Ascherio A et al. Gout and the risk of Alzheimer’s disease: a population-based cohort study. ACR 2014 ; abstract 827.

BiBliographie

Mots-clés : goutte, arthropathie microcristalline,

efficacité, lésinurad, allopurinol,

fébuxostat, maladie d’alzheimer

1  000  personnes-année contre 1,3  dans le groupe témoin. Après ajustement multivarié, le risque relatif était de 0,69 (IC 95  % 0,58-0,81). Il était encore plus bas chez les patients avec maladies cardio-vasculaires (RR 0,37 [IC 95 % 0,24-0,58]). En conclusion, il s’agit de la première étude avec une taille de l’échantillon importante et une bonne méthodologie. L’hyperuri-cémie diminuerait ainsi de 21  % le risque de développer une MA. Les limites de l’étude sont l’incertitude diagnostique de la goutte (diagnos-tic déclaratif ) et l’absence de don-née sur les antécédents familiaux de la MA. n

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 269

le top 5 de la polyarthrite rhumatoïde

Morceaux choisis pour la pratique quotidienneDr Henri Nataf*

*Centre hospitalier François-Quesnay, Mantes-la-Jolie

1 et s’il suffisait de mesurer la temPérature cutanée au niveau d’une articulation douloureuse Pour identifier les futures atteintes érosives ?C’est ce qu’ont voulu démontrer Maria Greenwald, Jo Ann Ball et Harold Paulus (University Califor-nia Los Angeles) (1) à l’aide d’une étude prospective enrôlant 208 pa-tients atteints de polyarthrite rhu-matoïde (PR) séropositive sous méthotrexate (MTX) (aucun bio-médicament n’était autorisé).Les températures au front (cen-trale) et au niveau d’une articula-tion douloureuse (le poignet le plus souvent) étaient notées au départ. Un groupe témoin de 25 sujets sains permettait d’évaluer l’écart de tem-pérature habituel entre le front et une articulation. Des radios des mains et des pieds étaient effec-tuées pour calculer le score de Sharp modifié van der Heijde (mTSS) au départ et à 1  an. Le changement était considéré significatif s’il était d’au moins 5. Le delta température articulaire versus température centrale était -12 F pour les sujets sains, -4,4 F pour les PR “froides” et +1,06 F pour les PR “chaudes” (tem-pérature articulaire supérieure à la température centrale). On rap-pelle qu’un degré Fahrenheit équi-vaut à 0,55 degré Celsius. À 1 an, ce travail montre que le groupe des PR

à articulations chaudes a un risque individuel de nouvelles érosions 4 fois plus important que le groupe des PR à articulations froides (Fig. 1). La prédiction de nouvelles érosions par la mesure de la température possède dans cette étude une sensi-bilité de 91,7 % et une spécificité de 78 %. Les auteurs préconisent d’uti-liser cette méthode peu coûteuse et rapide pour, d’une part, orienter le choix thérapeutique (en particulier la nécessité d’un biomédicament), d’autre part, motiver la compliance du patient par une automesure simple et reproductible permettant de suivre l’évolution d’une articu-lation atteinte. Tout ceci est très séduisant, mais demande à être confirmé et validé par des études complémentaires. Le thermomètre dermique ferait alors partie, pour quelques dizaines d’euros, de la trousse à outils du rhumatologue.

2 comment augmenter la ProPortion de Patients en rémission ? très simPle : en enlevant le critère Patient des indices d’activitéC’est ce concept quelque peu provocateur que des auteurs cana-diens ont présenté à l’aide d’une étude prospective observationnelle (2). Ayant déjà montré que l’éva-luation globale patient (Patient Global Assessment ou PtGA) était le principal frein à la rémission

booléenne ACR/EULAR dans la polyarthrite rhumatoïde, Baer PA et al. ont étudié ce qu’il en serait des rémissions DAS28, CDAI et SDAI en procédant de la même façon.Ils ont ainsi défini, en omettant le PtGA, un mDAS28, un mCDAI et un mSDAI. En utilisant le test du Chi2, ils ont calculé les chiffres de rémission et d’activité faible (low di-sease activity, LDA) correspondant à chaque indice.On voit ainsi (Fig. 2), en étudiant les 1 019 patients atteints de PR de la cohorte prospective multicen-trique canadienne BioTRAC, initiée en 2002, que le taux de rémission ainsi calculé augmente nettement, quel que soit l’indice retenu. Il en est de même pour la LDA, avec des chiffres voisins. Ainsi, la PtGA est “responsable” de 18  % des cas de non-rémission et 22  % des cas de non-LDA. Comme le souligne les auteurs, cette façon de procéder pourrait économiser des mises sous biologiques trop nombreuses et des

Articulations chaudes N =104

Δ m

TSS

à 1

an

Articulations froides N = 104

+8,65 IC 2,07

+2,5 IC 0,46

p < 0,00110

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

figure 1 - évolution comparée du mtss

à un an : articulations chaudes versus

articulations froides

Les TOP 5ACR 2014

270 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

switchs trop rapides. En revanche, le critère patient, indispensable, devra justifier la mise en route de thérapeutiques luttant notamment contre la douleur et la fatigue.

3 Plaquenil® et Protection cardio-vasculaireAprès avoir insisté sur l’impor-tance de la gestion du risque cardio-vasculaire dans la PR et rappelé les données favorables concernant l’hydroxychloroquine (HCQ) sur l’athérosclérose, la throm-bose veineuse, le profil lipidique, le développement d’un diabète de type 2, les auteurs ont présenté leur étude concernant l’effet protecteur de l’HCQ sur la maladie cardio-vascu-laire dans son ensemble (3).514 dossiers de PR ont été revus de façon rétrospective. 273 patients n’avaient jamais reçu d’HCQ et 241 avaient été traités avec l’HCQ dans le cours de leur maladie (du-rée moyenne du traitement 5  ans). Les facteurs confondants ont été étudiés (autres facteurs de risques cardio-vasculaires, sévérité de la maladie, thérapeutiques associées, notamment la cortisone). Les résul-tats (Fig. 3) montrent une nette dimi-nution des événements dans leur ensemble (artériels et veineux), avec un odd ratio de 0,323 pour l’infarctus du myocarde, de 0,423 pour l’AVC et de 0,278 pour la thrombose veineuse.Les auteurs n’ont pas trouvé une in-fluence de la durée du traitement. En revanche, l’effet est plus net avec une dose de 400 mg/j qu’avec 200 mg/j.

4 gestion de la rémission : l’étude retroDurant la dernière décade, le nombre de patients atteints de PR se trouvant en rémission grâce aux nouvelles modalités thérapeutiques a considérable-ment augmenté. Ce qui était une

exception devient une réalité de tous les jours. Peut-on, dans ces conditions, alléger voire arrêter la thérapeutique sans risque de re-chute systématique ?L’étude RETRO est une étude prospective, randomisée étudiant 106  patients atteints de PR en ré-mission DAS28 stable depuis 6 mois constatée à 3  reprises (4). La thé-rapeutique devait être inchangée depuis 6  mois. Il pouvait s’agir de DMARDs conventionnels et/ou de biomédicaments (40  % des pa-tients). Dans tous les cas, la stratégie d’allègement concernait tous les traitements de fonds. Les patients étaient randomisés en 3 bras (Fig. 4). Le critère principal était la rémis-sion persistante à 12  mois. Dans le bras 1 (thérapeutique mainte-nue), on n’observait que 15,8  % de rechute. Dans les bras 2 et 3, les re-chutes étaient nettement plus nom-breuses : 38,9 % et 51,9 % respecti-vement. La positivité pour les ACPA était, sans surprise, le seul facteur prédictif individuel de rechute.On peut lire ces résultats comme le verre à moitié vide ou à moitié plein. Les auteurs, quant à eux, mettent en avant le fait qu’au moins 1 malade sur 2 restait en rémission après cet allègement thérapeutique systé-matique randomisé. La plupart des rechutes sont survenues dans les 6  mois et, fait important, ont tou-jours été “récupérées” par la reprise du régime thérapeutique initial.

Au total, diminuer et arrêter les trai-tements de fond tant convention-nels que biologiques est une straté-gie envisageable et gagnante pour quelques patients ayant atteint une rémission soutenue.

5 Pr et activité Physique : que du bonheur !L’exercice physique est connu pour réduire l’obésité, le handi-cap, le risque cardio-vasculaire et pour améliorer la qualité de vie, les fonctions cognitives et la masse musculaire. Certes, mais qu’en est-il dans la PR ?Une étude irlandaise a mesu-ré l’impact d’un programme d’exercices (marche, vélo, natation, gymnastique adaptée) pendant 12 se-maines, sur différents paramètres dans la PR (5). Sur 185  malades

mDAS28

7,7 %

24,0 %68,3 %

Les pourcentages de rémissions supplémentaires selon les indicesmodi�és sont de 7,7 pour le mDAS28, 8,8 pour le mCDAI et 14,7 pour le mSDAI.

■ Rémission selon l’indice modi�é ■ Rémission selon les 2 indices■ Pas de rémission selon les 2 indices

mCDAI

8,8 %

16,4 %

74,8 %

17,4 %

14,7 %

67,9 %

mSDAI

■ Patients n’ayant jamais été traités par HCQ

■ Patients traités par HCQ

Événement cardio-vasculaire

13,3 %

38,0 %40 %

30 %

20 %

10 %

0 %

p < 0,001

figure 2 - comparaison des scores de rémission standards et modifiés.

figure 3 - influence du traitement par

hydroxychloroquine (hcq) sur le risque

cardio-vasculaire.

Les TOP 5ACR 2014

272 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

1. Greenwald M, Ball J, Paulus H. Joint dermal temperature specifically identifies the individual RA patient most likely to develop radiographic change on Sharp Score; an exam in less than a minute can predict who specifically needs biologic therapy. ACR 2014 ; poster 431.2. Baer P, WG Bensen WG, Thorne C et al. Improvements in the proportion of patients achieving DAS, CDAI and SDAI remission by omitting the Patient Global Assessment (PtGA): an analysis from a prospective, observational registry. ACR 2014 ; abstract 943.

3. Shapiro M, Levy Y. The association between hydroxychloroquine treatment and car-diovascular morbidity among rheumatoid arthritis patients. ACR 2014 ; abstract 1846.4. Haschka J, Rech J, Englbrecht M et al. Study of reduction of therapy in patients with rheumatoid arthritis in ongoing remission. ACR 2014 ; abstract 940.5. Azeez M, Clancy C, O’Dwyer T et al. Effects of exercise on body composition, cardiovascular fitness, muscle strength and cognition in patients with rheuma-toid arthritis: a randomised controlled trial of a patient-specific exercise pro-gramme. ACR 2014 ; abstract 2916.

BiBliographie

atteints de PR certaines, ayant entre 18 et 75 ans, avec un traitement stable depuis au moins 3 mois et capables de réaliser les exercices, 66  ont accepté d’être randomisés : 33 dans le groupe «  exercices » et 33  dans le groupe « contrôle » (pas de programme mais quelques conseils concernant l’impor-tance de l’exercice régulier). L’ancien-neté de la PR était en moyenne de 10 ans.Les auteurs constatent tout d’abord au départ un IMC élevé (médiane 26), une masse grasse élevée (médiane 37  %), un niveau bas de forme phy-sique (fitness) et surtout une détério-ration des fonctions cognitives chez plus de la moitié des malades (tests de mémoire, tests du Montreal Cognitive Assessment (MoCA) accessible sur http://www.mocatest.org). Après 12 semaines, il y a, dans le groupe ac-tif, non seulement une amélioration

significative du fitness, de la force de préhension, de la composition cor-porelle, du poids, du périmètre abdo-minal, mais aussi une amélioration de la raideur, de la fatigue, de la CRP, de la mémoire et du MoCA.Ainsi, les auteurs concluent en l’im-portance de l’exercice physique dans la prise en charge globale de la PR.

Cette notion, acquise pour la spon-dyloarthrite, est beaucoup moins considérée dans la PR, ce qui fait tout l’intérêt de ce travail. n

-6 -3 0 3 6 9 12

ScreeningN = 106 patients PR

DAS28 < 2,6 pendant3 visites durant

au moins 6 mois

Inclusion N = 101Exclusion N = 5

Randomisation N = 101

DAS28 < 2,6 pendant 6 mois ou plus

Critère Principal :nombre de patientsrestant en rémission

à 12 mois

Bras 1 : Maintien de tous les DMARDs (100 %)

Bras 2 : Réduction de tous les DMARDs de 50 %

Bras 3 : DMARDs à 50 % (6 mois) puis arrêt

Phase de screening Phase de traitement

figure 4 - design de l’étude retro.

Mots-clés : Polyarthrite rhuma-toïde, température cutanée, rémis-sion, indice d’activité, critère patient, Plaquenil®, maladie cardio-vasculaire, étude retro, activité physique

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Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 273

1 est-ce que le concePt théraPeutique TreaT To TargeT Permet de réduire la mortalité dans la Polyarthrite rhumatoïde ?La polyarthrite rhumatoïde (PR) réduit l’espérance de vie compara-tivement à la population générale. Outre la meilleure prise en charge des comorbidités cardio-vascu-laires et infectieuses notamment, l’espérance de vie d’un patient at-teint de PR peut être améliorée par les outils thérapeutiques et les stra-tégies thérapeutiques. La bonne to-lérance du méthotrexate et l’arrivée des biomédicaments ont permis de réduire l’inflammation et par suite de diminuer la mortalité. Est-ce que la stratégie du Treat to Target per-met de réduire la mortalité et de re-joindre celle de la population géné-rale ? À partir de l’étude BeSt, visant à comparer 4 stratégies thérapeu-tiques (séquentielle, additive, tri-thérapie et biomédicament) asso-ciées au concept du Treat to Target, Markusse et al. (1) ont comparé la survie à 10 ans de 508 patients (âgés de 54 ans en moyenne) atteints de PR précoce (de moins de 6  mois) avec celle de la population géné-rale hollandaise. Les patients ayant des comorbidités (diabète, cancer, éthylisme, toxicomanie, dysmyélo-poïèse…) étaient exclus au début de l’étude. Les patients étaient traités

de façon intensive pour obtenir un DAS44 en dessous de 2,4. Au terme des 10 ans de suivi, 429 (84 %) des patients étaient encore vivants et 72 (14 %) patients sont décédés à un âge moyen de 62 ans contre 75 ans attendus en prenant la population générale comme référence. Quelle que soit la stratégie thérapeutique utilisée (séquentielle, additive, tri-thérapie, anti-TNF d’emblée), la survie des patients était identique signifiant qu’une stratégie intensive visant à obtenir un contrôle serré de la maladie n’est pas délétère en termes de mortalité (Fig. 1). Par rap-port à la population générale, le ratio standardisé de mortalité des patients de la cohorte BeSt était de 1,16  (0,92-1,46) et non significatif. Les principaux facteurs augmen-tant le risque de mortalité étaient l’âge, le sexe masculin, le tabac, un HAQ élevé. En conclusion,

la survie à 10  ans de la cohorte BeSt était comparable à celle de la population générale hollan-daise, quelle que soit la stratégie thérapeutique employée. C’est probablement le contrôle serré de la maladie avec pour objectif la rémission qui a permis de diminuer le surrisque de mortalité lié à la PR.

2 quel est le risque de carcinome basocellulaire ou sPinocellulaire sous anti-tnfα ?Les cancers cutanés non-méla-nomes représentent environ 40 % des cancers dans la population générale (80  % de basocellulaire et 20  % de spinocellulaire). Le risque de cancers cutanés non-mélanome augmente par rapport à la population générale dans la *Service de Rhumatologie, CHU - Hôpitaux de Rouen

le top 5 des études safety dans les

rhumatismes inflammatoiresPr Thierry Lequerré*

100

80

60

40

20

00 1 2 3

Tau

x de

sur

vie

p = 0,805

Années de suivi4 5 6 7 8 9 10

Taux standardisés de mortalité Taux standardisés de mortalité IC 95 % BeSt population totale 1,16 0,92 - 1,46Monothérapie séquentielle 1,00 0,61 -1,64Théraptie additive 1,02 0,61 - 1,69Trithérapie incluant la prednisone 1,30 0,85 - 1,99Trithérapie incluant l’infliximab 1,32 0,85 - 2,04

figure 1 - taux de mortalité chez les patients atteints de Pr en fonction du traitement.

Les TOP 5ACR 2014

274 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

PR. À l’exception d’une seule, les études n’ont pas différencié les tu-meurs basocellulaires et spinocel-lulaires. Le risque de cancers cu-tanés non-mélanome augmente lui aussi sous anti-TNFα. À partir de registres suédois comportant 54 450 patients atteints de PR, 10 974 patients atteints de PR trai-tés par biologiques entre 1998  et 2011 et à partir de la population générale, Raashou P et al. (2) ont évalué le risque de carcinome cutané en différentiant les carci-nomes basocellulaires et les car-cinomes spinocellulaires chez les patients atteints de PR recevant un anti-TNFα par rapport à une population de patients atteints de PR naïfs de biomédicaments d’une part, et le risque de carci-nomes cutanés non-mélanomes chez des patients atteints de PR naïfs de biomédicaments et la population générale d’autre part. Globalement, le risque de carci-nome basocellulaire est légère-ment augmenté chez les patients atteints de PR (risque multiplié par 1,3). À l’inverse, les anti-TNFα ne semblent pas augmenter ce risque. Après ajustement avec différents paramètres (âge, sexe, statut marital, niveau d’éduca-tion, comorbidités, maladies cutanées, psoriasis…), le risque de carcinome spinocellulaire est franchement augmenté dans la PR par rapport à la population gé-nérale (HR = 1,8 [1,7-2]) alors que les anti-TNFα augmentent peu le risque de carcinome spinocellu-laire (surtout s’il est non invasif ) (HR = 1,3 [1,1-1,6]) (Tab. 1 et Fig. 2).L’examen cutané systématique est donc absolument néces-saire chez les patients atteints de PR puisque le risque de carcinome spinocellulaire est multiplié par 2 et a fortiori chez ceux requérant un biomé-dicament.

3 quel est le risque de Progression des lésions Précancéreuses du col utérin sous dmards conventionnels et/ou biomédicaments ?Le risque de dysplasie cervicale de haut grade, de carcinome in situ et de cancer du col utérin est aug-menté chez les patientes atteintes de PR, probablement du fait d’un portage chronique du papillomavi-rus humain (HPV). En croisant les données du registre danois DAN-BIO (rhumatisme inflammatoire traité par biomédicament), celles du registre danois des cancers et celles de l’état civil danois, Cordtz et al. (3) ont évalué le risque de progression d’une lésion précancé-reuse vers un cancer du col utérin et le risque de développer un autre cancer lié à l’HPV (cancer vulvaire, vaginal, anal ou oropharyngé)

chez des patientes souffrant de PR, de spondyloarthrite (SA) ou de rhumatisme psoriasique (RP), trai-tées par un DMARD conventionnel et/ou un biomédicament. Parmi les 15 238 patientes inscrites dans le re-gistre DANBIO, 806 (580 PR, 28 SA, 123 RP et 75 autres rhumatismes) avaient un carcinome in situ ou une lésion précancéreuse (Fig. 3). Parmi les 806 patientes, 479 patientes étaient traitées par DMARDs conventionnels, 119 sont passées d’un DMARD conventionnel à un biomédicament et 446 patientes au total ont reçu un biomédicament pendant la période d’observation (fig. 3). Les femmes suivies avaient en moyenne 52,8 ans (43,2-62,5) et avaient majoritairement une lésion précancéreuse (58 %), un carcinome in situ (29  %) ou une lésion du col utérin non spécifique (13 %). La pé-riode de suivi sous DMARD conven-tionnel était de 1,5 an (0,6-3,1) ; elle

tableau 1 - risques (exprimés en hazard ratio) de carcinomes baso- et spinocellulaires chez des patients, ayant une Pr, traités ou non par anti-tnfα, et dans la population générale.

type de cancer nombre de

cas/popula-

tion Pr avec

anti-tnfα

nombre de

cas/popula-

tion Pr sans

anti-tnfα

nombre de

cas/popula-

tion Pr sans

anti-tnfα

nombre de

cas/population

générale

carcinome basocellulaire

218/8 039 1 617/41 735 1 617/41 735 10 836/332 979

HR = 1,1 (1-1,5) HR = 1,3 (1,3-1,5)

carcinome spinocellulaire

192/11 484 868/44 032 868/44 032 5 828/441 318

HR = 1,3 (1,1-1,6) HR = 1,8 (1,7-2)

Carcinome basocellulaire

HR

(IC 9

5 %

)

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0

Patients naïfs de biothérapie vs population

générale

Patients sous TNFi vs

population générale

Patients naïfs de biothérapie vs population

générale

Patients sous TNFi vs population

générale

Carcinome spinocellaire

figure 2 - risque de carcinome spinocellulaire et basocellulaire chez les patients ayant

une Pr selon le traitement et par rapport à la population générale.

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 275

était de 3,5 ans (1,8-6,2) sous biomé-dicament. Au terme du suivi en 2011, aucun cancer lié à l’HPV (col utérin, vagin, vulve, oropharynx, anus) n’a été observé chez les 1 197 personnes-année sous DMARD conventionnel et chez les 1 303 personnes-année sous biomédicament. Ces données rassurantes montrent que les biomédicaments ne semblent pas avoir d’impact sur la trans-formation des lésions précancé-reuses du col utérin en cancer du col. Néanmoins, une période d’observation plus longue et davan-tage de patients sont nécessaires pour conclure à leur totale innocui-té. Malgré ces données rassurantes et selon les recommandations du Club Rhumatisme et Inflammation, l’existence d’une lésion précancé-reuse du col utérin doit être traitée avant de débuter un anti-TNFα et la découverte d’une lésion pré-cancéreuse du col utérin chez une patiente traitée par biomédicament doit le faire interrompre.

4 est-ce que les anti-tnfα modifient la rePartitiondes lymPhomes?Le risque de lymphome augmente avec l’ancienneté de la maladie et l’activité cumulée de la PR. L’ap-préciation du risque de lymphome dans la PR et du risque dans la PR traitée par anti-TNFα est difficile car il existe 18 types de lymphome et il s’agit d’un événement rare dans les registres (registre ARTIS : 26 lymphomes sur 6 604 patients exposés aux anti-TNFα  ; registre anglais BSR  : 64 lymphomes sur 11  987  patients exposés…). En re-groupant les données issues des registres mis en place en Europe, le groupe RODS de l’EULAR a évalué le risque de survenue de lymphome sous biomédicament en différentiant les sous types de

lymphomes (4). L’analyse des 11 registres européens (ARTIS, DAN-BIO, RABBIT, ATTRA, BIODABA-SER, RHEUMA-PT, RATIO, AIR, ORA, REGATE et BSRBR) a per-mis d’identifier 520  lymphomes confirmés histologiquement (277  en Suède, 122  en Angleterre, 43 au Danemark, 35 en Allemagne, 17  en Espagne, 13 au Portugal, 10 en France et 3  en République Tchèque) chez 130  462  patients comprenant 71  866  patients naïfs de biomédicaments et 58  596  patients exposés aux bio-médicaments (41  078  sous anti-TNFα, 9  880  sous rituximab, 4 800 sous tocilizumab, 2 838 sous abatacept). Au total, 288  lym-phomes ont été observés chez les 71  866  patients non exposés aux anti-TNFα et 219  chez les

41  078  patients exposés aux anti-TNFα. Le type de lymphome le plus fréquent était les lymphomes B (plus de 70 %) avec notamment les lymphomes diffus à grandes cellules B, suivis des lymphomes folliculaires puis des leucémies lymphoïdes chroniques B. Aucune différence n’était observée dans la répartition des types de lym-phome chez les patients naïfs ou non d’anti-TNFα (Fig. 4). Le nombre de lymphomes enregistrés dans les registres chez les patients trai-tés par rituximab, tocilizumab ou abatacept était trop faible pour en tirer des conclusions aujourd’hui.En conclusion, la répartition des lymphomes n’est pas modifiée par les anti-TNF comparative-ment à celle des patients naïfs de biomédicament.

Fin du suivi :

- Cancer dû au HPV

- Autre cancer

- Décès

- Émigration

- Fin de l’année 2011

N = 15 238Patientes du registre DANBIO ayant unrhumatisme in ammatoire

N = 1 333Exclues en raison de la présence d’un cancer avant l’inclusion dans DANBIO

N = 13 099Exclues car ne présentent pas de lésionscancéreuses cervicales

N = 806Patientes présentant un carcinome in situ ou une lésion cervicale précancéreuse avant l’inclusion dans DANBIO

• 580 PR• 28 SA• 123 RP• 75 autres

Entrée dans le registre DANBIO : début de suivi

N = 327Début du traitement par biomédicament

N = 479Début du traitement par DMARD conventionnel

N = 446Suite du traitement par biomédicament

N = 119Switch vers un biomédicament

N = 479Suite du traitement par DMARD conventionnel

TEMPS

Lymphone di�us à grandes cellules B

Lymphome folliculaire

Leucémie lymphoïde chronique B

Lymphome lympho-plasmocytique

Zone marginale

Cellule du manteau

Non spéci�é

Patients naïfs de biomédicaments

N = 220

Patients sous anti-TNF

figure 3 - inclusion et suivi des patientes dans le registre danbio pour évaluer le

risque de cancers ou de récidive de cancer du col utérin.

figure 4 - répartition des lymphomes b chez les patients naïfs ou non d’anti-tnfα.

Les TOP 5ACR 2014

276 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

5 est-ce que les biomédicaments augmentent le risque de mélanome dans la Pr ?Les études évaluant le risque de mélanome sous anti-TNFα dans la PR provenant des registres danois (DANBIO) et suédois (ARTIS) montraient une possible augmen-tation du risque de mélanome sous anti-TNFα. Le groupe RODS regroupant 11 registres européens (ARTIS, DANBIO, RABBIT, AT-TRA, SCQM, GISEA, RHEUMA-PT, AIR, ORA, REGATE, BSRBR) a permis de comparer l’incidence des mélanomes (ajustée au sexe, à l’âge) (5) chez 59 119 patients naïfs de biomédicaments, 41  753  traités par anti-TNFα, 5  221  traités par rituximab, 2  151  traités par tocili-zulmab et 1  220  traités par abata-cept, par rapport à la population générale. Au total, le rapport stan-dardisé d’incidence (SIR  ; avec un intervalle de confiance à 95 %) chez les patients naïfs d’anti-TNFα par rapport à la population générale, est calculé à partir de 5  registres (AR-TIS, DANBIO, BSRBR, RABBIT, RHEUMA-PT), était de 1,1 (0,9-1,4)

(Fig. 5). Le SIR des patients exposés aux anti-TNFα, calculé à partir de 8 registres (ARTIS, DANBIO, BSRBR, RABBIT, ATTRA, SCQM, GISEA, RHEUMA-PT) était de 1,2 (1-1,6) par rapport à la population géné-rale (Fig. 5). Le rapport du taux d’in-cidence (IRR) calculé à partir de 4 registres (ARTIS, DANBIO, BSRBR, RABBIT) était de 1,1 (0,8-1,6) par rapport à la population de PR vierge d’anti-TNFα (Fig. 5). Le SIR varie par-fois fortement selon les pays (Fig. 6). Enfin, les SIR des patients exposés au rituximab, au tocilizumab et à l’abatacept étaient respectivement

de 1,1 (0,8-1,6), 2,7 (0,6-10,1) et de 1,3 (0,2-7,6) par rapport à la population générale. En conclusion, les bio-médicaments ne semblent pas augmenter le risque de méla-nome par rapport aux patients atteints de PR naïfs de biomédi-caments. n

Suède

Danemark

Royaume-Uni

Allemagne

Portugal

Total

Suède

Danemark

Royaume-Uni

Allemagne

République Tchèque

Suisse

Italie

Portugal

Total

0 2 4 6

SIR (IC 95 %)

1,1 (0,9 ; 1,4) 1,2 (1,0 ; 1,6)

Suède

Danemark

Royaume-Uni

Allemagne

Total

0 2 4 6

SIR (IC 95 %)

1,1 (0,8 ; 1,6)

0 2 4 6

SIR (IC 95 %)

Données déjà publiées

PR traitées par anti-TNF versus PR vierges de biothérapie

PR traitées par anti-TNFversus PR vierges d'anti-TNF

PR traitées par biomédicamentsversus population générale

0 10 20 30 40 50 60

Suède

Danemark

Royaume-Uni

Allemagne

République tchèque

France

Suisse

Portugal

Espagne

Âge et sexe ajustés (parmi la population européenne)Âge ≥ 40 ans

pour 100 000 habitants

figure 5 - rapports d’incidence (sir) des mélanomes calculés pour les différents registres par rapport à la population générale.

figure 6 - incidence du mélanome dans la population générale de différents pays

européens.

Mots-clés : Polyarthrite rhumatoïde, Treat to

Target, carcinome, cancer du col de

l’utérus, lymphome, biomédicaments

1. Markusse IM. Mortality in a large cohort of patients with early rheumatoid ar-thritis that were treated-to-target for 10 years. ACR 2014, abstract 817.2. Raaschou P, Simard JF, Asker-Hagelberg C et al. Rheumatoid arthritis, anti-tumor ne-crosis factor therapy and risk of squamous cell and basal cell skin cancer- a nationwide population based prospective cohort study from Sweden. ACR 2014, abstract 846.3. Cordtz R, Mellemkjær L, Glintborg B et al. Malignant progression of precance-rous lesions of the uterine cervix following DMARD therapy in female arthritis

patients. ACR 2014, abstract 848.4. Mercer L, Askling J, Raaschou P et al. No increased risk of developing a first inva-sive melanoma in rheumatoid arthritis patients treated with biologics: results of a collaborative project of 11 european biologics registers. ACR 2014, abstract 1838.5. Mercer L, Askling J, Raaschou P et al. No increased risk of developing a first inva-sive melanoma in rheumatoid arthritis patients treated with biologics: results of a collaborative project of 11 european biologics registers. ACR 2014, abstract 1838.

BiBliographie

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 277

le top 5 durhumatisme psoriasique

Pr Arnaud Constantin*

*Centre de Rhumatologie, Hôpital Purpan, Toulouse

1 ne sous-estimez Pas l’augmentation du risque cardio-vasculaire des Patients atteints de rhumatisme PsoriasiqueUne équipe américaine de la Mayo Clinic (Rochester, MN) (1) a recueilli les facteurs de risque cardio-vasculaire de 158 pa-tients (43  ans d’âge moyen, 61  % d’hommes) débutant un rhuma-tisme psoriasique répondant aux critères CASPAR, puis calculé le risque de survenue d’un événe-ment cardio-vasculaire à 10  ans en utilisant l’équation de risque de Framingham. La distribution des facteurs de risque cardio-vasculaire à l’in-clusion dans cette cohorte était la suivante  : 50  % de tabagisme (actuel ou passé), 44  % d’obésité, 39  % de dyslipidémie, 37  % d’hy-pertension artérielle et 5  % de diabète sucré.Sur une période de suivi moyen de 11  ans, un événement car-dio-vasculaire est survenu chez 18 patients de cette cohorte, alors que l’équation de risque prédisait la survenue d’un événement car-dio-vasculaire chez seulement 10 patients.Au vu des résultats de cette étude, l’augmentation du risque cardio-vasculaire des patients atteints

de rhumatisme psoriasique est sous-estimée par l’équation de risque de Framingham, ce qui doit nous conduire à être particulièrement vigi-lants sur la prise en charge des facteurs de risque cardio- vasculaire de nos patients.

2 le maintien théraPeutique d’un 1er anti-tnf n’est globalement Pas influencé Par la coPrescriPtion de méthotrexate dans le rhumatisme PsoriasiqueLes données issues d’un registre nord-américain (Corrona) (2) comportant 5 408 patients at-teints d’un rhumatisme psoria-sique, dont 519 ont débuté un 1er  anti-TNF, en monothérapie dans 39  % des cas (n  =  201) ou combiné au méthotrexate dans 61  % des cas (n  =  318), avec un suivi d’au moins 3  mois, ont été mobilisées pour évaluer les fac-teurs conditionnant le maintien thérapeutique du 1er anti-TNF.Les analyses statistiques ont fait appel à un score de propension prenant en compte les relations potentielles entre le niveau d’ac-tivité de la maladie à l’initiation du traitement et le choix du pra-ticien pour la monothérapie ou la combinaison.

À l’initiation du 1er anti-TNF, les principales caractéristiques du groupe combinaison compara-tivement au groupe monothéra-pie étaient respectivement  : âge moyen 52 vs 51  ans, proportion de femmes 57,1  % contre 42,3  % (p  <  0,01), durée moyenne d’évo-lution 6,4 vs 6,2 ans, nombre d’ar-ticulations douloureuses 3,7 vs 2,6  (p  =  0,02), nombre d’articula-tions gonflées 3,5 vs 2,2 (p < 0,01), CDAI 12,5 vs 9,6 (p < 0,01), évalua-tion globale du médecin 21,5 vs 18 (p = 0,04), CRP 8,2 vs 8,9 mg/l. La répartition de la prescription du 1er  anti-TNF dans le groupe combinaison comparativement au groupe monothérapie était res-pectivement : adalimumab 40,9 % vs 43,8  %, étanercept 28,9  % vs 37,8 %, infliximab 26,1 % vs 15,4 %, autre anti-TNF 4,1 % vs 3 %.La durée médiane de main-tien du 1er anti-TNF ne différait pas entre le groupe combinai-son et le groupe monothérapie, avec respectivement 32,4  mois et 30,8  mois. En considérant les anti-TNF séparément, elle était respectivement de 29,5 vs 29,1 mois pour l’adalimumab (HR = 0,88  [IC 95 % = 0,54-1,44]), de 19,1 vs 47,3 mois pour l’étanercept (HR = 1,93 [IC 95 % = 1,15-3,25]) et d’au moins 48 vs 16,3 mois pour l’infliximab (HR = 0,46 [IC 95 % = 0,26-0,88]), dans le groupe com-binaison vs le groupe monothé-rapie.

Les TOP 5ACR 2014

278 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

Au vu des résultats de cette étude, le maintien thérapeutique du 1er  anti-TNF n’est globalement pas influencé par la coprescrip-tion de méthotrexate dans le rhu-matisme psoriasique.

3 la neutralisation de l’il-17a Par le sécukinumab sous-cutané est efficace dans le rhumatisme Psoriasique aPrès une dose d’attaque intraveineuse (future 1)Les résultats des 2 premières études contrôlées de phase  III ayant évalué l’efficacité et la tolé-rance du sécukinumab dans le rhumatisme psoriasique ont été présentés à Boston (FUTURE 1 & 2) (3, 4).L’interleukine-17A (IL-17A) est impliquée dans la pathogénie du psoriasis, du rhumatisme pso-riasique et de la spondylarthrite ankylosante. Le sécukinumab est un anticorps monoclonal humain se liant sélectivement à l’IL-17A et neutralisant son activité.Dans le cadre de l’étude FUTURE 1, 606 patients atteints d’un rhu-matisme psoriasique (critères de CASPAR), actif (≥ 3/78 articula-tions douloureuses, ≥ 3/76 articu-lations gonflées), avec psoriasis cutané actif et/ou unguéal, ayant préalablement répondu de façon inadéquate aux AINS, au métho-trexate et/ou aux anti-TNF, ont été randomisés dans un des 3 bras suivants  : dose d’attaque intravei-neuse (sécukinumab 10  mg/kg à l’inclusion et aux 2e et 4e semaines), puis sécukinumab sous-cutané 75 ou 150 mg toutes les 4 semaines, alors que les patients du bras pla-cebo ne recevaient du sécukinu-mab à 75 ou 150 mg toutes les 4 se-maines qu’en cas de non-réponse

à partir de la 16e semaine.À l’inclusion, l’âge moyen allait de 48,5 à 49,6  ans, le sex-ratio de 52,5  % à 58,4  % de femmes, la durée d’évolution de 7,4 à 8,4  ans, la proportion de patients sous méthotrexate de 59,9  % à 61,9  %, la proportion de patients sous glucocorticoïdes de 13,4  à 16,8  %, la proportion de patients anté-rieurement traités par anti-TNF de 29,2 % à 29,7 % en fonction des bras de randomisation.À 24 semaines, la proportion de patients répondeurs ACR20 (cri-tère principal) était respective-ment de 50,5 % ou 50,0 % pour les bras sécukinumab 75 ou 150  mg contre 17,3  % pour le bras pla-cebo (p  <  0,0001)  ; la proportion

de patients répondeurs ACR50 était respectivement de 30,7 % ou 34,7  % contre 7,4  % (p  <  0,0001)  ; la proportion de patients répon-deurs ACR70 était respectivement de 16,8  % ou 18,8  % contre 2,0  % (p < 0,0001). À 1 an, la proportion de patients répondeurs ACR20 était de 66,9 % ou 69,5 %, celle des répondeurs ACR50 était de 38,4 % ou 50,0  %, celle des répondeurs ACR70 était de 25,6  % ou 28,2  %, respectivement dans les bras sé-cukinumab 75 ou 150 mg. Les pro-portions des répondeurs ACR20 dans les bras sécukinumab 75 ou 150  mg étaient comparables, que les patients soient traités ou non par méthotrexate ou qu’ils aient ou non été antérieurement traités

70

60

50

40

30

20

10

ACR20

Pour

cent

age

de ré

pond

eurs

Pour

cent

age

de ré

pond

eurs

54,5 55,6

39,9 39,0

10,2

*

*

*

§

*

§

‡‡

*

*

36,6 38,3

11,7

22,016,7

8,4

143 142 143 143 142 143 59 60 59 59 60 59 59 60143 142 143

22,419,0

2,8

16,9

5,10,0

17,5

ACR50

Patients naïfs d’anti-TNF Répondeurs inadéquats aux anti-TNF

ACR700

70

60

50

40

30

20

10

ACR20 ACR50 ACR700

■ Sécukinumab 10/mg/kg IV → 150 mg SC ■ Sécukinumab 10/mg/kg IV → 75mg SC ■ Placebo

* = P < 0,0001 ; § = P < 0,01 ; ‡ = P < 0,05 vs placebo

figure 1 - Pourcentages de répondeurs acr20/50/70 à la 24e semaine chez les patients atteints

de rhumatisme psoriasique, traités par sécukinumab ou placebo, naïfs ou non d’anti-tnf.

0,6

0,5

Pro

gres

sion

moy

enne

du

scor

e de

Sha

rp to

tal m

odifi

é

P = 0,046

0,05

0,57

285n = 143 119 59

■ Sécukinumab 75 ou 150 mg ■ Placebo

Patients naïfs d’anti-TNF

0,4

0,3

0,2

0,1

0

0,6

0,5

P = 0,049

0,16

0,58

Répondeurs inadéquats aux anti-TNF

0,4

0,3

0,2

0,1

0

Pro

gres

sion

moy

enne

du

scor

e de

Sha

rp to

tal m

odifi

é

figure 2 - inhibition de la progression radiographique à la 24e semaine chez des

patients atteints de rhumatisme psoriasique, traités par sécukinumab (75 ou 150 mg)

ou placebo, naïfs ou non d’anti-tnf.

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 279

par anti-TNF (Fig. 1).À 24 semaines, la progression des lésions structurales, éva-luée sur le score radiographique total de Sharp modifié par van der Heijde (mTSS) adapté au rhumatisme psoriasique (éten-due  : 0-558 points), était res-pectivement de +0,02 point ou +0,13 point pour les bras sécu-kinumab 75 ou 150  mg contre +0,57  point pour le bras placebo (p < 0,05), avec une supériorité du sécukinumab (75 ou 150 mg) sur le placebo, que les patients soient on non naïfs d’anti-TNF (Fig. 2). L’inhi-bition de la progression des lésions structurales sous sécukinumab était maintenue à 1 an.Des événements indésirables qua-lifiés de graves ont été rapportés chez 7,4  % ou 11,5  % des patients des bras sécukinumab 75 ou 150 mg contre 16,0 % des patients du bras placebo et des infections graves chez 2,6 % ou 2,9 % des pa-tients des bras sécukinumab 75 ou 150  mg contre 1,4  % des patients du bras placebo.Au vu des résultats de cette étude, la neutralisation de l’IL-17A par le sécukinumab sous-cutané est effi-cace et bien tolérée dans le rhuma-tisme psoriasique, après une dose d’attaque intraveineuse.

4 la neutralisation de l’il1-7a Par le sécukinumab sous-cutané est efficace dans le rhumatisme Psoriasique sans dose d’attaque intraveineuse (future 2)Dans le cadre de l’étude FU-TURE  2 (5), 397 patients atteints d’un rhumatisme psoriasique, ac-tif, avec psoriasis cutané actif et/ou unguéal, ayant préalablement répondu de façon inadéquate aux AINS, au méthotrexate et/ou aux

anti-TNF,ont été randomisés dans un des 4 bras suivants  : sécuki-numab sous-cutané 75, 150  ou 300  mg par semaine pendant 4 semaines, puis 75, 150 ou 300 mg toutes les 4 semaines ou une injec-tion sous-cutanée de placebo par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 4  semaines, avec rem-placement par du sécukinumab à 150  ou 300  mg toutes les 4  se-maines, en cas de non-réponse à partir de la 16e semaine.À 24 semaines, la proportion de patients répondeurs ACR20 (cri-tère principal) était respective-ment de 29,3 %, 51,0 % ou 54,0 % pour les bras sécukinumab 75, 150 ou 300 mg contre 15,3 % pour le bras placebo (p  <  0,05  pour sé-cukinumab 75 mg, p < 0,0001 pour sécukinumab 150  et 300  mg vs placebo)  ; la proportion de pa-tients répondeurs ACR50 était respectivement de 18,2  %, 35,0  % ou 35,0 % contre 7,1 % (non signi-ficatif pour sécukinumab 75  mg, p  <  0,001  pour sécukinumab 150 et 300 mg vs placebo) ; la pro-portion de patients répondeurs ACR70  était respectivement de 6,1 %, 21,0 % ou 20,0 % contre 1,0 % (non significatif pour sécukinu-mab 75  mg, p  <  0,05 pour sécuki-

numab 150 et 300 mg vs placebo).Des événements indésirables qua-lifiés de graves ont été rapportés chez 13,2  %, 3,4  % ou 8,1  % des patients des bras sécukinumab 75, 150  ou 300  mg contre 8,8  % des patients du bras placebo.Au vu des résultats de cette étude, la neutralisation de l’IL-17A par le sécukinumab sous-cutané est efficace et bien tolérée dans le rhu-matisme psoriasique, sans dose d’attaque intraveineuse.

5 la neutralisation de l’il-6 Par le clazakizumab sc semble PrometteuseLes niveaux d’interleukine-6 (IL-6) sont augmentés dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique. Le clazakizumab est un anticorps mo-noclonal humanisé se liant sélecti-vement à l’IL-6 et neutralisant son activité. Dans le cadre d’une étude de phase  IIb (6), 165  patients atteints d’un rhumatisme psoriasique (cri-tères de CASPAR), actif (≥ 3/68 arti-culations douloureuses, ≥ 3/66 arti-culations gonflées), avec psoriasis cutané actif et CRP ≥ 3 mg/l, ayant préalablement répondu de façon inadéquate aux AINS et/ou aux

0 8 15 29

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100Critère principal

(16e semaine) (24e semaine)

Placebo

Clazakizumab 25

Clazakizumab 100

Clazakizumab 200

Jours

Pour

cent

age

de ré

pond

eurs

ACR

20

57 85 113 141

57,1 %†52,4 %*

43,6 %

39,0 %

29,3 %

56,1 %‡

39,0 %

34,1 %

169

* : p = 0,03 ; † : p = 0,04 ; ‡ : p = 0,05 vs placebo

figure 3 - Pourcentages de répondeurs acr20 aux 16e et 24e semaines chez des

patients atteints de rhumatisme psoriasique, traités par clazakizumab ou placebo.

Les TOP 5ACR 2014

280 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

1. Wilton K, ErnsteFC, Crowson CS et al. Increased cardiovascular risk in patients recently diagnosed with psoriatic arthritis: a population-based, cohort study. Arthritis Rheumatol 2014 ; 66 : S814.2. Mease P, Collier D, Karki C et al. Persistence and predictors of biologic TNFi therapy among biologic naïve psoriatic arthritis patients in a US registry. Arthritis Rheumatol 2014 ; 66 : S815.3. Mease P et al. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclo-nal antibody, improves active psoriatic arthritis and inhibits radiographic progression: Efficacy and safety data from a phase 3 randomized, multi-center, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheumatol 2014 ; 66 : S423.4. van der Heijde D et al. Secukinumab, a monoclonal antibody to interleu-

kin-17A, provides significant and sustained inhibition of joint structural damage in active psoriatic arthritis regardless of prior TNF inhibitors or concomitant methotrexate: a phase 3 randomized, double-blind, placebo- controlled study. Arthritis Rheumatol 2014 ; 66 : S424.5. McInnes IB et al. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclo-nal antibody, improves active psoriatic arthritis. 24-week efficacy and sa-fety data from a phase 3 randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study using subcutaneous dosing. ACR 2014, presentation L1.6. Mease P et al. A phase IIb, randomized, double-blind, placebo-control-led, dose- ranging, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of clazakizumab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, in adults with active psoriatic arthritis. Arthritis Rheumatol 2014 ; 66 : S423.

BiBliographie

traitements de fond synthétiques, ont été randomisés dans un des 4 bras suivants : clazakizumab sous-cutané 25, 100 ou 200 mg toutes les 4 semaines ou placebo sous-cutané toutes les 4 semaines.À 16 semaines, la proportion de patients répondeurs ACR20  (cri-tère principal) était respective-ment de 46,3  %, 52,4  % ou 39,0  % dans les bras clazakizumab 25, 100 ou 200 mg contre 29,3 % dans le bras placebo (p = 0,101 pour cla-zakizumab 25  mg, p  <  0,039 pour clazakizumab 100 mg, p = 0,178 pour

clazakizumab 200  mg vs placebo) (Fig. 3). La proportion de patients répondeurs ACR50  était respecti-vement de 29,3 %, 35,7 % ou 17,1 % contre 7,3 % (p = 0,01 pour clazaki-zumab 25  mg, p  =  0,002  pour cla-zakizumab 100 mg, non significatif pour clazakizumab 200  mg). La proportion de patients répondeurs ACR70  était respectivement de 17,1 %, 14,3 % ou 4,9 % contre 2,4 % (p = 0,03 pour clazakizumab 25 mg, non significatif pour clazakizumab 100 mg ou 200 mg).À 24  semaines, des événements

indésirables qualifiés de graves ont été rapportés chez 4,9  %, 4,8  % ou 9,8  % des patients des bras claza-kizumab 25, 100 ou 200 mg contre 4,9 % des patients du bras placebo.Au vu des résultats de cette étude, la neutralisation de l’IL-6  par le clazakizumab sous-cutané semble prometteuse dans le rhumatisme psoriasique. n

Mots-clés : rhumatisme psoriasique, événement

cardio-vasculaire, anti-tnf, méthot-

rexate, sécukinumab, clazakizumab

le top 5 de la spondyloarthrite

Pr Daniel Wendling*

1 le sécukinumab dans la sPondylo- arthrite axialeLa présentation de Dominique L. Baeten (1) en plénière repré-sente sans conteste le point fort majeur de la spondyloarthrite à l’occasion de cette édition 2014 du congrès de l’ACR. Les résultats préliminaires d’une étude pilote de cet anticorps monoclonal anti-IL-17A (Fig. 1) avaient fait attendre

*Service de Rhumatologie, CHRU de Besançon

avec impatience les données de cet essai multicentrique de phase  III randomisé contrôlé (MAESURE 1) avec évaluation aux semaines 16 et 52. Les patients répondant aux cri-tères modifiés de New York, avec un BASDAI au-dessus de 4 malgré les traitements (AINS, DMARDs, et/ou anti-TNF) sont randomisés :• sécukinumab  IV  10  mg/kg  (se-maines 0, 2, 4) suivi de sécukinumab SC 75 mg toutes les 4 semaines ;• sécukinumab  IV  10  mg/kg  (se-maines 0, 2, 4) suivi de sécukinumab

SC 150 mg toutes les 4 semaines ;• placebo.L’objectif principal d’évaluation est le taux de réponse ASAS 20 à la semaine 12  (critères secondaires  : ASAS 40, CRPus, ASAS 5/6, ASQoL, BASDAI, SF-36, ASAS rémission partielle)  ; les patients du groupe placebo sont rerandomisés à la semaine 16  entre les groupes 75  et 150 mg. 371 patients sont randomi-sés, l’âge moyen est de 42 ans avec une ancienneté de la maladie de 7,5  ans en moyenne, un BASDAI

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 281

diagnostic de spondylarthrite était présent (en diagnostic principal ou accessoire), de 1969 à 2009. Les causes initiales, terminales et associées ont été analysées. Sur la période globale, la spondylarthrite apparaît dans 2 942 certificats. Les causes initiales les plus fréquentes, à part la spondylarthrite, sont les maladies cardio-vasculaires (23-28  %), les néoplasies (8-16  %), les maladies respiratoires (7-11  %) et les causes externes de décès (3,5-13  %). Comparativement à la population générale, il y a moins de décès causés par les néoplasies, mais plus causés par les infections, les maladies génito-urinaires et les causes externes (Fig. 3).Dans une étude de cohorte ré-trospective, des cas incidents de spondyloarthrite (SpA) en Ontario entre 1995 et 2011 (3), près de 22  000  SpA et plus de 87  000  contrôles appariés pour l’âge, le sexe et le niveau socio-économique sont analysés. La SpA est associée à une augmen-tation significative du risque de mortalité d’origine vascu-laire  : HR  =  1,36  (1,14-1,63)  ; HR  =  1,63  chez les hommes et 1,31 chez les femmes.

3 intestin et sPondyloarthriteLes relations entre intestin et spon-dyloarthrite se précisent, en par-ticulier sur le plan physiopatholo-

gique. Les MICI sont associées à des modifications du microbiote intestinal, cause ou conséquence de l’inflammation intestinale. L’ob-jectif de ce travail (4) est d’évaluer le rôle du microbiote dans l’acti-vité de maladies rhumatologiques inflammatoires. Des profils méta-génomiques des selles de 97  SpA, 33 PR, et 72 sujets sains sont établis. L’activité de la maladie est le fac-teur clinique associé aux variations de composition du microbiote, de façon similaire dans la SpA et la PR. Les corticoïdes ont une influence moins importante. Des variations du microbiote, comparativement à la population contrôle, sont donc corrélées à l’activité de la maladie. Reste à savoir si ce phénomène est la cause ou la conséquence de l’inflammation et si des approches de modulation du microbiote intes-tinal sont susceptibles de dévelop-per des effets thérapeutiques.La calgranuline (5) fait partie des protéines S100 (comme la

■ Sécukinumab 10mg/kg IV → 150 mg SC ■ Sécukinumab 10mg/kg IV → 75mg SC Placebo

Semaines

Critèreprincipal

60,8 %76,7 %71,3 %

59,7 %

28,7 %

100

0 12 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

80

60

40

20

0

Pour

cent

age

de ré

pond

eurs

ASA

S20

554136312621161161

60

65

70

75

80

figure 2 - measure 1 : pourcentages de répondeurs asas20.

figure 3 - Âge de décès de 1969 à 2009,

en bleu population spondylarthrite, en

rouge, population générale française.

supérieur à 6  et un quart des pa-tients en échec à un anti-TNF.L’objectif principal est atteint, avec un pourcentage statistiquement si-gnificativement meilleur de répon-deurs dans les groupes sécukinu-mab comparativement au placebo, et ceci pour tous les objectifs d’éva-luation à 16 semaines. Cette réponse se maintient sur 52 semaines (Fig. 2).Une réduction significative de la CRP et des scores IRM d’inflam-mation sacro-iliaque est également observée à S16. L’amélioration clinique (ASAS 20) est observée à S16  même chez les patients anté-rieurement exposés à un anti-TNF. La tolérance est correcte, sans effet indésirable inattendu, il n’a pas été observé de candidose systémique. 3 patients ont développé une pous-sée de MICI dans le groupe 75 mg.C’est ainsi le 1er biomédicament non anti-TNF à démontrer une effica-cité dans une étude de phase III, y compris chez des patients déjà ex-posés à un anti TNF.

2 mortalité et sPondyloarthriteEn utilisant la base de données des certificats de décès en France, les auteurs (2) ont analysé les causes des décès pour lesquels le

Ixekizumab

Sécukinumab

Milieu extracellulaire

Milieu intracellulaire

Protéines adaptatrices

Act1

IL-17RC IL-17RA

NF-κB et autres facteurs de transcription

Noyau

IL-17F homodimère

IL-17A/F hétérodimère

IL-17A homodimère

Brodalumab

figure 1 - l’il-17 et son récepteur.

Les TOP 5ACR 2014

282 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

calproctectine) et est un marqueur sensible de l’immunité innée. Les taux sériques de calgranuline ont été mesurés chez 103 patients avec SpA de diagnostic récent et 24 su-jets sains. Une coloscopie est effec-tuée chez 97  SpA à la recherche d’une inflammation digestive avec biopsies et immunomarquage pour les protéines S100. Les taux de calgranuline sont significative-ment élevés chez les SpA par rap-port aux témoins, modérément corrélés à la CRP mais pas à l’AS-DAS ou au BASDAI. Les taux sont plus élevés en cas d’inflammation digestive aiguë, avec un marquage tissulaire sur les biopsies. Le mar-quage tissulaire digestif et les taux sériques de calgranuline ne sont pas influencés par la prise d’AINS. Ainsi, les calgranulines pourraient représenter un marqueur d’in-flammation intestinale aiguë au cours de la SpA.

4 anti-tnf au cours de la sPa : avec ou sans méthotrexate ?Cette question est débattue depuis longtemps. Contrairement à la PR, le développement des anti-TNF et leur indication se sont faits en l’absence de méthotrexate associé. Cependant, en particulier pour les anticorps monoclonaux, le pro-blème de l’immunisation pourrait justifier l’usage associé du MTX pour améliorer le maintien thé-rapeutique de l’anti-TNF (celui-ci étant diminué en cas de développe-ment d’anti-drug antibodies). Dif-férentes présentations ont abordé

cette problématique. Les données du registre tchèque (6) portent sur 481  spondylarthrites traitées par adalimumab en monothérapie ou en association avec un DMARD. La cothérapie avec un DMARD conventionnel synthétique n’aug-mente pas la probabilité d’obten-tion d’un niveau de faible activité ni le maintien thérapeutique. Le registre suisse (SCQM) (7) com-prend 1  310  spondyloarthrites axiales soit 2 236 traitements anti-TNF dont 80 % en monothérapie. À 12 mois, il n’y a pas de différence de réduction du BASDAI ou de l’ASDAS entre le traitement anti-TNF en monothérapie ou en com-binaison avec un traitement de fond conventionnel.Le registre suédois ARTIS (8) a inclus 1  365  SpA traitées par anti-TNF, dont 40  % avec un DMARD conventionnel synthétique (majo-ritairement le méthotrexate). Les patients avec traitement combiné ont une CRP plus élevée et une atteinte périphérique plus fré-quente. Le maintien thérapeutique est meilleur en cas de combinaison anti-TNF + DMARD (médiane de maintien thérapeutique  : 6  versus 4,2 ans, p < 0,001, et HR d’arrêt de l’anti-TNF en cas de comédication comparativement à la monothé-rapie de 0,7). Ces différences per-sistent après ajustement à la CRP et à l’atteinte périphérique.L’analyse rétrospective de registres ne permet donc pas de conclure, et le débat reste ouvert. Il devra s’enrichir à l’avenir de données biologiques complémentaires, en particulier les taux circulants de

biomédicaments et la mise en évi-dence d’anticorps antibio médi-cament.

5 marqueurs biologiquesLa molécule 14-3-3 êta est une pro-téine chaperonne qui se lie à plus de 200  protéines intracellulaires. Elle régule la synthèse protéique, le mé-tabolisme et la signalisation intra-cellulaire. Des autoanticorps se dé-veloppent contre cette molécule. Un travail (9) a étudié la présence de tels autoanticorps anti-14-3-3 êta dans la spondyloarthrite (116 patients avec une forme axiale) comparativement à des sujets sains (n = 106), et leur as-sociation avec des paramètres bio-logiques (CRP, MMP-3) ou d’image-rie (score IRM sacro-iliaque, score radiographique mSASSS). De tels autoanticorps sont plus exprimés dans la SpA par rapport aux témoins et discriminent bien les 2  popula-tions. Ces anticorps sont associés à la CRP et à l’inflammation IRM des sacro-iliaques. De plus, l’expression d’autoanticorps anti-14-3-3 êta est prédictive, dans cette population, de la progression du score radiogra-phique mSASSS à 2  ans. La confir-mation de ces résultats nous per-mettrait de disposer d’un marqueur d’activité inflammatoire et de pré-diction de la progression structurale dans la spondyloarthrite axiale. n

Mots-clés : spondyloarthrite, sécukinumab, mor-

talité, microbiote, anti-tnf, méthot-

rexate, marqueur biologique

1. Baeten DL et al. Secukinumab, a monoclonal antibody to interleukin-17A, significantly improves signs and symptoms of active ankylosing spondylitis: results of a 52-week phase 3 randomized placebo-controlled trial with intrave-nous loading and subcutaneous maintenance dosing. ACR 2014 ; abstract 819.2. Prati C et al. Deaths associated with ankylosing spondylitis in France from 1969 to 2009. ACR 2014 ; session 43.3. Haroon N, Haroon NN, Li P et al. Spondyloarthritis is associated with increased cardiovascular and cerebrovascular mortality. ACR 2014 ; abstract 2829.4. Trap J. Gut microbiota variations correlate with disease activity in spondyloar-thritis (SpA) and rheumatoid arthritis (RA). ACR 2014 ; poster 622.5. Cypers H, Varkas G, Van Praet L et al. Calgranulin levels are elevated in spon-dyloarthritis and reflect the presence of acute microscopic gut inflammation. ACR 2014 ; abstract 2988.

6. Pavelka K. The effect of co-medication with conventional synthetic (cs)Dmards on achieving low disease activity while persisting on adalimumab the-rapy in patients with ankylosing spondylitis/axial spondylarthritis (AS). Analysis from the Czech Biologics Registry Attra. ACR 2014 ; poster 2555.7. Nissen MJ. The effect of DMARD co-therapy on the clinical efficacy of anti-TNF medications in patients with axial spondyloarthritis. ACR 2014 ; poster 2565.8. Lie E, Kristensen LE, Forsblad-d’Elia H et al. The effect of co-medication with conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs on tnf inhibitor drug survival in patients with ankylosing spondylitis: Results from a nationwide prospective study. ACR 2014 ; abstract 2832.9. Maksymowych WP, Wichuk S, Lambert RG et al. Autoantibodies to 14-3-3 are novel biomarkers associated with inflammation and radiographic progression in ankylosing spondylitis. ACR 2014 ; abstract 2985.

BiBliographie

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 283

le top 5 de l’imagerie dans les rhumatismes

inflammatoires chroniquesPr Damien Loeuille*

*Service de Rhumatologie, CHU Nancy-Brabois, Vandœuvre-lès-Nancy

1 détection automa-tique des synovites et des érosions en échograPhie : étude comParative à une méthode d’évaluation manuelleL’ACUSON S2000 a été initiale-ment développé pour le dépistage du cancer du sein et permet une exploration multicoupe. Le but de cette étude (1) est d’évaluer la valeur diagnostique de l’imageur 3D pour détecter la présence d’articulations gonflées au niveau des articula-tions métacarpo-phalangiennes interphalangiennes proximales, des poignets et des articulations métatarso-phalangiennes chez des PR par rapport à une exploration standardisée manuelle. L’ACUSON

S2000 est équipé d’un transducteur linéaire de 11  MHz et autorise un volume d’acquisition maximal de 15,4 x 16,8 x 2,5 cm3 qui est balayé en 1 minute (Fig. 1). 44 patients ont été inclus, 30  présentaient une forme établie et 14  une forme débutante de PR. Le DAS28 est de 4,4 ± 1,8 avec une moyenne de NAG = 8 ± 6,3. Sur les 1  548  articulations examinées, l’ACUSON S2000 détecte 20,7 % de synovites contre 18,4 % par l’acquisi-tion manuelle. Quand l’exploration manuelle est prise comme examen de référence, les sensibilités sont respectivement de 64  % et 91  % et les spécificités de 88  % et de 92  % pour le diagnostic d’arthrite et d’éro-sion. Les reproductibilités intra- et interlecteur sont respectivement de 0,83  et 0,85  pour l’ACUSON 3D et de 0,84 et 0,88 pour l’acquisition manuelle avec une excellente valeur prédictive négative (Fig. 2).

Cette approche par ultrasons 3D se révèle être une excellente alterna-tive pour le dépistage d’arthrite et d’érosion dans la PR et évite d’avoir recours à une technique souvent considérée comme chronophage.

2 facteurs influen-çant l’aPParition d’une sacro-iliite structu-rale à 2 ans dans une cohorte de lombalgie inflammatoire débu-tante évocatrice de sPa (cohorte desir) La lecture RX a été effectuée selon les critères de New York et la pré-sence d’une sacro-iliite inflamma-toire selon les critères ASAS (2). La CRP est définie par un taux de CRP > 5 mg/l. Sur les 706 patients, 449 ont complété le suivi à 2 ans. À J0, 123 patients (27 %) répondent

figure 1 - acuson s2000 permet un

balayage 3d de la région étudiée en

1 minute.

figure 2 - acquisition échographique 3d : très bonne concordance avec l’évaluation

manuelle (examen de référence).

Les TOP 5ACR 2014

284 Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102

aux critères de NY. Au cours du sui-vi, 15  patients (4,9  %) présentent une progression radiographique à 2  ans. La présence d’une sacro-iliite IRM à J0 (14 des 15 patients) est associée à un OR = 47 (IC 95 % : 6,1-364,1). La présence d’une CRP élevée (7/15) est associée à un OR = 3,4 (IC 95 % : 1,2- 9,8). L’exis-tence d’une sacro-iliite inflam-matoire et d’une CRP élevée est associée à un OR = 23,3 (IC 95 % : 2,9-172,1). L’absence de sacro-iliite inflammatoire et d’une CRP élevée exclut tout développement d’une sacro-iliite RX à 2 ans.

3 forme PériPhérique mutilante du rhuma-tisme Psoriasique : sPécificité clinique et radiograPhique La forme mutilante représente entre 5  et 10  % des atteintes péri-phériques de rhumatisme psoria-sique. Il s’agit d’une étude rétros-pective conduite dans une large population de 610  rhumatismes psoriasiques répondant aux cri-tères CASPAR (3). Le rhumatisme psoriasique mutilant est défini par une ostéolyse touchant au moins 50  % de la surface articulaire des 2  versants articulaires. Les lésions radiographiques suivantes  : ostéo-lyse, érosion, pincement articulaire et ostéoprolifération sont scorées quantitativement. 36  patients pré-sentent une forme périphérique mutilante. Ces formes cliniques se singularisent par un âge de début plus précoce, une dystrophique unguéale (83  versus 48  %), une altération de la qualité de vie plus marquée notamment dans les do-maines qui explorent les fonctions manuelles et plantaires. Ces formes cliniques ne sont pas associées à la présence d’anticorps anti-CCP. En revanche une sacro-iliite radiographique est présente dans 57  %. Sur le plan thérapeutique, 92  % sont traités par un DMARDs contre seulement 51  % pour les

autres formes cliniques. La prise d’anti-TNF ne diffère pas entre la forme mutilante et les autres formes cliniques de RPso. Concernant l’évaluation structurale, 5  temps radiographiques ont pu être éva-lués. 22 des 36 patients ont présenté une forme mutilante au cours de leur suivi, 21  sur les 32  présentent à l’inclusion une forme monoar-ticulaire et 28  sur 32  une forme polyarticulaire au temps final. Les localisations articulaires les plus fréquemment observées sont au pied la 1re  articulation interphalan-gienne, les articulations métatarso-phalangiennes de 2 à 5, pour la main les interphalangiennes distales du 2e  rayon, les 5es  articulations inter-phalangiennes proximales et pour finir la 1re  articulation métacarpo-phalangienne (Fig. 3).

4 imagerie de la sPa Par Pet irm au fna Le FNa est un traceur radioactif qui reflète à la fois la perfusion et le remodelage osseux. Dans cette

étude Baraliakos et al (4) évaluent le TEP FNa couplé à une acquisi-tion IRM du rachis et des articula-tions sacro-iliaques dans une popu-lation de SpA radiographique. Les performances de cette technique sont comparées aux données IRM des lésions inflammatoires (coins inflammatoires) et structurales (dépôts graisseux).L’étude est réalisée sur 13  patients (6 hommes) présentant une forme active de leur maladie (BASDAI > 4) sans traitement biologique, âgés en moyenne de 37,8 ans. L’augmentation de la prise d’acti-vité est évaluée en TEP IRM FNa sur une vertèbre et par quadrant et pour les articulations sacro-iliaques par quadrant (Fig. 4). Il existe une excellente concordance pour la lec-ture des examens entre les lecteurs. Pour les articulations sacro-iliaques 104 quadrants ont pu être analysés en IRM et en PET. 44,2  % présen-taient un œdème osseux, 42,3 % des dépôts graisseux et 46,2 % une aug-mentation d’activité au TEP IRM FNa. Les lésions inflammatoires

figure 3 - Prévalence des lésions radiographiques du rhumatisme psoriasique mutilant

périphérique en fonction de l’articulation. l’ostéolyse s’aggrave pour toutes les articu-

lations atteintes plus marquées au début du processus qu’à la fin, avec une atteinte plus

sévère à la main qu’au pied.

Les TOP 5 ACR 2014

Rhumatos • Décembre 2014 • vol. 11 • numéro 102 285

Mots-clés : imagerie, échographie, sacro-iliite,

forme mutilante du rhumatisme

psoriasique, Pet irm au fna, tnf

pures sont observées dans 61 % des quadrants avec une hyperactivité au TEP dans la majorité des cas. Les dépôts graisseux purs sont observés dans 59,1  % avec très peu de sites métaboliques au TEP FNa (7,7  %). L’association de lésions mixtes (in-flammatoires et graisseuses) sont observées dans 17  % des cas avec une augmentation de l’activité méta-bolique au FNa de ces régions dans 72  % des cas. Au rachis, 1  196  qua-drants vertébraux ont été analysés et 9,9  % présentaient un œdème osseux, 18,2 % un dépôt graisseux et 5,4  % une augmentation du traceur. Les lésions inflammatoires pures sont présentes dans 41  % des cas et une augmentation au même site dans 14,3 % au TEP FNa. Les dépôts graisseux sans inflammation sont retrouvés dans 68,3  % et une aug-mentation du traceur n’est retrouvée que dans seulement 8,7 % des cas. Fi-nalement, la combinaison des lésions mixtes (œdème et dépôt graisseux) est retrouvée dans 5,8  % des cas et l’augmentation du traceur retrouvé dans 40,6 %. Cette étude montre que l’activité ostéoblastique est plutôt as-sociée à la présence de lésions mixtes (inflammatoire et graisseuse) ayant une forte propension à l’ossification.

5 l’imagerie immuno-logique du tnf Permet de Prédire la réPonse théraPeu-tique dans la Polyar-thrite rhumatoïde et la sPondyloarthrite Prédire la réponse thérapeutique aux agents biologiques au cours des rhu-matismes inflammatoires constitue un véritable challenge. L’indication de la mise en place d’un traitement biologique repose actuellement uni-quement sur des critères clinicobio-logiques. Disposer d’une technique d’imagerie susceptible de quantifier le TNF présent aux sites articulaires et de prédire une réponse thérapeu-tique aux anti-TNF constitue à ce titre une toute nouvelle approche.

L’hypothèse est donc d’utiliser un anticorps anti-TNF (certolizumab 2,5  mg) marqué au technétium 99m qui est injecté par voie intra-veineuse. L’acquisition s’effectue comme pour une scintigraphie osseuse à des temps précoces entre 4  et 6  heures et à 24  heures. Les acquisitions sont cotées de façon binaire : présence ou absence d’une hyperfixation. Puis les patients bénéficient d’un traitement par certolizumab pendant 6 mois avec un recueil des données cliniques et biologiques permettant d’évaluer la réponse thérapeutique.20 patients sont inclus (5 PR et 15  SpA). L’acquisition est réali-sée entre 4 et 6 heures et permet de mieux discriminer les régions fixantes ou non. Cet examen montre une bonne concordance entre l’hyperfixation scintigra-phique et la présence d’articula-tions gonflées (seulement 2,2  % d’articulations tuméfiées sans hyperfixation). L’évaluation scintigraphique a une valeur prédictive élevée d’avoir soit une articulation douloureuse (OR  =  8,7  ;  p  <  0,001) soit une articulation gonflée (OR  =  44  ; p < 0,0001). Les aspects retrouvés sont  : une hyperfixation polyar-ticulaire dans la PR, un aspect de ténosynovites dans la spondyloar-thrite périphérique et de sacro-iliites hyperfixantes (au moins 1  quadrant) chez 5  patients souf-frant de SpA présentant à l’IRM un aspect typique de sacro-iliite

inflammatoire. À 6  mois de trai-tement, le risque d’avoir une arti-culation douloureuse pour une articulation hyperfixante à J0 est moins élevé comparé à une arti-culation ne fixant pas (OR  =  0,4  ; p  =  0,04). 28,1  % des articulations douloureuses ne présentant pas d’hyperfixation à J0 restent dou-loureuses contre 13,8  % pour des articulations douloureuses avec hyperfixation. Toutefois, cette étude montre l’absence de résul-tats positifs concernant la réponse thérapeutique pour les articula-tions tuméfiées. n

figure 4 - à gauche : coins inflammatoires antérieurs associés à des lésions structurales

(syndesmophytiques) sur une séquence stir t2. au centre : régions hyeractives sur le

teP irm au fna. à droite : lésion graisseuse sur une séquence t1 .

1. Witt M, Frielinghausen J, Leipe J et al. Detec-tion of synovitis and erosions with an automa-ted ultrasound system: data from a prospective cohort with early and established RA. ACR 2014 ; abstract 131.2. Dougados M, Demattei C, van den Berg R et al. Two years sacroiliac radiographic progres-sion rate and influence of baseline markers of inflammation in recent onset spondyloarthritis. ACR 2014 ; abstract 540.3. Jadon DR, Shaddick G, Tillett W et al. Psoriatic arthritis mutilans: characteristics and radiogra-phic progression. ACR 2014 ; abstract 546.4. Baraliakos X, Buchbender C, Ostendorf B et al. Conventional Magnetic Resonance Imaging (MR) and Hybrid 18F-Fluoride Positron Emission Tomography MRI (18F-F- PET/MRI) of the spine and the sacroiliac joints – a detailed description of pathologic signals in patients with active ankylosing spondylitis. ACR 2014 ; abstract 1189.5. Carron P, Lambert B, De Vos F et al. Baseline scintigraphic detection of TNFα as a predictor of therapy response after treatment with certo-lizumab pegol in rheumatoid arthritis and spon-dyloarthritis patients. ACR 2014 ; abstract 2134.

BiBliographie