Dr François Goehringer

-De l’intêret d’un traitement précoce dès la primo infection par le VIH

-Prise en compte de la compartimentation cérébrale dans les options thérapeutiques

Dr François Goehringer

Traiter au plus proche de la primo-infection

Contexte de l’étude: Données observationnelles: ttmt dès primo inf

◦ Freine la dégradation immunitaire, report de nécessité du traitement ARV à vie◦ Diminution du réservoir de virus.

ACTG setpoint Study, PRIMO SHM: ◦ Ttmt précoce et temporaire lors primo inf:

Retarde légèrement l’introduction des ARV.

SPARTAC: plus gros essai randomisé contrôlé sur cette thématique

SPARTAC trial

Méthode:

Multicentrique sur 8 pays, 366 patients inclus autour de primo inf: (max 6 mois) 3 bras:

◦ Traitement standard (abstention)◦ Traitement ARV 12 semaines◦ Traitement ARV 48 semaine

Suivi 3,5 ans minimum Critère principal de jugement: CD4<350 ou introduction HAART au

long cours.

SPARTAC trial

Caractéristiques des patients:

D’après SPARTAC trial, NEJM jan 2013

Résultats

Pour bras 48s: durée pour atteindre critère principal plus long vs prise en charge standard (p=0,01): médiane 222 semaines vs 157.Pas de différence significative si l’on retranche la durée du ttmt

48 vs std P=0,01 48 vs std P=0,04

48 vs std P=0,09


Résultats


• Déclin des CD4 semblant moins important pour 48s, persistant même après arrêt ttmt (non significatif)

• Même constat pour CV

Conclusion

Données en faveur d’un intérêt d’un traitement précoce le plus tôt possible?◦Meilleur restauration◦Moins de contaminations

Nécessité de données cliniques pour traitement continu dés la primo infection

Politique de dépistage: mieux cibler les primo infections pour diag et traitement précoce.

SPARTAC trial

Compartiment cérébral et choix du traitement ARV

Problématique

Discordance CV VIH fréquente entre plasma et LCR (13% des cas).

Plus fréquente si atteinte du SNC.La compartimentation du virus dans le

SNC donne un profil de résistance possiblement différent entre plasma et LCR

Risque d’échappement thérapeutique.Risque d’encéphalite

Cause des troubles cognitifs associés au VIH: c’est pas clair!• Activation cellulaire• Lésions irréversibles du SNC avant HAART• Mauvaise pénétration des traitements dans le SNC• Profil de résistance du virus différent dans le LCR (sanctuaire)• Toxicité des ARV pour le SNC

Nabha, Drugs 2013

Ongoing HIV replication in cerebrospinal fluid under successful

monotherapy.

Bierhoff M et al. Antivir Ther. 2013

Contexte

Les traitements par HAART ont diminué la fréquence des complications neurologiques du VIH

Cas d'un patient traité depuis 12 ans et sous monothérapie de LPV/r (200/50) 2x/j depuis 9 ans◦CV indétectable < 400 copies/mL◦CD4 : 9,3x106 cellules/mL

Succès immunovirologique◦Dysphagie, tremblements, dyskinésie


Suivi immuno-virologique


Analyses virologiques

Imagerie en faveur d'une encéphaliteLCR

◦25 cellules/µL, protéinorachie 1,14 g/L◦négatifs pour CMV, EBV, HSV, VZV, Entérovirus, Syphilis et JC

Virus◦Charge virale LCR : 4500 copies/mL◦Dosage LPV sang: 11 mg/L; LCR: 0,07 mg/L(0,06%)◦Génotypage de résistance :

Protéase : I48V, L10F RT : Ø

Swith : 3TC/FTC + NVP puis 3TC/FTC + raltégravir◦ Amélioration clinique et des anomalies biochimiques du LCR


DiscussionDosage du lopinavir dans le LCR

◦Littérature : C° : 0,0112 mg/L ; Ratio 0.225% > CI50 virus sauvage

◦Patient : C° 0,07 mg/L ratio 0.6% Compartimentation ? Diffusion du LPV dans le SNC ≠ LCR

Revue de la littérature◦60 patients monothérapie de LPV

6 échecs dont 5 avec ARN du VIH + LCRPhénomène de compartimentation aussi décrit sous

HAART: ◦Se méfier si troubles neurologiques et/ou échec virologique

dans le sang.


Darunavir is predominantly unbound to protein in

cerebrospinal fluidand concentrations exceed the

wild-type HIV-1 median 90%inhibitory concentration

David Croteau, Steven S. Rossi, Brookie M. Best, Edmund Capparelli, Ronald J. Ellis, David B. Clifford,

Ann C. Collier, Benjamin B. Gelman, Christina M. Marra, Justin McArthur, J. Allen McCutchan, Susan Morgello,

David M. Simpson, Igor Grant and Scott Letendre on behalf of the CHARTER Group

J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

Introduction SNC=réservoir pour VIH, infecté précocement lors de l’infection VIH associé à des troubles neurocognitifs malgré HAART Concentration variable des ARV dans SNC car:

◦ Volumes de distribution variables selon molécule◦ Caractère physico-chimique (mieux si hydrophobe ou amphiphile)◦ Fixation protéique◦ Substrat de pompes d’efflux (ABC recepteurs….)

C° IP dans LCR< 1% de C° plasmatique. (Moins bonne pour lopinavir, meilleur pour indinavir)

Il y a des données en faveur d’un meilleur contrôle VIH et d’une moindre dégradation cognitive si utilisation d’HAART avec bon passage LCR.

Croteau et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

Problématique:

Influence de la fraction libre des HAART présente dans le LCR: peu de données◦il s’agit de la fraction active ◦LCR est beaucoup moins riche que le plasma en protéine

fixatrice (e.g. albumine,glycoprotéines acides alpha1).

Darunavir: forte fixation protéique et substrat pompe d’efflux des glycoproteines P. Mais CMI très basse.

Fraction libre dans LCR est elle suffisante pour contrôler VIH dans SNC?


Materiels et Methodes:Utilisation patients VIH d’études observationnelles

avec étude du LCR et prélèvements synchrones LCR et plasma, réalisé dans les 16h max suivant la prise du traitement. (enrôlement 08/200612/2008)

Traitement contient darunavir 600mg x2/J + ritonavir 100mg x2/J.

Dosage darunavir total et libre plasma et LCR (HPLC ou LC/MS/MS selon les cas)

Relation entre CV plasma, CV LCR et nb de CD4Croteau et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

Caractéristiques des patients29 paires de serums/LCR, de 16 patients

différents◦Si même patient: pvts espacés d’au moins 6 mois

Age: 48 ans (45-52)Homme(93%)Caucasien (56%)CD4 213/mm3 (108-413)NADIR CD4: 5 (2-57)CV plasma indétectable: 59%CV LCR indétectable: 86%


Résultats:

D’après Croteau et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

Fraction libre DRV:6,5% ds plasma mais 97,2% ds LCR. Ratio dans LCR non influencé par protéinorachie.

C° DRV totale LCR= 1,4% du plasma, mais 9,4% pour le rapport des fractions libres

C° fraction libre DRV toujours supérieure à CMI 90 pour virus non muté sur protéase(ligne continue), en moyenne20x la CMI 90. Bonne corrélation entre dosage total et FL dans le sang et le LCR.

Bonne corrélation entre dosage total et FL dans le sang et le LCR.

D’après Croteau et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

Conclusion

DRV/RTV TAD peut être considéré comme effectif pour contrôler le VIH dans SNC pour virus non muté sur la protéase.

Le dosage plasmatique de DRV total est un bon reflet de sa concentration efficace dans LCR.


Raltegravir resistance in the cerebrospinal fluid

Mora-Peris B, Mackie NE, Suan D, Cooper DA, Brew BJ, Winston A.

Infection 2013 Feb 3

Case report: Homme de 49 ans VIH en 98, suivi depuis 2005 suite à une syphilis

D’après Mora-Peris et al. Infection 2013 Feb 3

ABC3TCATV/r

RAL (oad)DRV/r (oad)

RAL (oad)DRV/r (oad)AZTMRV

Ce que l’on sait:Facteurs prédictifs discordance CV LCR/plasma:

◦Affection SNC◦ATCD échec viro◦Interruption de ttmt◦Mauvaise pharmaco cinétique

chez ce patient: au moins 3 facteurs sur 4 présents(pas d’éléments sur l’observance dans l’article)

Mora-Peris et al. Infection 2013 Feb 3

Conclusion:Premier cas décrit de résistance raltegravir dans le

LCR mais avec CV VIH neg plasma et sans encéphalite VIH◦Quasi espèce présente au départ?

Dans ce cas, seul DRV/r était efficace avec une action suffisante dans le plasma.

◦Super infection par virus muté?◦Sélection par ttmt ( une fois par jour pour raltegravir, non

recommandé, patient non naif avec DRV/r OAD)

Vérification de l’absence de mutation pour l’integrase avant ttmt

Maintenir ttmt par raltegravir en deux prises par jour

Mora-Peris et al. Infection 2013 Feb 3

Pour résumer:

SPARTAC: un argument en plus pour l’initiation du traitement ARV le plus rapidement suite à la découverte◦En accord avec les recommandation du rapport Morlat.

Choix du traitement ARV doit tenir compte d’une possible atteinte du SNC.◦Toutes les molécules ne se valent probablement pas,

surtout chez les IP◦Réalité de l’émergence de résistance à partir du

sanctuaire SNC

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