Déficits immunitaires primitifs :syndrome de Wiskott-Aldrich,syndrome de lymphoprolifération lié à l’X,syndrome lymphoprolifératif auto-immun,syndrome d’hyper-IgE, déficit en CD40 ligand

A. Salmon

Certains enfants atteints de déficit immunitaire primitif présentent uneprédisposition à la survenue d’un cancer. Il s’agit le plus souvent d’un déficitimmunitaire entraînant une anomalie de l’immunité cellulaire (déficit T).Dans de rares cas de déficits humoraux, la survenue d’un cancer est rapportée.Sur le plan physiopathologique, deux théories peuvent être avancées : l’altéra-tion de la « surveillance immunitaire » (les cellules immunitaires, enparticulier les cellules NK, sont programmées pour éliminer les cellules « trans-formées ») et un défaut d’élimination de certains micro-organismes dotés d’un« pouvoir oncogène » tels que le virus d’Epstein-Barr (EBV) (1).

Syndrome de Wiskott-AldrichLe syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) est un déficit immunitaire rare lié àl’X. Son incidence est de 1 à 10 pour 1 million d’individus. Dans sa forme clas-sique, il associe une thrombopénie à petites plaquettes, un eczéma sévère, desinfections pyogènes et des infections opportunistes. Il est secondaire à uneanomalie du gène WAS, codant pour la protéine WASP (rôle dans l’organisa-tion du cytosquelette des plaquettes et des lymphocytes T). Certainesmutations du gène WAS entraînent uniquement une thrombopénie liée à l’X.

Les cancers peuvent survenir pendant la petite enfance mais sont plusfréquents au cours de l’adolescence et chez les jeunes adultes atteints de laforme classique de Wiskott-Aldrich. Dans une cohorte américaine, certesancienne, publiée en 1994, on relève 13 % de tumeurs malignes (2). L’âgemédian de survenue d’un cancer est de 9,5 ans. Le lymphome est le cancer le

plus fréquent, avec une prédominance de lymphomes malins B EBV induits,ce qui suggère une relation directe avec le déficit immunitaire. Quelques cas delymphomes T sont décrits. Dans cette étude, ont été également rapportés ungliome, un neurinome et un carcinome testiculaire. Le pronostic de l’ensemblede ces tumeurs reste très péjoratif puisqu’un seul des 21 patients ayant présentéun cancer est vivant à plus de deux ans du diagnostic. La survenue d’unlymphome de Hodgkin est possible chez ces patients, mais l’incidence est trèsrare et le plus souvent il s’agit d’un lymphome EBV induit (présence dugénome EBV et des protéines latentes de membrane LMP-1 au niveau descellules de Reed-Sternberg) (3). D’autres cancers, dont l’incidence est difficileà préciser, sont rapportés dans la littérature : myélodysplasie (4), sarcome deKaposi (5, 6), séminome médiastinal (7). Cependant, aucun cas de cancer n’està ce jour rapporté chez les enfants ayant reçu une allogreffe de cellules soucheshématopoïétiques visant à corriger le déficit immunitaire. Chez les patientsatteints d’une thrombopénie liée à l’X, l’incidence de survenue d’un cancer estmal connue, mais semble inférieure à celle des patients porteurs d’un syndromede Wiskott-Aldrich (1, 4, 8). La corrélation phénotype-génotype tente d’êtreétablie en raison de grandes diversités cliniques. Les patients sont ainsi divisésen deux catégories : WASP positive si la protéine mutée est exprimée et de taillenormale, et WASP négative si la protéine est absente ou tronquée. La survenued’un cancer existe dans les deux groupes mais semble plus fréquente chez lespatients WASP négative (8).

Syndrome de lymphoprolifération lié à l’X (XLP)

Il s’agit d’un déficit immunitaire intéressant les cellules T, NK et NKT. Sonincidence est estimée à 1 à 3 cas par million d’hommes. Il est la conséquenced’un contrôle insuffisant de la prolifération des cellules T cytotoxiques suite àune infection par l’EBV. Le gène en défaut sur le chromosome X code pour uneprotéine servant d’adaptateur dans les cellules T et B, appelée SAP (SLAM asso-ciated protein). SLAM (signaling lymphocyte activation molecule) est exprimée àla surface des cellules T et B, son extrémité intracellulaire interagissant avecl’adaptateur SAP. Ce dernier contrôle la prolifération des cellules T cyto-toxiques. Le déficit génétique en SAP aboutit à la destruction du tissulymphoïde et hématopoïétique à la suite de la prolifération non contrôlée descellules T cytotoxiques et des cellules NK. Les manifestations cliniques les plusfréquentes sont la survenue d’une mononucléose infectieuse grave et le plussouvent fatale chez plus de la moitié des sujets, la survenue de lymphomesmalins non hodgkiniens (d’origine B, fréquemment) chez un tiers des patientset une dysgammaglobulinémie dans un quart des cas (1). L’âge médian desurvenue des lymphomes est de 4 à 6 ans (9, 10). La prévalence de lymphomes

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malins est plus élevée dans ce déficit immunitaire. Le risque de lymphome est200 fois plus élevé que dans la population générale. Les sites les plus atteintssont extraganglionnaires : région iléo-caecale dans 75 % des cas, systèmenerveux central, foie et reins. Plus de 90 % de ces lymphomes ont une origineB : lymphome de Burkitt dans 50 % des cas (11), lymphome B à grandescellules, immunoblastique, à petites cellules. Le caractère EBV-induit dulymphome n’est pas systématique (12). La majeure partie des patients rechutedans la première année qui suit le diagnostic, mais des rechutes plus tardivessont décrites (12). Dans de rares cas, le lymphome B s’accompagne d’unsyndrome d’activation macrophagique (13, 14). L’incidence des lymphomes Test faible : 6 %. Certains patients peuvent développer un lymphome deHodgkin (3 à 4 %) après une infection virale à EBV. Les patients porteurs d’unXLP atteints de lymphomes ont une survie de plus de 10 ans (1).

Syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS)

Il s’agit d’une pathologie lymphoproliférative caractérisée par une déficience del’apoptose lymphocytaire, une accumulation de lymphocytes et une auto-immunité humorale (75 % des cas). Ce syndrome atteint aussi bien les garçonset les filles, son incidence est actuellement non précisée du fait de sa découverteet de sa description récentes. Les enfants présentent souvent une splénomégalieet des adénopathies de grande taille (accumulation de lymphocytes qui proli-fèrent). La triade clinique associe une maladie lymphoproliférative, descytopénies auto-immunes et une susceptibilité aux cancers. Ce phénomène estlié à des mutations du gène de la protéine Fas (TNFRSF6, ALPS Ia), expriméeà la surface des lymphocytes. Cette protéine est capable d’induire des signauxde mort par apoptose en recrutant des caspases après interaction avec le ligandde Fas, lui-même exprimé par d’autres lymphocytes. La mutation du gène duligand de Fas entraîne également un ALPS (type Ib). D’autres voies d’apoptosepeuvent également être défaillantes, suite à une anomalie d’autres moléculescomme le récepteur Trail, ou par mutations de gènes de caspases participant àla voie de signalisation de l’apoptose (ALPS II). Chez environ 10 % despatients, l’évolution est marquée par la survenue de cancers, notamment delymphomes malins non hodgkiniens, exclusivement d’origine B (lymphome deBurkitt, lymphome B folliculaire, lymphome B riche en T). Le risque serait14 fois plus important que dans la population générale (15), l’incidence deslymphomes non hodgkiniens chez les patients atteints d’un ALPS Ia (mutationTNFRSF6) est de 9 % (16). La survenue d’un lymphome de Hodgkin estégalement possible avec un risque multiplié par 51 par rapport à la populationgénérale (15). D’autres cancers sont décrits mais leur incidence est difficile à

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préciser, avec essentiellement des « cas uniques » (17) : carcinome hépatocellu-laire, carcinomes baso-cellulaires, adénomes thyroïdiens.

Syndrome d’hyper-IgE (HIES)

Ce déficit immunitaire très rare (incidence < 10–6), est caractérisé par la récur-rence d’infections staphylococciques, en particulier abcès cutanés etpulmonaires avec pneumatocèles, un taux d’immunoglobulines E (IgE) trèsélevé, une hyperéosinophilie et un eczéma. Il s’agit de cas sporadiques ou deformes autosomiques dominantes ou autosomiques récessives (18). L’incidencede survenue d’un cancer chez ces patients reste difficile à préciser, mais le risquesemble plus élevé que dans la population générale, notamment pour les patho-logies lymphoïdes, qui sont le plus souvent d’origine B (18, 19). Jusqu’àmaintenant, le risque relatif rapporté est de 259, avec une incidence de 10 casde lymphomes chez 200 patients atteints de HIES (20). Une stimulation Bchronique et un défaut de la « surveillance » immunitaire semblent jouer unrôle dans la survenue d’un lymphome (21) : une infection antérieure à EBVpourrait être prédisposante (22, 23). Des lymphomes d’origine non B sontrapportés, sans qu’une incidence ou un risque puisse être estimé : lymphome T(21, 22), lymphome de Hodgkin (23). D’autres cancers ont été décrits telsqu’un adénocarcinome pulmonaire (24).

Déficit en CD40 ligand (CD40L)

Ce déficit immunitaire primitif est le premier syndrome d’hyper-IgM décrit(1/100 000 naissances). De transmission liée à l’X, il entraîne une susceptibi-lité particulière aux infections bactériennes (infections récurrentes des voiesaériennes supérieures et inférieures) et aux germes opportunistes (Pneumocystiscarinii). Il est dû à des mutations du gène du ligand de CD40. CD40L estexprimé par les lymphocytes T activés, interagit avec le CD40, son récepteurexprimé sur les lymphocytes B. Cette interaction entraîne la prolifération et lamaturation terminale des lymphocytes B, elle est nécessaire pour une réponsecellulaire optimale. Ce déficit entraîne un défaut de la commutation isotypiqueet de la génération des mutations somatiques. Certains cas de cancers sontdécrits, le plus souvent des lymphomes, mais également des tumeurs gastro-intestinales, hépatiques, des voies biliaires (25, 26). Ils semblent êtresecondaires au défaut de l’immunité cellulaire ou à la stimulation antigénique(cancers gastriques).

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