Fibromes utérinsMythes et Réalités

-les traitements actuels et leurs résultats-

Hervé FernandezGynécologie-Obstétrique

Hôpital de BicêtreUniversité Paris 11

Pr. Hervé Fernandez

Conflicts of Interests/ Disclosure

- Consulting, research funding and lecture fees from AMS, CodePharma, Conceptus, Gynecare,Hologic,LeoPharma, Preglem-

GedeonRichter, Pierre Fabre

- Consulting: HAS

Fibrome utérin en chiffres

• 70% des fibromes utérins sont asymptomatiques1

• 50% des femmes caucasiennes et 80% des femmesAfro-antillaises de plus de 30 ans ont des fibromes2

• L’hérédité multiplierait par 2 le risque de fibrome2

• La majorité des fibromes apparaissent entre 30 - 45 ans

• 1ère cause d’hystérectomie (ablation de l’utérus) en France

1HAS Myomectomievaginale – Rapport d’évaluationtechnologique – Juin 20082Zimmermann et al. Prevalence, symptoms and management of uterine fibroids: an international internet-based survey of21,746 womenBMC Women’s Health 2012, 12:6 http://www.biomedcentral.com/1472-6874/12/6

Prévalence du fibrome utérin en France et impact sur la qualité de vie à partir d’une enquête menée auprès de 2500

femmes de 30-55 ans

Prévalence du fibrome utérin en France et impact sur la qualité de vie à partir d’une enquête menée auprès de 2500

femmes de 30-55 ans

Hervé Fernandez , Nathalie Chabbert Buffet , Sylvie A lloucheJournal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction (2014), 43, 271-5

Composition de la population étudiée.Échantillon de l’enquête 2498 femmes âgées de 30 à 55 ans

Prévalence du fibrome utérin symptomatique par tranche d'âge (n=220).

Épidémiologie du fibrome utérin en France en 2010-2012 dans les établissements de santé - Analyse des données du programme médicalisé des systèmes d’information(PMSI)

Épidémiologie du fibrome utérin en France en 2010-2012 dans les établissements de santé - Analyse des données du programme médicalisé des systèmes d’information(PMSI)

Fernandez H, et al. Épidémiologie du fibrome utérin en France en 2010-2012 dans les établissements de santé- Analyse des données du programme médicalisé des systèmes d’information (PMSI). J Gynecol ObstetBiol Reprod (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2014.06.001

Méthodologie de l’analyse

• Sélection des actes médicaux relatifs au fibrome utérin répartis en 3 catégories: – Hystérectomie– Myomectomie – Embolisation

• Analyse rétrospective des données du PMSI sur la période 2004-2011 pour identifier les hospitalisation antérieures pour fibrome utérin ayant motivé l’hospitalisation de 2012

RésultatsRésultats

Nombre de patientes hospitalisées entre 2010 et 2012 en raison d’un fibrome utérin

2010 2011 2012

Nombre total de patientesEvolution par rapport à l’année précédente, %

59 007 60 183 + 1,99 %

60 586+ 0,67 %

Nombre de patientes avec un diagnostic d’anémieEn % (population totale)

49748,4 %

5032 8,4 %

5327 8,8 %

Nombre de patientes avec un DP/DR fibrome utérin*Evolution par rapport à l’année précédente, %

45 025 45 995 + 2,15 %

46 126 + 0,28 %

Nombre de patientes avec un diagnostic d’anémie En % ( patientes avec un DP/DR fibrome utérin)

3438 7,6 %

34727,5%

36888,0%

DP: diagnostic principal; DR: diagnostic relié*Patients hospitalisés au moins une fois dans l’année, pour un séjour lié à leur pathologie **Patient hospitalisés pour leur pathologie myomateuse, pour la 1ère fois depuis 2004

Taux de récidive

0 10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000

DP/DR fibrome utérin

DP/DR/DAS fibrome utérin

Nombre de patientes

2004 à 2011 2012

� Taux de récidive de 7,1 %

� Taux de réinterventions de 8,4 %

DP: diagnostic principal; DR: diagnostic relié; DAS: diagnostic associé

❚Taux de récidive variable en fonction du type d’acte❚Patientes ayant eu une hystérectomie en 2012: 7 % avaient déjà eu un acte❚Pour la majorité des actes (48,2%): acte dans les 2 années précédentes

• Faible nombre d’embolisations : place mal précisée de cette technique par

rapport à la myomectomie ou l’hystérectomie

• Destruction de l’endomètre: les patientes ne peuvent être retrouvées sauf si

un diagnostic relié (DR) a été codifié

• Parmi les patientes avec un diagnostic de fibrome en 2012, 7,1% étaient des

femmes ayant une réintervention pour fibrome soit environ 1 femme sur 13

vue en 2012

• Durée moyenne de séjour globalement stable entre 2010 et 2012 (médiane

de 4 jours)

• 24,2% des séjours : séjours en HdJ incluant quasi exclusivement des chirurgies

hystéroscopiques

Conclusion

85%

60%

12%

22% 11%

17%21%

2%

64%

3% 4%

0%

25%

50%

75%

100%

Germany France England

Uterine Artery Embolization

Transvaginal / hysteroscopic myomectomy

Abdominal open / laparoscopic Myomectomy

Hysterectomy

L’Hysterectomieest l’interventionla plus fréquente

Abdominal was the most common route for hysterectomies performed in England (89.8%)Vaginal was the most common route for hysterectomies in France (57.8%)

LA France &LES AUTRES

Ménorragies Apprécier l'importance : évaluation subjective

• Une réalité subjective :

- 30% des femmes avec hyperménorrhée (> 80 ml) considèrent leurs règles comme normales- 20 % des femmes avec saignement < 20 ml considèrent leurs règles comme abondantes

• Une seule technique objective :dosage de l'hématine alcaline (non réalisable en routine et uniquement en cas d’essai thérapeutique) Grade A

• Intérêt d'un score : Higham= PBAC score (Grade A)Janssen

Reid, B J Gynecol Obstet, 2000

Abnormal uterine bleeding

The classification system is stratified into nine b asic categories that are arranged according to the acronym PALM -COEIN

PALM-COEIN Classification for Causes of Abnormal Bleedi ngFIGO - Working group on menstrual disorders

Munro MG, Critchley HO, Fraser IS. Fertil Steril 2011;95:2204-2208

Polyp

Adenomyosis

Leiomyoma X

Malignancy & hyperplasia

Submucosal

Other

Coagulopathy

Ovulatory dysfunction

Endometrial

Iatrogenic

Not yet classified

FIBROMES� Fibrome 0, 1, 2, 3, 4 & 5 sont

causes de ménométrorragies� Fibromes 5,6, & 7 sont

causes de nécrobiose ou de compression des organes de voisinnage

* Based on the FIGO Classification for fibroids 2011 (Munro et al)

NEW CLASSIFICATION: FIGO 2011-Image from Bicêtre TEAM-

Uterine Fibroids: Factors Controlling Fibroid Growth

Walker CL, Stewart EA. Science 2005;308:1589-92.

La patiente jeune:Une nouvelle définition

C'est une femme qui quelque soit

l’âge. . .même en préménopause

• Souhaite garder ses possibilité de procréation

• C’est, pour les médecins, la nouvelle question clé avant tout traitement des fibromes

Nouvelle stratégie chirurgicaleDu radical vers le conservateur

1813VaginalHysterectomy

1843 abdominalHystérectomy

1845 Myomectomie

1956 Traitementhormonal

1984 AgonistesGNRH

1995 Embolisation

2007-2008Hysteroscopie

bipolaire

LA TENDANCE VA VERS MOINS

DE RADICALITE

Jacobson et al. Am J Obstet Gynecol 2007;196:601.e1–e6

Rat

e p

er

10

00

elig

ible

fe

mal

eh

eal

th-p

lan

me

mb

ers

0.01997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Time (years)

Uterine arteryembolisation

Endometrial ablation

Myomectomy0.40

0.30

0.20

0.10

1.90

2.00

2.10

2.20

Hysterectomy

� Data shown are for a US population; rates for uterine artery embolisation in Europe may be lower

Procedures for uterine fibroids in Northern California 1997–2003

Fibromes

Echographie & hystérosonographie

Strategie de traitement

1 - Cartographie:Nombre & tailleTopographie2 – Distance entre séreuse & mûr postérieur≥ 5mm

Fibromes

Fibromes

vascularisation

uterine artery corpus lutheum

fibroma fibroma sarcoma

Est ce un MYOME TYPIQUE?

• Sarcome :10 cas /million/an• La grande majorité des

myomes ne seront investigués qu’en échographie

• Reconnaitre un aspect atypique en échographie : – Augmentation de taille– Absence atténuation du

faisceau– Epaississement endomètre– Ascite

Bonneau C. Thomassin-Naggara I et al.Arch Obstet Gyn 2013

Etre vigilant en cas de myome unique

+++

EST CE un MYOME TYPIQUE?

N=51 (Rétrospective unicentrique) OR

Signal T2 intermédiaire * + -

Hypersignal b1000 * + -

Hémorragie intra-lésionnelle 21,35

Age 20,1

Epaississement endométrial 11

Hétérogénéité du signal en T2 10,2

Statut menopausique 9,7

Hétérogénéité du rehaussement 8

Origine non myometriale en IRM 4,9

Thomassin-Naggara I, Dechoux S. et al. Eur Radiol 2013

Dispositions techniques de l‘hystéroscopie diagnostique

Salle dédiée en consultation

Pression I-Utérine (80mmHg=1m20)Accés par vaginoscopie

FIBROMES SOUS-MUQUEUX

0-1-2

FIBROMES SOUS-MUQUEUX (0,1,2)

• Ils sont (le plus souvent) symptomatiques• Impact négatif sur fertilité (spontanée ou PMA) NP2 RPC CNGOF 2011

• Traitement médical illogique car la Résection Hystéroscopique est efficace sur:

• la cause• les symptômes• la fertilité (spontanée et PMA)

• Intervention chirurgicale sous AGou ALR en ambulatoire

• Risques: – Liquide d’irrigation (préférer Physio > glycocolle), courant bipolaire– Perforation: liseré de sécurité > 5 mm– Synéchie: utilisation de produit anti-adhérentiel (Acunzo Human Reprod 2003,

Guida Human Reprod 2004, Tsapanos J Biomed Mater Res 2001) + HSC diag à distance

FIBROMES SOUS-MUQUEUX (0-1-2)

dans la vraie vie…• Résultats variables car autres facteurs d’infertilité associés

• Facteurs de Risque d’échec: • taille fibrome (>4cm), • nb de fibromes (>3), • taille utérus (hystérométrie >12cm), • type du fibrome (composante intra murale >50%)• localisation fundique Fernandez 2001

• Réduction de taille pré opératoire: Analogues de GnRH: Grade A RPC CNGOF 2011

– Préopératoire, 2 à 3 mois– Correction de l’anémie, Réduction volume du fibrome ≈ 50 % (NP1)– Effets secondaires ++– Pas d’Add Back (efficacité moindre) ou Tibolone

– Place d’ESMYA?

• Amélioration des résultats: Endométrectomie associée ?– Résultats études NR intéressants– Contre –indication absolue à la grossesse

• Intérêt d’un traitement complémentaire facilitant le geste, préservant la fertilité, actif sur autres myomes (et adénomyose associée…)

Le traitement hystéroscopique des fibromesintracavitaires donne d’excellent résultat

Nécessité de dilater le col

Anesthésie générale ou rachianesthésie

Un bloc opératoire est nécessaire

Monopolar or bipolar energy ?

ELECTRODEDE RETOUR

Céramiqueinerte

BipolarProbe

Slicing technique to treatlarge endometrial polyps

Slicing technique to treat submucous and partially intramural myomas <2 cm.

‘a’ refers to the first half-sphere and ‘b’ to the second

SPRING 5Fr TWIZZLE 5Fr

CHIRURGIE SANS DILATATIONAVEC ELECTRODE 5 FR

Vaginoscopie

�

Traitement des Myomes

• Slice technique ou simple vaporisation

Oppium technique

FIBROMES « INTERSTITIELS » ET

« SOUS-SÉREUX »

type 3 à 7

• Topographie rarement précise dans les études concernant la fertilité

FIBROMES 3 à 5

• Peuvent entrainer des Ménorragies, selon taille.

• Fertilité:

– Spontanée: ?

– Infertilité: impact si > 5 à 7 cm ? (4 cm en PMA)

– Bénéfice à la myomectomie ? NON démontré…

• Nombreux traitements possibles….

TRAITEMENT MÉDICAL

• Jusqu’à présent, aucun traitement médical n’est capable de faire disparaître les myomes (NP1) RPC CNGOF 2011

• Les traitements médicaux ont pour seul objectif de traiter les symptômes (Grade C)

• Antifibrinolytiques > AINS (si douleurs)

• Progestatifs oraux: peu d’études– Amélioration des saignements à court-moyen terme– Schéma de prescription ?– Impact sur myomes incertain– Aucune donnée sur fertilité, évolution

• Analogues GnRH: pré opératoire uniquement, durant 3 mois

• Acétate d’Ulipristal

TRAITEMENT MÉDICAL• SIU-LNG: Miréna®

Review Zapata Contraception 2007, Kriplani Int J Gynecol Obstet 2012

◊

• Amélioration des symptômes, des paramètres biologiques, mais nombre de patientes sortant des études ???

• Augmentation du taux d’expulsion (0 à 20 %), de spottings (50 %)• Réduction du volume utérin, mais sur les fibromes ????• Taux d’hystérectomie ≈ 8 %

• Peut permettre d’éviter des hystérectomies, mais:– Contraceptif (avantage / inconvénient)– Pas de donnée sur évolution après retrait, fertilité

TRAITEMENT CHIRURGICAL

• EndométrectomieSoysal 2001, Rosenbaum 2005, Glasser 2009

• Amélioration des symptômes≈ 80 %

• Taux d’hystérectomie ≈ 10 %

• Pas d’étude randomisée

• Peut permettre d’éviter des hystérectomies, mais:

– Action uniquement sur les ménorragies– Contre-indication à la grossesse– Limite de taille de la cavité utérine

NOUVELLE TECHNIQUE DE MYOMECTOMIE

Myome type 3: Hystéroscopie,

laparoscopie ou laparotomie ?

TRAITEMENT CHIRURGICAL CONSERVATEUR: MYOMECTOMIE

• Amélioration des symptômes (parfois imparfaite)• Amélioration de la fertilité ? Le myome interstitiel a un impact négatif sur la

fertilité si > 5–7 cm, MAIS il n’y a pas de preuve du bénéfice de la myomectomiePritts Fertil Steril 2009

Les résultats dépendent de:• nombre myomes (71 % unique 62 % multiple)• âge (<30: 87 % 30-35:66% >35:47%)• facteurs associés: RR = 0,2 - 0,3• ménométrorragies: RR = 3,8• durée infertilité (<2 ans: 84 % >2 ans: 51 %)

Vercellini Hum Reprod 1999

Fauconnier Hum Reprod 2000

TRAITEMENT CHIRURGICAL CONSERVATEUR: MYOMECTOMIE

• Intervention hémorragique et adhésiogène:

– Recours à la COELIOSCOPIE: avantages classiques (réduction douleurs, convalescence…)

• Réduction des pertes sanguines (NP1)• Réduction des adhérences (NP3) • Taux de grossesse équivalent à la laparotomie (NP2)

• MAIS la coelioscopie n’est pas réalisable dans tous les cas:– Taille maximum: 9 cm – Conversion laparo OR = 10 si > 5 cm– Nombre maximum: 2 à 3– Interstitiel: OR = 4– Antérieur: OR = 4 Dubuisson EMC, Dubuisson Hum Reprod 2001, RPC CNGOF 2011

• Traitement pré opératoire par Analogues GnRH: réduction de taille et des saignements mais difficultés de dissection

TRAITEMENT CHIRURGICAL CONSERVATEUR: MYOMECTOMIE

• Intervention hémorragique et adhésiogène:

– Utilisation de produits anti-adhérentiels:• Réduction des adhérences, amélioration fertilité

Pellicano Fertil Steril 2003, Mais Hum Reprod 2006, Mais EJGOBR 2012

• Intervention fragilise le myomètre: risque de rupture utérine ≈ 1 %

• Récidive de myome = 4 à 47 %, mais taux de réintervention plus faible (4 à 16 %)

Poncelet 2001, Yoo 2007, Doridot 2001, Nezhat 1998

MYOMECTOMIE COELIOSCOPIQUE

MYOMECTOMIE COELIO VAGINALE

EXTRACTION DU (DES) MYOMEAide à la suture myométriale

EMBOLISATIONTraitement conservateur de radiologie

interventionnelle:

Moins invasif que la myomectomie ?

EMBOLISATION DES ARTERES UTÉRINES

• Gupta and al. Cochrane Review 2014 Uterine artery

embolization for symptomatic uterine fibroids

– Satisfaction des patientes UAE vs Chirurgie équivalente

– Taux de complications majeures =

– Taux de complications mineures > si UAE

– Taux d’intervention chirurgicale: 15-32% après UAE vs 7% après hystérectomie ou myomectomie dans les 2 ans

– Fertilité possiblement < si UAE vs myomectomie (sous groupe d’un seul essai)

• Actuellement non indiquée chez la patiente qui souhaite préserver sa fertilité

???

TECHNIQUES DE MYOLYSE• Techniques:

– Radiofréquence: voie cœlioscopique ou vaginale sous échographie

– Cryomyolyse (expérimental)

– Laser Nd:Yag (coût++, risque adhérentiel)

• Ultrasons focalisés

– Quasi indolore

– Très peu invasif

Perpendicular to beam

Parallel to beam

MYOLYSE PAR ULTRASONS• Résultats actuellement décevants.

• Problèmes pratiques: – Durée de procédure (≈ 4h pour 4 cm)– Nombre de myomes, taille– Pas de prise en charge Séc. Soc.

• Fertilité: aucune donnée

SériePatient

esTechnique Voie Taille myomes

Complications

Réduction myome

Succès Recul

Bergamini , 2005 2007

18 Radiofréquence Coelio 3 à 9 cm 0% 77% 94%* 12 mois

Kim, 2007 35 Radiofréquence Echo >5cm 14% 57% 97%* 6 mois

Zupi, 2004 15 Cryomyolyse Coelio 4 à 8 cm 0 62% 100%* 12 mois

Hindley, 2004 109 US focalisés IRM <10 cm 8% 13% 79%** 6 mois

Stewart, 2006 82 US focalisés IRM < 10 cm 7% 9% 51%** 12 mois

*Régression des signes fonctionnels ou des ménorragies**questionnaires validés sur la symptomatologie liée au myomes et la qualité de vie

Hystérectomie pourpathologie bénigne

Indications, précautions & risques spécifiques

Techniques de réduction utérine- évidement sous-séreux- hemi-section- myomectomie première- morcellement

VOIE VAGINALE

VOIE COELIOSCOPIQUETLH/LAVH/STH

VOIE ABDOMINALE

Les différentes voies d’abord

Quelle Hystérectomie ?

• Peu d’indication à la voie abdominale

• Larges indications à la voie vaginale

• Aucun bénéfice à la subtotale mais…

• La voie coelioscopique en cas de CI à la voie vaginale mais…

Nombre d’hystérectomies réalisées selon leur voie d’abord et le type de structure hospitalière

(PMSI 2010)

• Problème de santé publique

• Nombreuses alternatives:

– Avantages et inconvénients

– Plus ou moins Invasives

– Impact sur la fertilité ?

• L’Hystérectomie ne doit plus être la seule solution en l’absence de désir de grossesse

L’ULIPRISTAL ACETATE:DONNEES RECENTES &

NOUVEAUTÉS DANS LA STRATÉGIEDE PRISE EN CHARGE DES

FIBROMES

Hervé FernandezService de Gynécologie ObstétriqueHôpital Kremlin Bicêtre Université

Paris 11, FRANCE

dans le traitement pré-opératoire des symptômes

modérés à sévères des fibromes utérins chez la femme

adulte en âge de procréer.

La durée du traitement est limitée à 3 mois

Esmya ® 5mg, comprimé (ulipristal acétate)

a été approuvé par l’Agence Européenne du Médicament

le 22 février 2012Disponible depuis le 04/08/2013

SPRMs: Agonistic/Antagonistic Effects

Antagonists AgonistsMesoprogestins

OnapristoneMifepristone

Ulipristal acetate Asoprisnil

Telapristone acetateJ 1042

ProgesteroneR5020

(synthetic progestin)

Bouchard P, et al. Fertil Steril 2011;96:1175-89.

Chabbert-Buffet et al. Mol Cell Endo 2012; 358: 232-243.

PR, récepteur de la progestérone;SPRM, Modulateur sélectif du récepteur de la progestérone

Chabbert-Buffet et al. Hum Reprod Update 2005;11:293–307;Madauss et al. Mol Endocrinol 2007;21:1066–1081;

Spitz. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:882–890

SPRM

Appareil basal de transcription

Activation de la transcription

Aucune activation de la transcription

PR PR

PR PR

Co-activateurs

Corépresseurs

Elément de réponse à la progestérone

LES SPRM AGISSENT À LA FOIS COMME AGONISTES DE LA PROGESTÉRONE ET COMME ANTAGONISTES DE LA PROGESTÉRONE, EN FONCTION DU TISSU CIBLE

Action directe sur les fibromes

•Diminution de la taille des fibromes

– Inhibition de la prolifération cellulaire

– Induction de l’apoptose

(12) RCP Esmya®

Mutter Modern Pathol 2008

PAECs

Aspects endométriaux sous SPRMs

• ProgesteroneReceptorModulator• Associated

• Endometrial Changes

ETUDES PEARL I ET II, 02 FÉVRIER 2012

UPA : ulipristal acétate - PP : patientes ayant complété l’étude (Per Protocol)Adapté de la figue 3A pS39 du supplementary appendix

%de

pat

ient

espr

ésen

tant

des

bouf

fées

de

chal

eur

mod

érée

sà

sévè

res

(%)

45

0

40

35

30

25

20

15

10

5

UPA 5 mg

Taux d’estradiol Bouffées de chaleur70

0

60

50

40

30

20

10

Taux

sériq

ues

méd

ians

d’es

trad

iol(

pg/m

L)

Acétate de leuproréline

UPA 5 mg

Co-critères principaux de

tolérance(superiorité)

semaine 13

PEARL II. PROFIL DE TOLERANCE DE L’UPA VS ACETATE DE LEUPRORELINE

Acétate de leuproréline

Donnez J. et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366(5);421-432.

p< 0,001 p< 0,001

Avant traitement

Effet du traitement médical sur la tailledu fibrome (IRM)

Après traitement

Avant traitement Après traitement

Hb = 9.2 g/dL Hb = 12.2 g/dL

Effet du traitement médical sur la taille du fibrome(IRM)

Before treatmentBiggest myoma 10.21 cm

After treatment8.28 cm

UPA (2 courses, intermittently)

Median change from screening in longest diameter of largest myoma

EFFICACY ON REDUCTION IN LONGEST DIAMETER OF LARGEST MYOMA

Pe

rce

nt

me

dia

nch

ange

fr

om

scr

ee

nin

g

NETA, norethindrone acetate; UPA, ulipristal acetate

-20.2%-20.5%

-28.6%

-37.1%

-58.84%

PEARL III&

Extension

-29.8%

-27.5%

Follow-up (3 months, n=99)

1st (n=132)

2nd (n=131)

3rd (n=119)

4th

(n=107)UPA course:

ITTpopulation

NOTE: 30% reduction in

diameter equates to

approx 65% reduction in

volume

Before treatment At the end of the treatment

From M. Luyckx and J. Donnez

Surprise!!!!

Spontaneous pregnancy (still ongoing)

From M. Luyckx and J. Donnez

MERCI POUR VOTRE ATTENTION !