Essai ANRS 12169 Evaluation de trois stratégies de traitement

antirétroviral de 2ème Ligne en Afrique

(Dakar, Bobo Dioulasso et Yaoundé)

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Number of people receiving antiretroviral therapy in low- and middle-income countries, 2002–2007

Anticiper les problèmes• Seulement 4% des patients en 2ème

ligne dans les pays du Sud

• Cohorte MSF: 4.8/1000 patients-année avec 86% des patients vivants indétectables à M12.

• Malawi: 85% < 400 copies/ml à M12

☻ Optimisme par rapport au possible Optimisme par rapport au possible succès de la 2succès de la 2èmeème ligne ligne

Diagnostic d’échec tardif• Charge virale non mesurée en routine

en Afrique

• Peu de données disponibles sur les résistances chez les patients en échec

RésistancesETUDE échantillon

% detectable% with mutations

Malawi – 36 mois(Hosseinipour et al. 2008)

203 (56%) 95% (56% TAM+ NNRTI, 23% TDF et 17% tous les NRTI)

South Africa – 10 mois(Marconi et al. 2008)

124 (100%) 83.5%: 64% 2 classes, 2.6% 3 classes, 32% TAM et 13%>3 TAM

DART – 24/48 semaines(Pillay et al. 2007)

55 (100%) 4% 4-6 TAM à S24 et 39% à S48

Cameroun HCY – 12/24 mois(Kouanfack et al. 2009)

427 (23%) 32% à M12 et 79% à M24

Cameroun MSF – 24 mois(Soria et al. 2009)

573 (17%) 46% Wild Type53% NRTI, 47% NNRTI46% 2 classes

(79%)(32%)

Kouanfack et al. 2009

Soria et al. 2009

Recommandations OMS non évaluées

• Les stratégies de 2ème ligne n’ont pas été évaluées dans les contextes à ressources limitées où le diagnostic d’échec thérapeutique est tardif

• Lopinavir/r - FTC/3TC – TDF Rec OMS 2006• Lopinavir/r - ABC – ddI

• « Stratégies novatrices » avec nouveaux ARV: Darunavir/r - TDF - FTC

2LADY2LADY

Objectif principal: réponse virologique (ARN VIH plasmatique < 50 copies/ml) à 48 semaines dans trois groupes de patients recevant trois associations antirétrovirales différentes

Associations antirétrovirales évaluées

• Bras A: emtricitabine/tenofovir + lopinavir/ritonavir (5 cp en 2 prises)

• Bras B: didanosine + abacavir + lopinavir/ritonavir (6/7 cp en 3 prises)

+lamivudine 150 mg si AgHBs positif

• Bras C: emtricitabine/tenofovir + darunavir 400mg + ritonavir 100 mg (4 cp en 1 prise)

Objectifs secondaires

Efficacité:• évolution clinique• réponse virologique à 24 semaines (50 et 200

copies/ml)• réponse virologique à 48 semaines (< 200

copies/ml) • réponse immunologique

Objectifs secondaires

Tolérance:– arrêts de traitement– effets secondaires, notamment survenue de

syndromes d’hypersensibilité, d’altération de la fonction rénale et dyslipidémies / lipodystrophies

Observance:– questionnaire– compte des pilules– piluliers électroniques

• SurveillanceS2 (visite de soutien à l’observance)S4, S12, S24, S36 et S48 (clinique, biologique, virologique et observance) Après S48: suivis tous les six mois jusqu’à la fin de l’étude

• Taille prévue de l’échantillon : 450 patients recrutés sur une période de 24 mois (300 au Cameroun, 75 au Sénégal et au Burkina Faso)

• Méthode: Essai multicentrique de phase III de non infériorité, randomisé, sans insu sur les traitements

Echéancier de la recherche• Début de l’essai: 3ème trimestre 2009• Période d ’inclusion: 24 mois maximum• Durée de suivi pour chaque patient: jusqu’à la date

anniversaire des 3 ans de l’étude (min. 48 semaines)• Randomisation:

– Centre Investigateur– Stratification sur la charge virale à la pré inclusion:

• ≤ 10 000 copies/ml• > 10 000 copies/ml

• Premiers résultats pour le critère de jugement principal (S48): fin 2011

Approvisionnement en ARV• Médicaments disponibles dans le PN• TDF/FTC: fourni gratuitement par Gilead• Darunavir + Etravirine: fournis gratuitement par

Janssen-Cilag• Ritonavir: acheté et fourni gratuitement par Janssen-

Cilag• En période post essai: «Etude Roll-over » Darunavir et

Etravirine fournis gratuitement pendant deux ans (en cas de non accessibilité des molécules par les PNLS) par Janssen-Cilag

Perspectives

• Etude EDCTP: monothérapie en relais• Etudes ancillaires en préparation

– Evaluation d’une intervention de renforcement de l’observance chez des patients infectés par le VIH1 au Cameroun en échec virologique d’une première ligne de traitement antirétroviral

– Evaluation des changements métaboliques et anthropométriques après le passage de la première à la deuxième ligne

Difficultés à la mise en place d’un essai clinique

• Besoin de compétences multiples• Respect des standards réglementaires

nationaux et internationaux• Connaissance des bonnes pratiques • Aspects pharmaceutiques et légaux différents

selon les pays• Délais parfois très longs: risque de perte de

pertinence

Recommandations

• Création d’un répertoire d’outils et de procédures

• Formation sur les bonnes pratiques cliniques et les bonnes pratiques de fabrication

• Définition de profils de poste standards• Guide de procédures par pays• Liste de contacts importants

Principaux intervenants• Promoteur :

- ANRS (JF Delfraissy)

• IP : - Sinata Koulla Shiro (Cameroun)- P. Salif Sow(Sénégal)

- A. Sawadogo (Burkina Faso)- E. Delaporte (IRD & CHU, Montpellier, France)

• CO-I: - A.Calmy (MSF/Cameroun & HUG,Suisse)- P.M Girard (IMEA, Paris)- J. Reynes (IRD, Montpellier)- Charles Kouanfack- Elodie Mazoyer- Ndeye Fatou Ngom- Hema Arsène

Principaux intervenants• Centre de Gestion et coordination méthodologique

– V. Le Moing (UMR 145 & CHU Montpellier)

– S. Izard (UMR 145 Montpellier)

– S. Eymard Duvernay (UMR 145 Montpellier)

• Chef de Project

- L. Ciaffi (IRD, Montpellier)

• Laboratoires de virologie

– M. Peeters (IRD Montpellier)

– C. Touré Kane (CHU Le Dantec Dakar)

– A. Aghokeng Fobang (CRESAR/IMPM/IRD Yaoundé)

– F. Rouet (Centre Muraz Bobo Dioulasso)

– G. Bado (HdJ Bobo Dioulasso)

Principaux intervenants

• Pharmacies– B. Ndiaye / Mame Basty Fall (CHU Dakar)– C. Essomba (HCY Yaoundé)– P.R. Ouedrago (HdJ CHU Sanou Souro, Bobo Dioulasso)

• Laboratoires pharmaceutiques– Janssen Cilag EMEA– Gilead