Embed Size (px)
Citation preview
0
ACADEMIE DE PARIS Année 2010 MEMOIRE
Pour lʼobtention du DES dʼAnesthésie-Réanimation
Coordonnateur : Mr le Professeur Marc SAMAMA
----------------------------------------
Evaluation biologique dʼune stratégie dʼarrêt des antiagrégants plaquettaires en pré opératoire.
Par Audrey SOLIS
Présenté et soutenu le 19 octobre 2010
1
Travail effectué sous la direction du Dr J.M. DEVYS
Table des Matières
Introduction ..................................................................... 2
Matériels et méthodes ...................................................... 5
Résultats .......................................................................... 9
Discussion ..................................................................... 13
Conclusion ..................................................................... 22
Bibliographie ................................................................. 23
Annexes ......................................................................... 28
2
Introduction
L’utilisation des antiagrégants plaquettaires (AAP) est largement répandue dans la prévention
primaire et secondaire des patients porteurs d’athérome. Les indications sont nombreuses et
relativement bien codifiées.
L’aspirine est le plus ancien des AAP, il inhibe de façon irréversible la voie des cyclo-
oxygénase (COX) et donc la synthèse du thromboxane A2, substance vasoconstrictrice et
thrombogène. L’aspirine a démontré depuis longtemps son efficacité dans la prévention
primaire et secondaire des évènements coronariens [1]. Plus récemment, le clopidogrel
(Plavix®) [2] a été associé à l’aspirine et a permis une diminution de la mortalité et de la
morbidité [3] en inhibant la liaison de l’ADP au récepteur P2Y12. Cependant malgré ces
traitements, certains patients récidivent avec une surmortalité (OR 5,99 [2,28-15,72])[4]. Les
causes sont multiples comme la non-observance du traitement, la résistance pharmacologique
et les interactions médicamenteuses. La variabilité de la réponse aux AAP a une incidence
variable selon les études, de 5 à 50% pour l’aspirine et de 20% pour le clopidogrel [5]. Devant
ce problème aux lourdes conséquences[6], les cardiologues ont développé des techniques pour
diagnostiquer une possible résistance aux AAP afin d’adapter la prise en charge après
reperfusion coronaire et d’améliorer ainsi le pronostic de ces patients.
La gestion périopératoire des AAP est complexe. La chirurgie sous AAP est plus hémorragique
(RRX1.5)[7, 8], entraînant une augmentation de la transfusion per et post opératoire dans les
chirurgies majeures sans modifier la mortalité [7], elle peut être responsable d’échecs
chirurgicaux dans des chirurgies du segment postérieur de l’œil ou de saignement en
neurochirurgie [9]. L’arrêt des AAP, couramment pratiqué dans la décennie précédente, expose
à un autre risque, celui de la thrombose coronaire post opératoire [10, 11]. En effet, l’arrêt
Didier Journois� 19/10/10 14:07Commentaire [1]: Pas de CPP
3
brutal des AAP est suivi d’un rebond de l’activité du thromboxane A2, de l’adhésion
plaquettaire et donc de l’agrégation plaquettaire. A l’arrêt de l’aspirine, le risque de
complications cardiaques est multiplié par 3 et dans le sous-groupe des patients porteurs de
stents actifs, ce risque est multiplié par 90[12]. De la même façon, à l’arrêt du clopidogrel,
avant le 12e mois de traitement, le risque de décès est multiplié par 10[13]. Ce risque persiste
pour une durée de traitement de plus de 1 an. La période péri opératoire augmente également
le risque thrombotique par les modifications hémodynamiques peropératoires, l’augmentation
de la réponse systémique inflammatoire, l’hypercoagulabilité et la diminution de la fibrinolyse
post opératoire qu’elle induit. Dans le cadre périopératoire, l’incidence de thrombose intra-
stent est mal évaluée, de l’ordre de 1 à 2,5%, mais son pronostic est catastrophique avec 30-
50% de mortalité.[14]
La conférence d’expert de la Société Française d’Anesthésie-Réanimation [15, 16] a proposé
des recommandations pour la gestion des patients porteurs de stent ainsi qu’une attitude
thérapeutique en fonction du risque hémorragique et thrombotique (cf. annexe 1). Il est
remarquable de noter que les propositions sur le délai d’arrêt des AAP avant la chirurgie ont été
faites sur la base de 2 éléments que sont le caractère irréversible de la perte de l’agrégation sous
AAP et la durée de vie des plaquettes estimée à 10 jours. Il a été ainsi extrapolé que 10% du
pool plaquettaire était renouvelé chaque jour et qu’en conséquence, après 5 jours d’arrêt du
traitement, 50% des plaquettes auraient retrouvé une capacité d’agrégation compatible avec une
chirurgie, mais peut être insuffisante pour une générer une thrombose de stent. L’objectif avoué
de cette stratégie était donc de diminuer le risque hémorragique tout en maintenant un certain
degré d’inhibition de l’agrégation plaquettaire. Les délais d’arrêt proposés étaient identiques
pour tous les AAP. A ce jour, il n’existe aucune donnée biologique ou clinique permettant
d’évaluer et de valider cette stratégie. Du fait de la résistance variable aux AAP, l’intérêt d’un
monitorage de l’efficacité des APP dans la prise en charge périopératoire pourrait être une piste
4
intéressante pour guider l’administration périopératoire des AAP. Le but de notre étude était
donc d’évaluer l’effet biologique de l’arrêt de 5 jours de l’aspirine et/ou du clopidogrel sur
l’agrégation plaquettaire dans un contexte chirurgical.
5
Matériels et méthodes
L’étude était prospective observationnelle monocentrique et s’est déroulée du 6 janvier 2009 au
31 mai 2009 à la Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rothschild.
Les critères d’inclusion étaient tous les patients âgés de plus de 18 ans nécessitant la prise
d’aspirine et/ou de clopidogrel, et devant bénéficier d’une chirurgie programmée nécessitant
l’arrêt du clopidogrel et/ou de l’aspirine ( annexe 1).
Les critères de non-inclusion étaient la non-compréhension prévisible des consignes d’arrêt du
traitement par les patients ainsi qu’un délai consultation d’anesthésie-chirurgie inférieur à 5
jours.
Les critères d’exclusion étaient le non respect des consignes d’arrêt ou la modification inopinée
de la date opératoire.
Dans le cadre de cette étude préliminaire, une information orale détaillée était donnée aux
patients, sur l’objectif et les modalités de l’étude.
Au cours de la consultation d’anesthésie, un questionnaire spécifique standardisé était rempli :
les principaux éléments relevés étaient le risque hémorragique de la chirurgie et les modalités
d’administration du traitement AAP : indication du traitement, dose, heure de prise et
ancienneté
Les chirurgies réalisées à La Fondation Ophtalmologique Adolphe Rothschild sont classées en
fonction du risque hémorragique mineur, modéré, majeur, en accord avec les recommandations
de la SFAR. L’algorithme décisionnel de gestion des AAP est présenté dans l’annexe 1.
Le critère principal de l’étude était l’évaluation de l’efficacité du traitement par AAP. Un
prélèvement sanguin veineux était réalisé lors de la consultation d’anesthésie : 1 tube de 4 ml
6
pour la réalisation d’une numération plaquettaire et dosage du taux d’hémoglobine et 2 tubes
citratés VenosafeTM de 2,7 ml de sang. Ce prélèvement était noté J-5 et correspondait au patient
sous traitement AAP, avant l’arrêt. Un nouveau prélèvement sanguin de 2 tubes VenosafeTM
était réalisé lors de l’intervention au moment de la pose de perfusion. Ce prélèvement était noté
J0 et correspondait au patient après 5 jours d’arrêt du traitement AAP.
L’arrêt de 5 jours du traitement AAP était défini par 5 jours effectifs sans traitement soit une
dernière prise 6 jours avant la chirurgie.
Sur les 2 prélèvements sanguins J-5 (arrêt de l’AAP) et J0 (chirurgie), l’agrégabilité
plaquettaire était évaluée par Rapid Platelet Function Assay (VerifyNow™, Accumetrics). Il
s’agit d’une méthode simple, rapide et portative permettant de tester l’efficacité de l’aspirine
(exprimée en Aspirin Reaction Unit ARU) et celle du clopidogrel (exprimé en % d’inhibition
du P2Y12 = (Base-PRUpatient/Base) X100 PRU = Platelet Reaction Unit). Une valeur
d’ARU<550 correspond à un patient répondeur, la valeur normale (patient sans traitement)
étant de 620±38 ARU[17-19]. Le seuil d’efficacité pour le clopidogrel en taux d’inhibition
P2Y12 est de 15% d’inhibition plaquettaire (ou 235-240 PRU) [20]: en dessous de ce seuil il a
été constaté une augmentation des événements thrombotiques sur les patients porteurs de stent
intra-coronaire ; le patient est donc considéré comme non-répondeur [21-23].
Le critère principal de l’étude était pour les patients sous aspirine la différence entre la valeur
d’ARU à J0 versus J-5 en valeur absolue et pour les patients sous clopidogrel la variation du
taux d’inhibition P2Y12 en valeur absolue entre J0 et J-5.
7
Les critères secondaires de l’étude étaient les évènements thrombotiques et hémorragiques
évalués comme suit :
1. Evaluation de l’ischémie :
Un électrocardiogramme 12 dérivations de référence (ECG) était réalisé. Les séquelles
d’ischémie myocardique et les anomalies pouvant gêner le diagnostic d’évènements
ischémiques étaient notées : onde Q dans 2 dérivations consécutives, grande onde R en V1V2,
un bloc de branche gauche, un trouble du rythme ou de conduction empêchant l’appréciation
du segment ST, fibrillation auriculaire.
En post opératoire à H6 et à J1, on réalisait un ECG et un prélèvement veineux pour doser la
Troponine I. Un évènement ischémique était défini comme une élévation de Troponine I,
l’apparition d’un déficit moteur ou une modification de l’ECG de référence :
• Sus décalage du ST dans 2 dérivations adjacentes (0,2mV en V1 à V3 ou >0,1mV dans
les autres dérivations)
• Sous décalage du ST d’au moins 0,1mV
• Inversion de l’onde T
• Nouvelle onde R en V1 avec R/S>1 en V1 et R/S>1,5 en V2
• Apparition d’un bloc de branche gauche ou trouble du rythme qui empêche l’évaluation
du segment ST
2. Evaluation de l’hémorragie :
Les évènements hémorragiques étaient identifiés après consultation du dossier et du
chirurgien : ils étaient définis comme un hématome post opératoire, la nécessité de transfusion
ou de reprise chirurgicale. Le saignement per opératoire était aussi quantifié (évaluation
subjective du chirurgien selon 3 items : faible, normal, gênant).
8
NB : Les patients en ambulatoire inclus dans l’étude ne bénéficiaient dans leur suivi que du
point post opératoire à H6.
Statistiques :
Les statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel Excel Microsoft. Les données sont
exprimées en moyenne ± écart type et en pourcentage de l’effectif total. Après vérification de
la normalité de la distribution, les valeurs moyennes d’ARU et des taux d’inhibition P2Y12 à J-
5 et J0 étaient comparés à l’aide d’un test de t de Student pairé. Une valeur de P<0,05 était
considérée comme démontrant une différence statistiquement significative.
CONSULTATION Questionnaire
Examen clinique
ECG de référence
NFS plaquettes
2 VerifyNow /AAP
J-5
CHIRURGIE Contrôle jours
d’arrêt
2 VerifyNow /AAP
Recueil
information per opératoire
J0
POST OPERATOIRE
ECG
Troponine
Evènements hémorragiques
H6 J1 Arrêt AAP
9
Résultats Trente-et-un patients ont été inclus. Neuf patients ont été exclus. Vingt-deux patients ont
accompli le protocole entier.
Les caractéristiques générales des patients sont représentées dans le tableau 2. Le traitement
AAP était prescrit en prévention primaire chez 6 patients (27%), en prévention secondaire d’un
syndrome coronarien aigu, d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs avec ou sans
stent chez 11 patients (50%) et en prévention secondaire d’accident ischémique cérébral chez 5
patients (22%). (Cf tableau 2)
Total N=22
Aspirine N=15
Plavix N=11
Bithérapie N=4
Age (ans) 70 +/-9 69+/-11 70+/-5 70+/-5
Sexe H/F 15/7 10/5 9/2 4/0
ASA 2/3/4 13/7/2 8/5/2 5/4/2 0/2/2
BMI(Kg/m²) 27+/-5 - - -
Plaquettes (/L) 268688 +/-8458
- - -
Comorbidités : n(%) HTA
Diabète Tabac
Cholestérol
16 (77%) 6 (27%) 13 (59%) 9 (36%)
12 (80%) 6 (40%) 10 (67%) 5 (33%)
9 (82%) 2 (18%) 6 (55%) 6 (55%)
4 (100%) 2 (50%) 3 (75%) 2 (50%)
Indication AAP : Primaire
Coronarien AOMI AVC
6 (27%) 9 (36%) 6 (27%) 5 (22%)
7 (47%) 7 (47%) 2 (13%) 2 (13%)
0
6 (55%) 5 (45%) 4 (36%)
0
3 (75%) 2 (50%) 2 (50%)
Hémorragie & Chirurgie Haut risque
Risque intermédiaire Bas risque
10 3 9
Tableau 2 : Caractéristiques démographiques des patients
10
Le délai moyen d’arrêt était de 4,5 ± 1,5 jours avec des extrêmes allant de 2 à 10 jours. Dix-
sept patients ont respecté le délai d’arrêt de 5 jours prescrit en consultation par l’anesthésiste,
soit 77% des patients. Les raisons du non-respect étaient des consignes contradictoires du
chirurgien, une mauvaise compréhension ou l’oubli de la consigne. Neuf patients chez lesquels
l’arrêt de l’AAP ne se justifiait pas selon le protocole du service, ont bénéficié d’un arrêt de
l’AAP par excès et ont été tout de même inclus dans l’étude.
15 patients ont arrêté l’aspirine (ASP) (68%), 11 le clopidogrel (CLO) (50%), et 4 ont arrêté
les 2 AAP (18%).
A J-5, pour l’ASP, l’ARU moyen était de 472 ± 69 et un seul patient sur 15 était non répondeur
sous traitement (>550 ARU). A J0, 5 jours après arrêt de l’ASP, tous les patients avaient un
ARU > 550 et ont retrouvé des valeurs proches de la normales avec un ARU moyen de 638±15
(p<10-6) (figure 1).
p<10-6
Figure 1 : Evolution de l’efficacité de l’aspirine, exprimée en ARU, après 5 jours d’arrêt.
350
400
450
500
550
600
650
700
J-5 J0
ARU
11
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
J-5 J0
% d
'inhi
bitio
n
A J-5, les patients sous CLO avaient un taux d’inhibition plaquettaire moyen de 41±26 %. On
notait une distribution très hétérogène, allant de 14% à 92,5% d’inhibition plaquettaire. Après
5 jours d’arrêt, l’efficacité du CLO diminuait, le taux d’inhibition moyen étant de 11 ±6
%(p<0,003). La diminution du taux d’inhibition n’était pas non plus homogène, car on
constatait des diminutions variables et inconstantes, 2 patients conservant une inhibition du
P2Y12 supérieur à 15%. (Figure 2)
p<0,003
Figure 2 : Evolution de l’efficacité du clopidogrel, exprimée en % d’inhibition du récepteur
P2Y12, après 5 jours d’arrêt.
Le saignement per opératoire a été considéré comme gênant par les chirurgiens chez 2 patients
sans nécessité de transfusion :
- laminectomie cervicale avec double arrêt (ASP + CLO) : le patient n’était plus
répondeur ni à l’ASP (651 ARU) ni au CLO (5% d’inhibition plaquettaire)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
J-5 J0
% d
'inhi
bitio
n
12
- une thyroïdectomie après arrêt du CLO : le patient conservait un taux d’inhibition
plaquettaire de 20%
Trois complications, deux hémorragiques et une ischémique, ont été observées. Les
complications hémorragiques étaient des hématomes post opératoires n’ayant pas nécessité de
transfusion ou de reprise chirurgicale après une laminectomie cervicale et une
thermocoagulation du nerf trijumeau. Les 2 patients étaient alors non-répondeurs à l’ASP (645
et 650 ARU) et au CLO (9% d’inhibition plaquettaire). Une élévation de troponine avec
modification ECG a été observée en post opératoire chez un patient opéré d’une laminectomie
cervicale : le patient avait arrêté l’ASP et le CLO et était devenu non-répondeur aux 2
traitements (650 ARU et 5% d’inhibition plaquettaire).
13
Discussion Dans cette étude prospective observationnelle monocentrique, tous les patients après 5 jours
d’arrêt de l’aspirine retrouvaient une agrégation plaquettaire proche de la normale, en revanche
l’efficacité biologique de l’arrêt du clopidogrel était moindre et inconstante.
L’efficacité de l’arrêt de 5 jours de la prise d’aspirine était réelle et constante chez les 15
patients. L’augmentation en valeur absolue des ARU moyen (+36%), reflet de la perte
d’efficacité de l’aspirine était très significative (figure 1). Ce résultat était attendu. Dans une
étude incluant 48 volontaires, Coleman observait d’une part une augmentation d’efficacité pour
un fort dosage (325 mg/j vs 81 mg/j) mais surtout que l’arrêt de la prise quotidienne
s’accompagnait après 3 jours d’arrêt (dosage quotidien : 81 mg ou 325 mg), d’une efficacité
résiduelle très significativement diminuée (>550 ARU) et enfin, qu’après 5 jours d’arrêt, les
volontaires sains avaient tous récupéré une valeur normale
..
Figure 3 : Evolution de la réponse chez 48 volontaires sains après la prise pendant 7 jours
d’aspirine puis arrêt à partir de J7[18]
Pour les 15 patients sous clopidogrel, on constatait une grande variation du taux d’inhibition,
après 5 jours d’arrêt. Ainsi, le taux d’inhibition diminuait chez 91% des patients (10/11) de
14
71% en moyenne, cependant 18% (2/11) conservaient une inhibition d’agrégation plaquettaire
importante (>15%)(figure 2). Là encore, la variabilité de décroissance de l’efficacité du
clopidogrel après un arrêt n’est pas inconnue. Ainsi, Price et al [24] avaient évalué la
récupération de la fonction plaquettaire par VerifyNow® après une dose de charge de 600 mg
chez 14 volontaires sains. Les auteurs retrouvaient une grande variabilité de réponse initiale. La
médiane du taux d’inhibition à 4h de la prise d’une dose de charge de 600mg était de 38,7%
mais avec des valeurs extrêmes allant de 7,7% à 96,6%. De plus, on notait une décroissance
linéaire de l’efficacité du clopidogrel (r=0,83 [0,76-0,8]), la récupération de la fonction
plaquettaire n’étant pas fonction du délai mais dépendante principalement de l’intensité de la
réponse initiale à l’instauration du traitement. On notait cependant que les patients retrouvaient
tous une agrégation plaquettaire « normale » à 8 jours de la prise de la dose de charge.
La perte totale d’efficacité constante du traitement par aspirine doit sans doute faire discuter
d’un arrêt de moins de 5 jours pour les patients chez qui on souhaite maintenir une efficacité
résiduelle. Pour le clopidogrel l’attitude est moins claire. On peut probablement définir 3
options. En effet si la décroissance est linéaire, on peut théoriquement prévoir à partir d’un
prélèvement le temps d’arrêt nécessaire pour obtenir un seuil de pourcentage d’inhibition.
Cependant la linéarité de la décroissance n’a à ce jour pas été démontrée lors d’une prise
chronique de clopidogrel. Augmenter le temps d’arrêt exposerait les patients qui avaient une
réponse modérée à un risque thrombotique majoré. On peut proposer également de monitorer
la décroissance de l’effet. La définition de seuil à atteindre pour diminuer le risque
thrombotique sans majorer le risque hémorragique reste à définir. Pour l’instant nous ne
disposons pas d’assez d’éléments et d’études pour choisir entre ces options.
Cette différence entre l’aspirine et le clopidogrel s’explique très probablement par une
pharmacocinétique différente. Après fixation d’un ou l’autre AAP, les plaquettes sont inhibées
15
définitivement. Mais si l’aspirine est rapidement absorbé au niveau gastrique et intestinal il est
également rapidement hydrolysé dans le sang en acide salicylique puis métabolisé par le foie et
a donc une demi-vie de circulation très courte (quelques minutes). A l’inverse, le clopidogrel
est une pro-drogue inactive. Il est absorbé au niveau de l’intestin grêle, puis après activation
par le cytochrome P450, il a une demi vie de circulation beaucoup plus longue d’au moins 8
heures[25]. Par ailleurs, pour les patients sous clopidogrel, un autre constat était la grande
variation interindividuelle de la réponse au traitement chronique. Malgré le faible effectif il
semblerait y avoir 3 classes de patients : les ultras répondeurs, les répondeurs et les non
répondeurs. Les causes sont probablement multiples et multifactorielles (figure 4). Cependant
un élément clé semble être l’étape enzymatique d’activation du clopidogrel. Elle peut être
altérée pour des causes génétiques (déficit ou mutation du P2Y12, allèle 2C19*2), par des
interactions médicamenteuses (inducteur, inhibiteur enzymatique, compétition enzymatique) :
les exemples les plus récents et peut être les plus problématiques en raison d’une co-
prescription fréquente sont l’interaction du clopidogrel et des inhibiteurs de la pompe à
protons[26, 27] ou celle avec l’atorvastatine (TahorR)[28]
Figure 4 : Etiologies de la variabilité de réponse au clopidogrel
16
Dans l’étude présente, certains patients inclus sortaient des recommandations sur l’arrêt de
antiagrégants plaquettaires (exemple : arrêt de l’aspirine ou du clopidogrel en vue d’une
chirurgie de cataracte). Pour des raisons de choix de technique anesthésique ou de demande
chirurgicale, les antiagrégants plaquettaires étaient quelquefois arrêtés car le praticien
considérait le risque hémorragique spécifique d’une technique d’anesthésie loco-régionale par
exemple. L’étude étant purement biologique, l’analyse de l’arrêt des traitements permettait leur
inclusion dans l’étude. Le taux d’observance de la consigne d’arrêt était faible dans notre étude.
Malgré des consignes claires orales et écrites, il était de seulement 77%. Le croisement des
consignes de l’anesthésiste, de la compréhension du patient et des interactions secondaires du
chirurgien ou du médecin traitant peuvent expliquer ce résultat. Il est cohérent cependant avec
les données et de la littérature [29, 30]
Dans cette étude, l’efficacité des traitements AAP sur la fonction plaquettaire était évaluée par
VerifyNowTM. Parmi les nombreux tests d’évaluation plaquettaire, tous ne se valent pas et
présentent de nombreuses limites, biais et on manque parfois d’études positives. Idéalement la
technique devrait être économique, délocalisable (appareil disponible en consultation et au
bloc), de faisabilité courante, permettant de classer les patients à risque et le suivi des
thérapeutiques. Le VerifyNowTM est un outil de monitorage prometteur, remplissant en partie
ce cahier des charges contrairement à beaucoup d’autres techniques.
Historiquement le temps de saignement était considéré comme le test de dépistage des
anomalies de plaquettes. Certes peu coûteux, il présentait une trop grande variabilité inter
individuelle et intra individuelle, la technique étant très opérateur dépendant, inconstamment
sensible à la prise de traitement AAP, et sans caractère prédictif du risque hémorragique per et
post opératoire. Développé dans les années 60 par Born, la technique de référence est
l’agrégométrie plaquettaire optique, utilisée dans toutes les études sur l’évaluation des
traitements anti plaquettaires. Cette technique présente de nombreux biais et inconvénients :
17
difficile et longue de réalisation elle demande un personnel qualifié, n’est disponible que dans
quelques laboratoires et présente une grande variabilité inter individuelle et intra individuelle.
Elle n’est donc absolument pas délocalisable et utilisable dans une pratique quotidienne. De
nombreux autres tests ont donc été développés afin de remplir au mieux le cahier des charges
sus cité. Parmi ces tests, citons le Platelet Function Analyser PFA-100, le
thromboélastogramme, le VASP, PlateletworkR, le dosage du thromboxane B2 plasmatique.
Aucun n’est parfait car ils présentent tous des limites. Le tableau 2 [31] représente les
différents avantages et inconvénients de ces techniques.
Validation de VerifyNowTM (figure 5):
Développée dans le cadre de l’évaluation des thérapies anti GPIIBIIIA, de nouveaux réactifs
permettent l’évaluation de l’agrégation plaquettaire sous aspirine et clopidogrel. Elle utilise la
photométrie pour quantifier l’agrégation plaquettaire sur sang total comme schématisé sur la
figure 6. Le VerifyNowTM est bien corrélé à la technique de référence, l’agrégométrie (r= 0,73)
[32] (tableau 3), et présente une bonne reproductibilité.
Figure 6 : Principe de VerifyNow™[31]
18
Tableau 2 : Comparaison des principales techniques de monitorage de l’agrégation plaquettaire Test Principe de mesure Avantages Inconvénients
Agrégométrie Agrégation plaquettaire
Référence pour les études
Volume de sang important Technicien dépendant avec préparation de l’échantillon Longue, difficile et couteuse Variabilité inter labo et inter technicien
VerifyNow Agrégation plaquettaire
Simple Rapide <5 min Sang Total, petit volume Pas de préparation de l’échantillon Délocalisée Utilisée en pratique courante en cardiologie
Limité si anémie ou thrombopénie importante
PFA 100 Agrégation plaquettaire Temps d’occlusion d’une membrane par sang total à un flux élevé
Simple Rapide Délocalisable Sang total Petit volume
Dépendant du facteur de Willbrandt et du taux d’hémoglobine Pas utilisable pour le clopidogrel. Pas de détection d’1/3 des patients sous aspirine Prélèvement par pipette
Thromboélastogramme Analyse clou plaquettaire
Analyse de l’ensemble de la formation du clou plaquettaire Sang total
Cher, réactif périmmable Peu sensible à la prise d’AAP Prélèvement par pipette
VASP Agrégation plaquettaire
Sang total, petit volume Spécifique traitement par clopidogrel
Laboratoire, Technicien spécialisé
Plateletwork Agrégation plaquettaire
Sang total petit volume Peu d’études de validation clinique
Dosage urinaire 11deshydrothromboxane B2
Métabolite de la thromboxane B2 (produit après activation plaquettaire)
Utilisable pour l’aspirine Méthode indirecte Nombreux biais Non spécifique
19
Tableau 3: Validation des différentes techniques de monitorage de l’agrégation plaquettaire[33]
Dans la cassette sont mélangés le sang avec ses plaquettes activées par un réactif (acide
arachidonique pour évaluer la réponse à l’aspirine, l’ADP pour celle au clopidogrel) et des
billes recouvertes de fibrinogène. En l’absence d’AAP, les plaquettes activées se fixent sur les
billes de fibrinogène, qui précipitent, augmentant le passage de la lumière. En présence d’AAP,
les plaquettes sont inhibées et ne se fixent pas, ne précipitent pas et la lumière est alors arrêtée.
L’efficacité du traitement AAP est évaluée par l’intensité et la quantité de lumière bloquée et
sera exprimé en ARU pour un traitement par aspirine, et en PRU pour un traitement par
clopidogrel. Pour le clopidogrel il est également utilisé le taux d’inhibition qui est un rapport
entre une référence (sang total hyper agrégé) et le nombre de PRU de l’échantillon testé (figure
6).
Ce monitorage a été validé en cardiologie pour identifier les patients à risque de thrombose ou
de récidive d’évènement coronarien après une procédure de reperméabilisation coronarienne et
introduction des AAP (dilatation et/ou implantation de stent). Ainsi pour l’aspirine Chen et al
[19] a étudié prospectivement 151 patients dont 29 résistants à l’aspirine : les auteurs ont
observé que l’incidence de nécrose myocardique était plus élevé chez les patients résistants
20
(65,5% vs 38,5% p=0,012). Chen et al [34] ont observé dans une étude incluant
prospectivement 468 coronariens sous aspirine que les patients non répondeurs (n=128, 27,4%)
développaient plus souvent des évènements ischémiques à 1 an, (15,6% dans le groupe
résistant vs 5,3% dans le groupe répondeur d’un score composite cardiovasculaire allant de
l’angor instable au décès par infarctus (HR 3,12 [1,65-5,91] p<0,001). De nombreuses études
[21, 22] [35] valident depuis 2008 l’usage en pratique clinique du VerifyNow™ pour déceler
les patients sous clopidogrel à risque de récidive ischémique ou de mortalité à 6 mois ou un an:
dans une étude prospective observationnelle sur 683 patients en post stenting (nu ou actif) avec
un suivi à 12 mois, Marcucci et al [23] ont ainsi observé un risque accru de mortalité
cardiovasculaire (HR 2,55 [1,08-6,07] p=0,01) et d’infarctus non mortel (HR 2,73 [1,54-5,01]
p=0,006) chez les patients non-répondeurs au clopidogrel (PRU>240). C’est pourquoi certains
centres de cardiologie ont désormais intégré le VerifyNow™ dans des protocoles d’adaptations
thérapeutiques : en post procédure, le choix de l’AAP est fait en fonction de la réponse initiale
et une adaptation posologique peut également être proposée. On retrouve même quelques cas
cliniques dans la littérature d’utilisation du monitorage par VerifyNow™ en pré
opératoire comme pour ce patient, stenté sous clopidogrel, opéré d’une néphrectomie pour
carcinome rénal[36]. Simple délocalisable, sans manipulation de l’échantillon, rapide cet outil
représente cependant un investissement car les coûts ne sont pas négligeables notamment en
raison du prix du consommable (chaque cassette coûte 100 euros HT).
L’étude présente plusieurs faiblesses. Observationnelle monocentrique de cohorte, ses
conclusions ne peuvent être étendues à d’autres structures. Le faible effectif est une autre
limite. Il est dû au manque d’inclusion (chirurgie non hémorragique, oubli du praticien en
consultation)[37, 38], aux perdus de vues et aux difficultés techniques. Dans l’étude, 9
personnes sont sorties du protocole après inclusion en raison d’un changement de date
21
opératoire pour des raisons administratives ou médicales [39, 40] ou par non disponibilité des
praticiens pour réaliser les prélèvements au bloc opératoire. Le biais organisationnel, humain a
déjà été bien étudié. Ainsi le manque d’implication des praticiens a de multiples causes :
manque de temps, manque d’intérêt pour la recherche, mais aussi par manque
d’encadrement[38] et il peut être responsable d’un nombre important de défaut d’inclusion ou
de perdus de vue[37]. Le maniement de l’appareil peut également entraîner des pertes
d’échantillons.
Le choix du seuil est basé sur les données cardiologiques avec l’identification d’un seuil
« thrombotique » en post angiographie. Cependant il n’existe pas d’études validant
l’extrapolation du seuil dans le contexte d’arrêt pour une intervention. De plus une étude
récente [29] n’a pas observé de corrélation entre un seuil d’inactivation plaquettaire par
VerifyNowTM et un risque hémorragique. Enfin, cette étude biologique, à faible effectif, n’a pas
retrouvé un taux significatif de complications thrombotiques ou hémorragiques pour pouvoir
conclure sur des recommandations de pratiques.
22
Conclusion
Après 5 jours d’arrêt, le niveau d’efficacité d’agrégation plaquettaire est différent en fonction
de l’antiagrégant utilisé. Ainsi, si 5 jours d’arrêt d’aspirine permettent un retour à une valeur
normale, les résultats sont plus aléatoires en cas de prise de clopidogrel. Ces éléments
biologiques supportent les recommandations que la SFAR va bientôt proposer et qui sont
l’arrêt de moins de 5 jours avant une chirurgie en cas de prise d’aspirine, mais un arrêt plus
prolongé en cas de prise de clopidogrel, avec un relais possible par aspirine. Le monitorage
semble être une alternative crédible à ces propositions de durée fixe d’arrêt des AAP.
Cependant, la définition d’une valeur seuil autorisant la chirurgie nécessiterait sa validation
clinique par des études prospectives randomisées mais aussi une diminution du coût de
l’examen biologique en routine.
23
Bibliographie
1. Awtry, E.H. and J. Loscalzo, Aspirin. Circulation, 2000. 101(10): p. 1206-18.
2. Quinn, M.J. and D.J. Fitzgerald, Ticlopidine and clopidogrel. Circulation, 1999.
100(15): p. 1667-72.
3. Yusuf, S., et al., Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute
coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med, 2001. 345(7): p.
494-502.
4. Krasopoulos, G., et al., Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity:
systematic review and meta-analysis. Bmj, 2008. 336(7637): p. 195-8.
5. Snoep, J.D., et al., Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous
coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart
J, 2007. 154(2): p. 221-31.
6. Angiolillo, D.J., et al., Antiplatelet drug response variability and the role of platelet
function testing: a practical guide for interventional cardiologists. Catheter Cardiovasc
Interv, 2009. 73(1): p. 1-14.
7. Burger, W., et al., Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention -
cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its
continuation - review and meta-analysis. J Intern Med, 2005. 257(5): p. 399-414.
8. Collet, J.P., F. Himbet, and P.G. Steg, Myocardial infarction after aspirin cessation in
stable coronary artery disease patients. Int J Cardiol, 2000. 76(2-3): p. 257-8.
9. Palmer, J.D., O.C. Sparrow, and F. Iannotti, Postoperative hematoma: a 5-year survey
and identification of avoidable risk factors. Neurosurgery, 1994. 35(6): p. 1061-4;
discussion 1064-5.
24
10. Chassot, P.G., A. Delabays, and D.R. Spahn, Perioperative antiplatelet therapy: the
case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth,
2007. 99(3): p. 316-28.
11. Ferrari, E., et al., Coronary syndromes following aspirin withdrawal: a special risk for
late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol, 2005. 45(3): p. 456-9.
12. Iakovou, I., et al., Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful
implantation of drug-eluting stents. Jama, 2005. 293(17): p. 2126-30.
13. Spertus, J.A., et al., Prevalence, predictors, and outcomes of premature discontinuation
of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement: results from the
PREMIER registry. Circulation, 2006. 113(24): p. 2803-9.
14. Lemesle, G., et al., Stent thrombosis in 2008: definition, predictors, prognosis and
treatment. Arch Cardiovasc Dis, 2008. 101(11-12): p. 769-77.
15. Albaladejo, P., et al., [Management of oral antiplatelet treatment for patients with
coronary stents]. Ann Fr Anesth Reanim, 2006. 25(7): p. 796-8.
16. Albaladejo, P., et al., Perioperative management of antiplatelet agents in patients with
coronary stents: recommendations of a French Task Force. Br J Anaesth, 2006. 97(4):
p. 580-2.
17. Jacqueline L. Coleman, P.J.C.W., MD and Daniel I. Simon, MD, Determination of
Individual Response to Aspirin Therapy Using the Accumetrics Ultegra RPFA-ASA
System. Point of Care, 2004. 3(2): p. 77- 82.
18. Coleman, J.L. and M.J. Alberts, Effect of aspirin dose, preparation, and withdrawal on
platelet response in normal volunteers. Am J Cardiol, 2006. 98(6): p. 838-41.
19. Chen, W.H., et al., Aspirin resistance is associated with a high incidence of
myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel
pretreatment. J Am Coll Cardiol, 2004. 43(6): p. 1122-6.
25
20. Godino, C., et al., Comparison of VerifyNow-P2Y12 test and Flow Cytometry for
monitoring individual platelet response to clopidogrel. What is the cut-off value for
identifying patients who are low responders to clopidogrel therapy? Thromb J, 2009. 7:
p. 4.
21. Cuisset, T., et al., Relation of low response to clopidogrel assessed with point-of-care
assay to periprocedural myonecrosis in patients undergoing elective coronary stenting
for stable angina pectoris. Am J Cardiol, 2008. 101(12): p. 1700-3.
22. Price, M.J., et al., Evaluation of individualized clopidogrel therapy after drug-eluting
stent implantation in patients with high residual platelet reactivity: design and
rationale of the GRAVITAS trial. Am Heart J, 2009. 157(5): p. 818-24, 824 e1.
23. Marcucci, R., et al., Cardiovascular death and nonfatal myocardial infarction in acute
coronary syndrome patients receiving coronary stenting are predicted by residual
platelet reactivity to ADP detected by a point-of-care assay: a 12-month follow-up.
Circulation, 2009. 119(2): p. 237-42.
24. Price, M.J. and P.S. Teirstein, Dynamics of platelet functional recovery following a
clopidogrel loading dose in healthy volunteers. Am J Cardiol, 2008. 102(6): p. 790-5.
25. Hulot, J.S., et al., Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major
determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood, 2006. 108(7): p.
2244-7.
26. Ho, P.M., et al., Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of
clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. Jama,
2009. 301(9): p. 937-44.
27. Gilard, M., et al., Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel
associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel
Aspirin) study. J Am Coll Cardiol, 2008. 51(3): p. 256-60.
26
28. Lau, W.C., et al., Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet
aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation, 2003. 107(1): p. 32-7.
29. Breet, N.J., et al., Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in
patients undergoing coronary stent implantation. Jama. 303(8): p. 754-62.
30. Pinto Slottow, T.L., et al., Prevalence of aspirin and clopidogrel resistance among
patients with and without drug-eluting stent thrombosis. Am J Cardiol, 2009. 104(4): p.
525-30.
31. Michelson, A.D., Methods for the measurement of platelet function. Am J Cardiol,
2009. 103(3 Suppl): p. 20A-26A.
32. van Werkum, J.W., et al., A head-to-head comparison between the VerifyNow P2Y12
assay and light transmittance aggregometry for monitoring the individual platelet
response to clopidogrel in patients undergoing elective percutaneous coronary
intervention. J Thromb Haemost, 2006. 4(11): p. 2516-8.
33. Christiaens, L. and L. Macchi, Monitoring of the antiplatelet drugs effect in patients
with coronary artery disease: what is the real clinical impact? Curr Vasc Pharmacol,
2007. 5(4): p. 293-301.
34. Chen, W.H., et al., Aspirin resistance and adverse clinical events in patients with
coronary artery disease. Am J Med, 2007. 120(7): p. 631-5.
35. Price, M.J., Bedside evaluation of thienopyridine antiplatelet therapy. Circulation,
2009. 119(19): p. 2625-32.
36. Park, S.J., et al., Minimal withdrawal of dual antiplatelet agents under the guidance of
a point-of-care platelet activity assay early after drug-eluting stent implantation for
surgical removal of renal cell carcinoma. Int J Cardiol, 2009.
37. Leathem, C.S., et al., Identifying strategies to maximise recruitment and retention of
practices and patients in a multicentre randomised controlled trial of an intervention to
27
optimise secondary prevention for coronary heart disease in primary care. BMC Med
Res Methodol, 2009. 9: p. 40.
38. van der Windt, D.A., et al., Practical aspects of conducting a pragmatic randomised
trial in primary care: patient recruitment and outcome assessment. Br J Gen Pract,
2000. 50(454): p. 371-4.
39. Lacqua, M.J. and J.T. Evans, Cancelled elective surgery: an evaluation. Am Surg,
1994. 60(11): p. 809-11.
40. Aguirre-Cordova, J.F., et al., [Why is surgery cancelled? causes, implications, and
bibliographic antecedents.]. Gac Med Mex, 2003. 139(6): p. 545-51.
28
Annexes Annexe 1 :
Trois types de chirurgie sont principalement réalisés à la Fondation ophtalmologique Adolphe
de Rothschild :
- Neurochirurgie : intracrânienne et rachidienne
- ORL : endonasale, oreille moyenne, cervicale (thyroïde et chirurgie carcinologique)
- Ophtalmologique : segment antérieur (cataracte, trabéculectomie), segment
postérieur (rétine), et chirurgie orbito-palpébrale.
Le risque hémorragique de la chirurgie est classé selon trois catégories : mineur, modéré,
majeur, en conformité avec les recommandations du groupe d’expert.
Risque hémorragique mineur Risque hémorragique modéré Risque hémorragique majeur
Chirurgie cutanée superficielle
Chirurgie ophtalmologique du
segment antérieur, de la
cataracte (structure avasculaire)
Laryngoscopie en suspension
Chirurgie du rachis
Chirurgie de l’oreille moyenne
Chirurgie orbito palpébrale
Chirurgie du segment postérieur
rétine
Chirurgie endonasale
Chirurgie intra crânienne
(Biopsie et Dérivation
ventriculaire interne inclus)
Poursuite de l’aspirine et du
clopidogrel jusqu’au jour de
l’intervention sauf indication
contraire par le chirurgien ou
pour réalisation d’une
anesthésie loco régionale
Poursuite de l’aspirine et arrêt
du clopidogrel 5 jours avant
l’intervention
Arrêt de l’aspirine et du
clopidogrel 5 jours avant
l’intervention
Tableau 1 : Classification du risque hémorragique chirurgical et algorithme décisionnel de la gestion des traitements AAP en pré opératoire.
29
Figure 5 : VerifyNow TM
30
550
15% Résumé : Evaluation biologique d’une stratégie d’arrêt des antiagrégants plaquettaires Introduction : L’arrêt du traitement antiagrégants plaquettaire (AAP) 5 jours avant la chirurgie proposé par la conférence d’expert de la SFAR(1) a pour but de minimiser le risque hémorragique tout en conservant un certain degré d’inhibition de l’agrégation plaquettaire. Le but de notre étude était donc d’évaluer l’impact de cette stratégie sur l’agrégation plaquettaire. Matériel et méthodes : Sur une période de 3 mois, tous les patients devant bénéficier d’une chirurgie nécessitant l’arrêt du clopidogrel (CLO) et/ou de l’aspirine (ASP) ont été inclus dans une étude prospective observationnelle monocentrique lors de la consultation d’anesthésie. Des prélèvements sanguins étaient réalisés à J-5 (arrêt de l’AAP) et J0 (chirurgie). L’agrégabilité plaquettaire était évaluée par Rapid Platelet Function Assay (VerifyNow™, Accumetrics), méthode simple et rapide testant l’efficacité de l’ASP (une valeur d’ARU<550 correspond à un patient répondeur, la normale étant de 620±38)(2) et celle du CLO (exprimé en % d’inhibition du P2Y12, une valeur supérieure à 15% correspond à un patient répondeur). En postopératoire les événements thrombotiques et hémorragiques étaient notés. Les valeurs d’ARU et d’inhibition du P2Y12 à J-5 et J0 étaient comparées à l’aide d’un test t de Student. Résultats :. 31 patients ont été inclus, 22 (71%) ont pu être analysé : 15 ASP, 11 CLO dont 4 sous bithérapie. Seuls 77% (17/22) ont respecté le délai d’arrêt des AAP (4, 5 ± 1 jours). Sous traitement, 1 patients sur 15 sous ASP était non répondeur, et 1 sur 11 sous CLO avait moins de 15% d’inhibition du P2Y12. L’arrêt du(es) traitement(s) entraînait une diminution significative de son efficacité, importante pour l’ASP (ARU de 630-640 pour tous les patients) et variable pour le CLO (figure). Deux patients sous CLO conservaient une inhibition de l’agrégation plaquettaire de 15 %. Une élévation de troponine (ASP+CLO) et 2 saignements peropératoires importants (ASP+CLO, CLO) ont été relevés.
300
600
ARU J-5 ARU J0
ARU
020406080100
J-5 J0
Inhi
bitio
n (%
)
Figure : Efficacité avant et après 5 jrs d’arrêt d’ASP (ARU) et de CLO (%d’inhibition) Conclusion : L’arrêt de 5 jours des antiagrégants plaquettaires entraîne une diminution très significative de leur effet. Tous les patients après arrêt de l’aspirine reviennent à une agrégation plaquettaire normale. Pour le clopidogrel, la diminution est plus aléatoire car certains patients conservent une inhibition de l’agréation plaquettaire significative. Dans ce contexte le monitorage est une alternative intéressante dans la prise en charge des AAP en périopératoire mais nécessite encore des études pour déterminer les seuils compatibles avec une chirurgie.
p<10-6
p=0,003
