EXPERIENCE TUNISIENNE DANS LE EXPERIENCE TUNISIENNE DANS LE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE

MYELOIDE CHRONIQUE PAR L’IMATINIB MYELOIDE CHRONIQUE PAR L’IMATINIB

Pr Ag BEN LAKHAL RaihanePr Ag BEN LAKHAL Raihane Service d’Hématologie Clinique Hôpital Aziza OthmanaService d’Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana

44èmeème Congrès Maghrébin d’Hématologie – Avril 2007 Congrès Maghrébin d’Hématologie – Avril 2007

Traitement palliatifTraitement palliatif Traitement curatifTraitement curatif

Arsenic Arsenic

Irradiation splénique Irradiation splénique

Busulfan Busulfan

Hydroxyurée Hydroxyurée

Combinaison de ChimiothérapieCombinaison de Chimiothérapie

Transplantation Transplantation

Interféron Interféron

Glivec Glivec

AMN , BMSAMN , BMS 18651865 19031903 19531953 19641964 19751975 19831983 19991999 20042004

INTRODUCTIONINTRODUCTION Imatinib Mesylate ( Glivec ) : Imatinib Mesylate ( Glivec ) :

- Depuis septembre 2001- Depuis septembre 2001

- 1er traitement moléculaire - 1er traitement moléculaire

- Inhibiteur spécifique du bcr-abl - Inhibiteur spécifique du bcr-abl

- Efficace +++- Efficace +++

- Bien toléré - Bien toléré

Traitement standard de la LMC

mais peu de réponse moléculaire complète

Résistances +++

INTERETSINTERETS

Discuter les résultats thérapeutiques du Glivec chez le Discuter les résultats thérapeutiques du Glivec chez le

patient Tunisien patient Tunisien

Standardiser le protocole d’évaluation de la réponse Standardiser le protocole d’évaluation de la réponse

thérapeutique au Glivec ( Monitoring ) thérapeutique au Glivec ( Monitoring )

Définir les différents types de réponse thérapeutiqueDéfinir les différents types de réponse thérapeutique

Adapter le traitement à la réponse thérapeutiqueAdapter le traitement à la réponse thérapeutique

CONSENSUS THERAPEUTIQUE CONSENSUS THERAPEUTIQUE

PATIENTS ET METHODES PATIENTS ET METHODES

PATIENTSPATIENTS

77 patients77 patients

2 centres Tunisiens : 2 centres Tunisiens :

- HAO : 58 patients - HAO : 58 patients

- Sfax : 19 patients - Sfax : 19 patients

Age médian : 38.5 ans ( 6-73 ans ) Age médian : 38.5 ans ( 6-73 ans )

Sex-ratio : 1.08 ( 40H/37F) Sex-ratio : 1.08 ( 40H/37F) Caractéristiques cliniques

- SPM : 63 patients ( 80%) – 13 cm- SPM : 63 patients ( 80%) – 13 cm

- 4 patients en phase d’accélération- 4 patients en phase d’accélération

Caractéristiques biologiques Caractéristiques biologiques * Hémogramme :* Hémogramme :

- GB : médiane = 150.10- GB : médiane = 150.1033/mm/mm33 ( 36.10 ( 36.1033-520.10-520.1033/mm/mm33) )

- Hb < 10g/dl : - Hb < 10g/dl : 10 patients ( 12%) 10 patients ( 12%)

- Plaq > 800 000/mm- Plaq > 800 000/mm33 : 6 patients ( 7%) : 6 patients ( 7%)

* Caryotype* Caryotype : :

- Translocations complexes : 5 patients ( ch 4,17,11,15,21) - Translocations complexes : 5 patients ( ch 4,17,11,15,21)

- Anomalies surajoutées : 4 patients - Anomalies surajoutées : 4 patients

. Trisomie 8 : 2 patients . Trisomie 8 : 2 patients

. Dup X : . Dup X : 1 patient 1 patient

. Anomalie 1 : 1 patient . Anomalie 1 : 1 patient

Score pronostique de SokalScore pronostique de Sokal

- Faible : - Faible : 20 patients (25%) 20 patients (25%)

- Intermédiaire : 29 patients (37%) - Intermédiaire : 29 patients (37%)

- Élevé : - Élevé : 28 patients (36%)28 patients (36%)

METHODES (1)METHODES (1)

Étude rétrospective : Juin 2002-Août 2006Étude rétrospective : Juin 2002-Août 2006

Traitement : Glivec : 400mg/jTraitement : Glivec : 400mg/j

Le délai médian de prescription du Glivec : Le délai médian de prescription du Glivec :

9mois (1à 180 mois ) 9mois (1à 180 mois )

Délai > 1 an : 45 % des patientsDélai > 1 an : 45 % des patients

Suivi Médian : 32 mois (8 à 57mois)Suivi Médian : 32 mois (8 à 57mois)

METHODES (2)METHODES (2) Évaluation de la réponse : Évaluation de la réponse :

- Réponse hématologique à 03mois - Réponse hématologique à 03mois

RHC : Hémogramme : GB < 1010RHC : Hémogramme : GB < 101033/mm/mm33

Plq < 450 10Plq < 450 1033

SPM : 0SPM : 0

- Réponse cytogénétique : 6 mois-12 mois - Réponse cytogénétique : 6 mois-12 mois

RCM : RCC : Chr ph+ : 0%RCM : RCC : Chr ph+ : 0%

RCP : Chr Ph+ : 1 à 35%RCP : Chr Ph+ : 1 à 35%

RCm : Chr ph+ : 36-95 %RCm : Chr ph+ : 36-95 %

Échec : Chr ph(+) > 95 %Échec : Chr ph(+) > 95 %

- Réponse moléculaire : - Réponse moléculaire :

. Méthode quantitative ( à partir de 12 mois) . Méthode quantitative ( à partir de 12 mois)

. RMM : réduction de + 3 log de la charge tumorale. RMM : réduction de + 3 log de la charge tumorale

METHODES (3)METHODES (3) La survie sans événement : La survie sans événement :

Événement : Progression ou rechute Événement : Progression ou rechute

Les résultats globaux Les résultats globaux

Les résultats selon les facteurs pronostiques: Les résultats selon les facteurs pronostiques:

Facteurs préthérapeutiques : Facteurs préthérapeutiques :

- Le délai de prescription du Glivec - Le délai de prescription du Glivec

- Le score de Sokal - Le score de Sokal

Facteurs thérapeutiques : Facteurs thérapeutiques :

La réponse hématologique et cytogénétiqueLa réponse hématologique et cytogénétique

LES RESULTATSLES RESULTATS

LA TOXICITE DU GLIVECLA TOXICITE DU GLIVEC

LA TOXICITE DU GLIVEC LA TOXICITE DU GLIVEC

Toxicité hématologique : grades 3-4Toxicité hématologique : grades 3-4

- Neutropénie : 5 patients- Neutropénie : 5 patients

- Anémie : 3 patients - Anémie : 3 patients

- Thrombopénie : 2 patients - Thrombopénie : 2 patients

(Ménorragie)(Ménorragie)

Toxicité extra hématologique : Toxicité extra hématologique :

- Œdème périorbitaire : - Œdème périorbitaire : 20 patients 20 patients

- Vomissements – nausées : - Vomissements – nausées : 10 patients 10 patients

- Myalgies : - Myalgies : 3 patients 3 patients

- Éruption cutanée : - Éruption cutanée : 2 patients 2 patients

- Crampes musculaires : - Crampes musculaires : 1 patient 1 patient

- Arthralgies : - Arthralgies : 1 patient 1 patient

LA REPONSE THERAPEUTIQUELA REPONSE THERAPEUTIQUE

LA REPONSE HEMATOLOGIQUE A 3 MOISLA REPONSE HEMATOLOGIQUE A 3 MOIS

RHC = RHC = 90%90% RHC 6 mois = 95% RHC 6 mois = 95%

Délai Délai Sokal Sokal

RHC RHC

à 3 mois à 3 mois

Délai< 1 anDélai< 1 an Délai>1 an Délai>1 an Sokal faible Sokal faible Sokal interméd. Ou Sokal interméd. Ou élevé élevé

93%93% 85%85% 100%100% 87%87%

P = 0.2 P = 0.2

REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOISREPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS

Résultats globaux : Résultats globaux :

RCM : RCM : 56%56%

RCC : 29 % RCC : 29 %

RCm : 9.5 % RCm : 9.5 %

Échec : Échec : 34%34%

LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOISLA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS

Délai de prescriptionDélai de prescription Sokal Sokal

RCM RCM

à 6 mois à 6 mois

Délai< 1 anDélai< 1 an Délai>1 an Délai>1 an Sokal faible Sokal faible Sokal interméd. Ou Sokal interméd. Ou élevé élevé

78%78% 31%31% 65%65% 49%49%

P = 0.005 P = 0.3

REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOISREPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOIS

RCM : RCM : 63%63%

RCC : 57 % RCC : 57 %

RCm : 6 % RCm : 6 %

Échec : Échec : 25%25%

LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOISLA REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOIS

Délai de prescriptionDélai de prescription Score de Sokal Score de Sokal

RCMRCM

à 12 à 12 mois mois

Délai< 1 anDélai< 1 an Délai>1 an Délai>1 an Sokal faible Sokal faible Sokal interméd. ou Sokal interméd. ou élevé élevé

84%84% 46%46% 77%77% 51%51%

P = 0.001 P = 0.1

LA REPONSE MOLECULAIRELA REPONSE MOLECULAIRE

63 patients évaluables : 63 patients évaluables :

RMM : 26 patients RMM : 26 patients ( 41 %)( 41 %)

Délai 3 Délai 3 72 mois 72 mois

Délai médian : 12 mois Délai médian : 12 mois

Résistances primaires : 12 patients Résistances primaires : 12 patients

Résistances secondaires : 3 patients Résistances secondaires : 3 patients

LA SURVIE SANS EVENEMENTLA SURVIE SANS EVENEMENT

Temps en mois

60

54

48

42

36

30

24

18

12

6

0

Surv

ie c

um

ulé

e s

ans é

vénem

ent

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE HEMATOLOGIQUEREPONSE HEMATOLOGIQUE

Temps en mois

60

54

48

42

36

30

24

18

12

6

0

Su

rvie

cu

mu

lée

sa

ns

évé

ne

me

nt

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

RH 3 mois

Réponse

Pas de réponse

P = 0,1

LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOISREPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS

Temps en mois

60

54

48

42

36

30

24

18

12

6

0

Su

rvie

cu

mu

lée

sa

ns

évé

ne

me

nt

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

RC 6 mois

Echec

Non RC

RC

P = 0,01

LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOISREPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS

Temps en mois

60

54

48

42

36

30

24

18

12

6

0

Su

rvie

cu

mu

lée

sa

ns

évé

ne

me

nt

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

RC 6 mois regroupée

RC complète ou

RC partielle

Echec

P = 0,004

LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOISREPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOIS

Temps en mois

60

54

48

42

36

30

24

18

12

6

0

Su

rvie

cu

mu

lée

sa

ns é

vé

ne

me

nt

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

RC 12 mois regroupée

RC incomplète ou

échec

RC complète

P< 0.001

LA SURVIE SANS EVENEMENT LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LE SCORE DE SOKALSELON LE SCORE DE SOKAL

Temps en mois

60

54

48

42

36

30

24

18

12

6

0

Su

rvie

cu

mu

lée

sa

ns

évé

ne

me

nt

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Score de Sokal

Mauvais

Intermédiaire

Bon

LA SURVIE SANS EVENEMENT LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LE SCORE DE SOKALSELON LE SCORE DE SOKAL

Temps en mois

60

54

48

42

36

30

24

18

12

6

0

Su

rvie

cu

mu

lée

sa

ns

évé

ne

me

nt

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Score de Sokal

Intermédiiare ou

mauvais

Bon

P = 0.1

COMMENTAIRES ICOMMENTAIRES I

Étude rétrospective Étude rétrospective

Série hétérogène Série hétérogène

Monitoring de la réponse : Très variable Monitoring de la réponse : Très variable

Analyse très difficile des résultats Analyse très difficile des résultats

COMMENTAIRES IICOMMENTAIRES II

Toxicité acceptable Toxicité acceptable

- Les oedèmes - Les oedèmes 58% des cas 58% des cas

- Les crampes musculaires - Les crampes musculaires 40% des cas 40% des cas - Rash cutané Rash cutané 37 % des cas 37 % des cas

Toxicité hématologique : Toxicité hématologique :

- Neutropénie - Neutropénie 15% des cas15% des cas

- Thrombopénie - Thrombopénie 8 % des cas 8 % des cas - Anémies Anémies 3% des cas 3% des cas

Toxicité hépatique : Toxicité hépatique :

- Cytolyse - Cytolyse 17 % des cas 17 % des cas

COMMENTAIRES IIICOMMENTAIRES III

Toxicité : 1Toxicité : 1èreère année du traitement année du traitement

Contrôle régulier de l’hémogramme et des Contrôle régulier de l’hémogramme et des

enzymes hépatiques enzymes hépatiques

Toxicité gonadique ? Toxicité gonadique ?

Effet tératogène ? Effet tératogène ? Contraception Contraception

systématique systématique

Évolution clonale Évolution clonale

COMMENTAIRES IVCOMMENTAIRES IV

La réponse hématologique : comparable à la La réponse hématologique : comparable à la

littérature > 90% littérature > 90%

La réponse cytogénétique La réponse cytogénétique

La réponse moléculaire La réponse moléculaire

Très difficiles à analyserTrès difficiles à analyser

Série hétérogène – délai de suiviSérie hétérogène – délai de suivi

COMMENTAIRES VCOMMENTAIRES V

Le suivi sous GlivecLe suivi sous Glivec

Hémogramme Hémogramme Caryotype Caryotype médullaire médullaire

Q-PCR Q-PCR

DiagnosticDiagnostic Toutes les Toutes les semaines semaines

Avant Avant traitement traitement

Avant Avant traitement traitement

RHCRHC Toutes 2-4 Toutes 2-4 semaines semaines

Tous les 3 moisTous les 3 mois Tous les 3 moisTous les 3 mois

RCC RCC Toutes les 4-6 Toutes les 4-6 semaines semaines

Tous les 12-18 Tous les 12-18 mois mois

Tous les 3 mois Tous les 3 mois

RMMRMM Toutes les 6 Toutes les 6 semaines semaines

Tous les 12 – Tous les 12 – 18 mois 18 mois

Tous les 3 Tous les 3 mois mois

COMMENTAIRES VICOMMENTAIRES VI

Définition des réponses au GlivecDéfinition des réponses au Glivec ÉchecÉchec : - Absence de RHC à 03 mois ( 2%) : - Absence de RHC à 03 mois ( 2%)

- Absence de RCm à 6 mois - Absence de RCm à 6 mois - Absence de RCM à 12 mois - Absence de RCM à 12 mois - Absence de RCC à 18 mois - Absence de RCC à 18 mois

Réponse Réponse suboptimalesuboptimale : - Absence de RCM à 6 mois : - Absence de RCM à 6 mois - Absence de RCC à 12 mois - Absence de RCC à 12 mois

Réponse Réponse optimaleoptimale : - RCC à 6 mois : - RCC à 6 mois - RMM à 12 mois - RMM à 12 mois

Résistance secondaireRésistance secondaire : - Perte d’une RHC : - Perte d’une RHC - Perte d’une RC ( - Perte d’une RC ( de 30 % de 30 %

des des métaphases ph + ) métaphases ph + ) - - Transcrit bcr-abl Transcrit bcr-abl

COMMENTAIRES VIICOMMENTAIRES VII

Les facteurs pronostiquesLes facteurs pronostiques

Les facteurs pré thérapeutiques :Les facteurs pré thérapeutiques :

-Les anomalies cytogénétiques surajoutées-Les anomalies cytogénétiques surajoutées

Phase d’accélération Phase d’accélération

- Le score de Sokal- Le score de Sokal

- La sensibilité intrinsèque à l’Imatinib :- La sensibilité intrinsèque à l’Imatinib :

IC 50 IC 50 imatinib imatinib ( Imatinib) nécessaire à l’inhibition de 50%( Imatinib) nécessaire à l’inhibition de 50%

l’activité bcr-abl Kinase ( in vitro) l’activité bcr-abl Kinase ( in vitro)

COMMENTAIRES VIIICOMMENTAIRES VIII

Les facteurs pronostiquesLes facteurs pronostiques

La réponse précoce au traitement +++ La réponse précoce au traitement +++

- La réponse hématologique à 3 mois - La réponse hématologique à 3 mois

- La réponse cytogénétique - La réponse cytogénétique

- La réponse moléculaire - La réponse moléculaire

CONCLUSIONCONCLUSION Imatinib à 400mg/j : traitement standard de la LMC ?Imatinib à 400mg/j : traitement standard de la LMC ?

Plusieurs questions :Plusieurs questions :

1- Place de l’imatinib à 600-800mg d’emblée chez certains patients 1- Place de l’imatinib à 600-800mg d’emblée chez certains patients à haut risque ?à haut risque ?

2- Faut-il arreter l’imatinib en cas de résistance ? 2- Faut-il arreter l’imatinib en cas de résistance ?

3- Traitement des résistances ? 3- Traitement des résistances ?

- allogreffe de MO - allogreffe de MO

- - des doses de l’Imatinib des doses de l’Imatinib

- Association avec IFN ou arac - Association avec IFN ou arac

- Autres antityrosines kinases- Autres antityrosines kinases