FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques

le temps est venu…!

Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACPMédecine Interne

Sherbrooke mars 2014

1 World Health Organization. 2004; 2 Heart and Stroke Foundation of Canada press release. 2008; 3Canadian Stroke Network http://www.canadianstrokenetwork.ca/index.php/about/about-stroke/

• Globalement1: - 3ième cause décès et cause principale d’invalidité - 15 millions ACV/Année

• 5 millions décès• 5 millions invalides permanents

• Canada2:

- 50,000 ACV (un toutes les 10 minutes)- 14,000 décès ACV (3ème cause la plus fréquent

- $2.7 milliards/année3

+/- 80% AVC sont ischem.1

. : 88% AVC sec. à FA 7 sont ischémiques 1Heart and Stroke Foundation 7 McGrath et al. Stroke 2012; 43: 2048-2054;

FA > 80 ans: Prévalence 8.8% Cause ACV 23.5%

Stroke 1991;22:983-988

Appendice auriculaire: 90 % des embolies

Ernst G et al. Anat Rec 1995;242:553-561

Pâle: ACV toutes étiologiesFoncé: ACV cardio-emboliques

1. Stroke 1997;28:1367-1374 2. Gladstone DJ et al. 2009;40:235-240

WARFARINE vs AAS AAS vs PLACEBO

CESSÉ PRÉMATURÉMENT APRÈS 1.28 ANSACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903-12

Aboutissement primaire: Embolie systémique, ACV, IM , Décès CV

0.10

0.08

0.06

0.04

0.02

0

RR=1.44 (1.18-1.76), p=0.0003

Clopidogrel+aspirin

Warfarine

Cu

mu

lati

ve h

azar

d r

ate

s

Années0 0.5 1.0 1.5

FA: Warfarine vs AAS + Clopidogrel

Gladstone DJ, et al. Stroke 2009;40:235-240

Hospitalisation

PREMIER ICT - ACV

(N=597)

Hospitalisation

DEUXIÈME ICT - ACV (N=323)

(Registre: Canadian Stroke Network)

Pas ACO 2 Antiplaquettaires 1 Antiplaquettaire Warfarine thérapeutique Warfarine sous thérapeutique

HIC = hémorragie intracrânienneRIN = rapport international normalisé

1. Hylek EM et al. Ann Intern Med. 1994;120:897-902;2. Hylek EM et al. N Engl J Med. 1996;335:540-546

Lien entre les événements cliniques et l’intensité du RIN

AVC isch.HIC

Margethérapeutique

RISQUEHÉMORRAGIQUE

RISQUEEMBOLIQUE

BALANCE DÉCISIONNELLEBALANCE DÉCISIONNELLE

(ESC 2010)

(Risque Modéré: 3-5%/année)

Risque ACV (%/année)Score RisqueScore Risque

0 ≤ 0.5% bas1 1.3% mod.2 2.2% élevé3 3.2%4 4.0%5 6.7%6 9.8%7 9.6%8 6.679 15.2%

RE: ≤0.5% ˂1.5% ≥ ? %

CHA2DS2-VASc

RE: ≤0.5% ˂1.5% ≥ ? %

RISQUEHÉMORRAGIQUE

RISQUEEMBOLIQUE

BALANCE DÉCISIONNELLE

WARFARINE: Risque saignement

20072007

Consensus ESC Août 2010

>160

Cirrhose-HCCr>200

TTR<60%

Facteurs dans CHADS

Pisters R, et al. Chest. 2010;138:1093-1100.

HAS-BLED Score

Annual Approximate Bleeding Risk On Warfarin (%)

1.13%

0

2

4

6

8

10

12

0 1 2 3 4 ≥ 5

1.02%1.88%

3.74%

10%

8.7%

Bleeding Risk on Warfarin as Calculated withHAS-BLED Scoring System

20

Score ≥ 3: haut risque hémorragique

Risque saignement annuel avec W %

Morbidité-Mortalité associée à saignement est moindre qu’un AVC

HAS-BLED

CHADS2 Fréquence Thérapie

Bas Élevé infréquent Anticoagulation

Bas Bas < 20% ASA ou rien

Élevé Bas Rare ASA ou rien

Élevé Élevé Fréquent Anticoagulation habituel

Suivi plus serréDiminuer dose ACOÉviter ass. antiplaquettairesConsidérer IPP

Nutescu EA, et al. Cleve Clin J Med 2005;72 Suppl 1:S2-6

Ant. vit. K

XII

XI

IX

VIII VII

X

V

Activation Tissulaire

IIFibrinogène Caillot Fibrine

Inh. Fact. IIa

Inh. Fact. Xa

Système extrinsèqueSystème Intrinsèque

Activation Plaquettaire

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51.Connolly SJ et al; N Engl J Med 2011;363(19):1875-6. (updated)

Dabigatran150 mg BID

WarfarinDabigatran110 mg BID

%/yr

0

0.5

1.0

2.0

3.0

1.5

2.5

3.5

2.87%

3.32%3. 57%

p=0.003 (sup)RRR 20%

p=0.32 (sup)RRR 7%

18,113 patients avec ≥ 1 FR (CHADS2 score moyen: 2.1)

34% RRR for 150 mgp<0.001 NI

0.00

0.02

0.04

0.03

0.05

0.01

Mois0 6 12 18 24 30

Warfarin

Dabigatran150 mg

Dabigatran110 mg

ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures

23

Patel MR et al, NEJM 2011. 365(10):883-91.

14,264 patients avec ≥ 2 FR(CHADS2 score moyen: 3.5)

%/yr

0

1

2

3

4

Rivaroxaban Warfarin

3.6% 3.4%

P=0.58p<0.001 for non-inferiority

21% RRR

Jours randomisation

2.1%/an

2.4%/anRivaroxaban

Warfarin

0

1

2

3

4

5

6

Cum

ulati

ve E

vent

Rat

e (%

)

120 240 360 480 600 720 8400

24

ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures

Granger et al. N Engl J Med 2011

18,201 patients avec ≥ 1 FR(CHADS2 score moyen 2.1)

P=0.01

21% RRRCum

ulati

ve E

vent

Rat

e (%

)

Months

2.13%

3.09%

p<0.0011.27%/yr

1.60%/yr

Apixaban

%/yr

0

1

2

3

4

Warfarin0

1

2

3

4

0 6 12 18 24 30

Apixaban

Warfarin

25

ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures

Rely Dabi. 110 2.83%/an Warf. 3.57%/an Dabi. 150 3.38%/an

Rocket Rivarox. 3.6%/an Warf. 3.4%/an

AristotleAristotle Apix. 2.13%/an Warf. 3.09%/an

FDA Mini-

Sentinel1

INESSS2

(aucune statistique)

Registre danois3

Post-homologation – Registre danois4

Military Healthcare5

Saignement majeur ↔ (tous les

saignements)↔

↔ ↑ (tous les saignements)

Sans Avec AVK AVK

Hémorragie intracrânienne ↓ ↓ ↓

Saignement gastro-intestinal ↓ ↓ ↔

(110 150)↑

Infarctus du myocarde ↓ ↓

Décès ↔ ↓(110 150)

↓

• Présentement, des données de registre d’envergure ne sont disponibles que pour le dabigatran• Bases de données d’observation comparant le dabigatran à une dose ajustée de warfarine :

FDA: Food & Drug Administration; INESSS: Institut National d’Excellence en Santé et en Services Sociaux;

**REMARQUE : La méthodologie de collecte des données en contexte réel n’est pas aussi rigoureusement contrôlée que pour les études cliniques. Il faut donc considérer ces limites dans l’évaluation des données et interpréter les conclusions avec précaution.

1. Southworth et al NEJM 2013, 368:1272; 2. Tremblay . INESSS March 2013 INESSS_Portraitdusage_Dabigatran.pdf; 3. Larsen et al, JACC 2013 (ePub); 4. Sorensen et al BMJ Open 2013, 3:1; 5. Thelus et al Circulation 2012, 126:A14877 (Abstract)

Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 2011

CYP3A4: cyt.P450 3A4; P-gp: P-glycoprotein,

tmax:, time to reach maximum plasma concentration

Dose - Population Cmin Rapport Cmin:Ki

20 mg qd - population des patients atteints de FA2

73,4 nM 184

20 mg qd - population des patients atteints de TVP2

58,5 nM 146

10 mg qd – population évaluable pour la SG3

20,9 nM 52

Ki rivaroxaban pour le FXa humain = 0,4 nM1

Ki = concentration nécessaire pour entraîner la moitié de l'inhibition maximale.

Cmin = concentration plasmatique 24 heures après la prise

1. Perzborn et coll. Arterioscler Thromb Vasc Biol. mars 2010;30(3):376-812. Mueck et coll. Clin Pharmacokinet 2011;50(10):675-6863. Mueck et coll. Thromb Haemost 2008;100:453–461

Cmin

La Cmin est au moins 50 fois supérieure à la Ki, par conséquent l'administration uniquotidienne offre nettement une activité pharmacologique pendant tout l'intervalle posologique de 24 heures

Cmax

Tmax

*

* Valeurs arbitraires, figure utilisée à des fins de démonstration uniquement

Con

cent

ratio

n pl

asm

atiq

ue

Heures

Le Rivaroxaban et l’Enoxaparin ont un effet similiaire sur l’activité anti Xa

Adapted from Kubitza et al., ISTH 2005; Lovenox Product Monograph, 2010

An

ti-F

ac

tor

Xa

ac

tiv

ity

(ch

ang

e fr

om

bas

elin

e; n

g/m

L e

no

xap

arin

) Rivaroxaban

Enoxaparin

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0

1

2

3

4

Time (hours)

L’Enoxaparin a une demie-vie de 4-7 hours et peut être administrée OD ou BID

CCS 2012

“…we suggest…that…most patients should receive dabigatran, rivaroxaban or apixaban

in preference to warfarin...”

ACCP 2012

“…we suggest dabigatran 150 mg bid rather than adjusted-dose VKA therapy…(2B)”.

You JJ, et al. Chest 2012; 141: e531S-575SSkanes AC, et al. Can J Cardiol 2012; 28: 125-136

ESC 2012

“One of the new OACs, either a DTI or an oral fXa inhibitor should be considered rather than dose-adjusted VKA…for most

patients (IIaA)”

AHA/ASA 2012

“Warfarin (1A), dabigatran (1B), apixaban (1B) and rivaroxaban (IIaB) are…indicated

for the prevention of…stroke in…non-valvular AF…”

Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012 (On line)Furie KL, et al. Stroke 2012 (On line)

Âge >75 ansPetit poids (60 kg) Insuffisance Rénale

MCAS stable/instable

Péri-opératoire

Patients déjà anticoagulés

Sélection doses réduites:Petit Poids < 60 kg

Patients Âgés > 75 ans

Ins. Rénale stade III Cl.Cr: 30 – 50

Dabigatran: 150 110 mg bid

Rivaroxaban: 20 15 mg die

Apixaban: 5 2.5 mg bid

Âge >75 ansPetit poids (60 kg) Insuffisance Rénale

MCAS stable/instable

Péri-opératoirePatients déjà anticoagulés

Warfarine SANSSANS AAS !

« Adding Aspirin to VKA does not reduce the risk of stroke or vascular event (including myocardial infarction), but substantially increases bleeding events. »

ESC Septembre 2010

Triple Rx: Triple Rx:

AAS + Clopidogrel

+ACO

W favorisée?

Risque si ACO continué ou cessé?

Efficacité et sécurité d’une thérapie de Relais (HBPM).

Biopsie peau Extractions dentaires Cataractes

Pacemakers Endoscopies (soc. Américaine Endoscopie)

Évidences provenant de patients en dehors de la période périopératoire

Méta-analyse: 34 études 12000 patients Chx élective Avec ou sans Thérapie de Relais

(HBPM surtout, beaucoup d’hétérogénéité)

Pas de bénéfice: 0,9% vs 0,6%

Saignements: 3-5 x plus fréquents

Circulation 2012: Siegal

Tafur, J Thromb Haemost 2012

Douketis CHEST 2012

ACP guidelines 2012ACP guidelines 2012

ACP guidelines 2012

Risque hémorragique

STANDARD ÉLEVÉ

Reins normaux: 1 jour 2 jours (2 - 3 demi-vies)

Ins. rénale (X2): 2 jours 4 jours (4 - 5 demi-vies)

(cl 30 -50) Chx urgente?

Retarder la chx à 12 hres post dernière dose de Dabigatran si possible

Possibilité de faire TT ou PTT pour déterminer effet résiduel avant chirurgie

Risque hémorragique: STANDARD ÉLEVÉ

1 jour 2 - 3 jours.. 1 jour 2 - 3 jours.. Pas de relais héparine Action rapide (Tmax +/- 2 hrs)

Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.

Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.

CCS 2012CCS 2012

HÉMORRAGIE MAJEURE:

Prothrombinase

+

Antidote

Prothrombin

Thrombin

+

Inactive prothrombinase

FXa Inhibitor-Antidote Complex

INR élevé

Antidote disponible!

- Vitamine K – 5-10 mg, IV vs. po ET - Prothrombin Complex Concentrate (PCC)

OU - Plasma frais congelé – 15cc/kg (3-4 unités)

Prothrombinase

+

Antidote

Prothrombin

Thrombin

+

Inactive prothrombinase

FXa Inhibitor-Antidote Complex

PCC: Prothrombin Complex Concentrate (Dérivé plasma humain stérilisé de pathogènes)

Facteurs II, VII, IX, X Protéines C, S (héparine)

Effet sur INR: IMMÉDIAT - DURE 6 HRS

Prothrombinase

+

Antidote

Prothrombin

Thrombin

+

Inactive prothrombinase

FXa Inhibitor-Antidote Complex

PCC: Sécurité

-Ne contient pas de facteurs activés

-Incidence thromboses post PCC: 1.5% (Leissinger 2008), 3.6% (Song 2010), 6.8% (Varga 2010)

- Autres considérations: Patients à haut risque de thrombose Anticoagulation rapidement renversée

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