GESTION VIROLOGIQUE DE L’ECHEC

Dr Catherine TAMALETFédération de Microbiologie Hospitalière

Hôpital de la TimoneURMITE CNRS-IRD UMR 6236

Marseille

Echec : Définitions• Recommandations Françaises(1 )

– Non réponse au traitement: Réduction de la Charge virale plasmatique < 1 log 1 mois après l’initiation du traitement.

– Echec primaire: Persistance d’une charge virale plasmatique détectable (>50 copies) 6 mois après l’instauration du 1er traitement.

– Echec secondaire: Rebond de la charge virale plasmatique > 50 copies après une période de succès virologique.

• Recommandations Américaines(2 )DHHS (29/01/08): CV>400 cp à S24 ou CV >50 cp à S48 ou rebond de la virémie après une période d’indétectabilité.

(1) Recommandations du groupe d’experts, Yéni P et al. Flammarion 2006; (2) http//www.aidinfo-nih.gov

Nombre de Patients en situation d’échecs

1. Cohorte Anglaise (22.217 pts): CV > 500 copies ds les 6 mois suivant l’initiation du TRT:

1995-96: 42% 2002-2003: 17 % (May MT et al., Lancet 2006;368:451-58)

2. CV > 50 copies/ml :ARTEMIS (sujets naifs): 21 % à 33 % des patients (CLumeck et al. EACS

2007) CASTLE (sujets naifs): 28 % des patients (Molina JM et al., CROI 2008)

3. NADIS (données 2007) : 8622 patients sous traitement: CV > 50 copies/ml: 8622 patients sous traitement: CV > 50 copies/ml: 24 %24 %

4. CV >50 copies/ml à S 48 dans les derniers essais cliniques: 10 à 25% des patients naifs20 à 40% des patients prétraités (Walmsley S , CROI 2008).

Laboratoire de Virologie (CHU Timone)Distribution des titres d’ARN VIH-1

plasmatique (%) en 2007 N= 12.000 échantillons

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

AS40 <40 40-400 >400

38% des 12.000 CV plasmatiques de patients traités en 2007

> 40 cp/ml !

Conséquences d’une réplication virale persistante en présence d’antirétroviraux

• Sélection progressive de mutants résistants 1

• Réensemencement continu du réservoir latent 2

• L’épuisement du système immunitaire3,4

• Risque accru de transmission du VIH• Progression de la maladie VIH5,6,7

(1) Cozzi-Lepri et al., EACS 2005; Kantor et al., AIDS 2004; Lafeuillade et al., ICAAC 2004) 2 taoufik Med Therap 2002; Jones et al., J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 3Ho et al., Nature; 1995; 4 Wei et al., Nature 1995; 5 Cozzi-lepri et al., AIDS 2004; 6Lohse et al., ICAAC 2005; 7Karlsson et al., AIDS 2004

Gestion de l’échec précoceDéfinition: charge virale plasmatique détectable (>50 copies) 6 mois après l’instauration du 1er traitement.

Causes:

1) Pharmacologiques :Gestion: Dosages; adaptation et/ou modification thérapeutique; éducation thérapeutique; respect des doses, des horaires, et rythmes des prises…

2) Virologiques :

2a) Résistance primaire ?

2b) Mutants minoritaires ?

Impact de la résistance primaire sur la réponseau Traitement de la primo-infection

Évaluation de la réponse (seuil 400/ml) après traitement de PI• N=35 patients avec résistance génotypique

– 21 avec une résistance à 1 produit de leur traitement– 10 avec une résistance à 2 produits «– 4 avec une résistance aux 3 produits «

82%

63%

95%

38,6%

81%

34,6%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

M3 M6 INNTI

SauvageMuté

CHAIX ML, et al..Antivir Ther, 2007,12:1305-10

Population minoritaire mutées associées à la résistance aux INNTI et réponse au traitement

• Analyse rétrospective de patients traités ABC/3TC + EFV

• Génotype inclusion chez 69 pts en succès et 69 pts en échec

• PCR sélective très sensible montre la présence de mutations non détectées par géno standard

• Tous les patients avec populations minoritaires K102N, Y181C, or M184V mutées à l’inclusion sont en échec à M6 P=.005)

Johnson JA, et al. Antivir Ther. 2008; 11: S79

4Echec M 2

10K103N, Y181C, or M184V avec PCR sélective

3K103N, Y181C, or M184V avec génotype standard

2Echec M 4-6

2Echec M 2-4

2Jamais < 50 copies/mL

Mutations à l’inclusion et réponse virologiques, n

PREVENIR L’ECHEC PRECOCE

Agir sur la phase initiale de décroissance de la virémie:Molécules + puissantes ?Intensification ?Importance du niveau initial de virémie ?

• n = 124 patients traités par trithérapie avec IP• Réponse= CVpl < seuil ou ΔCVpl > 1,5 log à M3

• CVpl à J6 corrélée à CVpl à M1, M2 et M3– CVpl > 1.3 à J6 = 84 % de répondeurs à M3– CVpl < 0.7 à J6 = 99 % de non répondeurs à M3

Polis MA et al. Lancet 2001 ;358:1760-50

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0 Réponse à M3

0 2 4 6J

M1 M2 M3

Log

(HIV

-1 R

NA

[cop

ies/

ml])

5,04,54,03,5

Non Réponse à M3

-0,2

0-0

,14

-0,0

8-0

,02

0,04

0,10

0,16

0,22

0,16

0,28

0,34

0,40

0,46

0

5

10

15

20

25

Nb

patie

nts

Importance de la décroissance initiale rapide de la virémie Valeur prédictive de la CVpl précoce (J6)

sur la CV à M3

M184V

M184V

Intensification

Sélection de mutants résistants minoritaires lors de la décroissance de la virémie après un traitement initial

Cmin LPV/r <Cmin efficace

Metzner et al., AIDS; 2007:703-711

Mois

Molto et al. AVT 2006 ;11:47-51.

Intérêt virologique de l’Intensification précoce chez le sujet naif de traitement

Etude pilote: 16 Patients>10.000 copiesA: Groupe controle :LPV/r+TVD+EFVB: Groupe Intensification: LPV/r+TVD+EFV+T20

L’Enfuvirtide accélère la décroissance initiale de la virémieet accroit de 22% la puissance antivirale de la CT chez les sujets naifs.

Efficacité du RALTEGRAVIR sur les 1ere et 2e

phases de décroissance de la virémie

Raltegravir

Efavirenz

Murray et al. AIDS 2007; 21:2315-21

Virémies « faibles» persistantes sous traitement (40-1000 copies)

• Fréquence: 17% (Base Nadis , données 2007: 8622 patients sous TRT)

• # Blips : Accident réplicatif ponctuel : CV 50-400 c/ml puis < 50 c/ml au contrôle plutôt que des élévations cliniquement significatives de la Virémie)

Un blip: pas de conséquence (sur CD4, risque échec à 5 ans), pas d’intervention

• Causes: Pharmacologiques (PK, observance, puissance insuffisante, IA médicamenteuses…)

• Conséquences +++ sur la résistance

Sélection de mutations majeures sous virémie faible:Échec àABC+3TC+fosAPV/r

chez un patient naïf (SOLO)

Sax et al ICAAC 2005 Abstract H-1060

1 000 000

100 000

10 000

1 000

100

100 80 100 12020 40 60 140 160 180

50 copies/ml50 copies/ml

400 copies/ml

1 000 copies/ml

Semaines de traitement

Pro : M36IRT : None

Pro : M36I, M46I, I50VRT : M184I

Pro : M36I, M46I, I50VRT : M184V Pro : M36I, M46I, I50V

RT : L74V, M184V

**

* Switch to 908/r bid

Vira

l loa

d(c

opie

s/m

l)

CAT: modifier ou intensifier le TRT

Exemple d’ Intensification d’un traitement initial (avec EV) par l’ABC

334 354313

224

416 439

369

503447

542

427

679

776

618594

6,195,93 6,11 6,11

3,7

3,13

2,231,94

1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,61,6

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

juil-05 août-05

sept-05

oct-05 janv-06 févr-06 mai-06 août-06

déc-06 févr-07 avr-07 juil-07 oct-07 janv-08 mars-08

0

1

2

3

4

5

6

7

CD4CV log

TRT initial (M0): CBV +LPVr

TZV+LPVr à M10

GESTION DE L’ECHEC CHEZ LE PATIENT PRETRAITE

-Adapter en fonction du génotype de résistanceI.Situations favorables:

- Nouvelle molécule + ≥ 2 molécules actives- Rôle du T20: de novo ; recyclé.

II.Situations moins favorables: échec et <2 (ou <1) molécules actives:Evaluer les bénéfices/risques virologiques :

• Interruption Thérapeutique ?• Poursuivre le même traitement ?• Recyclage de molécules ?

I. Modalités les plus favorables d’utilisation de nouvelles molécules. Exemple: Essais BENCHMRK 1-2

- Résultats à S48 CV < 50 c/ml

Raltegravir + TO

Placebo + TO

Cooper DA, CROI 2008, Abs. 788 ; Steigbigel R, CROI 2008, Abs. 789

%

--

+-

-+

++

GlobalDarunavirEnfuvirtide

191 90 75 47 45 23 44 22 443 228

6069

8089

64

20

4757

68

34

0

20

40

60

80

100%

n

+ : utilisé pour la première fois, - : non utilisé

158 68 166 92 112 65 443 228Global≥ 2 1 0

7567

45

6459

37

3

34

0

20

40

60

80%

nSSG

443 228156 76287 152139 75167 82136 71

CD4/mm3 à J0 ARN VIH (c/ml) à J0

80 7667

50

73

4864

44 39

20

43

16

34

0

20

40

60

> 5 log10≤ 5 log10≤ 5050-200> 200 Globaln

CV < 50 c/ml à S48 selon ARV du TO CV < 50 c/ml à S48 selon SSG du TO

SSG = Score de Sensibilité Génotypique

CV < 50 c/ml à S48 selon CD4 et CV

II. Situations d’échecs moins favorables:Echec avancé, peu d’options disponibles (<2

molécules actives)

1) Interrompre le TRT : non recommandé (Ghosn J et al., AIDS 2005, 19:1643–1647.)

2) Poursuivre le même TRT? (Bénéfice immuno-virologique et clinique)

3) Maintien ou recyclage des classes de médicaments ayant une activité résiduelle ou une efficacité sur la capacité réplicative démontrée? ( Activité résiduelle: NRTIs; T20. Fitness: 3TC, IP/r)

II.1) Maintien d’un Traitement inefficaceRecyclage de molécules

-Activité résiduelle (NRTIs, T20)- Maintien des “bonnes”

mutations (M184V..)- Effet sur la fitness (3TC;IP/r)- Progression clinique ralentie

- Accumulation de nouvelles mutations- Résistance croisée++-Options TRP futures

POUR CONTRE

Castagna A, et al. AIDS 2006,20:795-803

Mea

n C

hang

e in

HIV

Mea

n C

hang

e in

HIV

-- 1 1

RN

A (l

ogR

NA

(log

1010co

pies

/co

pies

/ mL

mL )) SemainesSemaines

Mea

n C

hang

e in

CD

4+

Mea

n C

hang

e in

CD

4+

Cel

l Cou

nt (c

ells

/mm

Cel

l Cou

nt (c

ells

/mm

33 ) )

Diminution moyenne des CD4 (ITT)Augmentation moyenne de CV (ITT)

3TC3TC TITI

• Par rapport au bras interruption de traitement, 3TC seul (via la M184V) s’accompagne :– D’une capacité réplicative ralentie– De l’absence de sélection de nouvelles mutations– Resensibilise à AZT, d4T, TDF

SemainesSemaines

0044 1212 2424 3636 4848

p p = 0,0015= 0,0015

0,50,5

1,01,0

1,51,5

2,02,0

--300300

44 1212 2424 3636 4848

p p = NS= NS

--200200

--100100

00

3TC3TC TITI

II.3)Bénéfice immunovirologique du maintien de la 3TC seul vs interruption de traitement chez des

patients en échec de HAART avec 3TC

II.4) Activité résiduelle des NRTI, IP et ENF

1) NRTIs: Les conserver (activité résiduelle~0.6 log)1; 3TC ~0.5 log+ réduction fitness)2

2) Enfuvirtide: Activité résiduelle ~ 0.2 log3 + effet potentiel sur gain de CD4 via mutations V38A et N140I ? (3,4) bien que controversé (5)

3) IP/r: stabilisent CV et CD4 (fitness)4) Ne pas maintenir les NNRTI (pas d’AR)

Évol

utio

nde

s C

D4

(/mm

3 )Év

olut

ion

AR

N-V

IHpl

(Log

10/m

l)

Semaines après interruptionÉvol

utio

n de

s C

D4

(/mm

3 )Év

olut

ion

de l’

AR

N-V

IH (l

og10

/ml)

Arrêt IPArrêt NRTI

Arrêt ENF

Deeks S et al. J Infect Dis. 2005 Nov 1;192:1537-44; Deeks S et al. J Infect Dis. 2007,195: :387-91

CONCLUSIONS1. Ne pas laisser évoluer une virémie même faible (réensemencement desréservoirs; sélection continue des mutations…)

2. Ne pas attendre: Modifier ou intensifier précocément un traitementinsuffisant ou inadapté.

3. Chez le patient prétraité: L’idéal: 1 nouvelle molécule + 2 molécules actives

4. Adapter en fonction du génotype et si ≤1 molécule active: recycler les molécules avec activité résiduelle potentielle , maintenir 3TC (effets « bénéfiques » de la mutation M184V sur la CR).

5. En cas d’absence de mutations sous traitement efficace: rechercher mutants minoritaires; mutations en dehors de gènes d’intérêt (RNAse H; domaine de connexion; Gag, sites de clivage; gp 120…) : Ces recherches ne font pas encore partie de la pratique courante.