Guide pratique du diabète || Quelle enquête étiologique ?

Quelle enquête étiologique ?

� L’enquête étiologique se fonde essentiellement sur les données de la clinique. L’évolution pondérale reflète fidèlement l’insulinosécrétion.

� Diabète insulinodépendant cétosique, diabète non insulinodépendant avec surcharge pondérale, diabète secondaire à une pancréatite calcifiante éthylique, représentent plus de 90 % des diabètes observés en France… Restent les formes atypiques justifiant une exploration spécialisée.

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Une fois le diagnostic fait, il importe de reconnaître le type du diabète. En effet, l’hyperglycémie chronique n’est qu’un signe biologique relevant de nombreuses causes. Depuis des décennies, on s’efforce de démembrer le diabète selon l’étiologie.

Différentes causes de diabète

Diabètes pancréatiquesl Pancréatectomie totalel Cancer du pancréasl Pancréatite chronique calcifiante éthyliquel Diabètes tropicauxl Hémochromatosel Mucoviscidosel Pancréatites exocrines auto-immunes récemment individualisées

Diabètes endocriniensl Acromégaliel Hypercorticismel Phéochromocytomel Hyperthyroïdiel Hyperaldostéronismel Glucagonomel Somatostatinome

12 Guide pratique du diabèteètete

Diabètes iatrogènesl Corticoïdesl 2-Stimulants (Salbutamol)l Diurétiques thiazidiquesl Œstrogènes de synthèsel Progestatifs dérivés norstéroïdesl Pentamidine (Lomidine®)l Diazoxide (Proglicem®)l Antirétroviraux, en particulier inhibiteurs de la protéase dans le traitement du

sidal Neuroleptiques, en particulier antipsychotiques de 2e générationl Immunosuppresseurs, anticalcineurines (cyclosporine A et tacrolimus)

Hépatopathies cirrhogènesInsuffisance rénale sévèreDiabète avec acanthosis nigricans sans obésitél Type A : déficit en récepteursl Type B : anticorps antirécepteursl Type C : défaut post-liaison au récepteur

InsulinopathiesDiabète MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)Diabète avec surdité (hérédité maternelle) diabète mitochondrial

Les données cliniques essentielles pour le diagnostic étiologiquen L’âge du patient.n Son poids et son histoire pondérale.n La répartition des graisses appréciée par la mesure du périmètre abdominal.n L’existence éventuelle d’une cétonurie.n L’hérédité familiale de diabète.n Les antécédents personnels de maladie auto-immune, notamment thyroïdienne.n Les antécédents de diabète gestationnel ou d’accouchements de « gros

bébés » (poids de naissance supérieur à 4 kg à terme ou supérieur au 90e percentile quel que soit le terme).

n La notion de glycémie déjà trouvée un peu élevée dans les années précédentes.n L’association éventuelle à une hypertension artérielle essentielle ou à une

hyperlipidémie avec hypertriglycéridémie.n La prise de médicaments potentiellement diabétogènes : corticoïdes, bien sûr,

sous toutes leurs formes, notamment infiltrations articulaires, mais aussi pom-mades dont l’usage n’est pas toujours signalé spontanément par le patient ; pilule œstro-progestative ; diurétiques thiazidiques, etc.

4. Quelle enquête étiologique ? 13

Diabète et corticoïdesLes corticoïdes favorisent la survenue d’une hyperglycémie en augmentant la néo-glucogenèse hépatique, en diminuant le transport intramusculaire du glucose et en favorisant l’hypertriglycéridémie. Au long cours, ils semblent diabétogènes car ils favorisent l’insulinorésistance en diminuant la masse musculaire et en augmen-tant la graisse viscérale. De plus, ils provoquent une carence insulinosécrétoire.La survenue d’un diabète dépend toutefois :l de la dose de corticoïdes (et ce quel que soit leur mode d’administration) ;l de l’âge du patient (on comptabilise environ 20 % de diabètes cortico-induits

lors de la prescription de corticoïdes après l’âge de 50 ans) ;l d’une prédisposition génétique et/ou métabolique.Le profil glycémique est souvent caractérisé par une glycémie à jeun normale ou peu élevée (témoignant d’un contrôle satisfaisant de la production hépatique de glucose par l’insulinosécrétion résiduelle) et une glycémie post-prandiale très élevée (en raison de l’insulinorésistance musculaire majeure).La prescription de corticoïdes doit s’accompagner d’un dosage systématique des glycémies à jeun et post-prandiale avant et 10 jours après le début du traitement. Le malade doit être averti du risque et de la nécessité d’éviter les apports glucidiques massifs (Coca-Cola®, sodas, consommation excessive de sucre-ries et de pain…).Le traitement du diabète cortico-induit fait appel à la diététique et si besoin aux sulfamides hypoglycémiants ou à l’ insulinothérapie, volontiers sous forme d’une insuline rapide ou « ultrarapide » avant les repas, parfois à doses importantes pou-vant atteindre 50 unités avec ou sans une injection d’insuline retard le soir (NPH, Lantus ou Detemir). Les biguanides sont dans la majorité des cas contre-indiqués en raison de la pathologie justifiant le traitement corticoïde (vascularite, gloméru-lopathie, greffe d’organe…).La posologie du traitement devra être révisée parallèlement à la baisse des doses de corticoïdes pour éviter le risque hypoglycémique. En cas de traitement pro-longé (par exemple : maladie de Horton), l’arrêt du traitement corticoïde implique de vérifier l’absence d’insuffisance surrénale fonctionnelle.

Le diagnostic du type de diabète est souvent évidentLa survenue d’un syndrome polyuropolydipsique avec amaigrissement, asthénie chez un sujet jeune, âgé de moins de 30 ans avec une cétonurie associée à la glycosurie, permet d’affirmer l’existence d’un diabète insulinodépendant ou diabète de type 1. Le plus souvent, il n’y a pas d’antécédent familial de diabète, on ne retrouve un membre de la famille diabétique insulinodépendant qu’une fois sur dix.

Une fois le diagnostic fait, il faut hospitaliser le patient pour mettre en route l’insulinothérapie et l’éducation diabétologique indispensable à l’autogestion du traitement. S’il existe des nausées, des crampes musculaires, des troubles de l’accommodation visuelle, a fortiori une polypnée, on doit évoquer une


décompensation acido-cétosique nécessitant une hospitalisation en urgence pour instituer une insulinothérapie IV et assurer une réhydratation importante.

À l’opposé, la découverte d’une hyperglycémie lors d’un examen systématique chez une personne de plus de 50 ans, obèse ou ayant été obèse, ou présentant une surcharge pondérale à prédominance abdominale (tour de taille 90 cm chez la femme, 100 cm chez l’homme, voir aussi p. 22), avec fréquemment une hérédité familiale de diabète non insulinodépendant, permet d’affirmer l’existence d’un diabète non insulinodépendant ou diabète de type 2, souvent associé à une hypertension artérielle essentielle et/ou à une hypertriglycéridémie.

Contrairement au diabète de type 1, le début du diabète de type 2 est insi-dieux, souvent asymptomatique, si bien que le retard diagnostique est ici en moyenne de cinq ans. Cela explique que dans 20 à 30 % des cas, il existe déjà des complications du diabète lors du diagnostic.

Il importe donc de les rechercher systématiquement, notamment par un exa-men du fond d’œil, un examen podologique clinique en particulier neurologi-que et vasculaire, un électrocardiogramme, un dosage de microalbuminurie.

Lors de la découverte du diabète de type 2l 5 à 10 % des diabétiques non insulinodépendants ont déjà une neuropathie ;l 10 à 20 % ont déjà une rétinopathie ;l plus de 20 % ont déjà un athérome clinique.

Un ECG d’effort, un écho-Doppler des troncs supra-aortiques ou des vaisseaux du cou et de l’aorte méritent d’être demandés s’il existe des signes cliniques d’athérome ou si, au diabète, s’associent au moins trois autres facteurs de risque vasculaire (hypertension artérielle, hyperlipidémie, albuminurie 300 mg/24 heures, taba-gisme, âge 60 ans pour les hommes et 65 ans pour les femmes, périmètre abdominal 90 cm pour les femmes et 100 cm pour les hommes), soit un risque de morbi-mortalité cardiovasculaire annuel supérieur à 3 %. En revanche, la demande d’un doppler des artères des membres inférieurs dépend exclusive-ment de l’examen clinique. Si tous les pouls sont perçus sans souffle, si l’état cutané est satisfaisant, s’il n’existe aucun trouble trophique, il n’y a pas lieu de demander un écho-doppler des artères des membres inférieurs. En revanche, s’ilEn revanche, s’il, s’il existe des signes d’artérite ou même un doute sur un pouls non perçu ou faible-ment perçu, l’écho-doppler des artères des membres inférieurs mérite d’être demandé. On en profitera pour demander une échographie de l’aorte abdominale.

Mesure du périmètre abdominalIl suffit de mesurer avec un centimètre de couturière la taille au niveau de la partie de l’abdomen la plus étroite se situant entre les crêtes iliaques et les dernières côtes, le plus souvent au niveau de l’ombilic, le patient étant en position debout.


Il n’y a pas de seuil à risque mais un continuum. C’est donc de façon arbitraire que l’on définit l’obésité androïde par un périmètre abdominal supérieur à 90 cm chez la femme et supérieur à 100 cm chez l’homme. (Ces normes sont appelées à chan-ger. Il faut sûrement tenir compte de l’ethnie avec 10 cm en moins pour les Asiatiques. Surtout, il faudra sûrement définir un index prenant en compte la taille des individus).

Des formes étiologiques caractéristiquesLa découverte d’un diabète chez un homme de plus de 40 ans, dénutri, ayant des antécédents d’alcoolisme, doit faire suspecter une pancréatite chronique calcifiante, dont le diagnostic est évident s’il existe des antécédents connus de poussées de pancréatite, voire d’intervention chirurgicale pancréatique.

La pancréatite chronique calcifiante associe au déficit endocrine une insuffisance pancréatique externe avec stéatorrhée et parfois malabsorption réversible par le traitement par extraits pancréatiques (Créon ou Eurobiol 25 000, une ou deux gélules à chaque repas). À la carence insulinosécrétoire s’associe une carence en glucagon expliquant l’absence de tendance cétogène, la faiblesse des besoins en insuline et l’importance du risque hypoglycémique en cas d’insulinodépendance.

Les calcifications sont le plus souvent visibles sur le simple cliché d’abdomen sans préparation, mais il arrive qu’elles ne soient détectées que sur un scanner. Beaucoup plus rarement en France, on observe une pancréatite chronique calci-fiante familiale ou une pancréatite calcifiante « nutritionnelle » (le rôle de la consommation de manioc un moment invoqué n’a pas été confirmé) chez des immigrés africains.

L’existence d’une pancréatite est également le mécanisme du diabète hémo-chromatosique, souvent associé à une atteinte hépatique, cutanée, cardiaque, endocrinienne (déficit gonadotrope) et rhumatismale.

Le diagnostic d’hémochromatose est aujourd’hui fait plus précocement sur des symptômes tels qu’une asthénie, des arthralgies, sur une élévation modérée des transaminases ou dans le cadre d’une enquête familiale. Le diagnostic repose sur le dosage de la saturation de la transferrine, qui n’est jamais normale dans l’hémochromatose. Ce dosage peut être effectué systématiquement lors du pre-mier bilan de découverte d’un diabète, moins à vrai dire pour l’enquête étiolo-gique du diabète qu’en raison de la fréquence de l’hémochromatose qui touche environ 4 ‰ de la population caucasienne. Ce n’est que si la saturation de la transferrine est élevée qu’il y a lieu de rechercher la mutation du gène HFE, en sachant que la mutation C282Y n’est pas retrouvée plus fréquemment chez les diabétiques que chez les non-diabétiques.

Quant au dosage de la ferritinémie, il ne fait pas partie des examens diagnos-tiques, mais permet dans un deuxième temps d’évaluer de manière non invasive le degré de surcharge tissulaire en fer. L’IRM permet de quantifier la surcharge ferrique hépatique.

Le traitement repose sur les saignées initialement hebdomadaires, seul traite-ment efficace de la surcharge ferrique qu’il confirme, mais hélas le plus souvent sans effet sur la tolérance glucidique.


Des formes étiologiques atypiquesÀ côté de ces formes étiologiques caractéristiques, il existe des formes atypiques. Ainsi 5 à 10 % des diabètes non insulinodépendants seraient en réalité des dia-bètes de type 1 d’évolution lente, caractérisés par une destruction auto-immune progressive des cellules B, dont témoigne la positivité des marqueurs d’auto-immunité, en particulier des anticorps anti-GAD et anti IA2. La spécificité du dosage des anticorps augmente en effet avec leur taux, leur association, et le contexte clinique évocateur. En revanche, une faible positivité d’un seul des anti-corps chez un patient diabétique de phénotype compatible avec un diabète de type 2 « banal » a peu de valeur. Le dosage des anticorps ne doit donc pas être systématique devant tout diabète de type 2. Leur recherche est justifiée en pré-sence d’atypies cliniques : un âge inférieur à 45 ans, une absence d’hérédité de diabète de type 2, des antécédents personnels ou familiaux de maladie auto-immune telle qu’une dysthyroïdie, une maladie de Biermer ou un vitiligo. L’existence d’une insulite auto-immune est alors un argument en faveur de l’ins-titution d’une insulinothérapie sans attendre l’épuisement des capacités insuli-nosécrétoires, habituel au bout de quelques années. Dans l’étude prospective anglaise UKPDS, plus de 50 % des sujets diabétiques de type 1 lent âgés de plus de 55 ans avait dû recevoir dans les six ans un traitement par l’insuline, contre seulement 5 % des diabètes de type 2 « vrais ».

Un diabète non insulinodépendant chez une personne de plus de 40 ans, sans antécédent familial de diabète, sans obésité ou même avec un amaigrissement récent, amène à rechercher une pathologie sous-jacente :

n une thyrotoxicose, responsable en général d’une tachycardie et dont le dia-gnostic est suspecté devant l’effondrement de la TSH ;

n un cancer du pancréas, qui peut être révélé par une hyperglycémie et dont le diagnostic sera fait, en cas de suspicion, par un scanner et/ou une écho-endoscopie ;

n c’est surtout chez une personne âgée que l’on peut être amené à rechercher une infection torpide peu ou pas fébrile, qui justifie un examen cytobactério-logique urinaire (ECBU), une échographie des voies urinaires et hépato- biliaires, un examen stomatologique et si besoin ORL, une radiographie du thorax à la recherche notamment d’une tuberculose. De même, un grand syn-drome inflammatoire chez une personne de plus de 60 ans peut amener à rechercher une maladie de Horton.

Chez les Africains et les Indiens, on observe souvent un diabète « ni 1, ni 2 » ou diabète de type 3, se révélant volontiers entre 20 et 40 ans, c’est-à-dire avant l’âge habituel du diabète non insulinodépendant. Le début est souvent aigu, cétosique, l’évolution se faisant secondairement sur un mode non insulinodé-pendant. Ce diabète est remarquable par l’absence de marqueur d’auto- immunité et l’absence d’insuffisance pancréatique externe. Il associe carence insulinique et insulinorésistance. Il pourrait être secondaire à une diminution de la masse des cellules B insulinosécrétrices, que cette réduction soit d’origine génétique ou secondaire à une malnutrition fœtale.


Des formes rares et exceptionnelles

Les diabètes endocrinesAssociés à un phéochromocytome, à un syndrome de Cushing, à une acromé-galie, à une maladie de Conn (hyperminéralocorticisme responsable d’une hypertension artérielle avec hypokaliémie).

Il ne saurait être question de les rechercher systématiquement. Seuls des signes cliniques évocateurs doivent entraîner la demande des dosages hormo-naux correspondants. Quant à l’imagerie, elle ne doit intervenir qu’après le dia-gnostic hormonal assuré par la biologie.

La pancréatite exocrine auto-immuneElle se traduit par des signes de pancréatite aigu�� ou chronique avec à l’imagerie�� ou chronique avec à l’imagerie des lésions diffuses ou pseudotumorales dans un contexte de maladies auto-immunes associées. La réponse à la corticothérapie confirme le diagnostic.

Le diabète lipoatrophiqueCongénital ou acquis, partiel ou total, il est caractérisé par la disparition du tissu adipeux donnant au visage un aspect chevalin. Ce diabète, associé à une hyper-lipidémie avec stéatose hépatique, s’accompagne d’une insulinorésistance majeure. De même, ont été décrits un certain nombre de mutations du récepteur de l’insuline, responsables de diabète avec insulinorésistance extrême en l’absence de toute obésité.

L’insulinorésistance se traduit souvent par l’existence d’un symptôme cutané, l’acanthosis nigricans (pigmentation brunâtre avec aspect épaissi, velouté de la peau avec nombreux papillomes au niveau du cou, des aisselles, de l’ombilic…) secondaire à la liaison de l’insuline au récepteur de l’IGF1 (Insulin Growth Factor 1). Un acanthosis nigricans s’observe également lors de l’acromégalie et lors de cer-tains cancers digestifs dont il est une manifestation paranéoplasique.

Le diabète MODYMaturity Onset Diabetes of the Young se définit par la découverte d’un diabète non insulinodépendant avant l’âge de 25 ans, survenant dans un contexte fami-lial compatible avec une hérédité autosomale dominante (trois générations suc-cessives et un membre sur deux de la famille atteints). On en connaît aujourd’hui six types génétiques, classés respectivement en MODY 1, 2, 3, 4, 5, 6, corres-pondant à des mutations des gènes de la glucokinase, des facteurs de transcrip-tion nucléaire (HNF1, 1ß, 4), du facteur promoteur de l’insuline (IPF1 ou PDX1) et neuro D1 (ou (ß2)).

L’ensemble de ces diabètes MODY se caractérise par une déficience insulinosé-crétoire d’importance variable. Il existe en effet essentiellement deux phénotypes :n une forme fruste, véritable hyperglycémie familiale bénigne, peu évolutive (due

à une mutation de la glucokinase), responsable du MODY 2. Tout se passe ici comme si le lecteur de glycémie de la cellule B du pancréas était déréglé, lisant 1 g/L lorsque la glycémie est en réalité à 1,20 ou 1,40 g/L ;


n les autres formes, qui peuvent être responsables de complications dégén-ératives sévères. Le MODY 3 comporte souvent un diabète rénal et parfois une polyadénomatose hépatique. Le MODY 5 est souvent associé à une atrophie pancréatique, à une dysplasie rénale avec kystes multiples et à des anomalies du tractus génital.

Quand faut-il rechercher une telle mutation ?Jamais lorsque le phénotype est évocateur d’un diabète de type 1 ou d’un dia-bète de type 2. Mais sûrement systématiquement lorsqu’on découvre un dia-bète non insulinodépendant chez une personne âgée de moins de 25 ans, ayant une forte hérédité familiale, ou devant un phénotype atypique, à condition que l’examen soit réalisé dans un laboratoire hautement spécialisé.

Quel est l’intérêt d’un tel dépistage ?Il a un sens triple :n ne pas traiter par l’insuline une hyperglycémie bénigne familiale, mais se

contenter d’une simple surveillance et si nécessaire d’un traitement par sulfa-mide hypoglycémiant, voire Metformine ;

n systématiser le dépistage familial par simple dosage de la glycémie à jeun de l’ensemble des membres afin d’assurer un diagnostic aussi précoce que possible ;

n informer le patient sur le risque génétique pour sa descendance en attendant de pouvoir proposer une authentique thérapie génique.

Le diabète par cytopathie mitochondrialeDepuis le début des années 90 a été isolé un diabète monogénique dû à une mutation de l’ADN mitochondrial en position 32-43. Il s’agit donc d’un diabète de transmission maternelle puisque l’ADN mitochondrial est exclusivement transmis par la mère.

L’atteinte est de pénétrance variable et affecte différents tissus au prorata de l’atteinte quantitative des mitochondries. Elle peut être à l’origine d’un syn-drome pédiatrique mortel (MELAS, acronyme de Myoclonie, Epilepsie, Acidose Lactique, Stroke) ou se révéler plus tardivement sous la forme d’un diabète insu-linodépendant ou non insulinodépendant, caractérisé par une insulinodéficience parfois associée à une insulinorésistance secondaire à l’atteinte musculaire. En effet, outre l’ hérédité maternelle, la caractéristique clinique de ce diabète est l’association, chez le malade ou chez les autres membres de la famille, d’atteintes tissulaires évocatrices : dystrophies musculaires, cardiomyopathie, rétinopathie dégénérative (« dystrophie maculaire réticulée »), pseudo-accidents vasculaires cérébraux, ataxie cérébelleuse, neuropathies périphériques et surtout surdité neuro-sensorielle. L’évolution spontanée se fait vers l’aggravation ; il n’existe pas de traitement spécifique (en dehors de l’association Coenzyme Q10-L-carnitine qui semble avoir un effet favorable sur les douleurs musculaires). L’intérêt de la recherche de la mutation ARNt-LEU32-43 est essentiellement d’ordre pronostique pour les patients et pour la descendance masculine et féminine des femmes malades.

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