Pr Geneviève PLU-BUREAU

Unité de Gynécologie Médicale Hôpital Port-Royal, Paris

Université Paris Descartes

Inserm CESP U1018, Villejuif

GVH gynécologique et autres troubles

gynécologiques en hématologie

GVH Gynécologiques

Formes cliniques

Traitements

Quelles thérapeutiques hormonales (contraceptives) optimales pendant les traitements des hémopathies

Les conséquences gynécologiques des traitements hématologiques

IOP

Les thérapeutiques hormonales substitutives

PLAN

GVH Gynécologiques

Formes cliniques

Traitements

Quelles thérapeutiques hormonales (contraceptives) optimales pendant les traitements des hémopathies

Les conséquences gynécologiques des traitements hématologiques

IOP

Les thérapeutiques hormonales substitutives

PLAN

Complication majeure des allo-greffes

Organes potentiellement atteints Peau Vulve

Poumon

Foie

Tube digestif

Muqueuses Vagin

Yeux

1ère description 1982 : Corson SL et al Obstetrics Gynecology

Incidence GVH vulvo-vaginale évaluation difficile Petites séries publiées : 11 – 48 %

Diagnostic croisé avec hypo- estrogènie +++(IOP) Incidence réelle? Nécessité de biopsie….

GVH: épidémiologie

Signes cliniques Dyspareunie

Sécheresse vulvo-vaginale

Brulures vulvaires

Démangeaisons

Délai d’apparition – Facteurs de risque Très variable

GVH // hypoestrogénie apparition après décroissance corticothérapie systémique

Premiers symptômes souvent non rapportés par femmes // autres localisations vitales

Parfois non associé à d’autres localisations (rare)

Plus fréquent si autres muqueuses atteintes

Pas de corrélation entre sévérité cGVH et sévérité des signes gynécologiques

GVH: épidémiologie

Même symptomatologie hypo-estrogénie

GVH: les formes cliniques

• Grade I : érythème ± œdème inter-labial

pâleur muqueuse (localisée)

• Grade II : atrophie et fissure fourchette postérieure

Hirsch P. et al Transplantation 2012

GVH: les formes cliniques

• Grade III : atrophie majeure des petites lèvres, encapuchonnement du clitoris

• Sclérose – synéchie de la partie supérieure du vagin

Hirsch P. et al Transplantation 2012

Park J. et al Obst Gyn Science 2013

Difficulté d’examen gynécologique surveillance ? D’où nécessité d’un diagnostic précoce

GVH: Clinique

• Série clinique Hôpital Saint Louis : 32 femmes suivies en gynécologie

• Suivies entre 2000 et 2010

• Délai de survenue :

– Délai médian : premier signe gynécologique : 162 jours après greffe

– Délai médian diagnostic gynécologique : 13 mois

– Différence en fonction du stade

• Grade I : 111 jours

• Grade III: 232 jours

• Association :

– avec autre localisation GVH-aigue : aucune dans 50% des cas

– avec autre localisation GVH chronique : 72%

Hirsch P. et al Transplantation 2012

GVH: les traitements

• 1ère consultation gynécologique Evaluation carence estrogénique – GVH

•Traitement local –Crème estriol ou promestriène (Colpotrophine, Trophicrème, Gydrelle, Physiogine)

–Ovules estriol ou promestriène (Colpotrophine, Florgynal, Trophigil, Physiogine)

+ « petits moyens » locaux :

- Crème ou fluide hydratant

- Lubrifiant hydratant avant RS

•Traitement hormonal systémique si pas de contre-indication

• Consultation de suivi Evaluation

• Traitement corticostéroide local (betaméthasone, clobétasol )

• Traitement systémique – Corticothérapie

– Immunosuppresseur

• Traitement chirurgical : exceptionnel

GVH: surveillance

• Consultation gynécologique annuelle

• Frottis cervico-vaginal annuel

• Surveillance clinique : – si lésions vulvaires persistantes biopsie

– Si nouvelles lésions vulvaires biopsie (recherche dysplasie)

• Traitement hormonal substitutif si pas de contre-indication – Mammographie plus régulière si radiothérapie thoracique ou TBI

GVH Gynécologiques

Formes cliniques

Traitements

Quelles thérapeutiques hormonales (contraceptives) optimales pendant les traitements des hémopathies

Les conséquences gynécologiques des traitements hématologiques

IOP

Les thérapeutiques hormonales substitutives

PLAN

Assurer une contraception

Minimiser le risque de saignement induit potentiellement par les traitements hématologiques

Contexte

Contraceptions hormonales combinées :estro-progestatives - voie orale

- voie vaginal (anneau)

- voie cutanée (patch)

Contraceptions hormonales progestatives (sans estrogènes) - voie orale (faibles doses, fortes doses)

- voie utérine (DIU)

- voie sous-cutanée (implant)

- voie intra-musculaire

Contraceptions mécaniques - Dispositif intra-utérin

- Préservatif, diaphragme, cape…

Contraceptions estro-progestatives

Types et voies d’administration

• Microprogestatifs [prise quotidienne]

– Microval [levonorgestrel] 0,03 mg/jour

– Cerazette, Antigone, Clareal, Desopop, Optimizette [desogestrel] 0,075 mg/jour

• Microprogestatifs [longue action]

– Implant ► Nexplanon [etonogestrel]

– Mirena ou Jaydess [Sterilet bioactif levonorgestrel]

• Macroprogestatifs [prise 21 jours sur 28] doses antigonadotropes

– Pregnane : • Luteran [acétate de chlormadinone ] 10 mg/jour • Androcur [acétate de cyprotérone] 50 mg/jour

– Norpregnane • Lutenyl [acétate de nomegestrol] 5 mg /jour • Surgestone [promegestone ] 0,500 mg/jour

Contraceptions progestatives

Types et voies d’administration

Aménorrhée ++

Spottings ++

• ATCD de thrombose veineuse OR= 15 à 35

• Traumatisme 13

• Chirurgie 6 à 22

• Grossesse 10

• Cancer 6 (3 à 30)

• Voyage 2 à 4

• Obésité 2 à 4

• Contraception estro-progestative 4 (3 à 7)

• Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3

• Groupe sanguin non-O 2

• Thrombophilies 2 à 50

• Age

Facteurs de risque de thrombose

veineuse

Stegeman et al

BMJ 2013

Risque de Thrombose veineuse et COC :

Impact du progestatif et de la dose d’EE

Toutes les contraceptions combinées augmentent le risque de thrombose veineuse contre-indication dans le contexte hématologique

Risque identique : - patch - anneau

Plu-Bureau G Best Pract. Res. Clin. Endoc. Metab 2013

Acétate de Chlormadinone seul

(Luteran®)

0.84(0.18-3.93)

Type de CO RR (IC à 95%)

Voie orale

LVN 30 mg ou NETA 350 mg 0,56 (0,29-1,07)

Désogestrel 75 mg 0,64 (0,29-1,42)

Dispositif intra-utérin

Lévonorgestrel (Mirena®) 0,83 (0,63-1,08)

Voie intra-musculaire

Acétate de médroxyprogesterone 2.6 (1.8-3.8)

Pas de Modification Hémostase et SHBG (Conard et al, 1980 Vieira et al 2007)

Progestatifs et risque de MVTE

Pas d’augmentation du risque veineux sauf MPA (injectable)

Minimiser le risque de saignement induit potentiellement par les traitements

choix d’un traitement progestatif à doses « élevées »

Quelle molécule?

Acétate de chlormadinone [Luteran]

Acétate de Nomégestrol [Lutenyl]

Contexte

0

0,5

1

1,5

2

Non-users Chlormadinone Acetate

2nd Generation OC

3rd Generation OC

Alhenc-Gelas et al., J T H 2004

EE+Cyproterone Acetate

NS

Mea

n n

AP

Csr

Hémostase et acétate de

chlormadinone

Risque de récidive de MVTE : 0.84(0.18-3.93)

Conard et al. Contraception 2004

20

Odds ratio (95% CI)*

Non-users

Oral oestrogen

Transdermal oestrogen

Micronised progesterone

Pregnane derivatives

Norpregnane derivatives

4.0 0.8

0.9

0.9

4.0

Canonico et al.

Circulation 2007

1

* Adjusted for body-mass index, family

history of VTE and varicose veins

MVTE et acétate de nomégestrol

Etude ESTHER: Ménopause Pas d’études chez les femmes jeunes

Sta

nd

ard

ised

rati

o o

f

Acti

vate

d P

rote

in C

Canonico et al., Menopause 2011

Transdermal

estrogen +

norpregnane

derivatives

No treatment Transdermal

estrogen +

micronised

progesterone

Etude SNAC – Résultats

Traitement hormonal - hémopathies

1. Impact sur le risque de saignement traitement freinateur axe gonadotrope

En pratique peu de différence entre les deux molécules mais

très grande variabilité individuelle

2. Impact sur le risque de MVTE: probablement différent

3. En pratique:

En première intention : Acétate de chlormadinone

arguments biologiques

arguments cliniques (peu d’études)

En deuxième intention : Acétate de nomégestrol

attention au risque potentiel thrombo-embolique

nécessité d’études pour confirmer résultats chez femmes jeunes

GVH Gynécologiques

Formes cliniques

Traitements

Quelles thérapeutiques hormonales (contraceptives) optimales pendant les traitements des hémopathies

Les conséquences gynécologiques des traitements hématologiques

IOP

Les thérapeutiques hormonales substitutives

PLAN

Toxicité gonadique des agents cytotoxiques (Wallace WH et al, Lancet Oncol, 2005, Lambertini et al

BMC Medicine 2016)

Risque IOP variable selon classe thérapeutique, dose, durée du traitement, âge de

la patiente et type de cancer

Etiologies des IOP: causes iatrogènes

Radiothérapie pelvienne (Schmidt KT et al, Bjog 2009)

Toxicité liée à l’âge de la patiente, dose reçue par séance et dose cumulée:

o Dose < 7Gy : Pas de toxicité

o Dose entre 7 et 20 Gy : Anomalie de la fonction ovarienne

o Dose > 20Gy : Insuffisance ovarienne définitive

o Irradiation fractionnée chez femme jeune moins délétère

TBI

o Conséquence sur les organes gynécologiques impact mammaire

Etiologies des IOP: causes iatrogènes

Insuffisance ovarienne prématurée IOP

• A court terme:

– signes d’hypoestrogénie = syndrome climactérique

• A moyen terme :

– Signes urogénitaux (atrophie uro-génitale)

– Signes osseux : ostéoporose

• A long terme :

– Pathologies chroniques : Pathologies cardiovasculaires, cancer, fracture

IOP: conséquences cliniques

• Traiter les symptômes fonctionnels: qualité de vie +++

• Prévention de l’ostéoporose et des fractures à long terme

• Autres bénéfices : vasculaire?

• Sans augmenter les risques potentiels

•Vasculaires (veineux)

•Cellulaires (sein, ovaire, col….)

Buts du traitement hormonal

substitutif

Les différents THS

Types et voies d’administration

Les estrogènes

Voie d’administration Voie orale

Voie transdermique (gel, patch)

Types de molécules Synthétiques : EE, ECE

Naturel – 17 b estradiol

Les progestatifs

Progestérone naturelle Utrogestan, Estima, (Duphaston)

Pregnanes Acétate de chlormadinone

Acétate de cyprotérone

Medrogestone

Norpregnanes Acétate de nomégestrol

Promegestone

Estradiol + progestérone : association la plus utilisée

Le syndrome climactérique

• Bouffées de chaleur, sueurs nocturnes

• Troubles du sommeil, difficultés d’endomissement et réveils

précoces

• Troubles de l’humeur dépression

• Douleurs articulaires

• libido

• Sécheresse vaginale

Les bénéfices du THM le

syndrome climatérique

V. Stearns, Lancet, 2007

Traitement des BDC : Efficacité

Prévention ostéoporose - IOP

• IOP : Diminution de la densité osseuse • A moyen terme ostéoporose • A long terme fractures ostéoporotiques

Apparition plus précoce // ménopause naturelle

• Traitement hormonal substitutif prévention démontrée de la perte osseuse (Field Am J Obst Gynecol 1993)

et des fractures (tassement vertébral, col du fémur)

Essai WHI:16608 femmes suivies 5,2 ans Hanche RR: O,66 (0,45-0,98) Vertèbre RR: 0,66 (0,44-0,98) Autre fracture RR: 0,77 (0,69-0,86)

(JAMA 2002)

IOP et risque cardiovasculaire

Taulant M et al, JAMA Cardiology 2016

IOP et risque de mortalité

cardiovasculaire

Taulant M et al, JAMA Cardiology 2016

IOP et Mortalité toute cause

Taulant M et al, JAMA Cardiology 2016

Augmentation de la mortalité globale chez les femmes IOP

IOP et risque de mortalité globale

Age de la ménopause Ossewaarde ME et al Epidemiology 2005

Esp

éran

ce d

e vi

e en

an

née

s

Manson JE et al JAMA 2013

THM et cardiopathie ischémique

Etude WHI et suivi : effet âge

Etudes d’observation

Essais randomisées

BMJ 2008

2,5 (1,9-3,4)

2,1 (1,4-3,1)

THM et risque veineux

Estrogènes ORAUX

Auteur, année RR

95% CI

Daly, 1996 2.0 (0.5 – 7.6)

Perez, 1997 2.1 (0.9 – 4.6)

Douketis 2005 0.8 (0.2 – 2.8)

ESTHER, 2007 0.9 (0.4 – 2.1)

E3N, 2010 1.1 (0.8 – 1.8)

Renoux, 2010 1.0 (0.9 – 1.1)

MWS, 2012 0.8 (0.6 – 1.1)

Roach, 2012 1.1 (0.6 – 1.8)

Pooled OR 1.0 ( 0.9 – 1.1) 2013: Up date from Olié et al., Curr Opin Hematol, 2010

THM et risque de MVTE – Méta-analyse

Estrogène transdermique

Odds ratio (95% CI)*

Non-users

Oral oestrogen

Transdermal oestrogen

Micronised progesterone

Pregnane derivatives

Norpregnane derivatives

4.0 0.8

0.9

0.9

4.0

Canonico et al.

Circulation 2007

1

* Adjusted for body-mass index, family

history of VTE and varicose veins

THM et risque de MVTE – ESTHER

Impact du progestatif associé

Estrogène oral

Premier passage hépatique

Hémostase

Activation de la coagulation

E1/E2 Synthèse protéine

Plausibilité biologique

Effet de la voie d’administration

Essai IMEP

Scarabin et al ATVB 2007

Essai SARAH + Essai Post

Oger et al ATVB 2003

Post et al ATVB 2003

Plausibilité biologique

Effet du THM sur la coagulation

Caractéristiques

Risque de cancer du sein

Age

10 à 16 ans versus <10

1.9 (1.1 – 3.2)

Hautes doses d’irradiation

5.9 (1.2 – 30.3)

Bhatia S NEJM 1996

Risque carcinologique :

Cancer du sein

Le Mieux MH Cancer Medicine 2015

Référentiel HAS dépistage annuel frottis

Risque carcinologique

Cancer du col utérus

HAS référentiel 2013

• Suivi clinique gynécologique recommandé

– Dépistage précoce et traitement des GVH gynécologiques

• Importance des thérapeutiques hormonales adaptées pendant

les phases de traitement à risque de thrombose et saignement

• Traitement hormonal substitutif si IOP

– Évaluation bénéfice- risque le plus souvent favorable surtout si femmes jeunes

EN PRATIQUE :

• Consultation annuelle de gynécologie

• Frottis cervico vaginal annuel (si facteur de risque - traitement immunosuppresseur)

• Mammographie plus fréquente (et / ou plus précoce) si

radiothérapie thorax ou TBI

Conclusion