INSTITUT DU CERVEAU ET DE LA MOELLE ÉPINIÈRE

RAPPORT ANNUEL 2011

INSTITUT DU CERVEAU ET DE LA MOELLE ÉPINIÈRE

CHERCHER, TROUVER, GUÉRIR, POUR VOUS & AVEC VOUS.

2 | ICM | RAPPORT ANNUEL 2011

� LA COLLECTE� LE COMPTE EMPLOIS-

RESSOURCES� BILAN ET ANALYSE

RAPPORT FINANCIERLE MOT DU PRÉSIDENT

� QU’EST-CE QUE L’ICM ?� QUELQUES DATES CLEFS� ORGANISATION ET

FAITS MARQUANTS� L’EXCELLENCE

L’ESPRIT ICM 4

� LES AXES DE RECHERCHE ET LES ÉQUIPES

� LES PRIX ET RÉCOMPENSES� COMBATTRE LES MALADIES � LES PLATEFORMES

TECHNOLOGIQUES � LE CENTRE

D’INVESTIGATION CLINIQUE - CIC

� LES ÉQUIPES� L’ANIMATION

SCIENTIFIQUE� APPLICATIONS

DE LA RECHERCHE

RÉALISATIONS ET CHERCHEURS

12

573

PERSPECTIVES 67

LES MEMBRES FONDATEURS, CONSEILS ET COMITÉS

69

� LES GRANDS DONATEURS� LE COMITÉ DE CAMPAGNE� L’ÉQUIPE

� ÉVÉNEMENTS SPORTIFS� ÉVÉNEMENTS CULTURELS� ÉDITION� LES MATINÉES ICM

COMMUNICATION 63

ICM | RAPPORT ANNUEL 2011 | 3

L’inauguration de l’ICM, il y a 18 mois, a été une date très importante marquant la fi n de longues années de démarches, d’études et des travaux aboutissant à la réalisation d’un bâtiment superbe et fonctionnel. Mais, même si cette date était essentielle, elle n’était qu’une étape nécessaire pour le démarrage en 2011 d’une formidable aventure, l’aventure de la science, celle qui doit permettre de vaincre un jour, que l’on souhaite le plus proche possible, toutes les affections du cerveau et de la moelle épinière, responsables de tant de handicaps. Il s’agit d’un formidable défi , que tous ensemble nous avons décidé de relever : membres fondateurs, donateurs, partenaires, chercheurs, médecins et malades. C’est en effet par du partage que vient le progrès et ce défi a besoin de la volonté, des moyens et des savoirs de tous, tant du secteur privé que du secteur public.

2011 a été une année riche, intense, parfois diffi cile mais toujours passionnante. Les équipes de chercheurs se sont installées dès le début de l’année et se sont très rapidement approprié l’ICM. Elles ont pu ainsi profi ter au plus vite des plateformes, de l’informatique et de toutes les facilités installées l’année précédente, permettant ainsi aux premiers travaux, très signifi catifs, de voir le jour.

2011 a été marqué par trois phénomènes :

� La création d’un véritable « esprit ICM » subtil mélange d’enthousiasme, de rigueur, de dynamisme et d’esprit pionnier permettant aux différents talents et compétences de s’épanouir au mieux, au profi t de la recherche ;

� Une véritable reconnaissance de l’excellence du nouveau concept que représente l’ICM au travers de l’attribution d’un certain nombre de labels, de prix et de récompenses ;

� La mise en place, grâce à des accords et une convention, d’une gouvernance nouvelle et effi cace au service des chercheurs permettant à tous les partenaires de l’ICM de travailler ensemble avec une mutualisation des expertises et des moyens.

Cette formidable aventure qui a débuté en 2011 et que nous menons avec vous, est porteuse d’un nouvel espoir très ambitieux mais réaliste, pour que les malades bénéfi cient rapidement de traitements innovants et effi caces. Chercher, trouver, guérir, les fondements de l’ICM trouvent aujourd’hui tout leur sens.

Professeur Gérard Saillant

LE MOTDUPRÉSIDENT


L’ESPRIT ICM


II

� QU’EST-CE QUE L’ICM ?

� QUELQUES DATES CLEFS

� ORGANISATION

ET FAITS MARQUANTS

� L’EXCELLENCE


QU’EST-CE QUE L’ICM ?

� Un centre international d’excellence scientifi que répondant à un enjeu de santé publique

� Un lieu unique et pluridisciplinaire où la recherche est transversale et uniquement dédiée aux maladies

du cerveau et de la moelle épinière

� Une coopération public-privé, un esprit entrepreneurial unique

� Un Institut « Au service des patients » qui réunit en un même lieu malades, médecins

et chercheurs avec un objectif commun :

Faire avancer rapidement la recherche et accélérer la découverte de traitements innovants

•1100 m2 au cœur de l’ICM •Equipe dédiée aux applications

de la recherche

•90 000 patients /an • 247 médecins

•1200m2 dans l’ICM •5000m2 avec l’hôpital

•480 chercheurs, ingénieurs et techniciens

•7000m2 de plateformes

rs, ingénieurs et

lateformes

Recherche fondamentale

•1•500

Recherche clinique

•1•Equipe

Recherche industrielle

/an

Soin


QUELQUES DATES CLEFS

Septembre 2010 Inauguration du bâtiment

Novembre 2010Agrément du Comité de Charte du Don en Confi ance

Décembre 2010Arrivée des premières équipes de recherche

Mars 2011 Convention de partenariat entre l’AP-HP, le CNRS, l’INSERM, l’UPMC et l’ICM.

L’ICM désigné lauréat de l’appel à projets Institut Hospitalo-Universitaire – IHU

Avril2011 L’ICM nommé Institut Carnot

Juillet 2011 L’ICM reçoit le Label Paris Innovation

Septembre2011 Première édition des « Matinées ICM», portes ouvertes aux donateurs

Décembre 2011

Conférence du lauréat du prix Nobel de médecine, le Professeur Erik Kandel


ORGANISATION ET FAITS MARQUANTS

L’ICM s’est installé au cœur de l’Hôpital de la

Pitié-Salpêtrière à Paris, qui a vu naître la neurologie, et

qui dispose du « Pôle des Maladies du Système Nerveux »

et d’un potentiel de recherche en neurosciences de très

haut niveau.

L’ICM est un Institut de recherche international au service

des malades qui répond aux critères les plus récents de

la science moderne. L’Institut adopte une gouvernance

originale fondée sur : le partenariat entre public et privé, la

sélection basée sur l’excellence, l’effi cacité de la gestion,

les partenariats industriels et internationaux et une

structure d’applications de la recherche performante.

Le partenariat Public-Privé Dès la création de l’ICM, les partenaires publics se sont associés aux membres fondateurs de l’ICM pour contribuer à la construction du bâtiment. La Région Ile de France, la Ville de Paris, l’Inserm et l’AP-HP ont ainsi fi nancé 40% du coût de la construction du bâtiment, situé sur une parcelle de terrain mise à disposition par l’AP-HP.En mars 2011, l’ICM a signé avec ses partenaires académiques AP-HP, CNRS, Inserm et UPMC une convention qui régit les modalités de travail en commun des équipes de recherche sous la direction du Directeur de l’ICM. Cette convention prévoit la création d’un Comité de Coordination (émanation du Conseil d’Administration de l’ICM) dont le rôle est de faire des propositions au Conseil d’administration de l’ICM sur la politique de recherche de l’Institut.Cette convention précise enfi n, les démarches liées à la valorisation et au transfert de technologies : les équipes peuvent mandater l’ICM pour les représenter dans leurs collaborations avec les industriels, gérer les droits de Propriété Intellectuelle et partager les revenus des accords d’exploitation.


La sélection des équipes Dix huit équipes de recherche académiques (CNRS – Inserm – UPMC), issues du site de la Pitié-Salpêtrière ont été retenues pour rejoindre l’ICM, suite à leur évaluation par l’AERES (Agence d’Évaluation de la Recherche et de l’Enseignement Supérieur) et se sont installées tout au long de l’année 2011, dans les locaux inaugurés en septembre 2010. Ces équipes, continuent d’être rémunérées par leurs institutions publiques d’origine. L’ICM les accueille au sein de son bâtiment et contribue au fi nancement de certains de leurs projets de recherche.Quatre équipes internationales qui avaient été sélectionnées par le Comité Scientifi que en 2010, ont rejoint les équipes académiques et sont fi nancées par les fonds propres de l’ICM. Il s’agit des équipes de :

� Alberto Bacci (Circuits neuronaux - Physiologie cellulaire des microcircuits corticaux),

� Edor Kabashi (Sclérose latérale amyotrophique : de la génétique au traitement),

� Mathias Pessiglione (Neuropsychologie - Fondements biologiques, psychologiques et computationnels de la motivation),

� Claire Wyart (Moelle épinière - Dissection optogénétique des afférences sensorielles modulant la locomotion chez le poisson zèbre)

Au total plus de 480 chercheurs et techniciens travaillent à l’ICM au 31 décembre 2011.

Les partenariats industriels et les applications de la recherche Sept contrats-cadres de collaboration de recherche ont été signés par l’ICM avec des entreprises pour un montant de près de 11 M€ sur une période de 5 ans. Ces partenariats portent essentiellement sur des projets liés à la recherche sur les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson).

En avril 2011, l’Institut a également reçu le label Carnot

qui lui permet de recevoir de la part de l’ANR (Agence Nationale de la Recherche), un abondement de 20% du montant des partenariats industriels signés avec l’ICM. Cet abondement est destiné à favoriser les partenariats industriels nationaux et internationaux.Afi n de promouvoir les partenariats industriels, l’ICM a également participé à la création d’une association, Biocollections, dont l’objectif est de créer un important centre de ressources biologiques regroupant plusieurs banques existantes.L’ICM a enfi n, bénéfi cié de subventions de la part de la Mairie de Paris (1 M€ perçus en 2011) et de la Région Ile de France (0,3 M€) pour aménager l’étage d’incubateur d’entreprises. Les travaux d’aménagement des espaces ont débuté en février 2012 et les premières entreprises devraient pouvoir être accueillies dès le mois de mai 2012.

L’année 2011 a été essentielle pour l’ICM :

� L’activité de recherche a débuté dès janvier avec l’accueil des premières équipes ;

� L’accord de partenariat avec les partenaires publics (AP-HP, CNRS, Inserm, UPMC) a été signé en mars et a permis de fi naliser la gouvernance de l’Institut ;

� L’ICM a été retenu parmi les candidatures aux projets d’Instituts Hospitalo-Universitaires (IHU) lancés dans le cadre des investissements d’Avenir ;

� L’ICM a reçu le label Carnot.� D’importants partenariats industriels ont été

fi nalisés ;� La collecte de fonds s’est poursuivie en développant

de nouvelles méthodes de marketing.


L’EXCELLENCE

L’ICM LAURÉAT DE L’APPEL À PROJETS IHU (Institut Hospitalo-Universitaire)

Le projet porté par le Professeur Bertrand Fontaine,

Directeur Scientifi que de l’ICM, dans le cadre de la

création des Instituts Hospitalo-Universitaires a été

sélectionné.

En conformité avec le cahier des charges fi xé par l’état, les objectifs de l’IHU sont :

� Le développement d’une recherche de niveau international dans le domaine des maladies du système nerveux (neurologie et psychiatrie)

� L’amélioration des soins et le transfert des soins de l’hôpital jusqu’au domicile des patients

� La formation des futurs professionnels de santé, de l’administration de la santé et de l’industrie de la santé

� La valorisation des résultats de la recherche

� Le partenariat de recherche avec les industriels

� La diffusion des connaissances

� Un positionnement international parmi les dix meilleurs mondiaux

Le projet scientifi que est structuré autour de 13 actions :

� Prévenir l’évolution de la maladie de Parkinson. Responsables : Alexis Brice, Marie Vidailhet

� Trouver de nouveaux bio-marqueurs pour un diagnostic plus effi cace et plus rapide de la maladie d’Alzheimer. Responsables : Bruno Dubois, Charles Duckaerts

� Réparer le système nerveux pour une amélioration clinique des patients atteints de sclérose en plaques. Responsables : Catherine Lubetzki, Anne Baron

� Comprendre et gérer les désordres de la motivation: une nouvelle approche dans les sciences cognitives. Responsables : Laurent Cohen, Richard Lévy

� Anticiper et comprendre le développement des crises épileptiques. Responsables : Michel Baulac, Richard Miles.

� Développer une plateforme avant-gardiste de neurophysiologie et neuroimagerie. Responsable : Stéphane Lehéricy

� Construire une plateforme multidisciplinaire de gestion des données bio-informatiques et de bio-statistiques. Responsables : Etienne Hirsch, Habib Benali

� Mettre en place de nouveaux modèles expérimentaux, pour une meilleure recherche translationnelle à un niveau précompétitif. Responsable : Anne Baron

� Développer une plateforme de culture cellulaire pour le criblage haut débit. Responsable : Patrick Michel

� Agrandir la plateforme des essais cliniques dédiés aux neurosciences. Responsables : Jean Christophe Corvol, Lucette Lacomblez

� Construire une nouvelle culture d’excellence dans la démarche de soins des maladies du système nerveux. Responsables : Vincent Meininger, Olivier Lyon Caen

� Construire une nouvelle culture d’excellence dans la démarche d’enseignement des maladies du système nerveux. Responsables : Catherine Lubetzki, Danielle Seilhean

� Renforcer l’excellence dans d’autres sujets d’importance stratégique. Responsables : Olivier Lyon Caen, Etienne Hirsch, Bertrand Fontaine

L’ICM a été retenu pour devenir un des six Instituts Hospitalo-Universitaires (IHU) fi nancés dans le cadre des investissements d’avenir. Cette sélection fait suite à l’appel à projets lancé en juillet 2010 par le Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche et le Ministère de la Santé.

Comme chaque IHU, l’ICM est associé à une université, un établissement de santé et des établissements de recherches (AP-HP, CNRS, IFRAD, Inserm, UPMC). Il réunit ainsi autour d’une spécialité (maladies du système nerveux) des équipes de chercheurs et de médecins français et étrangers, organisées autour d’un programme d’excellence en matière de soins, de formation, de recherche et de valorisation.


L’ICM LABELLISÉ INSTITUT CARNOT

Depuis avril 2011, l’ICM fait partie des 34 Instituts Carnot. Ce label national d’excellence partenariale lui permet d’accéder à des fi nancements pour la maturation des innovations valorisables.

Qu’est-ce qu’un Institut Carnot ? En quelques mots : c’est une structure de recherche qui place la recherche partenariale, c’est-à-dire une recherche avec les entreprises et les collectivités territoriales, au cœur de sa stratégie. Les Instituts Carnot sont reconnus à la fois pour :

� Leur très haut niveau scientifi que

� Leur professionnalisme et leur engagement à développer une recherche partenariale de qualité

En ce sens, ils mènent une démarche proactive en faveur de l’innovation dans les entreprises et en particulier des PME, en proposant un accompagnement (recherche et développement) intégrant les contraintes économiques et de marché de celles-ci.

� Il y a 34 Instituts Carnot et ils représentent :

Quel est l’impact de la labellisation Carnot pour l’ICM : L’ICM est le seul Institut Carnot dans le domaine des maladies du système nerveux, il rejoint les rares Instituts Carnot dans le domaine de la santé (Institut Curie, Institut

Pasteur, Insitut de la Vision). L’ICM recevra une subvention annuelle calculée en fonction des partenariats industriels.

Le budget Carnot permettra de mettre en place les actions suivantes :

Action 1 : Rayonnement International

Accroitre signifi cativement la visibilité de l’ICM auprès de ses partenaires en étant capable d’attirer des sommités scientifi ques internationales. Leurs interventions lors de séminaires doivent permettre de faire émerger des ponts entre l’ICM et les grands centres de recherche internationaux employant les Professeurs invités et ainsi positionner l’Institut dans l’écosystème des grands sites internationaux.

Action 2 : Acquisition de nouveaux savoir-faire

Envoyer des chercheurs de l’ICM se former à de nouvelles techniques de pointe développées sur d’autres sites nationaux et internationaux et ainsi renforcer le savoir-faire local.

Action 3 : Démarche qualité

Recruter un responsable qualité chargé d’animer la démarche de certifi cation des plateformes technologiques de l’ICM.

Action 4 : Augmentation de l’attractivité partenariale

� Augmenter la proportion de partenariats récurrents : garantir que l’Institut devienne une référence de sérieux et de bon suivi des projets pour ses partenaires. Ceci passe essentiellement par la mise en place d’une communication très régulière sur l’avancée des projets communs et par le développement d’outils de planifi cation de projets.

� Accélérer la recherche clinique : améliorer la communication auprès des patients et de leurs soignants sur l’importance de la recherche.

� Améliorer le ratio brevet/licence : déposer plus de brevets et renforcer leur valeur, en aidant à la maturation de ceux-ci par des fi nancements permettant de mieux prouver la valeur des inventions.

de la recherche fi nancée

par les entreprises

50%

professionnels de la recherche

19 000

publications de rang A

17 000

Source : Association des Instituts Carnot

LABEL PARIS INNOVATION ET GRAND LIEU INTÉGRÉ D’INNOVATION

L’ICM a reçu le label « Paris Innovation » de la Mairie de Paris, label qui reconnaît le professionnalisme des structures d’aide à la création et au développement d’entreprises innovantes. Les structures reconnues par le label Paris Innovation sont celles qui :

� promeuvent les enjeux de responsabilité sociale et de développement durable dans les relations avec leurs partenaires,

� sont en processus d’amélioration continue,

� ont des critères de sélection rigoureux et transparents,

� offrent le meilleur service possible aux entreprises incubées.

Le label « Paris Innovation » permet aux entreprises et porteurs de projets accompagnés par l’ICM de bénéfi cier d’une aide du fonds Paris Innovation Amorçage (PIA). Ce fonds, abondé à parts égales par la Ville de Paris et Oséo, intervient selon les structures labellisées sous forme de subventions ou d’avances remboursables.

La Région Ile de France a également attribué à l’ICM le label « Grand lieu Intégré d’Innovation » qui apporte une aide importante pour le développement de la structure d’incubation des jeunes entreprises innovantes de l’ICM.


RÉALISATIONS ET CHERCHEURS


II

� LES AXES DE RECHERCHE ET LES ÉQUIPES

� LES PRIX ET RÉCOMPENSES

� COMBATTRE LES MALADIES– La maladie d’Alzheimer– La maladie de Parkinson– La sclérose en plaques– L’épilepsie– Les tumeurs cérébrales– Les troubles du comportement,

la dépression, l’addiction– Les traumatismes du cerveau et de

la moelle épinière � LES PLATEFORMES

TECHNOLOGIQUES– Neuroimagerie– Vectorologie– Génotypage et Séquençage– Culture cellulaire– Histologie

� LE CENTRE D’INVESTIGATION CLINIQUE - CIC

� LES ÉQUIPES– Alberto Bacci– Anne Baron-Van Evercooren et

Brahim Nait Oumesmar– Alexis Brice– Stéphane Charpier– Laurent Cohen– Jean-Yves Delattre– Bruno Dubois– Charles Duyckaerts et Stéphane Haïk– Bertrand Fontaine– Nathalie George et Olivier Colliot– Etienne Hirsch– Edor Kabashi– Eric Le Guern– Catherine Lubetzki– Michel Mallat– Richard Miles– Mathias Pessiglione– Philippe Ravassard– Jean-Léon Thomas– Marie Vidailhet– Claire Wyart– Jérôme Yelnik et Luc Mallet

� L’ANIMATION SCIENTIFIQUE

� APPLICATIONS DE LA RECHERCHE


LES AXES DE RECHERCHE ET LES ÉQUIPES

Maladies dégénératives et vieillissement

Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives Alexis Brice

Maladie d’Alzheimer, maladies à prions Charles Duyckaerts et Stéphane Haïk

Thérapeutiques expérimentales de la neurodégénérescence Etienne Hirsch

Traitement de la sclérose latérale amyotrophique : de la génétique au poisson zèbre Edor Kabashi

Biotechnologie et biothérapie Philippe Ravassard

Mouvements anormaux et ganglions de la base : physiopathologie et thérapeutique

expérimentale Marie Vidailhet

Cognition, neuroimagerie et maladies du cerveau Bruno Dubois

Maladies du développement, pathologie de la glie et réparation

Génétique et mécanismes de maladies de l’excitabilité membranaire

et de la sclérose en plaquesBertrand Fontaine

Approches moléculaires et cellulaires de la réparation myélinique Anne Baron-Van Evercooren

et Brahim Nait Oumesmar

Neuro-oncologie expérimentale Jean-Yves Delattre

Mécanismes de myélinisation et remyélinisation dans le système nerveux central Catherine Lubetzki

Fonctions et différenciation des cellules microgliales Michel Mallat

Développement oligodendrocytaire et interactions neurovasculaires Jean-Léon Thomas

Génétique des affections du système nerveux périphérique et de l’épilepsie Eric Le Guern

Excitabilité neuronale, transmission nerveuse et maladies associées dont l’épilepsie

Inhibition synaptique et auto-modulation des microcircuits du cortex cérébral Alberto Bacci

Dynamique et physiopathologie des réseaux neuronaux Stéphane Charpier

Génétique et mécanismes de maladies de l’excitabilité membranaire et de la sclérose

en plaques Bertrand Fontaine

Génétique des affections du système nerveux périphérique et de l’épilepsie Eric Le Guern

Cortex et épilepsie Richard Miles

Cognition, émotion, action

Neuropsychologie et neuroimagerie Laurent Cohen

Cognition, neuroimagerie et maladies du cerveau Bruno Dubois

Fondements biologiques, psychologiques et computationnels de la motivation Mathias Pessiglione

Mouvements anormaux et ganglions de la base : physiopathologie et thérapeutique

expérimentale Marie Vidailhet

Neurosciences cognitives et imagerie cérébrale Nathalie George et Olivier Colliot

Comportement, émotion et ganglions de la base Jérôme Yelnik et Luc Mallet

Les traumatismes du crâne et de la moelle épinière, neuroplasticité

Dissection optogénétique des afférences sensorielles modulant la locomotion Claire Wyart


LES RÉALISATIONS SCIENTIFIQUES

L’année 2011 est celle de la tenue d’une promesse : l’installation de 22 équipes de recherche, du Centre d’Investigation Clinique - CIC dans l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière - ICM, et la mise en route des plateformes ou services communs (laverie, centre d’explorations fonctionnelles, cultures cellulaires, histologie et séquençage). Les équipes de recherche ont été sélectionnées pour leur excellence par le Conseil Scientifi que International de l’ICM.

L’équipe d’imagerie a été la première à se mettre en place, bénéfi ciant ainsi des équipements de recherche de haut niveau acquis par l’ICM. Cette équipe a déjà produit des travaux originaux sur les lésions de la moelle épinière dont les résultats ont été publiés dans la littérature internationale. Cette première réalisation montre que l’ICM est aujourd’hui un Institut qui travaille et produit de nouvelles connaissances sur les maladies du cerveau et la moelle épinière.

La direction scientifi que s’est organisée.

1. L’ICM a répondu avec succès avec ses partenaires institutionnels à un appel d’offres des « investissements d’avenir ». Cet appel d’offres national était très compétitif car il a mis en concurrence l’ensemble des acteurs français de la recherche dans un concours dont le jury était international. L’ICM et ses partenaires ont été l’un des six lauréats des Instituts Hospitalo-Universitaires. Ce label d’excellence apportera à l’ICM les moyens d’amplifi er sa mission de recherche tout en développant la formation et en rendant plus étroits ses liens avec les patients. L’ICM a aussi obtenu le statut d’Institut Carnot ce qui facilitera l’incubation ou l’accueil d’entreprises développant de nouveaux médicaments ou procédés de traitement des maladies du cerveau et de la moelle épinière.

2. Sous l’impulsion du Professeur Yves Agid, une animation scientifi que de qualité a débuté. Plusieurs conférences sont données chaque semaine pour la plupart d’entre elles par des chercheurs étrangers. Les « petits déjeuners de l’ICM » ont lieu le premier jeudi de chaque mois et rassemblent l’ensemble des chercheurs de l’Institut. Ils permettent aux chercheurs de l’ICM de présenter leurs travaux stimulant ainsi les discussions et collaborations au sein de l’Institut. C’est de ces rencontres que naîtront les nouveaux projets et futures découvertes.

3. Un Conseil Stratégique Scientifi que a été créé pour émettre des recommandations au Directeur Scientifi que. Il comprend sept chercheurs de niveau international dont quatre étrangers et est présidé par le Professeur Jean-Pierre Changeux (Collège de France, Institut Pasteur et Académie des Sciences). Deux réunions plénières ont été organisées au cours de l’année 2011, l’une consacrée à la présentation des équipes de recherche de l’Institut et l’autre aux maladies psychiatriques.

Si l’année 2011 a été celle de la mise en place des équipes de recherche et de l’organisation de la vie scientifi que de l’Institut, l’année 2012 sera celle des premières réalisations de travaux de recherche et espérons-le, le plus vite possible des découvertes. Pour cela, le soutien fi dèle des donateurs aux chercheurs de l’ICM est capital afi n d’accélérer la recherche et les découvertes de nouveaux traitements pour les maladies du cerveau et de la moelle épinière.

Professeur Bertrand FontaineDirecteur Général de l’IHU A-ICM Directeur Scientifi que de l’ICM (Septembre 2010 - Avril 2012)

LES PRIX ET RÉCOMPENSES

Citons à titre d’exemple Eve Attali (Laird Cermak Award décerné par la Memory Disorders Research Society), Séverine Boillée (Prix NRJ - Fondation de France ; co-récipiendaire avec Vincent Meininger), Alexis Brice (Prix Lamonica de Neurologie, Grand Prix de l’Académie des Sciences), Stéphane Charpier (Prix Valérie Chamaillard de la Fondation Française de Recherche sur l’Epilepsie), Jean-Christophe Corvol

(Prix Patrice Jaillon de l’Association pour le Développement de la Pharmacologie Clinique), Charles Duyckaerts (Prix Claude Pompidou pour la Recherche Médicale), Bertrand Fontaine (Lauréat des Victoires de la Médecine), Etienne Hirsh (Prix Aimée et Raymond Mande de l’académie nationale de médecine, elu membre associé à l’académie de pharmacie), Lionel Naccache (Prix Diderot-Curien remis par l’Association des musées

et centres pour le développement de la culture scientifi que, technique et industrielle (AMCSTI), Prix Le Goff, Lemonon, Houry, Laveran de l’Académie des Sciences), Mathias Pessiglione (Prix Osiris de l’Académie des Sciences).

N’oublions pas les Systèmes d’information (Prix bronze SAP Quality awards).

LES PRIX ET RÉCOMPENSES

En 2011, ce sont déjà plus de 10 prix, honneurs ou distinctions qui ont été attribués aux scientifi ques de l’ICM.


COMBATTRE LES MALADIES

La maladie d’Alzheimer affecte aujourd’hui entre 855 000 et 1 000 000 de personnes en France et on estime à plus de 225 000 le nombre de nouveaux cas chaque année. Près d’un million et demi de personnes pourraient être affectés dès 2020.Plusieurs dizaines de médicaments sont en cours de développement pour soigner cette grave maladie neurodégénérative. Malgré ces efforts, à ce jour aucun traitement effi cace n’a pu être découvert.Les thérapies les plus innovantes et les plus prometteuses n’ont pu prouver aucun impact signifi catif sur le cours de la maladie. De l’avis même des experts internationaux, le traitement de référence (par inhibiteur d’acétylcholinestérase) n’a qu’un bénéfi ce limité pour les patients.

Ce constat est dû à trois raisons : Tout d’abord l’absence de compréhension fi ne des mécanismes de la maladie, c’est à dire des premières altérations du fonctionnement des neurones dans le cerveau. Ensuite, le fait qu’au moment du diagnostic de la maladie, celle-ci a déjà trop gravement affecté le cerveau. Enfi n, derrière la « maladie d’Alzheimer » se regroupent probablement plusieurs sous-groupes de la maladie. Un médicament donné peut ainsi être effi cace sur un de ces sous-groupes, mais inutile pour les autres.

La situation serait probablement différente si on pouvait i) intervenir plus tôt, à un moment où le cerveau peut encore compenser les effets de la maladie et dispose d’une « réserve fonctionnelle » suffi sante, et ii) distinguer les différentes formes de la maladie.

Mise en évidence des plaques amyloïdes à l’origine des dysfonctionnements cérébraux observés

dans la maladie d’Alzheimer. Ici analyse en immunofl uorescence d’une coupe de cerveau d’une souris

transgénique : en rouge et vert, marquage du peptide-amyloïde.

Les maladies neurologiques, psychiatriques et les traumatismes du cerveau et de la moelle épinière touchent aujourd’hui une personne sur 8.

MALADIES NEUROLOGIQUES : Affections dégénératives (Alzheimer, Parkinson, Huntington, sclérose latérale amyotrophique, myopathies…), accidents vasculaires cérébraux, sclérose en plaques, épilepsie, tumeurs cérébrales, maladies génétiques de l’enfant, maladie de Gilles de la Tourette…

MALADIES PSYCHIATRIQUES : Dépression, schizophrénie, troubles obsessionnels compulsifs, autisme…

TRAUMATISMES DU CERVEAU ET DE LA MOELLE ÉPINIÈRE : Tétraplégie, paraplégie, hémiplégie, traumatismes crâniens…

En réunissant dans un même lieu malades, médecins et chercheurs, l’objectif de l’ICM est de permettre la mise au point rapide de traitements, afi n d’en faire bénéfi cier les patients dans les meilleurs délais.

Vous découvrirez ci-dessous sept grandes familles de maladies étudiées au sein de l’Institut, et la réponse que propose l’ICM pour lutter contre cet enjeu de santé publique.

La maladie d’Alzheimer


La réponse de l’ICM

L’équipe du Professeur Charles Duyckaerts et du Docteur Stéphane Haik cherche à comprendre les mécanismes qui conduisent à la maladie d’Alzheimer, avec deux pistes principales :

On sait l’importance des facteurs environnementaux, et en particulier du métabolisme du cholestérol, dans le développement de cette maladie. L’un des plus grands facteurs préventifs (si l’on excepte l’activité intellectuelle et physique) est la consommation régulière d’oméga3. En comprenant le rôle du métabolisme du cholestérol dans la maladie, il devrait être possible de trouver de nouvelles pistes pour la soigner.

En parallèle à ses recherches sur la « voie » du cholestérol, le Docteur Haïk s’intéresse aux protéines de type prion. Celles-ci, à la manière de virus, sont capables de contaminer les autres et de déclencher une cascade de modifi cation de protéines qui, en changeant de confi guration, s’agrègent et deviennent toxiques. Des travaux récents montrent que ce phénomène se produit également pour l’une des deux protéines majeures dans la maladie d’Alzheimer. Comprendre ce mécanisme de transformation d’une protéine utile en protéines toxiques contaminant les autres peut donner des pistes pour court-circuiter ce mécanisme délétère.

Par ailleurs, le succès dans la lutte contre ce fl éau commence par la capacité à diagnostiquer plus tôt et plus précisément. Le Professeur Bruno Dubois avec son équipe, a montré en 2007 qu’il sera possible de prédire l’arrivée des signes* cliniques de la maladie d’Alzheimer 3 ans avant que ceux-ci ne surviennent. Pour ce diagnostic anticipé de la maladie, deux éléments clefs : la détection de troubles de mémoire très spécifi que (du type « hippocampique ») et la modifi cation de la concentration de certaines protéines dans le liquide céphalo-rachidien. Ces travaux sont possibles grâce à l’étude sur d’importantes cohortes de patients.

850 000 malades en France :

Une personne sur cinq de plus de 85 ans atteinte

Une croissance forte de la maladie

liée au vieillissement de la population

Aucun médicament disponible pour traiter la cause de la maladie

Les traitements symptomatiques ont

un effet modéré

Un coût social très élevé lié à la

dépendance

*Comportements stéréotypés, comportements inappropriés, perte des intérêts, réduction des soins personnels, troubles du langage, caractérisés par un défi cit de la fl uence verbale et de la dénomination (source : INSERM)



La maladie de Parkinson connaît une croissance forte. Elle touche aujourd’hui 140 000 personnes dans notre pays, entraînant invalidité et perte d’autonomie.

Plusieurs traitements sont actuellement disponibles et permettent une amélioration de la qualité de vie et une diminution des symptômes chez les malades. Cependant, ces médicaments ne sont effi caces que sur une partie des patients et, fondamentalement, ne permettent pas la guérison de cette maladie.Cette situation est due en partie au diagnostic trop tardif des lésions cérébrales occasionnées, à un moment où elles sont devenues diffi cilement réparables. En effet, au moment des premiers symptômes de la maladie, près de 80 % des neurones de la substantia nigra, la petite région du cerveau détruite par la maladie, sont déjà perdus.Comme pour la maladie d’Alzheimer et la plupart des grandes maladies du système nerveux, des diffi cultés majeures subsistent pour arriver à de nouvelles thérapies.Il faut tout d’abord comprendre au niveau cellulaire les mécanismes de la maladie pour pouvoir les bloquer. Ensuite, il faut pouvoir diagnostiquer la maladie suffi samment tôt pour que les traitements puissent être effi caces ; il faut enfi n identifi er les différentes formes de la maladie, chacune pouvant nécessiter un traitement particulier.

La maladie de Parkinson

Greffe de cellules chromaffi nes marquées par immunocytochimie.


L’équipe du Professeur Alexis Brice aborde la problématique de la compréhension des mécanismes avec des familles atteintes de formes familiales de la maladie de Parkinson. L’étude du patrimoine génétique de ces familles lui a déjà permis d’identifi er des gènes très importants dans le développement de la maladie, dont celui de la parkine. En comprenant le fonctionnement de ceux-ci et leur rôle dans les cellules nerveuses, son équipe a pu montrer des défauts de fonctionnement des mitochondries (les centrales énergétiques des cellules). L’équipe du Docteur Étienne Hirsch a montré un rôle crucial de la neuro-infl ammation dans la maladie. Ces découvertes ouvrent des voies thérapeutiques

prometteuses car elles permettent, sur la base d’une compréhension fi ne de la maladie, de savoir quel type de molécules pourrait être effi cace pour la soigner.

Pour affi ner le diagnostic de la maladie et en séparer les différentes formes, l’équipe du Professeur Marie Vidailhet constitue des cohortes c’est à dire des groupes de patients, sains ou malades, suivies pendant plusieurs années pour identifi er les marqueurs prédisant l’arrivée de la maladie, qu’il s’agisse de marqueurs sanguins, de neuroimagerie ou d’autres facteurs. Le Professeur Vidailhet est par ailleurs une experte de toutes les formes de dystonies, pour lesquelles elle a obtenu des

améliorations spectaculaires en utilisant la stimulation cérébrale profonde (un dispositif miniaturisé permettant de stimuler l’action des neurones dans les régions d’intérêt du cerveau).

Grâce au dialogue constant entre médecins et chercheurs, des observations cliniques ont déjà permis d’identifi er des candidats-médicaments prometteurs, qui sont en cours d’évaluation dans le Centre d’Investigation Clinique (CIC) de l’ICM, en particulier par le Docteur Andreas Hartmann (équipe du Docteur Etienne Hirsch).

150 000 malades en France

Une croissance forte de la maladie

liée au vieillissement de la population

Des médicaments de référence actifs

sur une partie des malades seulement

Une invalidité croissante

et une perte d’autonomie




La sclérose en plaques est une maladie infl ammatoire du système nerveux central qui affecte souvent de jeunes adultes. Le début de la maladie se situe en général entre 20 et 40 ans. Avec plus de 80 000 patients en France et 350 000 en Europe, c’est la cause principale de handicap non traumatique chez les jeunes adultes.

Maladie chronique, la sclérose en plaques est variable d’un individu à l’autre dans son expression clinique (troubles moteurs, de la coordination, atteinte visuelle, …), dans sa modalité évolutive (évolution par poussées ou évolution progressive) et sa gravité.Les raisons de cette maladie sont inconnues et impliquent très probablement de nombreux facteurs, parmi lesquels une susceptibilité génétique ou une réaction auto-immune à une agression externe encore non identifi ée.

La maladie est actuellement traitée essentiellement par des anti-infl ammatoires qui ne répondent qu’à une partie du problème et qui en particulier n’ont aucun bénéfi ce pour la face tardive de la maladie. Cette phase dite progressive conduit à la mort des neurones et à un handicap massif des patients. Cette mort des neurones n’est pas due à l’infl ammation elle-même mais à la perte de la gaine de myéline qui protège les extensions des neurones (les axones) des stress extérieurs. Dans la sclérose en plaques, ce manchon protecteur étant détruit, les axones sont plus fragiles et meurent fi nalement.

La sclérose en plaques

Sclérose en plaques, les cellules en rouge sont en train de mourir.

Astrocytes exposés au facteur glycotoxique.


Le point central des recherches menées à l’ICM sur la sclérose en plaques vise à trouver les moyens de réparer cette gaine de myéline et à promouvoir sa formation sur les axones blessés afi n de leur offrir une nouvelle protection contre les stress extérieurs.La première étape dans ce travail est de comprendre comment la myéline dégénère et comment on pourrait stimuler les oligodendrocytes (les cellules la fabriquant). Grâce à des outils cellulaires innovants, l’équipe de Catherine Lubetzki et celle d’Anne Baron ont réussi à identifi er de nouvelles molécules naturellement présentes dans l’organisme qui peuvent stimuler la reconstruction de la gaine de myéline. Une seconde approche menée à l’ICM, coordonnée par Anne Baron et Brahim Naït-Oumesnar, consiste

à évaluer le potentiel des cellules souches. Ces cellules qui ont un grand potentiel de fabrication de myéline, pourraient être transplantées chez les malades, leur apportant ainsi de nouvelles cellules capables d’aider à la reconstruction de la gaine de myéline. Enfi n, afi n de mieux accompagner les malades et de leur permettre d’avoir accès au traitement le plus effi cace, les chercheurs de l’équipe de Bertrand Fontaine identifi ent des profi ls particuliers individuels qui permettent de savoir par anticipation si un malade atteint de la sclérose en plaques répondra correctement à un traitement donné ou s’il est plus approprié de lui donner un traitement de substitution. Cette approche est ce que l’on appelle une approche de médecine personnalisée, et nécessite d’identifi er des « bio-marqueurs. »

Ces bio-marqueurs une fois identifi és permettront d’adapter le traitement en fonction du profi l du malade, de prédire l’évolution de la maladie et de visualiser son avancement par des marqueurs utilisables en neuroimagerie. Le travail sur la sclérose en plaques à l’ICM est favorisé par l’étroite interaction entre chercheurs et médecins qui peuvent ainsi faire des hypothèses et les tester très rapidement afi n d’évaluer leurs bénéfi ces pour les malades. C’est ainsi que le Docteur Bruno Stankoff, dans l’équipe de Catherine Lubetzki, a pu développer et valider de nouveaux marqueurs d’imagerie permettant de visualiser les plaques de la maladie en tomographie par émission de positrons (visualisation des activités du métabolisme des cellules en 3 dimensions).

80 000 malades en France

Des malades jeunes et fortement handicapés

par la maladie

Les traitements de référence ne ciblent

que l’infl ammation et ne réparent pas les neurones blessés

Aucun médicament disponible pour la

phase progressive de la maladie

Un coût social très élevé lié à la

dépendance




Expression d’un dysfonctionnement aigu et transitoire de l’activité électrique du cerveau, se traduisant par des crises pendant un certain temps de la vie d’un individu, l’épilepsie est une maladie neurologique.

Compte tenu des multiples formes d’expression des crises et de leur évolution, il n’y a pas une mais des épilepsies.

En France, environ 500 000 personnes souffrent d’épilepsie. 40 % des épilepsies sont associées à une lésion cérébrale (malformation congénitale, encéphalite, séquelles d’une souffrance à la naissance, traumatisme crânien, séquelle d’accident vasculaire cérébral, tumeur).

Le pourcentage des épilepsies d’origine génétique varie entre 10 % et 25 %. Les causes des épilepsies ne sont pas psychologiques mais organiques.

On distingue deux grands types de crises : les crises généralisées qu’on dénomme également tonico-cloniques et les crises partielles ou focales.

Plus d’une dizaine de médicaments ont été rendus disponibles depuis les années 1990 avec des effets secondaires réduits. Ils sont capables de réduire la fréquence des crises épileptiques, mais aucun ne réussit à les éliminer complètement.

L’épilepsie

Mise en évidence de l’activité épileptique.


L’objectif de la recherche à l’ICM est de développer de nouvelles thérapies pour l’épilepsie, qui à la différence de celles existantes ne chercheront pas à apaiser les crises mais plutôt à empêcher leur genèse.Pour répondre à cette problématique, l’équipe de Richard Miles travaille en électrophysiologie sur des cultures de neurones pour comprendre les mécanismes de déclenchement des crises – c’est à dire ce qui fait que les neurones commencent sans raison apparente à être hyperactifs tous en même temps, déclenchant un « ouragan » électrique dans le cerveau. Ces travaux sont menés sur des tissus épileptiques (prélevés lors d’opérations chirurgicales) maintenus en activité pendant plusieurs heures.

L’équipe de Stéphane Charpier intervient pour mieux comprendre la dynamique des réseaux de neurones du cortex cérébral, afi n d’intégrer les connaissances acquises sur des neurones en culture dans la perspective de la gigantesque complexité d’un organisme entier. Cette approche est indispensable pour mieux comprendre les interactions entre neurones (route de crise) et anticiper les effets secondaires que pourrait avoir un nouveau médicament. En parallèle à ces approches de « dissection » des milliards de signaux électriques du cerveau, l’équipe d’Eric Leguern cherche à identifi er les gènes impliqués dans les formes familiales d’épilepsie. Grâce à cette approche, un nouveau gène appelé LGI1 a par exemple récemment été identifi é,

qui n’assume plus sa fonction normalement dans certaines familles de malades épileptiques. Enfi n, l’un des problèmes majeurs dans l’épilepsie est pour les malades de devoir constamment prendre des médicaments dont les effets secondaires peuvent être très gênants, alors que la crise n’arrive parfois qu’une fois par mois. Par ailleurs, certaines personnes sont porteuses de gènes totalement réfractaires aux médicaments. Les chercheurs et médecins travaillant avec le Professeur Michel Baulac développent donc des systèmes d’analyse d’électro-encéphalographie de pointe, pour tenter de « lire » les signaux annonciateurs d’une crise plusieurs minutes avant que celle-ci ne survienne.

Des médicaments qui réduisent la fréquence des crises mais ne les

empêchent pas500 000

malades en FranceUne maladie complexe aux multiples formes




Les tumeurs du cerveau résultent de la prolifération non contrôlée de certaines cellules.Elles peuvent être « primitives », c’est-à-dire qu’elles se développent à partir des cellules du cerveau (principalement les cellules gliales comme les astrocytes, les oligodendrocytes, les épendymocytes,…), ou « secondaires », (autrement appelées « métastases ») ayant pour origine une tumeur située ailleurs dans l’organisme (poumon, sein, rein).

Les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes sont appelées « gliomes » ou « tumeurs gliales ». Ces tumeurs représentent 45% des cas de tumeurs primaires.

Aujourd’hui, plusieurs milliers de patients sont atteints de gliomes en France, et on estime à 4000 le nombre de nouveaux cas par an, dont 80% sont des tumeurs très agressives, sans traitement capable à l’heure actuelle d’arriver à une guérison. Car malgré des traitements lourds à mettre en œuvre et éprouvants pour le patient, le pronostic des patients présentant un glioblastome – la forme la plus agressive de ces tumeurs- est réservé. Aucune solution thérapeutique n’a à ce jour été identifi ée contre ces tumeurs très résistantes et très infi ltrantes.

Les tumeurs cérébrales

Gliome, tumeur du système nerveux central.


Pour pouvoir développer de nouvelles solutions thérapeutiques, il est indispensable de comprendre comment les glioblastomes peuvent développer une telle résistance et échapper aux traitements. L’équipe du Docteur Emmanuelle Huillard travaille sur ce sujet et sur les événements cellulaires déclencheurs du glioblastome. Un facteur appelé Id4, qui régule l’expression de gènes-clés pour le fonctionnement cellulaire, est au cœur de son travail et pourrait se révéler une cible thérapeutique importante. Un autre aspect crucial est d’affi ner la description des tumeurs regroupées sous le terme « glioblastome » : Il s’agit en réalité, au niveau moléculaire de plusieurs familles de tumeurs, que l’on doit pouvoir attaquer par des stratégies thérapeutiques différentes. L’équipe du Docteur Ahmed Idbaih a déjà

montré que l’on peut séparer ces tumeurs en au moins 4 grandes familles, chacune devant avoir un angle d’attaque permettant de développer un traitement personnalisé des malades. Vu l’urgence de la situation face à ces tumeurs très agressives, il faut pouvoir proposer très rapidement aux malades des thérapies expérimentales innovantes. La stratégie développée par le Professeur Jean-Yves Delattre, qui dirige le groupe de Neuro-oncologie expérimentale, est d’identifi er toutes les entreprises disposant de molécules anti-cancéreuses utilisées pour d’autres types de cancers (plusieurs centaines sont en développement), d’obtenir ces molécules et de les « cribler » in vitro (en laboratoire) sur différents types de cellules tumorales pour identifi er quel sous-type de glioblastome elles

peuvent traiter. Ce projet de thérapies ciblées bénéfi cie d’un fi nancement de l’ARC (Association pour la Recherche sur le Cancer).Selon la localisation de la tumeur, la réalisation d’une biopsie est plus ou moins simple. Dans certains cas, lorsque la lésion à analyser touche un organe interne, la procédure est loin d’être anodine. C’est la raison pour laquelle la découverte de matériel tumoral circulant est très intéressante : l’analyse des cellules ou de l’ADN provenant des tumeurs et retrouvés dans le sang des patients pourrait remplacer certaines biopsies invasives comme celles des tumeurs cérébrales.Au sein de l’équipe du Professeur Jean-Yves Delattre, le Docteur Marc Sanson et ses collaborateurs travaillent à la mise au point d’une méthode de diagnostic des cancers du cerveau.

Quelques milliers de patients atteints de gliomes en France (tumeurs qui

se forment dans n’importe quelle partie du cerveau, le long des nerfs cérébraux

ou dans les tissus qui enveloppent le cerveau).

Une espérance de

vie inférieure à

2 ans




Les troubles du comportement se retrouvent dans un grand nombre de maladies du système nerveux, depuis la maladie d’Alzheimer jusqu’à la dépression et aux troubles obsessionnels. Ils affectent jusqu’à un Français sur cinq* et sont au 2ème rang des causes de handicap au monde. Pourtant, ces troubles n’ont pu à ce jour être étudiés de manière globale et sont généralement diagnostiqués trop tardivement. Leur point commun étant une altération des mécanismes de la motivation, les équipes de l’ICM travaillent à comprendre les mécanismes cérébraux de la motivation afi n de pouvoir intervenir dans les cas pathologiques pour la rétablir et améliorer la qualité de vie des malades.Pour les neurosciences cognitives, la motivation désigne l’ensemble des processus traduisant l’espérance de récompense en comportement. Parmi les effets comportementaux des récompenses espérées on peut distinguer :– l’énergisation (faire plus d’effort quand il y a plus de récompense en jeu)– l’orientation (choisir l’alternative qui maximise l’espérance de récompense)– l’apprentissage (répéter les actions ayant apporté plus de récompense que prévu)

*Source : Fondamental, Juin 2009

Les troubles du comportement, la dépression, l’addiction

L’ensemble du crâne avec les noyaux caudés et deux électrodes implantées

dans les noyaux sub-thalamiques.


Afi n d’étudier ces processus, l’équipe de Mathias Pessiglione a mis au point plusieurs modèles expérimentaux, (corrélation entre les couples incitation et effort et effort et performance) pour mesurer l’effet de dynamisation, et d’apprentissage. Les études par neuroimagerie ont montré que les deux types de modèles font appel aux régions ventrales des ganglions de la base du cerveau, en lien avec les structures sécrétant la dopamine. Cette dopamine utilisée pour le traitement des patients parkinsoniens intervient dans les mécanismes de motivation.

Pour affi ner la compréhension des circuits cérébraux impliqués dans cette motivation et dans ce qui est appelé le Brain Valuation System (BVS), l’équipe de Luc Mallet et Jérôme Yelnik a développé un atlas du cerveau en 3D d’une grande précision qui leur permet de développer de nouveaux protocoles de traitement de maladies comportementales les plus graves. Dans cette même équipe, la connaissance des mécanismes cérébraux guidant le comportement a permis de créer des protocoles de thérapie comportementale cognitive pour des malades atteints de troubles obsessionnels compulsifs (TOC). Ces protocoles permettent au malade de vaincre son trouble, avec l’aide d’outils mentaux ou d’interfaces de réhabilitation.

L’équipe de Laurent Cohen et Lionel Naccache s’intéresse de son côté, aux mécanismes inconscients sous-tendant les troubles comportementaux, et plus largement les capacités cognitives, en couplant de multiples modalités d’analyse telles que la neuroimagerie, l’électroencéphalogramme (EEG) ou la magnétoencéphalographie (MEG). Ces approches ont trouvé une première application en permettant de détecter une activité consciente chez des patients en coma profond, et d’identifi er ainsi des marqueurs de réveil de ces patients.

Des traitements médicamenteux partiellement effi caces du fait des résistances aux

traitements, ne prenant pas en compte l’intégralité de la situation du patient et

pouvant affecter d’autres fonctions cérébrales

Plusieurs

millions de malades en France

Un coût social très élevé




Les accidents de la voie publique constituent la première cause de traumatismes vertébraux médullaires, suivis par les chutes, les accidents de loisir et de sport.Une lésion de la moelle cervicale entraîne une tétraplégie, c’est-à-dire une paralysie des quatre membres (bras et jambes). Une lésion de la moelle dorsale est responsable d’une paraplégie (paralysie des membres inférieurs).Les enfants de moins de 15 ans représentent environ 14% des traumatismes médullaires. Au-delà de 60 ans, les chutes constituent la première cause de lésion médullaire et le pronostic vital peut être engagé.Actuellement, la prise en charge des traumatismes vertébro-médullaires a fait de grands progrès avec un taux de mortalité faible et une progression constante du nombre de patients récupérant une autonomie après rééducation.Les traumatismes crâniens graves, consécutifs aux accidents de la voie publique ou aux chutes accidentelles surviennent généralement chez des sujets jeunes.On dénombre, en France, environ 60 000 traumatismes crâniens par an dont on estime qu’environ 5 000 sont sévères.Le coût humain, familial, social et économique du traumatisme crânien est considérable. Avec l’hémorragie méningée anévrysmale, le traumatisme crânien est la première cause d’années de vie perdues du sujet jeune, devant toutes les autres pathologies médicales.Le cerveau et la moelle épinière peuvent être blessés, essentiellement à la suite de traumatismes violents entraînant contusions et hématomes cérébraux, mais aussi de sections partielles ou totales de la moelle épinière.

Les traumatismes du cerveau et de la moelle épinière

Image sagitale de la moelle épinière.


Pour l’ICM, la recherche sur la réparation de la moelle épinière est orientée sur la neuroprotection et contrôle de la cicatrisation gliale (tissus qui entoure les neurones) et sur des modèles expérimentaux de lésion médullaire, la facilitation de la repousse des axones (long prolongement fi breux du neurone), blessés ou coupés, en favorisant la régénération des cellules nerveuses. Un effort particulier sera consacré à la réparation chirurgicale directe de la lésion médullaire.

L’équipe de Claire Wyart cherche à comprendre comment les circuits spécifi ques de la moelle épinière sont recrutés pour mettre en place une série d’actes locomoteurs complexes. Le principal axe de recherche repose sur l’étude de la fonction des cellules spinales spécifi ques, par la manipulation et l’enregistrement simultanés de l’activité neuronale pendant la surveillance du comportement chez un petit animal transparent, la larve du poisson zèbre.

L’équipe a développé des méthodes sophistiquées pour contrôler optiquement l’activité des neurones in vivo. Ces méthodes s’appellent l’optogénétique, qui englobe l’utilisation des longueurs d’ondes spécifi ques de lumière sur des protéines conçues pour surveiller à distance et manipuler l’activité. Récemment elle a identifi é qu’en plus des neurones en contact avec le liquide céphalorachidien (LCR), ces neurones sensoriels sont localisés dans le centre de la moelle épinière.

En France, 180 000

personnes sont hospitalisées pour un traumatisme crânien

sévère.

Le traumatisme crânien correspond à

75 % des causes de mortalité

chez les jeunes de moins de 30 ans. Il est considéré comme un réel problème

de santé publique.

La prédominance masculine est de

50 à 70 % des cas.

Source : ARIS



LES PLATEFORMES TECHNOLOGIQUES ET LE CENTRE D’INVESTIGATION CLINIQUE - CIC

1. LA PLATEFORME DE NEUROIMAGERIE est dirigée par Stéphane Lehéricy

Elle est entièrement dédiée aux neurosciences intégratives, cognitives et cliniques chez l’homme normal et malade. Elle a pour objet de fournir un plateau technique d’imagerie et d’exploration humaine de haute qualité. Elle dispose des équipements suivants :

� IRM 3 Tesla Trio 32 canaux système TIM

� IRM 3 Tesla Vério 32 canaux système TIM

� IRM Bruker 11.7 T / 16cm pour les essais expérimentaux

� Systèmes EEG (électroencéphalographie) et TMS (appareils de stimulation magnétique transcrânienne) compatibles IRM

2. LA PLATEFORME DE VECTOROLOGIE Philippe Ravassard : Responsable Scientifi queAndré Sobczyk : Responsable Opérationnel

Elle est dédiée au design, à la construction et à la production de vecteurs de transfert de gènes innovants qui sont testés par les chercheurs de l’ICM pour valider de nouvelles approches bio-thérapeutiques dans le traitement des maladies neurologiques comme dans celui des traumatismes du système nerveux central (SNC).

La plateforme s’est dotée, entre autres équipements, de 2 ultra centrifugeuses de grande capacité qui sont au cœur du développement de protocoles optimisés pour la production des vecteurs. Cela permet de produire simultanément plusieurs vecteurs différents tout en proposant des quantités jusqu’à dix fois supérieures. Les activités de la plateforme sont développées selon les bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et répondent aux normes «Qualité» actuellement en vigueur.

Les chercheurs peuvent, grâce à ces outils, accélérer la mise au point de traitements des maladies génétiques et neurodégénératives du SNC.

3. LA PLATEFORME DE GÉNOTYPAGE ET DE SÉQUENCAGE Christel Depienne : Responsable Scientifi queYannick Marie : Responsable Opérationnel

Elle a pour mission de fournir aux chercheurs et médecins, des outils et services performants et de pointe dans le domaine de l’analyse des génomes.

Les équipements acquis en 2011 ont donné de nouvelles perspectives aux recherches. Le scanner 2µm acquis a permis l’aide à la prise en charge thérapeutique dans le cadre d’un essai clinique de plus de 50 patients atteints de gliomes, par l’obtention d’un profi l pangénomique renseignant sur les déséquilibres quantitatifs de la tumeur.

L’utilisation de la PCR (Réaction en chaîne par polymérase, de l’anglais Polymerase Chain Reaction), a donné naissance au dépôt d’un brevet qui décrit la mise en évidence d’une mutation spécifi que de la tumeur cérébrale par une simple prise de sang. Cet outil va être amélioré afi n de voir le potentiel diagnostic de ce savoir-faire.


4. LA PLATEFORME DE CULTURE CELLULAIRE Patrick Michel : Responsable Scientifi queLaetitia Strehl : Responsable Opérationnelle

Opérationnelle depuis le printemps 2011, la plateforme de culture cellulaire accueille sur 2 étages de l’Institut plus de 80 scientifi ques qui appartiennent à 13 équipes de recherche. Elle permet un accès large et rapide à une sélection de modèles cellulaires, de protocoles de biologie cellulaire et de technologies de pointe (automates de criblage de molécules à potentiel thérapeutique, systèmes d’imagerie cellulaire,…). Cette plateforme a aussi pour vocation, de créer un environnement scientifi que favorisant contacts et partenariats entre chercheurs du domaine académique et scientifi que de la pépinière d’entreprise de l’ICM ou d’autres entreprises partenaires.

5. LA PLATEFORME D’HISTOLOGIE Etienne Hirsch : Responsable Scientifi queAnnick Prigent : Responsable Opérationnelle

Elle permet d’analyser la structure des tissus biologiques et des cellules qui les composent. Les différentes techniques histologiques permettent de visualiser des molécules (protéines, ARN messagers...) au sein des cellules dans des conditions normales ou pathologiques.

La plateforme d’histologie est à la fois un plateau technique et un service de conseil et de formation, ouvert aux différentes équipes de recherche de l’Institut et aux équipes de recherche extérieures.

Elle est dotée d’équipements de pointe : 6 microtomes à congélation, 2 microtomes à paraffi ne, 7 cryostats, 4 vibratomes, un espace dédié à la manipulation du tissu humain post-mortem, 2 ultramicrotomes, 3 stéréomicroscopes et 5 microscopes.

Grâce à cette plateforme les chercheurs peuvent analyser la localisation des protéines et des ARNs dans le cerveau pour comprendre leur implication dans les pathologies neurologiques et psychiatriques et identifi er de nouvelles cibles thérapeutiques.

Sous la direction de Jean-Christophe Corvol, le CIC de l’ICM, en partenariat avec l’INSERM l’AP-HP, a ouvert ses portes début 2011.

Son objectif : effectuer des travaux pour mieux comprendre le fonctionnement du cerveau, la cause des maladies neurologiques et donner aux patients l’accès aux thérapeutiques innovantes mises au point par les chercheurs de l’ICM ou de l’industrie du médicament.

Le CIC, outre un personnel qualifi é, dispose de locaux dédiés comprenant 6 chambres d’hospitalisation de semaine, 8 fauteuils d’hospitalisation de jour et 4 boxes de consultation.

Le CIC réalise environ 50 études de recherche clinique par an dont la moitié est à visée physiopathologique et l’autre moitié concerne des essais thérapeutiques. 500 patients participent chaque année aux

études du CIC où 2500 consultations sont organisées. Les thérapeutiques innovantes en cours de développement au CIC sont la stimulation cérébrale profonde pour la maladie de Parkinson et les maladies neuropsychiatriques, les immunothérapies pour la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques, des traitements neuroprotecteurs dans la sclérose latérale amyotrophique et la paralysie supra-nucléaire progressive.

Neurone en culture visualisé en microscopie de fl uorescence. Il s’agit

d’un neurone produisant de la dopamine, une substance chimique

cérébrale qui fait défaut dans la maladie de Parkinson. Ce modèle

cellulaire est utilisé pour découvrir de nouvelles molécules destinées au

traitement de cette maladie.

Centre d’Investigation Clinique - CIC


LES ÉQUIPES

Les fonctions cognitives sont engendrées par le traitement de l’information dans le cortex cérébral. Les circuits corticaux sont constitués de différents types de neurones reliés entre eux par un très grand nombre de connexions qui sont responsables de la propagation de l’information. Les neurones peuvent transmettre une excitation (entrainant l’activation d’un autre neurone) ou inhiber un autre neurone. Le résultat est la création de réseaux fonctionnels complexes, qui produisent des rythmes électriques, sous-tendant les mécanismes de la cognition.

Dans ce contexte, un équilibre précis entre excitation et inhibition est fondamental pour le bon fonctionnement du cerveau. Des maladies neurologiques et psychiatriques très graves peuvent se développer lorsque cet équilibre est modifi é.

Parmi tous les types de cellules du cortex cérébral, les neurones corticaux inhibiteurs (également connus sous le nom d’interneurones, qui utilisent la molécule GABA comme neurotransmetteur) sont très hétérogènes et peuvent être classés selon des critères anatomiques et électrophysiologiques précis.

Notre équipe étudie comment les neurones du cortex cérébral se connectent les uns aux autres, et comment ces connections synaptiques contribuent à générer différentes formes d’oscillations du réseau de l’ensemble des neurones

Notre travail permettra une meilleure compréhension de la régulation de l’excitabilité des interneurones et leur rôle au sein des réseaux du cortex cérébral.

ALBERTO BACCIInhibition synaptique et auto-modulation des microcircuits du cortex cérébral

� Mendez P, Bacci A (2011) Assortment of GABAergic plasticity in the cortical interneuron melting pot Neural Plasticity, In Press� D’Amelio M, Cavallucci V, Middei S, Marchetti C, Pacioni, S, Ferri A, Diamantini A, De Zio D, Carrara P, Battistini L, Moreno S, Bacci

A, Ammassari-Teule M, Marie H, Cecconi F. (2011) Caspase-3 triggers early synaptic dysfunction in a mouse model of Alzheimer’s Disease. Nature Neurosci 14:69-76

� Manseau F, Marinelli S, Mendez P, Schwaller B, Prince DA, Huguenard JR, Bacci A. (2010) Desynchronization of neocortical networks by asynchronous release of GABA at autaptic and synaptic contacts from fast-spiking interneurons. PLoS Biol. 8:e10000492

� Marinelli S, Pacioni S, Cannich A, Marsicano G, Bacci A. (2009) Self-modulation of neocortical glutamatergic neurons by endocannabinoids. Nature Neurosci 12:1488-90

� Marinelli S, Pacioni S, Bisogno T, Di Marzo V, Prince DA, Huguenard JR, Bacci A. (2008) The endocannabinoid 2-AG is responsible for the slow self-inhibition in neocortical interneurons. J Neurosci 28:13532-13541

LLes puublicattioons majeurres des 5 dernnièères annéees


Nos recherches visent à comprendre les mécanismes de la réparation des lésions de la myéline du système nerveux central, une structure essentielle pour isoler les nerfs. Ces recherches ont une importance majeure pour la compréhension de la physiopathologie des maladies démyélinisantes, comme la sclérose en plaques et pour l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Dans ce contexte, les cellules souches neurales représentent une source cellulaire à haut potentiel thérapeutique.

Le premier volet de nos recherches a pour objectif l’étude des mécanismes cellulaires de la remyélinisation et le développement de stratégies thérapeutiques favorisant la réparation des lésions de la myéline. Notre équipe analyse la genèse des cellules formant la myéline à partir des cellules souches adultes périphériques. Une des limites de la thérapie cellulaire aujourd’hui est d’obtenir des cellules provenant de sources accessibles, de haute pureté et en quantité suffi sante, pour effectuer une autogreffe. Cela pourrait être réalisé grâce à la technologie iPS (Cellule souche pluripotente induite) ou par la réorientation des cellules souches adultes. Nous voulons comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires qui dirigent les cellules souches neurales adultes vers les cellules qui forment la myéline. Nous allons également évaluer leur valeur thérapeutique par la transplantation dans divers modèles expérimentaux de démyélinisation.

Nous avons mis en évidence que la réactivation de certaines cellules neurales adultes est associée à des changements des voies de signalisation de molécules appelées cyclines kinases. Ces cyclines kinases jouent un rôle majeur dans le contrôle de la prolifération et différenciation de cellules au cours de la remyélinisation du système nerveux. Nous avons également caractérisé une nouvelle source de cellules périphériques et démontré leur potentiel thérapeutique important, si elles sont greffées.

Le second volet de nos recherches concerne l’étude de la transcription de gènes dans la myélinisation et la remyélinisation du système nerveux central. Afi n de mieux comprendre les mécanismes de détermination et de différenciation des cellules souches neurales, nous avons développé des modèles expérimentaux pour travailler sur des gènes modifi és et des facteurs de transcription particuliers. Ces études devraient fournir « une preuve de concept », indiquant que les voies de la transcription représentent un mécanisme thérapeutique potentiel pour favoriser la remyélinisation.

Enfi n, un dernier volet de nos recherches consiste à tester de nouveaux composés pharmacologiques modulant l’expression de ces facteurs de transcription et à développer ainsi de nouvelles approches thérapeutiques de la sclérose en plaques.

ANNE BARON-VAN EVERCOOREN et BRAHIM NAIT OUMESMARApproches moléculaires et cellulaires de la réparation myélinique

� Nait Oumesmar B, Picard-Riera N, Kerninon C, Decker L, Seilhean D, Hoglinger GU, Hirsch EC, Reynolds R, Baron-Van Evercooren A.

(2007). Activation of the subventricular zone in multiple sclerosis: Evidence for early glial progenitors. Proc Natl Acad Sci USA. ; 104 (11):4694-4699. IF 11

� JK Huang, AA Jariour, A Williams, B Nait-Oumesmar, C Kerninon, A Baron-Van Evercooren, H Kegechika, J Bauer, C Zao, C Ffrench-Constant, RJ Franklin (2011). Improvement of central nervous system remyelination by retinoid x-receptor activation. Nature Neuroscience ; 14 (1):45-53. IF 14.34.

� Besson V, Smeriglio P, Wegener A, Relaix F, Nait Ousmenar B, Sassoon DA, Marazzi G, (2011). PW 1 gene/paternally expressed gene 3 5pw1:Peg3) identifi es multiple adult stem and progenitor cell populations. Proc Natl Acad Sci USA ; 108(28) :11470-5. IF 11

� Céline Caillava, Renaud Vandenbosch, Beata Jablonska, Giulia Spigoni, C Deboux, Vittorio Gallo, Brigitte Malgrange, Shibeshih Belachew, Anne Baron-Van Evercooren (2011). Loss of Cdk2 accelerates oligodendrocyte differentiation and remyelination. J. Cell bio ; 193, 2, 39-407. IF 9.9.

� D Buchet, C Garcia, C Deboux, B Nait-Oumesmar and A Baron-Van Evercooren (2011). Transplanted human neural progenitor cells from different foetal forebrain regions remyelinate the mouse demyelinated spinal cord. Brain ; 134, 1168-1183. IF 10.523.



LES ÉQUIPES

Notre objectif principal est d’utiliser les connaissances acquises sur les bases moléculaires et les mécanismes physiopathologiques des maladies neurodégénératives, pour développer une approche personnalisée en termes de diagnostic, de suivi et de traitement.

Notre expertise dans le génotypage et le séquençage à haut débit nous a déjà permis d’identifi er de nouveaux gènes et des facteurs de susceptibilité génétique. Notre très grande ressource en matériel biologique (plus de 33 000 échantillons d’ADN) provenant de familles souffrant de diverses maladies neurogénétiques (maladie de Parkinson, dégénérescences spinocérébelleuses, démences frontotemporales, dystonies, autisme, syndrome de Gilles de la Tourette, troubles neurométaboliques…) combinée à des données cliniques standardisées et détaillées nous permet des approches plus effi caces.

Nos recherches reposent sur une approche intégrée qui associe :

– l’évaluation clinique et génétique des patients,

– l’élucidation des bases moléculaires des maladies pour améliorer leur diagnostic et la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’aide de modèles cellulaires et expérimentaux,

– le développement et la validation de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Cette stratégie a déjà permis de grandes avancées : l’identifi cation de plusieurs gènes responsables de dégénérescences spinocérébelleuses et la démonstration de l’implication majeure des gènes « Parkine » et « LRRK2 » chez certains patients atteints de la maladie de Parkinson.

Nos études sur le gène Parkine et PINK1 ont permis de démontrer que la dégradation des protéines par le protéasome (voie principale de dégradation des protéines dans les cellules) n’est pas le mécanisme principal impliqué dans la maladie mais que les produits de ces gènes jouent un rôle majeur dans la fonction mitochondriale

Nous avons de plus montré l’importance de 3 gènes, « PGRN », « TDP43 » et « C9ORF72 », pour le diagnostic des démences fronto-temporales.

Nous avons aussi développé des modèles pertinents pour l’étude des ataxies spinocérébelleuses, et identifi é la protéine PML comme cible thérapeutique potentielle dans cette pathologie sévère et fatale.

ALEXIS BRICEBases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives

� Lesage S, Dürr A, Tazir M, Lohmann E, Leutenegger AL, Janin S, Pollak P, Brice A, for the French Parkinson’s Disease Genetics Study

Group. The LRRK2 G2019S mutation as a cause of Parkinson’s disease in North African Arabs. New Engl. J. Med, 354(4):422-3, 2006. IF 51.526

� Janer A, Martin E, Muriel MP, Latouche M, Fujigasaki H, Ruberg M, Brice A, Trottier Y, Sittler A. PML clastome bodies prevent nuclear accumulation of mutant ataxin-7 and other polyglutamine proteins. J. Cell Biol, 174(1):65-76, 2006. IF 10.152

� Stevanin G, Santorelli FM, Azzedine H, Coutinho P, Chomilier J, Denora PS, Martin E, Ouvrard-Hernandez AM, Tessa A, Bouslam N, Lossos A, Charles P, Loureiro JL, Elleuch N, Confavreux C, Cruz VT, Ruberg M, Leguern E, Grid D, Tazir, M, Fontaine B, Filla A, Bertini E, Dürr A, Brice A. Mutations in the SPG11 gene, encoding spatacsin, are a major cause of spastic paraplegia with thin corpus callosum. Nat. Genet, 39(3):366-72, 2007. IF 25.556

� Benajiba L, Le Ber I, Camuzat A, Lacoste M, Thomas-Anterion C, Couratier P, Legallic S, Salachas F, Hannequin D, Lacomblez L, Golfi er V, Camu W, Dubois B, Campion D, Meininger V, Brice, A, and the French clinical and genetic research network on FTD/FTD-MND. TARDBP mutations in motoneuron disease with frontotemporal lobar degeneration. Ann. Neurol, 65(4):470-3, 2009. IF 9.935

� Nalls MA, Plagnol V, Hernandez DG, Sharma M, Sheerin UM, Saad M, Simon-Sanchez J, Schulte C, Lesage S, Sveinbjornsdottir S, Stefansson K, Martinez M, Hardy J, Heutink P, Brice A, Gasser T, Singleton Ab, Wood NW, for the International Parkinson Disease Gnomics Consortium. Imputation of sequence variants for identifi cation of genetic risks for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet, 19;377(9766):641-9, 2011. IF 33.633



Les différents types d’activité cérébrale sont sous-tendus par des phénomènes dynamiques et plastiques dans les réseaux neuronaux concernés. Il est bien établi que ces activités cérébrales complexes résultent d’interactions continues entre des propriétés synaptiques (connections entre neurones) et des propriétés intrinsèques membranaires (canaux ioniques). Nos recherches consistent à déterminer les mécanismes cellulaires, synaptiques et membranaires, associés à divers états cérébraux normaux (mémoire, rôle du « contexte » dans l’intégration neuronale) et pathologiques (épilepsies généralisées et focales). Nous réalisons nos études électrophysiologiques (c’est à dire la mesure des courants électriques cérébraux) et à différents niveaux d’intégration : de la membrane cellulaire aux réseaux synaptiques à « grande échelle ». La spécifi cité de nos recherches est de préciser les relations causales entre les événements neuronaux élémentaires et des fonctions «hautement » intégrées du cerveau, telles que les crises d’épilepsie, l’établissement de traces mnésiques et le traitement des informations sensorielles.

Nous avons ainsi exploré les mécanismes de déclenchement, de propagation et de généralisation des paroxysmes électriques associées à l’épilepsie-absence (épilepsie généralisée non-convulsive de l’enfant) en utilisant des modèles génétiques expérimentaux. Depuis 2007, nos travaux ont notamment consisté à explorer les mécanismes de déclenchement des crises d’épilepsie-absence en combinant des techniques d’électrophysiologie (enregistrements EEG multiples et intracellulaires), d’histologie et de pharmacologie.

Nous avons démontré l’existence d’une zone épileptogène dans le cortex cérébral (foyer cortical), identifi é les neurones déclencheurs des crises et mis en évidence un processus endogène de contrôle des crises.

Plus récemment, nous avons caractérisé le rôle des systèmes inhibiteurs du cortex dans le contrôle des décharges épileptiques générées au sein du foyer cortical.

Nous poursuivons nos recherches sur la physiopathologie de l’épilepsie-absence selon deux questions complémentaires : Comment le foyer épileptique se « construit-il » après la naissance et comment traite-il les informations sensorielles au cours des crises ?

En parallèle, nous développons une recherche originale visant à mettre en évidence une nouvelle forme de mémorisation dans le cerveau : on sait que les processus d’apprentissage et de mémorisation, qui impliquent le stockage et le rappel d’expériences passées, résultent de modifi cations durables dans l’activité de réseaux neuronaux. Une modifi cation de la force des connexions entre neurones demeure l’hypothèse la plus généralement admise pour rendre compte de ces phénomènes de plasticité neuronale dites «expérience-dépendante». Cependant, les neurones possèdent une grande variété de « sensibilité électrique intrinsèque » qui pourrait sous-tendre de manière précise les processus d’apprentissage, hypothèse que nous étudions, là aussi, par des techniques d’électrophysiologie.

Dans l’avenir, nous allons continuer à développer nos recherches sur les mécanismes épileptiques en élargissant et en affi nant nos approches expérimentales et en augmentant leur potentiel d’application dans la clinique et dans la thérapie. Deux thèmes principaux seront développés: d’abord, une caractérisation détaillée des marqueurs électro-physiologiques neuronaux d’anticipation des crises chez l’homme et, d’autre part, la compréhension des événements cérébraux dynamiques conduisant au déclenchement ces crises.

STEPHANE CHARPIERDynamique et physio pathologie des réseaux neuronaux

� Huberfeld G, De La Prida LM, Pallud J, Cohen I, Le Van Quyen M, Adam M, Clemenceau S, Baulac M, Miles R. Glutamatergic pre-ictal

discharges emerge at the transition to seizure in human epilepsy. Nature Neuroscience 2011 ; 14: 627-634. IF 14.20� Chipaux M, Charpier S, Polack PO. Chloride-mediated inhibition of the ictogenic neurones initiating geneticallydetermined absence

seizures. Neuroscience 2011 ; 192 :642–51. IF 3.215� Pidoux M, Mahon S, Deniau JM, Charpier S. Integration and propagation of somatosensory responses in the corticostriatal pathway:

an intracellular study in vivo. J Physiol. 2011 ; 589:263-81. IF 5.139� Crepon B, Navarro V, Hasboun D, Clemenceau S, Martinerie J, M. Baulac M, Adam C, Le Van Quyen M. Mapping interictal

oscillations greater than 200 Hz recorded with intracranial macroelectrodes in human epilepsy. Brain ; 2010 ; 133: 33-45. IF 9.23� Paz JT, Mahon S, Tiret P, Genet S, Delord B, Charpier S. Multiple forms of activity-dependent intrinsic plasticity in layer V cortical

neurones in vivo. J Physiol. ; 2009 ; (London) 587:3189-205. IF 5.139



LES ÉQUIPES

L’équipe se consacre à l’étude des fonctions cognitives développées de façon exclusive ou prédominante chez l’être humain, en particulier le langage et la cognition consciente. L’étude des patients occupe une place centrale dans notre méthode d’approche. Pour l’étude du langage comme de la conscience, et avec les sujets sains comme avec les patients, nous faisons appel à des techniques comportementales et d’imagerie cérébrale multimodale (IRM, enregistrement de haute densité de l’EEG de surface, enregistrement des potentiels intracérébraux par électrodes implantées). Dans le domaine du langage, nous étudions surtout les mécanismes de la lecture, un domaine qui permet d’aborder les interactions des phénomènes culturels et de l’arrière-plan biologique.

Notre principal projet concerne la dynamique de la lecture des mots : fonctionnement, origines et défi cits. Nous abordons des questions telles que :

– Comment les mots écrits sont-ils décodés et reconnus chez le lecteur adulte ?

– Comment la capacité à reconnaître les mots émerge-t-elle de l’interaction de l’éducation et du substrat neural préexistant ?

– Quelles sont les anomalies fonctionnelles expliquant les troubles acquis de la lecture, et quels sont les mécanismes de compensation qui peuvent se développer dans de tels cas ?

Dans le domaine de la conscience, nous visons à explorer les propriétés psychologiques et cérébrales du fonctionnement conscient, en comparant la cognition consciente et inconsciente à la fois chez des sujets sains, et chez des patients dans le coma, ou dans des états végétatifs ou de conscience minimale.

En particulier nous développons un ensemble de techniques permettant d’évaluer chez ces patients la profondeur des processus cognitifs dans le domaine de la sémantique, de la mémoire à court terme, de l’élaboration stratégique.

Au-delà des questions scientifi ques, nous dérivons de nos recherches fondamentales des outils pour l’évaluation et la rééducation des patients. Par exemple, nous avons récemment démontré l’utilité des potentiels évoqués pour établir le diagnostic et le pronostic fonctionnel de patients comateux.

LAURENT COHENNeuropsychologie et neuroimagerie

� Bekinschtein TA, Dehaene S, Rohaut B, Tadel F, Cohen L, Naccache L. Neural signature of the conscious processing of auditory

regularities. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 1672-7. IF 9.432� Gaillard R, Dehaene S, Adam C, Clemenceau S, Hasboun D, Baulac M, Cohen L, Naccache L. Converging intracranial markers of

conscious access. PLoS Biol 2009; 7: e61. IF 13.5� Vinckier F, Dehaene S, Jobert A, Dubus JP, Sigman M, Cohen L. Hierarchical coding of letter strings in the ventral stream: dissecting

the inner organization of the visual word-form system. Neuron 2007; 55: 143-56. IF 13.260� Gaillard R, Naccache L, Pinel P, Clemenceau S, Volle E, Hasboun D, Dupont S, Baulac M, Dehaene S, Adam C, Cohen L. Direct

intracranial, fMRI and lesion evidence for the causal role of left inferotemporal cortex in reading. Neuron 2006 ; 50: 191-204. IF 13.260� Naccache L, Gaillard R, Adam C, Hasboun D, Clémenceau S, Baulac M, Dehaene S, Cohen L. A direct intracranial record of emotions

evoked by subliminal words. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 7713-7717. IF 9.432



Nos principaux objectifs sont de développer la recherche translationnelle et de construire un programme de thérapie expérimentale

La recherche clinique La vocation d’un département clinique comme le nôtre est de proposer des traitements innovants aux patients souffrant de tumeurs cérébrales. Dans les 5 prochaines années, notre objectif est d’être en mesure d’inclure 30% de nos patients souffrant de tumeurs cérébrales dans des essais cliniques menés au niveau national ou international. Une attention particulière sera consacrée au développement des «thérapies personnalisées» basées sur une évaluation minutieuse des voies moléculaires perturbées dans chaque tumeur.

– Dans un premier temps, nous allons redévelopper un nombre important de modèles « in vitro » et « in vivo » de glioblastomes, englobant le spectre des principaux changements moléculaires et les voies de signalisation anormales décrites dans ces tumeurs.– Dans un deuxième temps, ces modèles bien caractérisés seront utilisés pour évaluer les nouveaux agents thérapeutiques au stade préclinique, en particulier des médicaments ciblant spécifi quement les voies de signalisation perturbées. Ces agents seront utilisés seuls ou en combinaison. – Comme troisième étape, le lien très étroit du laboratoire avec le département clinique de neuro-oncologie constitue une base idéale pour transférer les résultats pré-cliniques vers des essais de phase I chez des patients, un processus que nous avons déjà validé dans le passé.En 5 ans, notre projet est d’amener 2 agents potentiels innovants au stade de l’évaluation clinique précoce.

La recherche fondamentaleNotre effort pour améliorer la classifi cation histo-moléculaire des gliomes sera poursuivi. Ce travail s’appuiera sur notre banque de tumeurs liée à une base de données clinique contenant plus de 5000 échantillons de tumeurs.Nous allons notamment centrer cette recherche sur les oligodendrogliomes anaplasiques, étant un centre expert national sur cette pathologie, nous centralisons toutes les tumeurs identifi ées à l’échelle nationale. En collaboration avec le CNG(Centre National de Génotypage), un programme de séquençage de chaque tumeur de ces sous-types hétérogènes de gliomes est en cours. En 5 ans, nous devrions être en mesure de fournir une pleine caractérisation moléculaire de ces sous-groupes de tumeurs, permettant un traitement personnalisé. En cas de succès, cette étude unique pourrait servir de modèle pour d’autres sous-types de tumeurs cérébrales. Nous allons également poursuivre la recherche de marqueurs de prédisposition génétique et de pronostic sur la base de l’analyse du génome dans une série de plus de 1500 patients souffrant de gliomes.

Parallèlement, sur le même modèle, nous avons débuté un programme de caractérisation moléculaire des lymphomes primitifs du système nerveux central. Les altérations moléculaires impliquées dans le développement de cette tumeur rare ne sont pas connues.

Enfi n, notre objectif est de découvrir et valider des biomarqueurs robustes dans les fl uides biologiques (plasma, urines, LCR) permettant un meilleur diagnostic et un meilleur suivi des patients en association avec les techniques radiologiques classiques (IRM). Cela implique un effort important pour recueillir des échantillons, à savoir le sang et autres fl uides corporels de plusieurs centaines de patients tout au long de leur maladie. Ce travail a commencé et les résultats préliminaires au niveau des protéines (IGFBP2, GFAP) et de l’ADN (détection de IDH1 muté dans le sang) sont prometteurs malgré un véritable défi technologique. En 5 ans, nous devrions être en mesure de proposer aux patients une batterie de marqueurs sanguins spécifi ques complémentaires aux examens radiologiques et en mesure de contribuer au diagnostic, au suivi et au traitement de leur maladie.

JEAN-YVES DELATTRENeuro-oncologie expérimentale

� Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, Kantor G, Guillamo JS, Jadaud E, Colin P, Bondiau PY, Meneï

P, Loiseau H, Bernier V, Honnorat J, Barrié M, Mokhtari K, Mazeron JJ, Bissery A, Delattre JY. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly, New England Journal of medicine, 2007, 356 : 1527-35. IF 50

� Rodero M, Marie Y, Coudert M, Blondet E, Mokhtari K, Rousseau A, Raoul W, Carpentier C, Sennlaub F, Deterre P, Delattre JY, Debre P, Sanson M, Combadiere C. Polymorphism in the Microglial Cell-Mobilizing CX3CR1 Gene Is Associated With Survival in Patients With Glioblastoma IF 17.1 J Clin Oncol., 2008, 26 : 5957-64.

� Sanson M, Marie Y, Paris S, Idbaih A, Laffaire J, Ducray F, El Hallani S, Boisselier B, Mokhtari K, Hoang-Xuan K, Delattre JY. Isocitrate dehydrogenase 1 codon 132 mutation is an important prognostic biomarker in gliomas. J Clin Oncol., 2009, 27 : 4150-4. IF 17.1

� Soussain C, Ricard D, Fike JR, Mazeron JJ, Psimaras D, Delattre JY. CNS complications of radiotherapy and chemotherapy. Lancet, 2009, 374 : 1639-51. IF 33.4

� Gállego Pérez-Larraya J, Ducray F, Chinot O, Catry-Thomas I, Taillandier L, Guillamo JS, Campello C, Monjour A, Cartalat-Carel S, Barrie M, Huchet A, Beauchesne P, Matta M, Mokhtari K, Tanguy ML, Honnorat J, Delattre JY. Temozolomide in elderly patients with newly diagnosed glioblastoma and poor performance status: an ANOCEF phase II trial. J Clin Oncol. 2011;29:3050-5. IF 17.8



LES ÉQUIPES

L’attention spatiale chez l’homme. Avec la mise au point de tests comportementaux adaptés et le développement des méthodes de neuroimagerie et de stimulation électrique et magnétique du cerveau, nous analysons les multiples mécanismes qui sous-tendent l’attention visuo-spatiale chez les sujets normaux et chez les patients souffrant de lésions cérébrales bien caractérisées. Nos résultats montrent que les défi cits de l’attention résultent de la dysfonction à grande échelle du réseau fronto-pariétal (il s’agit des connexions qui relient la région antérieure du cerveau aux régions médiane et postérieure) dans l’hémisphère droit, plutôt que de lésions circonscrites dans des zones corticales uniques. Nous allons profi ter de nouvelles approches théoriques pour :

1) Identifi er les modèles de connectivité du cerveau au cours du vieillissement normal et de leurs changements chez les patients et leur corrélation avec les fonctions dites «pariétales » (le lobe pariétal est situé en arrière du lobe frontal);

2) Moduler les réseaux attentionnels dans le cortex pariétal avec la stimulation transcrânienne à courant continu (STCC) et l’utilisation de techniques de neuroimagerie. A plus long terme, nos résultats devraient aboutir à de nouvelles façons de stimuler la perception consciente de patients souffrant de lésions cérébrales.

Hippocampe et mémoire. Une distinction est faite entre la conscience temporelle (CT), c’est à dire la capacité des individus à prendre conscience de leur passé personnel, à être orientés dans leur présent et de projeter leur avenir, et la connaissance de la conscience (CC), c’est à dire la capacité à prendre conscience de la connaissance impersonnelle. En utilisant l’approche neuro-psychologique couplée à des techniques de neuroimagerie, nous avons montré que ces deux types de conscience se dissocient à la fois au niveau cognitif et au niveau neuronal. Nous allons maintenant étudier l’architecture fonctionnelle et neuronale de CT et de CC, en utilisant une approche multidisciplinaire associant la neuropsychologie, les techniques de la neuroimagerie et des modèles mathématiques.

Cortex frontal et organisation du comportement. Pour déterminer les fonctions du cortex préfrontal dans les processus cognitifs/affectifs nécessaires pour un comportement orienté vers un but, nous allons concentrer notre recherche sur:

1) les bases neurales des différents sous-processus impliqués dans la pensée créative (comme la catégorisation, le raisonnement par analogie, ou la détection de similitudes);

2) l’organisation anatomo-fonctionnelle du cortex préfrontal pour le contrôle cognitif;

3) les corrélats neuronaux de l’apathie.

Pour répondre à ces questions, nous allons tester des sujets sains et des patients atteints de lésions frontales en combinant de nouveaux paradigmes cognitifs avec différentes modalités d’IRM.

BRUNO DUBOISCognition, neuroimagerie et maladies du cerveau

� De Souza LC, Corlier F, Habert MO, Uspenskaya O, Maroy R, Lamari F, Chupin M, Lehéricy S, Colliot O, Hahn-Barma V, Samri D,

Dubois B, Bottlaender M, Sarazin M. Similar amyloid-burden in posterior cortical atrophy and Alzheimer’s disease. Brain. 2011 Jul;134(Pt 7):2036-43. (IF=9.232)

� Chica AB, Bartolomeo P, Valero-Cabre A. Dorsal and ventral parietal contributions to spatial orienting in the human brain. J Neurosci 2011. 31:8143– 8149. (IF=7.27)

� Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Cummings JL, Dekosky ST, Barberger-Gateau P, Delacourte A, Frisoni G, Fox NC, Galasko D, Gauthier S, Hampel H, Jicha GA, Meguro K, O’Brien J, Pasquier F, Robert P, Rossor M, Salloway S, Sarazin M, de Souza LC, Stern Y, Visser PJ, Scheltens P. Revising the defi nition of Alzheimer’s disease: a new lexicon. Lancet Neurol. 2010 Nov;9(11):1118-27. Epub 2010 Oct 9. (IF=21.659)

� Attali, E., De Anna F., Dubois, B., Dalla Barba, G. Confabulation in Alzheimer’s disease: poor encoding and retrieval of over-learned information. Brain 2009. 132:204-212. (F=9,232)

� Volle E, Kinkingnehun S, Pochon JB, Mondon K, Thiebaut de Schotten M, Seassau M, Duffau H, Samson Y, Dubois B, Levy R. The Functional Architecture of the Left Posterior and Lateral Prefrontal Cortex in Humans. Cerebral Cortex 2008. 18:2460-9. (IF 6.844)



Notre équipe se consacre à l’étude de la maladie d’Alzheimer. Les lésions observées dans le cerveau sont de deux types: les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofi brillaires. Notre recherche est principalement consacrée aux plaques amyloïdes. Celles-ci sont provoquées par l’accumulation anormale d’un peptide dit «amyloïde» (Aß). Le cholestérol pourrait jouer un rôle important dans ce processus pathologique. Nous analysons chez l’homme et dans des modèles expérimentaux la richesse en cholestérol des plaques amyloïdes, la présence d’autres lipides et leur effet.

La relation entre cholestérol et sécrétion de peptide amyloïde est en partie expliquée par des modifi cations de la membrane cellulaires des neurones. La membrane cellulaire constitue normalement, en se repliant, des sacs à l’intérieur du neurone qui portent le nom d’endosomes. Ces endosomes sont élargis dans la maladie d’Alzheimer. Nous cherchons à déterminer les causes de cet élargissement anormal, un signe très précoce de la maladie d’Alzheimer. Nous évaluons également l’effet de cet élargissement sur le fonctionnement général des neurones. Sur la base de ces résultats, nous développons des marqueurs qui faciliteront le diagnostic et permettront de suivre l’évolution de la maladie lors d’essais thérapeutiques.

L’autre volet de notre projet scientifi que concerne l’étude des maladies à prions chez l’homme. Les prions sont responsables d’une dégénérescence du système nerveux central d’évolution toujours fatale et caractérisée par l’accumulation d’une forme anormale d’une protéine membranaire. Différents types de prions ont été identifi és chez l’animal. Chez l’homme, nos connaissances concernant l’existence et les propriétés spécifi ques de types distincts de prions restent limitées. Les objectifs principaux de notre travail sont :

1) l’isolement et l’étude des types humains de prions,

2) l’étude des mécanismes responsables de la diversité de ces types de prions

3) l’identifi cation des mécanismes qui induisent la propagation des prions vers des neurones spécifi ques.

L’équipe s’est également investie dans des recherches dites « translationnelles » en dérivant les techniques développées pour leur donner des applications diagnostiques, thérapeutiques et de sécurisation microbiologique.

CHARLES DUYCKAERTS et STEPHANE HAÏKMaladie d’Alzheimer, maladies à prions

� HAit Yahya-Graison E, Aubert J, Dauphinot L, Rivals I, Prieur M, Golfi er G, Rossier J, Personnaz L, Creau N, Blehaut H, Robin S,

Delabar JM, Potier MC. Classifi cation of human chromosome 21 gene-expression variations in down syndrome: impact on disease phenotypes. Am J Hum Genet. 2007 81:475-91. IF 11.3

� Brandel JP, Heath CA, Head MW, Levavasseur E, Knight R, Laplanche JL, Langeveld JP, Ironside JW, Hauw JJ, Mackenzie J, Alpérovitch A, Will RG & Haïk S. Variant Creutzfeldt-Jakob disease in France and the United Kingdom: Evidence for the same agent strain. Ann Neurol. 2009 65:249-56. IF 9.9

� Brandel JP, Galanaud D, Freeman L, Laplanche JL, Haik S. Variant or sporadic Creutzfeldt-Jakob disease? Lancet. 2010 375(9718):889. IF 28.4

� Duyckaerts C. Disentangling Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 2011;10(9):774-5� Faure, A., Verret, L., Bozon, B., El Tannir El Tayara, N., Ly, M., Kober, F., Dhenain, M., Rampon, C., & Delatour, B. Impaired

neurogenesis, neuronal loss, and brain functional defi cits in the APPxPS1-Ki mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2009 Apr 22. IF 6.1



LES ÉQUIPES

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie multi-factorielle avec une prédisposition génétique. Notre but principal est d’identifi er les gènes impliqués dans la prédisposition et les caractéristiques cliniques de la SEP dans le cadre d’un réseau national que nous coordonnons. Nous animons et élargissons ce réseau de patients avec un recueil attentif des données cliniques et génétiques, ce qui nous permet d’identifi er des gènes potentiellement importants dans le développement de la maladie. Nous avons par exemple récemment montré l’importance des « molécules d’adhésion » dans cette maladie. Ces associations de protéines et de lipides permettent entre autres de structurer la barrière hémato-encéphalique, « muraille de Chine » protégeant le cerveau des pathogènes circulant dans le sang. Or dans le cas de la SEP, ces molécules d’adhésion sont parfois affectées, ce qui permet à une partie des globules blancs du sang d’entrer dans le cerveau et d’y provoquer une infl ammation délétère.

Nous étudions également plusieurs maladies rares et trop négligées. Celles-ci incluent des myopathies graves comme la maladie de Schwartz-Jampel. Cette maladie est une affection neuromusculaire à transmission génétique se caractérisant par une hyperactivité neuromusculaire. Elle est liée à un défi cit en « perlecan », une protéine de la matrice extra-cellulaire. Nous avons récemment construit un modèle de la maladie qui nous permettra de comprendre les mécanismes physiopathologiques de l’hyperexcitabilité neuromusculaire et d’évaluer de nouvelles voies thérapeutiques.

Toujours dans les maladies rares, nous caractérisons fi nement différentes « maladies à canaux », myopathies liées à des changements de la communication électrique entre neurones et muscles (les myasthénies congénitales). Ces changements sont consécutifs à l’altération de « protéines-canaux » , molécules chargées du transport d’ions vers l’intérieur des cellules et des protéines qui en régulent la fonction.

Dernier volet de notre travail, la maladie d’Alzheimer pour laquelle nous développons une recherche autour d’une protéine appelée P2X7R dont la fonction est modifi ée dans des modèles de la maladie d’Alzheimer. Nous avons montré que l’activation de P2X7R empêche l’accumulation des plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie, tout en favorisant la libération de certaines cytokines infl ammatoires. Ainsi, pour comprendre le rôle de P2X7R, nous allons tester différents composés agissant sur cette protéine et évaluer leurs effets sur les modèles de la maladie d’Alzheimer.

BERTRAND FONTAINEGénétique et mécanismes de maladies de l’excitabilité membranaire et de la sclérose en plaques

� Stum M, Bangratz M, Girard E, Bernard V, Herbin M, Vignaud A, Ferry A, Davoine CS, Echaniz-Laguna A, René F, Marcel C, Molgó J, Krejci

E, Fontaine B and Nicole S. Evidence of a dosage effect and a physiological acetylcholinesterase defi ciency in the fi rst mouse models mimicking Schwartz-Jampel syndrome neuromyotonia. Hum Mol Genet 17: 3166-3179. IF 8.06

� Huzé C, Bauché S, Richard P, Chevessier F, Goillot E, Gaudon K, Ben Ammar A,Chaboud A, Grosjean I, Lecuyer HA, Bernard V, Rouche A, Alexandri N, Kuntzer T, Fardeau M, Fournier E, Brancaccio A, Rüegg MA, Koenig J, Eymard B, Schaeffer L, Hantaï D. Identifi cation of an agrin mutation that causes congenital myasthenia and affects synapse function. Am J Hum Genet. 2009 Aug;85(2):155-67. IF 10.15

� International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC), Booth DR, Heard RN, Stewart GJ, Cox M, Scott RJ, Lechner-Scott J, Goris A, Dobosi R, Dubois B, Saarela J, Leppä V, Peltonen L, Pirttila T, Cournu-Rebeix I, Fontaine B, Bergamaschi L, D’Alfonso S, Leone M, Lorentzen AR, Harbo HF, Celius EG, Spurkland A, Link J, Kockum I, Olsson T, Hillert J, Ban M, Baker A, Kemppinen A, Sawcer S, Compston A, Robertson NP, De Jager PL, Hafl er DA, Barcellos LF, Ivinson AJ, McCauley JL, Pericak-Vance MA, Oksenberg JR, Hauser SL, Sexton D, Haines J. Lack of support for association between the KIF1B rs10492972[C] variant and multiple sclerosis.Nat Genet. 2010 Jun;42(6):469-70. IF 30.25

� Delarasse C, Auger R, Gonnord P, Fontaine B, Kanellopoulos JM. The purinergic receptor P2X7 triggers alpha-secretase-dependent processing of the amyloid precursor protein. J Biol Chem. 2011 Jan 28;286(4):2596-606. IF 5.33

� International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC). Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011 Aug 10;476(7359):214-9. IF 36.10



L’objectif principal de l’équipe est d’apporter des outils novateurs à l’analyse quantifi ée et automatisée de l’anatomie du cerveau et la dynamique de ses réseaux (« autoroutes de communication.») Ces nouvelles méthodes sont appliquées directement, au sein de l’équipe, pour une meilleure compréhension des fonctions cognitives et d’une manière générale du traitement de l’information par le cerveau, et pour l’évaluation et le suivi des défi cits chez les malades atteints de différentes pathologies (maladie d’Alzheimer, accidents vasculaires cérébraux, épilepsie, dépression). Les outils fi nalisés sont ensuite mis à disposition de la communauté scientifi que et/ou valorisés par des partenaires industriels. Notre équipe se caractérise par une très grande pluridisciplinarité (physique, statistiques et sciences de l’information, neuroradiologie, neurologie, neurosciences, psychologie), et un fort caractère méthodologique innovant. Son fonctionnement repose sur une interaction forte entre chercheurs fondamentaux et cliniciens chercheurs. Cette interaction permet la valorisation, dans des études cliniques, des innovations méthodologiques et des méthodes expérimentales de l’équipe pour permettre un meilleur suivi et une meilleure compréhension de la pathologie des patients.Les deux axes de recherche majeurs de l’équipe sont « Dynamiques Cérébrales » et « NeuroImagerie et Anatomie Computationnelles ». Ces deux axes sont en interaction permanente du fait des similarités des méthodes d’analyse utilisées, et du fait que l’un permet une analyse très fi ne au niveau temporel, et l’autre un analyse très fi ne au niveau spatial. 1 - Dynamiques cérébrales – Le « très vite »Pour avancer dans l’élucidation du code neural, il est nécessaire de comprendre comment différentes régions cérébrales se coordonnent pour un fonctionnement cérébral et cognitif fl exible et dynamique. Comment se mettent en place les réseaux neuronaux, comment peut-on caractériser la dynamique des interactions à l’échelle de la milliseconde, quelle dynamique pour quelle fonction cognitive ? Les questions clefs qui sont abordées sont les suivantes : – Quelle est la dynamique des interactions entre les structures neuronales impliquées dans la genèse et la propagation des crises d’épilepsie ? A partir de quel moment cette dynamique permet-elle de prédire l’occurrence d’une crise ?– Comment caractériser le fl ux d’information dans les différentes aires du système visuel? Quelle est la directionalité des échanges entre voie ventrale et dorsale? A partir de quel moment ce fl ux est-il infl uencé par des paramètres cognitifs de haut niveau (mémoire, attention, émotions, cognition sociale) ?– Quelle est la contribution des différentes bandes de fréquences aux grandes fonctions cognitives (segmentation visuelle, attention, apprentissage, conscience)? Comment la dynamique d’une bande de fréquence infl uence-t-elle l’activité à une autre fréquence? Existe-t-il des couplages de dynamiques cérébrales entre des sujets en interaction ? 2 - NeuroImagerie et Anatomie computationnelles – Le « très précis »Pour modéliser la structure du cerveau humain, nous proposons des modèles anatomiques avec une ultra haute résolution spatiale et développons des modèles de forme basée sur les dernières avancées de la théorie mathématique des difféomorphismes. Enfi n, nous proposons des approches de machines d’apprentissage et d’exploration des données pour concevoir des « cartes d’identité » de pathologies cérébrales comme la maladie d’Alzheimer.Ces nouvelles méthodes permettent de mettre en évidence des altérations très précoces et d’évaluer l’effi cacité des stratégies thérapeutiques. En particulier, nos méthodes ont montré que le donepezil permet de réduire de 45% l’atrophie de l’hippocampe chez les patients avec une maladie d’Alzheimer (étude avec les laboratoires EISAI/Pfi zer, PI D. Dormont/B. Dubois), ce qui constitue une première mondiale. Nous développons également de nouveaux outils pour étudier la plasticité cérébrale après un infarctus cérébral en utilisant la technique de stimulation magnétique transcrânienne.

NATHALIE GEORGE et OLIVIER COLLIOTNeurosciences cognitives et imagerie cérébrale

� Gamond, L., George, N., Lemaréchal, J.-D., Hugueville, L., Adam, C. & Tallon-Baudry, C. Early infl uence of prior experience on face

perception, NeuroImage, 2011, 54: 1415-26. doi:10.1016/j.neuroimage.2010.08.081. IF 6.9� Aissani, C., Cottereau, B., Dumas, G., Paradis, A.L. and Lorenceau. J Magnetoencephalographic signatures of visual form and motion

binding, Brain Res., 2011, doi:10.1016/j.brainres.2011.05.051. IF 2.6� Rosso C, Drier A, Lacroix D, Mutlu G, Pires C, Lehéricy S, Samson Y, Dormont D. Diffusion-weighted MRI in acute stroke within the fi rst 6

hours: 1.5 or 3.0 Tesla? Neurology, 2010 Jun 15, 74(24):1946-53. Epub 2010 May 12. IF 8.2� Chavez M, Valencia M , Latora V, and Martinerie J Functional modularity of background activities in normal and epileptic brain networks,

Phys Rev Lett, 2010, 104:118701. IF 7.3� Gerardin E, Chételat G, Chupin M, Cuingnet R, Desgranges B,. Kim HS, Niethammer M, Dubois B, Garnero L, Lehéricy S, Eustache F,

Colliot O. The ADNI, Multidimensional classifi cation of hippocampal shape features discriminates Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment from normal aging, NeuroImage, 2009, 47 (4): 1476-86. IF 6.9



LES ÉQUIPES

Notre projet de recherche est focalisé sur les besoins non couverts par les traitements actuels de la maladie de Parkinson. Nous essayerons d’identifi er des cibles thérapeutiques pour ralentir la progression de la maladie de Parkinson.

Nous nous concentrons, en particulier, sur la réponse innée et adaptative du système immunitaire sur la base de nos propres données obtenues au cours des dernières années et d’études épidémiologiques montrant que la réponse immunitaire est impliquée dans la dégénérescence neuronale. Notre projet est donc guidé par des questions complémentaires encore sans réponse :

– Comment le système immunitaire inné est-il activé au cours de la maladie ?

– Quel type de cellules de la réponse immunitaire adaptative participe à la dégénérescence des neurones dopaminergiques ?

– Quels sont les signaux en réponse à des dommages neuronaux qui initient la réponse immunitaire?

– Comment pouvons-nous réorienter la réponse immunitaire pro-infl ammatoire qui est délétère en une réponse anti-infl ammatoire bénéfi que ?

En parallèle, nous poursuivons nos études de la physiopathologie des symptômes de la maladie qui ne répondent pas aux traitements pharmacologiques actuels dans la maladie de Parkinson. Plus précisément, nous nous concentrons sur les régions du tronc cérébral comme le noyau pédonculopontin, le locus coeruleus et subcoeruleus qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson.

Par des études expérimentales, nous essayerons d’identifi er les symptômes résultant de telles lésions.

Notre espoir est donc de valider de nouvelles cibles pour ralentir la progression de la maladie de Parkinson et de soulager les symptômes les plus handicapants de la maladie.

ETIENNE HIRSCHThérapeutiques expérimentales de la neurodégénérescence

� Alvarez-Fischer D, Fuchs J, Castagner F, Stettler O, Massiani-Beaudoin O, Moya KL, Bouillot C, Oertel WH, Lombès A, Faigle W, Joshi

RL, Hartmann A, Prochiantz A - Engrailed protects mouse midbrain dopaminergic neurons against mitochondrial complex I insults. Nat Neurosci. (in press), 2011. IF 2010 : 14.191

� Karachi C, Grabli D, Bernard F, Tandé D, Wattiez N, Belaid H, Bardinet E, Prigent A, Nothacker HP, Hunot S, Hartmann A, Lehéricy S, Hirsch EC, François C - Cholinergic neurons of the mesencephalon are involved in gait and postural control in primates. J. Clin. Invest., 120(8), 2745-54, 2010. IF 2010 : 14.152

� Brochard V, Combadière B, Prigent A, Laouar Y, Perrin A, Beray-Berthat V, Bonduelle O, Alvarez-Fischer D, Duyckaerts D, Flavell RA, Hirsch EC, Hunot S - Brain infi ltration of CD4 lymphocytes contributes to neurodegeneration in Parkinson’s disease model. J. Clin. Invest., 119 (1), 182-192, 2009. IF 2010 : 14.152

� Hirsch EC, Hunot S - Neuroinfl ammation in Parkinson’s disease: A target for neuroprotection? Lancet Neurol. 8, 382-397, 2009. IF 2010 : 21.659

� Salazar J, Mena N, Hunot S, Prigent A, Alvarez-Fischer D, Arredondo M, Duyckaerts C, Zhao L, Garrick LM, Nunez MT, Garrick MD, Raisman-Vozari R, Hirsch EC - Divalent Metal Transporter 1 (DMT1) contributes to neurodegeneration in parkinsonian syndromes. Proc. Natl Acad. Sci., 105 (47), 18578-18583, 2008. IF 2010 : 9.771



Notre équipe de recherche vient d’être recrutée à l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière. Notre objectif est de caractériser l’effet des variants génétiques dans les maladies neurodégénératives et de développer des modèles de maladie pour identifi er et valider des composés ayant des propriétés neuroprotectrices.

Ainsi, notre recherche sera comme un lien entre la recherche clinique et fondamentale.

Les progrès révolutionnaires dans les études génétiques humaines permettent une identifi cation rapide des variations génétiques associées à une variété de troubles pathologiques. Cependant, un grand nombre de données obtenues est diffi cile à analyser.

Notre équipe a largement utilisé le poisson zèbre comme modèle vertébré par excellence pour caractériser les gènes impliqués dans la sclérose latérale amyotrophique(SLA) et d’autres troubles neurodégénératifs.

Nous allons combiner les avancées technologiques et le modèle du poisson zèbre, pour développer des lignées permettant de comprendre les mécanismes des maladies et effectuer des criblages de candidats médicaments.

Par enregistrement vidéo et analyse du comportement moteur, nous identifi ons des composés qui modulent la motricité de manière signifi cative. Ces tests permettent d’identifi er des composés qui pourraient inverser les processus neurodégénératifs ouvrant ainsi des voies intéressantes pour la recherche clinique. Les composés qui sont identifi és dans ces criblages et validés dans d’autres modèles pourraient déboucher sur des thérapies effi caces pour les patients atteints par ces maladies neurologiques de plus en plus fréquentes.

En reproduisant l’approche que nous menons sur la SLA en en l’appliquant à d’autres pathologies, nous souhaitons servir de lien entre la recherche clinique et la recherche fondamentale, pour à la fois comprendre par quels mécanismes un gène muté provoque une maladie et tester des solutions thérapeutiques.

EDOR KABASHITraitement de la sclérose latérale amyotrophique : de la génétique au poisson zèbre

� Kabashi E et al. TARDBP mutations in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet. 2008

May;40(5):572-4. (Citations 377; IF 36.4)� Kabashi E+ et al. Genetic interactions between FUS and TARDBP but not SOD1 in an in vivo ALS model. PLoS Genetics

Aug;7(8):e1002214. Epub 2011 Aug 4. (IF 9.5) +Corresponding author� Kabashi E, Champagne N, Brustein E, Drapeau P. In the swim of things: recent insights to neurogenetic disorders from zebrafi sh.

Trends Genet. 2010 Aug;26(8):373-81. (Citations 4; IF 11.4)� Kabashi E, et al. Gain and loss of function of ALS-related mutations of TARDBP (TDP-43) cause motor defi cits in vivo. Hum Mol

Genet 2010 Feb 15;19(4):671-83. (Citations 60; IF 8.1)� Kabashi E, Valdmanis PN, Dion P, Rouleau GA. Oxidized/misfolded superoxide dismutase-1: the cause of all amyotrophic lateral

sclerosis? Ann Neurol. 2007 Dec;62(6):553-9. (Citations 43; IF 10.8)



LES ÉQUIPES

Notre équipe s’intéresse à la génétique et à la physiopathologie de trois types de maladies : l’épilepsie, les neuropathies périphériques et les motoneuronopathies. Ces pathologies ont comme point commun d’affecter l’excitabilité et la conduction du signal nerveux au niveau du système nerveux central ou périphérique.

Nos études se focalisent sur les formes familiales qui constituent des modèles pertinents pour identifi er les protéines clefs et les voies cellulaires impliquées dans le développement des neurones atteints dans ces maladies. Des voies communes de régulation de l’homéostasie (capacité d’auto-régulation) et de l’excitabilité cellulaire pourraient en effet être impliquées à la fois dans l’épilepsie et dans les motoneuronopathies comme la sclérose latérale amyotrophique.

Nous suivons une stratégie identique dans tous nos projets, qui comprend les étapes suivantes :

1 - Identifi cation et caractérisation des familles de malades

2 - Localisation et identifi cation des gènes responsables en utilisant des stratégies et des outils récents de génétique moléculaire

3 - Analyse du spectre des mutations et corrélations entre phénotype (manifestation de la maladie) et génotype (son fondement génétique)

4 -Etude des conséquences fonctionnelles des mutations aux niveaux cellulaire, tissulaire et de l’organisme.

Grâce à notre expérience en analyse génétique et en génomique, nous avons développé des outils moléculaires et cellulaires d’étude des conséquences fonctionnelles des mutations (biologie cellulaire, protéomique, interférence RNA,..) et construit des modèles des maladies que nous étudions.

Par exemple, nous avons identifi é de nouveaux gènes (SCN1A et GABRG2) chez des familles présentant une association d’épilepsie et de convulsions fébriles, et des mutations dans le gène « LGI1 » qui sont responsables d’une épilepsie focale héréditaire. Nous avons ensuite généré des modèles pour comprendre la fonction de LGI1, que nous sommes en train de caractériser.

Nous continuons parallèlement notre travail sur des formes familiales de sclérose latérale amyotrophique et sur les neuropathies motrices distales héréditaires (NMH ou maladie de Charcot-Marie-Tooth spinale). Les principaux objectifs sont là encore d’identifi er de nouveaux gènes mutés grâce à l’étude des familles atteintes, pour ensuite mener des études fonctionnelles qui nous permettront de caractériser les défauts cellulaires chez ces patients et identifi er des pistes thérapeutiques pour les corriger.

ERIC LE GUERNGénétique des affections du système nerveux périphérique et de l’épilepsie

� Bouhouche A, Birouk N, Azzedine H, Benomar A, Durosier G, Ente D, Muriel MP, Ruberg M, Slassi I, Yahyaoui M, Dubourg O,

Ouazzani R, LeGuern E. Autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease (ARCMT2): phenotype-genotype correlations in 13 Moroccan families. Brain. 2007 ; 130:1062-1075.

� Depienne C, Trouillard O, Saint-Martin C, An I, Bouteiller D, Carpentier W, Keren B, Abert B, Gautier A, Baulac S, Arzimanoglou A, Cazeneuve C, Nabbout R, Leguern E. Spectrum of SCN1A gene mutations associated with Dravet syndrome: analysis of 333 patients. J Med Genet., 2008; 46):183-91.

� Depienne C, Bouteiller D, Keren B, Cheuret E, Poirier K, Trouillard O, Benyahia B, Quelin C, Carpentier W, Julia S, Afenjar A, Gautier G, Rivier F, Meyer S, Berquin P, Hélias M, Py I, Rivera S, Bahi-Buisson N, Gourfi nkel-An I, Cazeneuve C, Ruberg M, Brice A, Nabbout R, LeGuern E. Sporadic infantile epileptic encephalopathy caused by mutations in PCDH19 resembles Dravet syndrome but mainly affects females. PLoS genetics 2009; 5(2):e1000381.

� Millecamps S, Da Barroca S, Cazeneuve C, Salachas F, Pradat PF, Danel-Brunaud V, Vandenberghe N, Lacomblez L, Le Forestier N, Bruneteau G, Camu W, Brice A, Meininger V, LeGuern E. Questioning on the role of D aminoacid oxidase in familial amyotrophic lateral sclerosis. PNAS 2010: 107(26):E107

� Chabrol E, NavarrO V, ProvenzanO G, Cohen Y, Dinocourt C, Rivaud-Péchoux S, Fricker D, Baulac M, Miles R, LeGuern E, Baulac S. Epileptic Seizures in LGI1-defi cient Mice. Brain. 2010; 133:2749-62.



Le projet se concentre sur la myélinisation et la réparation myélinique dans le système nerveux central (SNC) adulte, avec trois parties complémentaires :

– Mécanismes de (re)formation du noeud de Ranvier (1)

Les régions nodales et paranodales des fi bres myélinisées sous-tendent la conduction rapide de l’infl ux nerveux. Malgré des avancées importantes dans la connaissance de leur organisation moléculaire, les mécanismes impliqués dans la formation et le maintien de ces régions hautement spécialisées restent encore partiellement inconnus. Pour identifi er le ou les facteurs impliqués dans la formation de ces régions, nous avons développé différents modèles « in-vivo », et nous avons ainsi confi rmé l’infl uence, sur l’agrégation des canaux sodium aux futurs nœuds de Ranvier, d’un facteur sécrété, dont l’identifi cation est en cours. En outre, l’utilisation de constructions dans lesquelles les protéines nodales ou paranodales sont fusionnées aux protéines fl uorescentes et la disponibilité de modèles expérimentaux nous permettent d’étudier l’assemblage des molécules spécifi ques des régions nodales et paranodales in vitro, ex vivo et in vivo, à l’aide des méthodes de vidéo-microscopie et de microscopie bi-photonique.

– Développement des stratégies expérimentales de la remyélinisation endogène

Après avoir démontré que des molécules de guidage de la famille des Sémaphorines, impliquées dans la migration des cellules précurseurs d’oligodendrocytes (CPO) au cours du développement, sont re-exprimées dans le cerveau des patients atteints de sclérose en plaques, nous avons utilisé des modèles expérimentaux de démyélinisation, et montré, par des expériences de gain et de perte de fonction, que la modulation du niveau d’expression de ces molécules de guidage infl uence le recrutement des CPO.

En parallèle, pour identifi er les changements induits dans les CPO après une démyélinisation, nous avons réalisé une analyse de l’expression des gènes en comparant conditions contrôles et de démyélinisation, mais aussi en comparant les cellules issues d’animaux jeunes et âgés. Nous évaluons actuellement des approches associant thérapie cellulaires et thérapie génique ainsi que des approches pharmacologiques, avec l’objectif à moyen terme de proposer une stratégie de réparation myélinique dans la sclérose en plaques

– Développement de nouvelles techniques d’imagerie visant à quantifi er les lésions tissulaires et la réparation dans la sclérose en plaques

Cette approche a pour objectif de combiner l’imagerie moléculaire par PET-SCAN (tomographie par émissions de positions) et l’IRM multimodale, chez les patients atteints de SEP. L’approche d’imagerie moléculaire cible les 3 composantes principales des lésions du SNC dans la sclérose en plaques : la démyélinisation et la remyélinisation, les lésions neuronales et l’infl ammation microgliale. Chaque technique sera évaluée de façon prospective sur des cohortes de patients atteints de sclérose en plaques et sera comparée aux séquences conventionnelles et non conventionnelles d’IRM. Cette partie du projet fournira des données importantes sur la physiopathologie des lésions, et ouvrira la possibilité de quantifi er les lésions et leur réparation.

(1) Le Nœud de Ranvier est une portion de l’axone, dépourvue de myéline, qui sépare deux segments myélinisés. L’accumulation de canaux sodium aux nœuds de Ranvier sous-tend la conduction rapide de l’ infl ux nerveux le long des fi bres myélinisées.

CATHERINE LUBETZKIMécanismes de myélinisation et remyélinisation dans le système nerveux central

� Piaton G, Aigrot MS, Williams A, Moyon S, Tepavcevic V, Moutkine I, Gras J, Matho KS, Schmitt A, Soellner H, Huber AB, Ravassard

P, Lubetzki C. Class 3 semaphorins infl uence oligodendrocyte precursor recruitment and remyelination in adult central nervous system. Brain. 2011 Apr;134(Pt 4):1156-67.

� Stankoff B, Freeman L, Aigrot MS, Chardain A, Dollé F, Williams A, Galanaud D, Armand L, Lehericy S, Lubetzki C, Zalc B, Bottlaender M. Imaging central nervous system myelin by positron emission tomography in multiple sclerosis using [methyl-¹¹C]-2-(4’-methylaminophenyl)- 6-hydroxybenzothiazole. Ann Neurol. 2011 Apr;69(4):673-80.

� Williams A, Piaton G, Aigrot MS, Belhadi A, Théaudin M, Petermann F, Thomas JL, Zalc B, Lubetzki C. Semaphorin 3A and 3F: key players in myelin repair in multiple sclerosis? Brain. 2007 Oct;130(Pt 10):2554-65

� Coman I, Aigrot MS, Seilhean D, Reynolds R, Girault JA, Zalc B, Lubetzki C. Nodal, paranodal and juxtaparanodal axonal proteins during demyelination and remyelination in multiple sclerosis. Brain. 2006 ; 129 (Pt 12) : 3186-95.

� Stankoff B, Wang Y, Bottlaender M, Aigrot MS, Dolle F, Wu C, Feinstein D, Huang GF, Semah F, Mathis CA, Klunk W, Gould RM, Lubetzki C, Zalc B Imaging of CNS myelin by positron-emission tomography. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 13 ; 103 (24) : 9304-9.



LES ÉQUIPES

Nous poursuivons notre étude du rôle de la microglie au cours du développement normal et lors des pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique.

Nous avons montré que les cellules microgliales participent à la progression de la maladie dans les modèles de sclérose latérale amyotrophique.

Nous étudions donc les interactions motoneurones-microglie afi n de ralentir la dégénérescence des motoneurones en nous focalisant sur deux aspects :

– l’analyse des facteurs produits par les cellules microgliales et potentiellement toxiques pour les motoneurones (cellules spécialisées du système nerveux impliquées dans la motricité)

– la mise en évidence des facteurs synthétisés par les motoneurones et capables d’attirer et d’activer les cellules microgliales.

Par ailleurs, nous analysons le rôle des NADPH oxydases (complexe enzymatique multiprotéique) dans la signalisation contrôlant la motilité des cellules microgliales au cours du développement ; nous caractérisons les effets de composés protéiques produits par la microglie, sur la différenciation d’autres types cellulaires du système nerveux central.

Enfi n, nous étudions le rôle des NADPH oxydases microgliales dans la signalisation pro-infl ammatoire générée dans des modèles expérimentaux de la maladie d’Alzheimer. Ces travaux visent à identifi er de nouvelles cibles moléculaires d’intérêt thérapeutique.

MICHEL MALLATFonctions et différenciation des cellules microgliales

� Boillée S, Yamanaka K, Lobsiger CS, Copeland NG, Jenkins NA, Kassiotis G, Kollias G, Cleveland DW. Onset and progression in

inherited ALS determined by motor neurons and microglia. (2006) Science 312: 1389-1392. IF 30.9� Qin S, Colin C, Hinners I, Gervais A, Cheret C, Mallat M. System Xc- and apolipoprotein E expressed by microglia have opposite

effects on the neurotoxicity of amyloid-beta peptide 1-40.(2006) J Neurosci. 26: 3345-56. IF 7.4� Yamanaka K, Boillée S, Roberts EA, Garcia ML, McAlonis-Downes M, Miske O, Cleveland DW, Goldstein LS.

Mutant SOD1 in cell types other than motor neurons and oligodendrocytes accelerates onset of disease in ALS mice. (2008) Proc Natl Acad Sci USA. 105:7594-9. IF 10.2

� Cheret C, Gervais A, Colin C, Lelli A, Amar L, Ravassard P, Mallet J, Cumano A, Krause KH, Mallat M. Neurotoxic activation of microglia is promoted by a Nox1-dependent NADPH oxidase (2008) J. Neurosci 28: 12039-51. IF 7.4

� Lobsiger CS, Boillee S, McAlonis-Downes M, Khan AM, Feltri ML, Yamanaka K, Cleveland DW. Schwann cells expressing dismutase active mutant SOD1 unexpectedly slow disease progression in ALS mice. (2009) Proc Natl Acad Sci USA. 106:4465-70. IF 10.2



Nous étudions la physiologie du cortex cérébral et ses dysfonctionnements dans des épilepsies focales, principalement du lobe temporal du cortex. Nous avons décrit les propriétés et l’organisation neuronale du présubiculum, une région proche de l’hippocampe où les neurones signalent les différentes orientations de la tête. Nous avons démontré qu’un seul neurone inhibiteur (qui empêche ou inhibe l’activité de ses voisins) peut générer un signal électrique contribuant ainsi à la genèse de l’électro-encéphalogramme (EEG).

Nous avons également montré qu’un défaut dans l’équilibre cellulaire des ions chlore est associé à une activité de type « intercritique», c’est-à-dire une activité électrique générée par un cerveau épileptique entre des crises.

Nous allons orienter nos travaux sur la physiologie du cortex et la physiopathologie des épilepsies focales en capitalisant sur de nouvelles avancées technologiques. Par exemple, les récentes méthodes optiques d’enregistrement et de stimulation offrent de multiples avantages. Nous les utiliserons dans des situations physiologiques et pathologiques, pour stimuler spécifi quement certaines populations de cellules, pour visualiser des lipides et des ions, et pour enregistrer simultanément l’activité de tous les éléments d’ensembles neuronaux. L’implantation de microélectrodes chez les patients épileptiques nous a déjà permis l’enregistrement in vivo de cellules uniques. Cette technologie nous donne la possibilité de tester nos hypothèses sur l’évolution vers les crises et de voir comment agir pour les prévenir.

Enfi n, pour comprendre pourquoi les crises épileptiques empirent avec le temps, nous allons explorer les conséquences de l’excès de cholestérol et la dégénérescence neuronale après un état de mal épileptique. En effet, il est possible que ces phénomènes qui créent des « micro-cicatrices » cérébrales désorganisent les connexions entre neurones et développent alors des connexions aberrantes favorisant le déclenchement de nouvelles crises.

RICHARD MILESCortex et épilepsie

� Fricker D, Dinocourt C, Wood J & Miles R (2009) A TTX-resistant Na current in pyramidal cells of the pre-subiculum.

J Physiology 587, 4249-64 IF 5.1� Motti D, Le Duigou C, Eugene E, Chemaly N, Wittner L, Lazarevic D, Krmac H, Marstrand T, Valen E, Sanges R, Stupka E, Sandelin A,

Cherubini E, Gustincich S & Miles R (2010) Gene expression analysis of the emergence of epileptiform activity after focal injection of kainic acid into mouse hippocampus. European J Neuroscience 32: 1364-79. IF 3.7

� Bazelot M, Dinocourt C, Cohen I & Miles R (2010) Inhibitory fi eld potentials in the CA3 region of rat hippocampus. J Physiology 588: 2077-90. IF 5.1

� Crépon B, Navarro V, Hasboun D, Clemenceau S, Martinerie J, Baulac M, Adam C, Le Van Quyen M. (2010) Mapping interictal oscillations > 200 Hz recorded with intracranial macroelectrodes in human epilepsy. Brain 133: 33-45. IF 9.2

� Huberfeld G, Menendez de la Prida L, Pallud J, Cohen I, Le Van Quyen M, Adam C, Clemenceau S, Baulac M & Miles R. (2011) Glutamatergic preictal discharges emerge at the transition to seizure in the human epileptic temporal lobe. Nature Neurosci. 14: 627-34. IF 14.2



LES ÉQUIPES

L’intérêt fondamental de notre projet est de comprendre les mécanismes cérébraux qui sous-tendent les processus de la motivation :

– pourquoi plaçons- nous nos espoirs dans certaines opportunités ?

– pourquoi préférons- nous certaines options à d’autres ?

– pourquoi dépensons- nous tellement d’efforts dans certaines activités ?

Nous souhaitons étudier d’une part comment certains facteurs tels que l’effort, le contexte social ou l’expérience passée infl uencent les représentations cérébrales des préférences et des croyances, et d’autre part comment ces représentations infl uencent les processus cognitifs et moteurs qui sous-tendent notre comportement.

Pour cela, nous combinons trois approches complémentaires :

– les neurosciences cognitives chez l’homme

Cette première approche emploie l’imagerie cérébrale et l’investigation clinique. Elle est centrale dans la mesure où nous souhaitons nous comprendre nous-mêmes, lorsque nous fonctionnons bien et lorsque nous souffrons de troubles de la motivation, soit dans un sens défi citaire (apathie) soit dans un sens excédentaire (impulsivité).

– la neurophysiologie expérimentale

La seconde approche utilise l’électrophysiologie et les micro-injections pharmacologiques. Elle est cruciale pour examiner les processus à l’échelle du neurone et pour tester l’implication causale de populations neuronales ciblées.

– la modélisation computationnelle

La troisième approche consiste à développer des modèles mathématiques permettant de prendre en compte les facteurs psychologiques et biologiques qui infl uencent le comportement. Ces modèles reposent (i) sur la théorie de l’information et (ii) sur la théorie des systèmes dynamiques.

L’objectif à long terme de notre équipe est de constituer une théorie neuro-computationnelle expliquant les déterminants du comportement humain. Cette théorie permettra de comprendre non seulement le fonctionnement normal de la motivation chez l’Homme, mais aussi de prédire l’évolution de la symptomatologie clinique chez le patient souffrant d’un trouble de la motivation.

MATHIAS PESSIGLIONEFondements biologiques, psychologiques et computationnels de la motivation

� Lebreton M, Jorge S, Michel V, Thirion B and Pessiglione M (2009) An automatic valuation system in the human brain: evidence

from functional neuroimaging. Neuron. Nov 12;64(3):431-9.� Palminteri S, Lebreton M, Worbe Y, Grabli D, Hartmann A and Pessiglione M (2009) Pharmacological modulation of subliminal

Learning in Parkinson’s and Tourette’s syndromes. Proc Natl Acad Sci USA. Nov 10;106(45):19179-84.� Pessiglione M, Petrovic P, Daunizeau J, Palminteri S, Dolan RJ and Frith CD (2008) Subliminal instrumental conditioning

demonstrated in the human brain. Neuron. Aug 28;59(4):561-7.� Pessiglione M, Schmidt L, Draganski B, Kalisch R, Lau H, Dolan RJ and Frith CD (2007) How the brain translates money into force: a

neuroimaging study of subliminal motivation. Science. 11;316(5826):904-6.� Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ and Frith CD (2006) Dopamine-dependent prediction errors underpin reward-seeking

behaviour in humans. Nature. Aug 31;442(7106):1042-5.



Les objectifs de l’équipe sont de développer des outils d’ingénierie moléculaire et d’explorer leur potentiel pour la création de modèles pertinents pour découvrir des traitements aux maladies neuropsychiatriques et métaboliques. L’originalité de l’équipe repose sur la multidisciplinarité des approches incluant biologie moléculaire, virologie, ingénierie protéique, création de vecteur de thérapie génique, biologie du développement, génétique humaine et neurosciences.

Nous avons trois axes de recherche principaux:

1 - Développement de vecteurs de thérapie génique

Nous développons des vecteurs compatibles avec une utilisation clinique et comportant des systèmes d’expression inductibles pour inactiver spécifi quement certains gènes. Nous développons des vecteurs ciblant spécifi quement des types cellulaires bien précis afi n de contrôler fi nement leur action.

2 - Vecteurs de thérapie génique et étude de processus développementaux

Notre objectif est l’étude de processus de différenciation et de morphogenèse (ensemble des lois qui déterminent la forme, la structure des tissus, des organes et des organismes). Nous avons développé un modèle unique permettant d’étudier de façon dynamique la différenciation endocrine dans le pancréas (production d’insuline) et la formation de neurones ventraux de la moelle épinière.

Ce modèle couplé aux possibilités ouvertes par nos vecteurs permet de générer des cellules dans lesquelles la différenciation et la morphogenèse peuvent être étudiées.

3 - Vecteurs de thérapie génique et étude des maladies psychiatriques

Nous avons identifi é par biologie moléculaire des nouveaux gènes de vulnérabilité à la psychose maniaco-dépressive et à la schizophrénie. Nous nous attachons à identifi er les « cascades fonctionnelles » associées à ces gènes et ainsi nous développons des modèles d’étude de ces maladies complexes qui mettent en jeu des facteurs génétiques et environnementaux. Les nouveaux gènes de vulnérabilité que nous identifi ons sont utilisés pour la créer de nouveaux modèles expérimentaux qui nous permettent de tester des candidats médicaments.

PHILIPPE RAVASSARD Biotechnologie et biothérapie

� Desclaux M, Teigell M, Amar L, Vogel R, Gimenez Y Ribotta M, Privat A, Mallet J. A novel and effi cient gene transfer strategy reduces

glial reactivity and improves neuronal survival and axonal growth in vitro. PLoS One. 2009 Jul 14;4(7):e6227. IF 5.78� Collombat, P., Xu, X., Ravassard, P., Sosa-Pineda, B., Dussaud, S., Billestrup, N., Madsen, O.D., Serup, P., Heimberg, H., and

Mansouri, A. The ectopic expression of Pax4 in the mouse pancreas converts progenitor cells into alpha and subsequently beta cells. Cell 2009, 138, 449-462. IF 31.3

� Ahnfelt-Rønne J., Ravassard P., Pardannaud Glavieux C., Scharfmann R. and Serup P. 2010. Mesenchymal Bmp signalling is required for normal pancreas development. Diabetes 59, 1948-56. IF 9.019

� Del Zompo, M., Severino, G., Ardau, R., Chillotti, C., Piccardi, P., Dib, C., Muzard, G., Soubigou, S., Derock, M., Fournel, R., Vaubien, Y., Roche, S., Bowen-Squires, L., Genin, E., Cousin, E., Deleuze, J-F., Faucon Biguet, N., Mallet, J., Meloni, R. Genome-scan for Bipolar Disorder with sib-pair families in the Sardinian population: A new susceptibility locus on chromosome 1p22-p21. American Journal of Medical Genetics: Neuropsychiatric Genetics 2010; 153:1200-1208. IF 4.22.

� Ravassard P, Hazhouz Y, Pechberty S, Bricout-Neveu E, Armanet M, Czernichow and Scharfmann R, (2011). A genetically-engineered human pancreatic beta cell line with glucose-inducible insulin secretion. Journal of clinical invest. 121, 3589-97. IF 14,152



LES ÉQUIPES

Les projets de recherche développés au sein de l’équipe sont conduits par des chercheurs, enseignants-chercheurs et cliniciens-chercheurs ayant un intérêt scientifi que commun pour les cellules gliales qui sont les cellules partenaires des neurones dans le système nerveux, et pour leur implication dans les pathologies neurologiques humaines en particulier la Sclérose en plaques (SEP) et les tumeurs gliales (gliomes).

Partant du principe que les interactions entre neurones et cellules gliales contrôlent la croissance et les modelages physiologiques ou pathologiques du tissu cérébral, l’objectif de notre projet est d’analyser ces interactions afi n de mieux appréhender leur impact sur des pathologies.

Une partie de nos études porte sur le développement des oligodendrocytes, qui sont les cellules gliales productrices de la myéline dans le système nerveux central. Nous cherchons à identifi er de nouvelles molécules clefs régulatrices de leur production et de leur différenciation. Le têtard du Xénope étant transparent, nous créons également de nouveaux modèles transgéniques, chez cet amphibien pour visualiser le processus de myélinisation chez l’animal vivant.

Un second axe de recherches concerne les cellules souches neurales adultes et le rôle des interactions neurovasculaires dans leur physiologie, notamment la contribution des signaux moléculaires communs au système des vaisseaux sanguins et au système nerveux.

JEAN-LEON THOMASDéveloppement oligodendrocytaire et interactions neurovasculaires

� Le Bras B, Barallobre MJ, Homman-Ludiye J, Ny A, Wyns S, Tammela T, Haiko P, Karkkainen MJ, Yuan L, Muriel MP, Chatzopoulou

E, Breant C, Zalc B, Carmeliet P, Alitalo K, Eichmann A, Thomas JL. VEGF-C is a trophic factor for neural progenitors in the vertebrate embryonic brain. Nat Neurosci. 2006 Mar;9(3):340-8. IF 14.164

� Chatzopoulou E, Miguez A, Savvaki M, Levasseur G, Muzerelle A, Muriel MP, Goureau O, Watanabe K, Goutebroze L, Gaspar P, Zalc B, Karagogeos D, Thomas JL. Structural requirement of TAG-1 for retinal ganglion cell axons and myelin in the mouse optic nerve.J Neurosci. 2008 Jul 23;28(30):7624-36. IF 8.238

� Galichet C, Guillemot F, and Parras CM. Neurogenin2 has an essential role in development of the dentate gyrus. Development. 2008 135, 2031-2041. IF 7.656

� The origin of the myelination program in vertebrates. Zalc B, Goujet D, Colman D. Curr Biol. 2008 Jun 24;18(12):R511-2. IF 11.435� El Hallani S, Boisselier B, Peglion F, Rousseau A, Colin C, Idbaih A, Marie Y, Mokhtari K, Thomas JL, Eichmann A, Delattre JY,

Maniotis AJ, Sanson M. A new alternative mechanism in glioblastoma vascularization: tubular vasculogenic mimicry. Brain 2010; 133(Pt 4):973-82. IF 9.603



Notre thème principal de recherche est l’étude de la physiologie des circuits cérébraux mis en jeu dans le contrôle du mouvement normal et pathologique. Des maladies telles que la dystonie, le syndrome Gilles de la Tourette (SGT) et la maladie de Parkinson sont prises pour modèles de dysfonction du contrôle des mouvements.

Pour nous permettre de développer ces différents domaines de recherche, nous allons constituer et développer des cohortes de patients (dystonie, SGT, Parkinson) grâce à la présence dans notre groupe de recherche de médecins travaillant aux cotés de chercheurs fondamentaux.

Nous allons profi ter d’une approche multidisciplinaire (étude en comportement, neurophysiologie, imagerie IRM) pour explorer et mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent ces maladies. Nous voulons également développer des techniques nouvelles de la stimulation transcrânienne (STC) qui peuvent ouvrir des voies de thérapeutique non invasive.

Ainsi, nous avons deux projets de recherche principaux physiopathologie (compréhension des maladies) et innovation thérapeutique

1) Physiopathologie : Ceci consiste à explorer le lien entre les anomalies de circuits cérébraux (interaction entre le cortex, les structures sous-corticales et les noyaux du tronc cérébral) et les anomalies de fonctions (motricité ou comportements) en prenant pour modèle des maladies au cours desquelles s’expriment des troubles moteurs ou non moteurs bien spécifi ques. Ainsi, nous espérons identifi er les réseaux cérébraux responsables des symptômes invalidants chez les patients.

2) Innovation thérapeutique : Un objectif majeur de notre équipe est de développer des thérapies expérimentales non invasives basées sur les propriétés des réseaux cellulaires ou intégrés. Pour atteindre cet objectif, nous avons l’intention d’utiliser des stimulations électriques, magnétiques (TMS) et pharmacologiques des structures cérébrales dysfonctionnelles (par exemple le cervelet et le cortex).Cette approche peut favoriser des mécanismes de « plasticité cérébrale » pour lutter contre les symptômes invalidants des patients.

Nous allons également continuer à améliorer la stimulation électrique des structures cérébrales profondes par l’identifi cation de nouvelles localisations cérébrales effi caces ou de paramètres électriques innovants.

Ainsi, les compétences multiples en imagerie, neurophysiologie ou thérapeutique sont très complémentaires pour aborder les questions fondamentales du contrôle moteur normal et anormal. De plus, grâce a l’implication de médecins ayant à la fois une activité de soins et de recherche, nous pouvons rapidement mettre au service des patients les connaissances et les projets de recherche.

MARIE VIDAILHETMouvements anormaux et ganglions de la base : physiopathologie et thérapeutique expérimentale

� Depienne C, Cincotta M, Billot S, Bouteiller D, Groppa S, Brochard V, Flamand C, Hubsch C, Meunier S, Giovannelli F, Klebe S, Corvol

JC, Vidailhet M, Brice A, Roze E. A novel DCC mutation and genetic heterogeneity in congenital mirror movements. Neurology. 2011 Jan 18;76(3):260-4 IF 8.17

� Leclair-Visonneau L, Oudiette D, Gaymard B, Leu-Semenescu S, Arnulf I. Do the eyes scan dream images during rapid eye movement sleep? Evidence from the rapid eye movement sleep behaviour disorder model. Brain. 2010 Jun;133(Pt 6):1737-46. IF 9.5

� Worbe Y, Gerardin E, Hartmann A, Valabrégue R, Chupin M, Tremblay L, Vidailhet M, Colliot O, Lehéricy S. Distinct structural changes underpin clinical phenotypes in patients with Gilles de la Tourette syndrome. Brain. 2010 Dec;133(Pt 12):3649-60. IF 9.5

� Vidailhet M, Yelnik J, Lagrange C, Fraix V, Grabli D, Thobois S, Burbaud P, Welter ML, Xie-Brustolin J, Braga MC, Ardouin C, Czernecki V, Klinger H, Chabardes S, Seigneuret E, Mertens P, Cuny E, Navarro S, Cornu P, Benabid AL, Lebas JF, Dormont D, Hermier M, Dujardin K, Blond S, Krystkowiak P, Destée A, Bardinet E, Agid Y, Krack P, Broussolle E, Pollak P; for the French SPIDY-2 Study Group. – Bilateral pallidal deep brain stimulation for the treatment of patients with dystonia-choreoathetosis cerebral palsy: a prospective pilot study. Lancet Neurol. 2009;8: 709-17 IF 18.1

� Pouget P, Wattiez N, Rivaud-Péchoux S, Gaymard B. A fragile balance: perturbation of GABA mediated circuit in prefrontal cortex generates high intraindividual performance variability. PLoS One. 2009;4:e5208.



LES ÉQUIPES

Mon laboratoire cherche à comprendre comment les circuits spécifi ques de la moelle épinière sont recrutés pour mettre en place une série d’actes locomoteurs complexes. Mon principal axe de recherche repose sur l’étude de la fonction des cellules spinales spécifi ques, par la manipulation et l’enregistrement simultanés de l’activité neuronale pendant la surveillance du comportement dans un petit animal transparent, la larve du poisson zèbre. Des travaux précédents nous ont menés à décortiquer le rôle de ces cellules mystérieuses, appelées les neurones de contact au liquide céphalorachidien dans le soutien de la locomotion spontanée. Nous nous intéressons maintenant à élargir notre approche à différents types de cellules et de comportements, et de comprendre fi nalement le codage de l’information dans les circuits neuronaux intervenant dans la locomotion innée. Nous collaborons avec d’autres groupes de neurobiologistes qui travaillent sur le circuit dynamique basé sur des outils optiques, avec des chimistes pour élargir l’utilisation de l’optogénétique chimique, aussi bien qu’avec des médecins et des physiologistes de la moelle épinière.

La locomotion dépend de l’activité des circuits spinaux appelés Centre Générateur de Rythme (CGR) qui a été caractérisé par Sten Grilllner entre autres. Des données physiologiques, pharmacologiques et anatomiques, ont été utilisées pour construire des systèmes de connectivité pour des groupes de stimulation et d’inhibition d’inter-neurones, et de prédire comment ils génèrent des oscillations invitro. Cependant une telle approche ne dévoile pas si les décharges d’un sous-groupe donné de neurones est nécessaire et suffi sant pour générer un mouvement. Nous développons une méthode optique pour tester dynamiquement le rôle génétique d’un type de neurone identifi é dans l’initiation et la modulation du comportement locomotif d’un animal éveillé. Notre équipe a pour but d’élucider comment la sensibilité aux mouvements contribue à la locomotion.

Chez le poisson zèbre, différents signaux sont connus pour déclencher une réaction de fuite. Nous allons d’abord déterminer quels sont les neurones en contact avec le liquide céphalo-rachidien détectés dans le canal central et comment ils sont recrutés physiologiquement. Ensuite, nous sonderons la manière dont les entrées mécanosensorielles modulent le comportement. Enfi n, nous verrons comment des sous-ensembles d’interneurones spinaux sont recrutés par l’information mécano-sensorielle in vivo pour produire des effets moteurs.

CLAIRE WYARTDissection optogénétique des afférences sensorielles modulant la locomotion

� Wyart C*, Del Bene F*, Robles E, Tran A, Looger L, Scott EK, Isacoff EY & Baier H. Filtering of visual information in the tectum by an

identifi ed neuronal circuit. Science 330 (2010), 669-673*contribution égale

� Janowjak H, Szobota S, Wyart C, Traunder D, Isacoff EY. A light-gated glutamate receptor for the optical inhibition of neuronal fi ring. Nature Neuroscience 13 (2010), 1027-32

� Wyart C, Del Bene F, Warp E, Scott EK, Trauner D, Baier H and Isacoff EY. Optogenetic dissection of a behaviour module in the vertebrate spinal cord. Nature (2009), 407-10

� Pautot S, Wyart C, Isacoff EY. Colloid-guided assembly of oriented 3D neuronal networks. Nature Methods 5 (2008), 735-40 � Szobota S, Gorostiza P, Bel Bene F, Wyart C, Fortin DL, Kolstad KD, Tulyathan O, Volgraf M, Numano, Aaron HL, Scott EK, Kramer RH,

Flannery J, Baier H, Trauner, D, Isacoff. Remote control of neuronal activity with a light-gated glutamate receptor. Neuron 54 (2007), 535-45



Notre équipe travaille sur une structure cérébrale, les ganglions de la base, impliquée dans des fonctions motrices, affectives et cognitives.

L’objectif de notre projet est de comprendre comment les ganglions de la base reçoivent et traitent l’information et comment les connexions avec d’autres structures cérébrales s’établissent. Nos recherches s’articulent autour de trois objets :

– améliorer notre connaissance fondamentale des mécanismes cérébraux de traitement de l’information ;

– mieux comprendre la physiopathologie des maladies humaines qui sont liées à un dysfonctionnement des ganglions de la base

– développer des traitements innovants pour les pathologies neuropsychiatriques résistantes en particulier au moyen de la neurochirurgie par stimulation cérébrale profonde. Cette recherche est basée sur une confrontation entre des études des dysfonctionnements impliquant les ganglions de la base et des études en électrophysiologie, neuroimagerie et neuroanatomie de ces structures.

Le programme de recherche est mené chez des patients atteints de maladie de Parkinson, de syndrome de Gilles de la Tourette, de troubles obsessionnels compulsifs, de dépression, et de dépendance à la cocaïne.

Dans les ganglions de la base et les régions du cortex associées, les modifi cations de l’activité neuronale qui sont provoquées par un traitement émotionnel et cognitif sont analysées dans des protocoles expérimentaux en utilisant des techniques électrophysiologiques et de neuroimagerie. La localisation anatomique précise des données électrophysiologiques et de la neuroimagerie est faite au moyen d’un atlas 3D qui permet de modéliser les circuits impliqués et leurs interactions au cours de ces processus.

JÉRÔME YELNIK et LUC MALLETComportement, émotion et ganglions de la base

� Welter Ml, Burbaud P, Fernandez-Vidal S, Bardinet E, Coste J, Piallat B, Borg M, Besnard S, Sauleau P, Devaux B, Pidoux P, Chaynes

P, Du Montcel St, Bastian A, Langbour N, Teillant A, Haynes W, Yelnik J, Karachi C, And Mallet L, For The French ‘Stimulation Dans Le Trouble Obsessionnel Compulsif (Stoc)’ Study Group, Basal ganglia dysfunction in OCD: subthalamic neuronal activity correlates with symptoms severity and predicts high-frequency stimulation effi cacy. Transl. Psychiatr., 2011, 1: e5. IF NA

� Mallet L, Polosan M, Jaafari N, Baup N, Welter ML, Fontaine D, du Montcel ST, Yelnik J, Chereau I, Arbus C, Raoul S, Aouizerate B, Damier P, Chabardes S, Czernecki V, Ardouin C, Krebs MO, Bardinet E, Chaynes P, Burbaud P, Cornu P, Derost P, Bougerol T, Bataille B, Mattei V, Dormont D, Devaux B, Verin M, Houeto JL, Pollak P, Benabid AL, Agid Y, Krack P, Millet B, Pelissolo A.Subthalamic nucleus stimulation in severe obsessive-compulsive disorder. N Engl J Med 2008; 359: 2121-2134. IF 50.01

� Welter ML, Mallet L, Houeto JL, Karachi C, Czernecki V, Cornu P, Navarro S, Pidoux B, Dormont D, Bardinet E, Yelnik J, Damier P, Agid Y. Internal pallidal and thalamic stimulation in patients with Tourette syndrome. Arch Neurol 2008; 65: 952-957. IF 5.87

� Mallet L, Schupbach M, N’Diaye K, Remy P, Bardinet E, Czernecki V, Welter ML, Pelissolo A, Ruberg M, Agid Y, Yelnik J. Stimulation of subterritories of the subthalamic nucleus reveals its role in the integration of the emotional and motor aspects of behaviour.Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104: 10661-10666. IF 9.59

� Yelnik J, Bardinet E, Dormont D, Malandain G, Ourselin S, Tande D, Karachi C, Ayache N, Cornu P, Agid Y. A three-dimensional, histological and deformable atlas of the human basal ganglia. I. Atlas construction based on immunohistochemical and MRI data.Neuroimage 2007; 34: 618-638. IF 5.45



L’ANIMATION SCIENTIFIQUE

MMarss

� «« LLees eefffettss innatttendduss dess chhammpps maaagnééttiqqueesss

ssuur lle ccervveeauu éttudiééés ppaar IRMM ett sstiimuuulatiioon maaagnééétiqquee

(TMMS) »»

Par le Professeur David ZEE.

� «« MMéécaanismmess ddee suurrviie neeuroonaalee eeet ddde réégénéérrratiooon

aaxxonnallee daanns le ssysttèèmmme réétinno-ttecctttal »»»

PPaar le DDDoctteeurr VVinceennt PPEERRNEET.

� «« MMaalaaddiess Neeurroodééggéénnééraativves :: uunnn ennnjeu dde sooccciéttéé,

uunn cchaallenngge pouur lee chhherrccheuur ! »

Par le Professeur Etienne Hirsch.

MMai

� «« LLaa naanossttruuctuuure dddesss synnappsess : rééguuulatiioon et pppathhholooggiee »

Par Antoine TRILLER.

� «« LL’éépileepssiee : unnee mmaacchhinnee dee la plaaasticcité nneuuroonnaleee »

Par Christophe BERNARD.

� «« MMuutaattionnss dde llaa syynnaappssinne 11 asssooccciéeees à ll’éppileeeppsieee

eet à l’aauutissmmee » Par Patrick COSSETTE.

� «« NNeeurroogeennèsse dddansss l’hhhippppocaamppee ::: efffffets ssurr laa coggnittioonn

eet l’hhummeuurr »

Par René HEN.

� «« LLee dééveloopppemmmentt deees ooligoodenddrrrocyytess duu poooissoon

zzèèbrre :: imaaggeeriee et ggénnéttiqque » Par Bruce APPEL.

JJJuin

� LLaa liignnee latééraale ddu pppoiissssoon : évooluuttionn et dddévveloooppeemeennt

dduu ssystttèmmee seensssorieeel »»» Par Alain GHYSEN.

� «« MMéécaanismmess dduu mmoouuvveemmennt ett ddeee laa moottriccitéé »

Par Serge ROSSIGNOL.

� «« VVeers dde nnouuveellles ccibbblees théérappeeuutiquues ppouur laa scclérrossee

lattérralee ammmyootrooophiiqquuee »» Par Christopher HENDERSON.

JJJuilleet

� «« CCoonttrrôlee dee la prooppaggaatiion dess ppoootenntieelss dd’acccttionnn

ppaar less dommmaiineess exxttraaa-ssynapptiquueesss » Par Peter BROPHY.

SSSepptemmbbrre

� «« NNaarccooleppssiee, aauuto--iimmmmunitéé et cceeerveeeau »» Par Emmanuel MIGNOT.

� «« LLaa mmaaladdiie de HHunnntinnngttoon : hunnttinnngttiin, ttrrannsppooort aaxoonalle

eet laa geeenèssee ddess ciliaaa »» PPaar Fréédérricc SSAUUUDOOU..

� «« LLees oosscilllaatiionnss gaammmaa et les lliaaisssonnss prréécooceess

eenntrre llee thhaalamuus ett lee coorrtexx »

Par Rustem KHAZIPOV.

� «« LL’imaagerriee in vviivo ddeess aaxxonees eenndddommmmaaggéss ddeee la mmooelllee

ééppinnièrree » Par Thomas MISGELD.

� «« IImmpliccatiioonss ddees nneeuurroones sséroottonninneergiiqquees

ddaanss leee mééccannissmme dd’aaacttioon dde laa L--DOOOPA

eet des ttraitteemmennts aanttiipaarrkinsonnieennns »»» Par Philippe de DEURWAERDERE.

� «« TTraaficcc véssicuulaaire, cccroooissaancee ett gguuuidaaage aaxoonaaall » Par Thierry GALLI.

Conférence de prestige par le Professeur Eric Kandel

BASES MOLÉCULAIRES DE LA MÉMOIRE

« Mon laboratoire s’intéresse depuis longtemps à la biologie cellulaire et moléculaire relative aux souvenirs. La mémoire est la « colle » qui permet à notre vie mentale de former un tout. Nous nous constituons dans une large mesure en fonction de ce que nous apprenons et de ce dont nous nous souvenons. Dans mon discours, je me suis intéressé à un mécanisme moléculaire général, que l’on a pu étudier chez l’aplysie et la souris, chez qui un souvenir passager de la mémoire à court terme est transformé en un souvenir stable et auto-entretenu de la mémoire à long terme. J’ai abordé ensuite un nouveau mécanisme moléculaire identifi é grâce à l’étude de l’aplysie, de la drosophile et de la souris pour la perpétuation des souvenirs. Ce mécanisme implique un nouveau type de prion - un prion « fonctionnel » - sur lequel une conformation protéique s’autoréplique et s’auto-entretient tout en conservant sa fonction »

Pr. Eric R. KANDEL, Enseignant à l’Université Fred Kavli, Enseignant et Directeur au Kavli Institute for Brain Science, Chercheur principal au Howard Hughes Medical Institute, Département de Neurosciences de l’Université de Columbia

Conférence de prestige par le Professeur Eric Kandel


OOcttobrre

� «« DDeestinn ett rôôle, pphyyssiooolooggique ett ppaaathoologgiquue dddes ccelllulees

ppréé--oliggoddeenddrooccytees »»»

Par Dwight BERGLES.

� «« DDees iinnterrrruppteeuurs oopttiqquues pouur laaa cooontrrôôle deess caannauuxx

ioonniqqueees eet l’eexcciitabbiilittéé neeuroonaalee »»» Par Alexandre MOUROT.

� «« LLees oosscilllaationnss dee l’EEEEGG et la ggénééraattionn dee séééqqueenncee ppaar

leess eensseembbbless nneeurooonaaauxx » Par György BUZSAKI.

� «« LLaa coomppuutaatioonn neeeurroonnaale eet leess cccircuuits

dduu ssyssttèmmee oolfacctif »»»

Par Rainer W. FRIEDRICH.

� «« AAppprroochhees mmoollécuuulaiirees dess méccaaanisssmesss paathhoologggiquuees auu

ccoourrs dddes éépilleppssiess acccquuisess » Par Rainer Albert BECKER.

� «« AAlzheeeimeer : quuee nooousss aappprend llaa rrechhhercchhe cclinnniquuee

ssuur lla mmmalaaddiee ? »»

Par Marie SARAZIN.

NNovveemmbrree

� «« MMéécaanismmess immmpliqquééss ddanss l’aactivvattiion eet lla ffooonccttionn

ddee laa pprrotééiinee prroo-apppoppptoottiquue BBaxx » Par François VALLETTE.

� «« ÉÉtudee deess altéérratiooonsss dde la cconsccieenccce chhhez less pattienntss

ssévèèreemmenntt ccéréébroollésséss »» Par Steven LAUREYS.

� «« MMéétaabbolooomiquuee » Animé par Fanny MOCHEL.

� «« LLee neeurooggennèssee ett laa prootéinne ddee HHunnntinggtinn »» Par Sandrine HUMBERT.

� «« MMéécaanissmmmes ddees oooscciillaattionns à hhauut-fffréqquuenncee

lorrs dee l’éppileepsiee duuu looobe temmpooraall »

Par Liset Menendez de la PRIDA.

� «« LLee dééévelooopppemmmenttt deess innterrneurroooneess dee la mooooellee éppinnièèree

cchhezz lee poissssoon zzèbrrre »»» Par Kate LEWIS.

� «« LLees ssyystèèmees nneurrronnnauuxx : ddesccrippptioonn paaar pphyysssiquuue

sstaatistiqquee et dyynnammmiqquee nnonn-linnéaiire »» Par Nicolas BRUNEL.

� «« RRéécuuppéraaatioon dde laaa mmmottrricité à laa sssuittte d’aaccciddeeentss

vvaascculaairesss cééréébbrauuux :: immmageerie eet stimmmulaatioon »»» Par Heidi JOHANSEN-BERG.

DDécceemmbrree

� «« UUnn nnoouvveeeauu syyystèèmmeee ssensooriell : nnneurroneees ddu tttronncc

ccééréébraal enn coonttaact ddirreecct aveec lee lliqqquidde

ccééphhalloo-raaccchiidieen »

Par Jérôme TROUSLARD.

� «« LL’oorggaanissaaationn foncctioonnnnellee dees aaaxonnes ::

pphhyssioollogiieee eet ppaathooophhhysiioloogie »» Par Matthew RASBAND.

� «« VVooir lees rrêêêvees ?? Troooubbbleess du commmppportteemeeent

ppeenddannnt lee soommmeill » Par Isabelle ARNULF.

� «« BBaaseess mmoooléculaairee deee laa mémoiree » Par Eric KANDEL.

� « TOOMMMO-mmmmicrossccoppiie ddeess tisssus ppaaar OOCCT ppleiin ccchammmp » Par Claude BOCCARA.

Confférence ddu PPProfessseur KKaandel le 19 décceembre 22011 danns l’amphithhéâttrre de l’’ICCM, ici aauxx côtés du PProoofesseur AAgid


APPLICATIONS DE LA RECHERCHE

DDee lla dééétecctctctioon n desss iinnnnoovaatioonnsss à leuurr pproootteccttioonn

ppparr dédéppôôtss dee bbbrevvvettts,, ddess paarrtttennaariaaats s avavvvecc deess

iiindduusstririieelss ett ddeees aaacttteuurrs éécoonnooommiiquuees à lll’acccccuueeill

ddde jjeeuunnees eeeenttreepprissseesss iinnnoovaantnteees,, less apppplllicaattioonnss

ddde llaa reeccheerrrchhee recccouuuvvrerentt l’eennsssemmmblblee ddeesss accctivvittéés

qqquui ccoonnttribbuuueentt à ttrtraannssfformmeer uuuneee dééccoouvvvveerttee eenn uunn

tttraaitteemmeentt poouurr leesss pppaatiiennts.

LLLa direecttiionn dddees aapplliicaaationns dde llaa rrrechherccchee deee l’ICCCMM aa éétéé

cccréééee auu seccooonnd sssemmeessttree 20110, avveeec cccommmee oobbbjecctiffs de :

stiimmuleeer et ffaciilliteeer laa mmise eennn plaacee dee paaartennarriaatss indddusttrrriels.

dééttectteeer et aaccoommmpaggneer leess iinnnoovaattionss breevvettabless auu seinnn ddess équuuippess dde recheerrrchees dde l’ICCMM.

aiddder àà l’ééclloosiooon dee jjeuness eennntreeepriissess innnnovaanttes, de leuur foourrnir bbuuureaaaux, laboorrratooirees et acccommpaagnnemeentt pprrofeessionnnell..

EEn 20111,, annnnéee dee déémaarrraagee dee l’aaactivvitéé,, lees ppppremmmièèreess aaactioonns mmmennéééess oonnt éété dee crééer lees ouutils dde traaavaiill pouurr rremmpplir eeeffi ccaaaceemmeent cees mmisssionnss. Point ddde ddépppartt,, unnee ccconnvventiioon ddde paarrtennarriiatt aa étté ssiggnnnéee aveeec lless graanddessinstittuutioons aaactriccees dde la reechhercchee à ll’’ICMMM (AAPP---HP,P, CNNRRSS,Inserrmm, UUnivvvverrsittéé Pieerrrre ett MMariee CCCuriiee).

DDe mmuultiippless enntrreepriisseess nnaatioonalees et inteernaatiooonaales oont ééétéé rrenncooontrréééess ppoourr ideenntifi er deess ppproojjetss dee ppaaarteeenaariatt.

AAA SSaan Frraanccisco, SSann DDiieggoo, BBosttoonnn ett Neeww-YYoorrk, lees plus gggraanndes eenttrrepprisses ddde déévveloopppemmmennt dee mméddiicammentts ooontt ppuu discuuttterr deee prroojeeetss sscieentifi quesss innnovvannnts aaveec des cccheerchheuuurs ddde l’ICCCM vvvennnuus à leeurr rreencooontrree.

PParr aaillleuuurs, ààà l’ICCMM, pppluus de 20 joouurrnéeees ddee rennccconnttres eeenttree ccheerchheeeurs dde ll’’innduusstriee ett cchhhercccheuurss deeee l‘ICCCM ooontt éétéé oorgaannnisséeess, avvecc ddééplaacemmeeent ddess pluss hhauuts rressponnsaaableesss ddess preemiierss grrouppeesss mmoonddiauux.

GGGrââcce à l’’immpppliccattiion maajeeuure et ppeerrrsissttanntte ddesss chheerccheuurss eeet ccliinicieens-ccchercccheuuurss dde l’ICCM,, eennn mmoinnss dd’unnn ann, seeppt pparrteennarriatss ddee reeccheerchhee impporttantts ooont ddéjà ééété sssignnééssaaaveecc ddess entrrepprisses nnaattioonnalees eet innteerrnattionnalees, ppourr uun mmoonttaant tttottal dde 111 mmillionns dd’EEuuroos suuur ccinnqqq annns eet uun ppreemmier bbrevvvett a éété ddééppoossé ppour pprottéégeerr unee innnoovattioon dddannss le ddommaaainne dde laa nnneurro-oonccolooogieee.

1

2

3


II

� LA COLLECTE

� LE COMPTE EMPLOIS-RESSOURCES

� BILAN ET ANALYSE

RAPPORT FINANCIER


FONCTIONS SUPPORT ET RAPPORT FINANCIER

L’ICM a reçu, le 3 novembre 2010, l’agrément du Comité de la Charte du Don en Confiance. Ce Comité exerce depuis plus de 20 ans la mission de régulation professionnelle de l’appel à la générosité publique. Son action se fonde sur 3 engagements : les organismes agréés doivent respecter des règles de déontologie, ils doivent se

plier à une « discipline collective » vis à-vis des donateurs, et accepter le contrôle continu des engagements souscrits. Sa position lui permet de combiner la nécessaire indépendance de jugement avec la proximité des acteurs du mouvement associatif. Les 4 champs du contrôle continu exercé par les contrôleurs du Comité sont le fonctionnement statutaire et la gestion désintéressée ; la rigueur de la gestion ; la qualité de la communication et des actions de collecte de fonds ; et la transparence financière. Pour que toute information fournie au public soit fiable, précise et objective, le Comité de la Charte a récemment renforcé ses exigences en matière d’informations de gestion : il demande aux organisations qu’il agrée d’élaborer un document complémentaire au Compte Emplois Ressources, qui rend compte de façon simplifiée, accessible et transparente des ressources provenant de la générosité et de l’usage qui en a été fait. Tout comme les organisations déjà agréées, l’ICM s’engage à respecter la charte de déontologie du Comité et à se soumettre à ses contrôles.

www.comitecharte.org

L’année 2011 a été une année intense.

De grands projets ont été portés avec succès : la candidature IHU, les dossiers CARNOT et CARNOT International, le label Paris Innovation, les partenariats industriels et la demande de subvention pour l’aménagement de l’incubateur d’entreprises. C’est une reconnaissance de l’excellence du concept scientifi que créé par l’ICM mais aussi du travail des équipes « support » qui oeuvrent depuis la création de l’Institut pour que les chercheurs obtiennent les moyens dont ils ont besoin pour mener leurs travaux et qu’ils bénéfi cient d’un environnement d’avant-garde favorable à leur créativité scientifi que.

En matière de communication, nos efforts se sont portés sur le développement de nouvelles approches marketing de collecte de fonds. Là aussi, nous avons sensibilisé un grand nombre de donateurs, 10 000 personnes sont venues rejoindre nos soutiens

de la première heure et nous les remercions tous de la confi ance qu’ils nous témoignent.

En termes fi nanciers, l’exercice est marqué par d’importantes dépenses et investissements correspondant aux installations mises en œuvre pour accueillir les équipes de recherche et à l’aménagement des plateformes technologiques. Nos équipes se sont grandement mobilisées pour faciliter l’intégration des 480 personnes qui nous ont rejoints.

D’une quarantaine de personnes présentes en janvier, nous sommes aujourd’hui près de 500 à travailler au sein de l’ICM. Ce changement nécessite des ajustements, la mise en place de processus de gestion professionnels, la défi nition d’une politique d’administration du personnel attractive, en bref, le passage d’une « start-up » à une grande organisation … Ce changement, le personnel de l’Institut l’avait anticipé et s’était préparé à franchir cette grande étape en 2011. En 2012, nous serons prêts à consolider notre structure pour faciliter encore le travail des chercheurs et leur permettre de trouver les traitements tant attendus par des millions de malades.

Alexandrine Maviel-SonetDirectrice Générale Adjointe Administration et Finances


LA COLLECTE

En 2011, les revenus issus de la collecte s’élèvent à 6,1millions d’euros ce qui porte à près de 50 millions d’euros le montant de fonds privé (montant cumulés des dons et des promesses reçus) réunis depuis la création de l’ICM.

Deux conventions de partenariats importantes ont été signées au cours de l’année, avec :� OCIRP (partenariat de 2 millions d’euros répartis

sur une période de quatre ans et affectés à deux programmes de recherche, l’un sur l’épilepsie et l’autre sur la sclérose en plaques),

� D&O (renouvellement de la convention pour un montant de 2 millions d’euros sur quatre ans, affectés aux programmes de recherche liés aux maladies neurodégénératives et aux lésions de la moelle épinière)

Dix dons d’entreprises et fondations, reçus en 2011, représentent plus de 50% de la collecte annuelle hors Marketing Direct, il s’agit de :� D&O� OCIRP� EDF Diversiterre� Montre Journe� Groupe Bouygues� Fondation Pierre Bergé� Laboratoires GSK� Fondation Areva� Fondation Air Liquide� Philippe Foundation

Après une campagne test de marketing direct encourageante en 2010, et afi n d’accroître sa base de donateurs, l’ICM a développé en 2011 une stratégie de Marketing Direct d’envergure. Un investissement de 0,9 million d’euros réparti sur cinq campagnes majeures d’appel à dons, a permis de collecter sur l’exercice 1,45 million d’euros. Près de la moitié de ces revenus a été collectée au cours de la campagne d’appels à dons «ISF» qui a été un véritable succès. Ces actions de collecte directe ont permis d’accroitre la base de donateurs de 10 000 personnes : l’ICM compte plus de 19 000 donateurs en décembre 2011.

Au 31 décembre 2011, 78% des donateurs de l’ICM sont issus de la région parisienne. Aussi une opération de communication en région a été lancée fi n 2011, sous l’égide d’un de nos grands donateurs, afi n d’accroître la notoriété de l’Institut et développer des partenariats en région.

Ces campagnes de communication et de Marketing Direct ont permis à l’ICM d’accroitre rapidement sa notoriété.

En 2011, deux legs ont été notifi és à l’ICM dont les procédures d’acceptation et les estimations sont en cours ; les revenus correspondants à ces legs seront enregistrés en 2012.

Avec l’aide de ses partenaires, l’ICM développe des outils de collecte innovants.1000mercis, société partenaire experte en marketing online, a aidé l’ICM à sensibiliser, grâce à un jeu en ligne plus de 300 000 personnes.

D’autres actions seront développées en 2012 mais nous observons déjà en 2011 une augmentation des dons en ligne : les dons effectués en 2011 sur le site internet de l’ICM ont triplé par rapport à 2010 et ont permis de collecter plus de 150 000 euros.Cette dynamique est soutenue par l’utilisation des réseaux sociaux (L’ICM disposant de pages Facebook et Twitter).

Afi n d’être au plus proche de nos donateurs, une lettre d’information leur est envoyée tous les trimestres et une campagne téléphonique a été initiée en octobre 2011 pour renforcer nos liens et leur soutien.

Enfi n, l’ICM est particulièrement reconnaissant et remercie les proches qui ont organisé des collectes de dons in memoriam au profi t de l’Institut.

Des prestataires de service offrent à l’ICM des supports dans leur domaine de compétence (conseil en communication, conseil juridique, conseil en organisation, formation en informatique, catering…)

Dons en nature et sponsoringDe nombreuses entreprises nous ont apporté leur soutien en apportant leur savoir-faire dans leur domaine d’activité, ou en nous offrant gracieusement leurs produits.Dans le domaine de la communication, les régies publicitaires ou les sites web ont offert à l’ICM de l’espace média gracieux.Dans cette rubrique, fi gurent également les artistes ou les collectionneurs qui ont fait des dons d’œuvres d’art afi n que celles-ci soient vendues au profi t de l’ICM.

� 1000MERCIS � AIR FRANCE � ALLOCINE� AMAURY MEDIA � ARTS FRANCAIS DE LA TABLE� AU FEMININ.COM � AXERIA PREVOYANCE� Mme BARDINON � CAP GEMINI� D&O� FFSA� FFT � HEXAGONE PRESSE� Mme GONDLER� Mme HAUSER� IDEC � LFP � MAIRIE DE COMPIEGNE � MOET & CHANDON � OCIRP� ORRICK RAMBAUD MARTEL � POLYCONCEPT� PUBLICIS � QUARTERBACK� REDBULL � REEDEXPO FIAC � SODEXO� UFG-LFP� VARITES CLUB DE FRANCE� TICEMED� Mme VANSTEENBERGHE� WEBORAMA� WESTIN

Collecte de fonds


LE COMPTE D’EMPLOI DES RESSOURCES ANNÉE 2011EXERCICE CLOS LE 31 DÉCEMBRE 2011

EMPLOIS RESSOURCESEmplois N -

Compte

de résultat

Ressources

collectées -

compte de

résultat

Affectation

par emplois

des

ressources

Suivi des

ressources

collectées

et utilisées

Missions Sociales 10 097 422 2 226 575

ACTIONS REALISEES DIRECTEMENT

Financement Projets de recherche 4 783 217 997 671Plateformes Technologiques 4 364 728 1 228 904Animation scientifi que / Alliances Internationales 388 296 0Applications de la recherche 561 181 0

Frais de recherche de fonds 1 698 390 928 823

Frais d’appel à la générosité du public 925 378 925 378Frais de recherche des autres fonds privés 333 217 0Charges liées à la recherche de subventions 21 990et autres concours publics 0Frais de communication 417 805 3 445

Frais de fonctionnement

de l’organisme 1 463 445 89 606

I. TOTAL DES EMPLOIS DU

COMPTE DE RESULTAT 13 259 257 3 245 004

II. DOTATION AUX PROVISIONS 0

III. ENGAGEMENTS A REALISER

SUR RESSOURCES AFFECTEES 2 635 761

IV. EXCEDENT DE RESSOURCES

DE L’EXERCICE 0

V. TOTAL GENERAL 15 895 019

Part des acquisitions d’immobilisations de l’exercice fi nancées par les ressources collectées 384 376Neutralisation des dotations aux amortissements des immobilisations fi nancées par les ressources collectées - 60 252

TOTAL DES EMPLOIS FINANCES

PAR LES RESSOURCES

COLLECTEES AUPRES DU PUBLIC 3 569 128

Repport des ressources collectées

auprès du public non affectées et

non utilisées en début d’exercice 1 784 506

Ressources collectées auprès

du public 2 798 259 2 798 259

Dons manuels non affectés 2 586 018 2 586 018Dons manuels affectés 80 989 80 989Legs et autres libéralités non affectés 0 0Legs et autres libéralités affectés 131 252 131 252 Autres produits liés à la générosité du public

Autres fonds privés 3 755 716

Mécénat 3 288 625 Partenariat et parrainage 194 630 Subventions privées 272 461

Subventions et autres

concours publics 238 406

Autres produits 1 694 589

Produits fi nanciers 315 327 Autres produits 1 379 262

I. TOTAL DES RESSOURCES

DU COMPTE DE RESULTAT 8 486 971

II. REPRISES DES PROVISIONS 0

III. REPORT DES RESSOURCES

AFFECTEES NON UTILISEES

DES EXERCICES ANTERIEURS 4 228 662

IV. VARIATION DES FONDS DEDIES

COLLECTES AUPRES DU PUBLIC - 290 992

V. INSUFFISANCE DE RESSOURCES

DE L’EXERCICE 3 179 386

VI. TOTAL GENERAL 15 895 019 4 291 773

TOTAL DES EMPLOIS FINANCES

PAR LES RESSOURCES

COLLECTEES AUPRES DU PUBLIC 3 569 128

SOLDE DES RESSOURCES

COLLECTEES AUPRES DU PUBLIC

NON AFFECTEES ET NON

UTILISEES EN FIN D’EXERCICE 722 645


Les ressources 2011 Les ressources 2011 s’élèvent à 12,7 M€, elles comprennent 8,5 M€ de produits de l’exercice et 4,2 M€ de report de ressources affectées et non utilisées au cours d’exercices antérieurs. Les produits de l’exercice correspondent essentiellement aux revenus de la collecte (77%) auprès du grand public (33%) et auprès d’entreprises et fondations privées (44%).

Ils comprennent également :� 1,7 M€ de revenus des activités (20%) issus

essentiellement des prestations des plateformes technologiques qui ont débuté leur activité en 2011 (0,5M€), de contribution des partenaires publics aux frais d’infrastructure (0,7 M€) et de produits fi nanciers (0,3 M€).

� 0,2 M€ de subventions publiques (Commission Européenne et Plan Alzheimer)

Les emplois 2011 Le total général des emplois 2011 s’élève à 15,9 M€ : 13,3 M€ utilisés en 2011 et 2,6 M€ à réaliser ultérieurement sur les ressources affectées.

Sur les emplois 2011, le montant des emplois consacrés aux missions sociales s’élève à 10,1M€, représentant 76,2% du total des emplois de l’exercice. Les missions sociales de l’ICM concernent : � les projets de recherche� les plateformes technologiques� l’animation scientifi que et mise en œuvre d’alliances

internationales � le développement des applications de la recherche et de

partenariats industriels

L’essentiel de ces dépenses (91%) est consacré aux fi nancements projets de recherche (dédiés principalement aux maladies neurodégénératives et aux traumatismes de la moelle épinière) et aux plateformes technologiques (neuroimagerie, vectorologie, séquençage génotypage, culture cellulaire et histologie).

Les frais de recherche de fonds correspondent aux charges engagées pour collecter des fonds auprès des particuliers (dons et legs) et des entreprises et fondations privées (correspondant aux actions de mécénat et parrainage). Ils représentent 12,6 % des emplois. Les frais de collecte de subventions et autres concours publics sont moins signifi catifs (1,7 % des emplois).

Les frais de fonctionnement correspondent aux charges des équipes-supports (fi nance, ressources humaines, informatique et logistique) qui représentent 11% du total des emplois de l’exercice.

Les engagements à réaliser sur ressources affectées atteignent 2,6M€. Ils correspondent principalement à des dons issus du mécénat d’entreprises reçus pendant l’année

qui seront utilisés ultérieurement pour des programmes de recherche pluriannuels spécifi ques. .

Affectation des ressources collectées auprès du public En 2011, les ressources collectées auprès du grand public ont été en priorité dédiées au fi nancement de la recherche.

Elles ont permis de fi nancer les dépenses des missions sociales de la Fondation à hauteur de 2,5M€, dont 0,3M€ d’investissements (principalement microscopes), soit 71,5%.Les frais spécifi quement engagés pour la collecte auprès du grand public (essentiellement composés de frais de Marketing Direct) s’élèvent à 0,9M€. Ils représentent 26% des emplois fi nancés par les ressources collectées auprès du grand public. Ce taux est plus élevé qu’en 2010 du fait du lancement de campagnes de marketing direct signifi catives en 2011 qui ont permis de recruter plus de 10 000 nouveaux donateurs.Par ailleurs, la collecte auprès du public contribue marginalement à couvrir les frais de fonctionnement de l’Institut (2,5%)

Les dons et legs affectés spécifi quement ont directement été utilisés pour fi nancer les missions sociales, conformément aux intentions indiquées par le donateur ou le légataire.

En résumé, sur 100€ de ressources collectées auprès du grand public, 71,5€ ont été utilisés pour fi nancer les missions sociales et les investissements de l’Institut, 26€ ont servi à la collecte des fonds et 2,5€ à couvrir les frais de fonctionnement de l’organisme.

Les frais de collecte sont relativement importants en 2011 (26%) car ils correspondent au lancement , au cours de l’exercice, de campagnes de marketing majeures qui permettront à terme d’amorcer un revenu de ressources récurrentes important grâce à la fi délisation des donateurs.

71% (2,55M€)

26% (0,9M€)

71% (2,55555555555555555555555MMMMMMMMMMMMM€€€€€€€€€€€€€)))))))))))))

2222222666666666666%%%%%%%%%%%%% (0,9M€)

Collecte grand public

Collecte Fonda�onsprivées et entreprisesRevenus des ac�vités

Subven�ons publiques

71% (2 55M€)26%

77% 33%

44%

20% 3%

Missions sociales

Frais de collecte

Frais defonctionnement

76% (10,1M€)

13% (1,7M€)

11% (1,5M€)

Frais de collecte auprès dupublic

Frais de fonctionnement

Missions sociales

71,5% (2,5M€)

26% (0,9M€)

2,5% (0,1M€)

LES RESSOURCES 2011

EMPLOI DE L’ENSEMBLE DES RESSOURCES 2011

EMPLOI DES RESSOURCES COLLECTÉES AUPRÈS DU GRAND PUBLIC


Bilan simplifi é

ACTIF (en K€) 31.12.2011 31.12.2010actif net immobilisé 15 702 13 293

actif réalisable et disponible 15 326 21 327

Total 31 028 34 620

PASSIF (en K€) 31.12.2011 31.12.2010ffonds associatifs 27 045 17 996

fonds dédiés 2 607 4 199

dettes 4 555 4 665

résultat de l’exercice - 3 179 7 760

Total 31 028 34 620 Le montant total des investissements réalisés par l’ICM depuis sa création s’élève à 17,8 M€, ces investissements ont permis de fi nancer les plateformes technologiques et l’installation des équipes au sein de l’Institut. En 2011, les investissements de l’exercice (6,3 M€) sont principalement composés : � des équipements scientifi ques des chercheurs et de

leurs agencements spécifi ques (1,7 M€) � des investissements informatiques (réseau, stockage,

calculateurs, téléphonie : 1,1 M€) � de l’aménagement du centre de ressources

expérimentales (1,4 M€)� des plateformes technologiques (1,1 M€)� de l’aménagement des espaces modulaires (0,4 M€)� des équipements de la plateforme de neuroimagerie

IRM (0,4 M€) � de l’aménagement des bâtiments (0,2 M€)

Au 31/12/11, le montant de la trésorerie s’élève à 13,1 M€.

Les fonds associatifs proviennent, à l’origine, des apports des fondateurs et des fonds reçus de l’Etat lors de la reconnaissance de l’utilité publique de la Fondation. Ils ont été augmentés des dons reçus depuis la création de l’ICM. Ils s’élèvent à 27 M€. Une partie de ces apports est inaliénable pour 1,2M€. Ces fonds incluent 1,7 M€ de subventions d’investissement composées essentiellement d’une subvention de 1 M€ en provenance de la Mairie de Paris pour l’aménagement des Pépinières.

A la clôture de l’exercice, les fonds dédiés à des programmes de recherche spécifi ques s’élèvent à 2,6 M€. Ils seront, selon les vœux des donateurs, utilisés pour le fi nancement de programmes pluriannuels de recherche spécifi que. Leur diminution par rapport à 2010, marque le lancement de l’activité des équipes de recherche et des plateformes en 2011 dont les coûts ont été couverts par les fonds dédiés.La perte de l’exercice refl ète l’effort particulier de lancement de l’activité de l’ICM en 2011, pour l’accueil et l’installation des équipes, le développement de campagnes de marketing direct et l’engagement à réaliser des programmes de recherche spécifi ques. Elle était anticipée dans le budget de l’exercice et est compensée par les bénéfi ces antérieurs.

2012 sera réellement le premier exercice de pleine activité de l’ICM et les revenus (de l’activité des plateformes, de l’industrie et des subventions) seront plus importants pour compenser les charges de l’Institut.

Le développement durableDès sa conception, le bâtiment de l’ICM s’est inscrit dans des perspectives de respect de l’environnement et de développement durable, avec des ambitions clairement affi chées dans ces domaines. Dans le choix des techniques et des équipements mis en œuvre, les choix ont tous été orientés vers la réalisation d’un bâtiment aux hautes qualités environnementales (HQE).On citera notamment :� Mise en place de centrales de traitement d’air équipées

d’échangeurs permettant de récupérer les calories dégagées par l’activité qui est menée dans le bâtiment,

� Mise en place de solutions de chauffage limitant les déperditions thermiques (plancher chauffant),

� Installation de système de chauffage et de climatisation sans motorisation (poutre froide) ou de système techniques (pompes, ventilation), équipés de moteurs comportant des variateurs, permettant d’adapter la puissance utilisée aux réels besoins,

� Déploiement d’une solution de gestion technique du bâtiment (GTB) qui contribue à la maîtrise et à la régulation des températures et gère automatiquement l’éclairage du bâtiment en dehors des horaires d’ouverture,

� La généralisation, quasi systématique, de l’usage des lampes basse consommation.

Cette approche systématique et innovante, permet à l’ICM de s’engager de manière volontaire dans la maîtrise de ses coûts et dans l’impact de ses installations sur l’environnement.De même, l’ICM a souhaité s’inscrire pour ses déchets d’activité dans une politique de valorisation et de traitement maîtrisé. Pour cela, un contrat de prestation spécifi que a été signé avec une société spécialisée dans le traitement des déchets qui intervient d’un bout à l’autre de la chaîne de collecte, de traitement et de valorisation dans le respect des objectifs fi xés par le Grenelle de l’environnement.

BILAN ET ANALYSE

Bilan social 2011

TEMPS DE TRAVAIL

GENRE

57% 43%

FemmesHommes

15%

85% Tempsplein

Tempspartiel

La moyenne d’âge est de 34 ans.


II

� ÉVÉNEMENTS SPORTIFS

� ÉVÉNEMENTS CULTURELS

� ÉDITION

� LES MATINÉES ICM

COMMUNICATION


ÉVÉNEMENTS SPORTIFS

� Inauuguurattionn duu Sttadde MMMAAREENNAA -- VINNCI – JJJJanvvierr 2200111

� CCoouurssee asssssociaattionnn ««« AAxxelliia »» –– JJannnvieerr 220011111

� MMarratthhonn dee PPaaris 200111 – MMarrs s 22201111

� MMattchh de fffoootbbaall -- MMMairie dde CChhaaantiilly, GGroouupppe DDD&OO,, VVaariiétéés CClllubb ddee Frrrannncee –– MMai 200111

� Inteernaatioonnnaux dde SStrrrassbbourg –– MMMaii 20111

� RRoolaandd Gaaarroos –– MMMai 200111

� MMattchh de fffoootbbaall -- VVVarriéétéss Clluubbb deee Fraaancce –––– Juuiin 2200111

� RRaalllyee auttooommobbile assssoocciattionn «« Teuuuf TTeeeuff duuu Cœœœurr »» –– JJuuinn 2200111

� BBaalaadeee asssssocciaattionn « AAiggne en MMiineerrvoiss »» – JJJuiinn 201111

� TTrropphéées dddu luuxxe PPParrris eet Cannneesss – JJuuinn eett seepppteemmbbre 2000111

� CCoouupee dee la Ligggue –– LLLFP//FRTTV – AAAouuut 2000111 - AAAAvriill 2001122

� TTrravverrsséee dee l’AAAtlaanntiquuee duu Trrimmmmaraaan IDDDECC ––AAoAoûût 2220111

� MMarrchhee - LLLioonss Cluub DDrraveil Séénnaaart – SSeepttemmmmbreee 2001111

� MMassteerrs ddeee PPéttaanqquuee –– SSepptemmmbbbre 2201111

� BBaapptêmmess auutoommobbileess aassoociaattiooon «« Féée Raarrrisssiimee » – SSeeppteemmbrbreee 220111

� CCoouurssee dee vééloo Ferrblaaannc Fundrraaisssinggg – SSSeppteemmmbbrre 2200111

� TTrropphéée ddeee ggollff assssooociiationn Soliddaiirr’s –– Seeppttetemmbbree 2200111

� RRaalllyee auttooommobbile assssoocciatiion «« SSSogggno DDi caavvvallinoo »» –– SSeeppteemmbrbreee 220111

� TToouurnooi LLiggguue FFFémmininee de Basskkeeet ––– Seeppteemmbbbre e 2200111

� TTrropphéée ddeee ggollff Tééétrriis –– Occtobbrre e 200111

� 2200 kkmmss dee Paariss – OOOctcttobbrre 22011

� TTrropphéée ddeee GGoolf less EEEchhoos –– Occttooobreee 200111

� RRaacce OOOf CChhhampppionns ––– DDéécemmbbree 2201111

LLLa cammpaagnne de ccommuunnnicatition ggraand puubblic llaancéée àà l’occcasion de l’innnauguurration ddee l’Insstituut een octtoobre 220100 a

ccocontinnuéé en 20111 aautouurr dddu fillm puubblicitaiirree graraacieuuseement réaliséé paar RRRicharrdd Berryy metttant eennn scène Jeann Reeno,o,

ppparraiin dde l’’ICM, eet d’affifficcches reprééssentanntt Micchhellee YYeoh, mmarrainne dde ll’ICM eet Michhaael Scchummaaacher, mmembbre

ffoondatateuur. DDes accttions dde e commmunniccation àà l’ococccassionn des joournéees PParrkrkinsoonn (11/004)), Alzzheimmeeer (21//099) ouu encorre

EEEpileppsiee (4//11) oonnt permmiiis d’aaccrooittre la nnootorriéété de l’ICM grâce auxx rereetombbées prressse immporrttaantes ddaans ddes revvues

eetet jourrnaaux à larrgge diffuusssion qqui oontt relayyéé dess meessaages suur les rreccheerrches dde la FFonndatiion.

EEEn seppteembbre 200111, unee pppremmière joournéee porrtetes oouvvertes aa été oorgaaniiisée aafi fin d’inviiter lees doonnnateurss à déccouvvrirr ce

qqqu’estt l’IICMM et rééaaliser llesss bessoins dde la reecchercrcche. Ceette preemièree joournnnée ayyaant étéé un suuccèsès, de noouuvellees joournnées

ppportess ouuveertes sseeront oorrgrganiisées s totout auu longg de 20112. De nombbreuux éévéneemments spportififs ett ccuultureelss ont étéé

ooorganniséés auu bénnééfi ce dde ll’ICMM perrmmettantt à l’IInnstittut de colllecter ainnsi pplus ddde 300 kk€€.


ÉVÉNEMENTS CULTURELS

� CCoonnceerrt aasssociaatiooon «« Esspooir PPaarrkinnssonn » ––JJaannvieeer eet Occtoobree 200011

� BBrrainffeestiivvvall – JJannvvieeer // MMars 22001111

� CCoonnférrencce dde JJeaan TTToodt – Févvrrieeer 22200111

� EExxppossiitionnn dde llaa Chhhapppeelle SSainnt PPierrre –– Rootaarrry SSaainnt CChhaamaas –– Féévrriier 22201111

� CCoonnférrencce dde MMauuriiccee LLévvy – MMMaai 22201111

� CCoonnceerrt dduuu mmaire AAAdjjoinnt dee laa vviille de CCommpppiièggnne – JJuuinn 2200111

� CCoonnceerrt ddeee FFlammmenncooo aasssocciatiioonn « Muussic Paaassioon PPaarkkinnssonn » – OOctooobrbrre 220111

� VVeennte aauxx ennchhèreess -- LLioonss Cluubb Aggen VVal deee Gaaronnnnee – OOcOcttobbrre 2200011

� AAvvaant-preemmmièreee duu fi lmm «« LL’Eppileppsiee : uunee trraaancchhe dee vvie.. . »» daanss l’aampphittthééââtree dee ll’IICMMM – OOOcttobbrre 222011

� FFIAACC –– Occtttobbree 201111

� VVeennte aauxx ennchhèreess MMMooëët && Chhaannndoon – NNooveemmbbrre 220011

� EExxppossiitionnn « Pooomppéi,, uunn artt dee vviivreee » IIDDEC –––– NNoovvemmmbrreee 2201111

� DDiiner dde gggalaa aauu WWWessstinn Parris -- EEqqquiippe ddde FFraaancee deessAArrtss ddee laa TTTableee – NNNovovveemmbrre 20201111

ÉDITION

� LLee CCerrvveaauuu ppouuur lees NNNuulss, FF. Seeddeeel eett O.. Lyyonn--Caaeen,, XXOO EEddittionns


Le 30 septembre 2011, tout juste un an après l’inauguration du bâtiment, l’ICM a eu le plaisir d’accueillir, les donateurs de l’Institut au cours d’une matinée portes-ouvertes appelée « Matinées ICM ».

Sur inscription, le grand public a eu la possibilité d’assister à une conférence ouverte par le Président de l’ICM, le Professeur Gérard Saillant.

Une présentation des 5 axes du programme scientifi que et de l’avancée des recherches en cours fut ensuite animée par le Professeur Bertrand Fontaine.

Ensuite, une visite guidée du bâtiment a eu lieu : une équipe de chercheurs a accompagné les visiteurs dans les laboratoires de recherche, la bibliothèque et la plateforme de neuroimagerie.

Le Professeur Yves Agid a répondu aux questions des donateurs.

Cette première édition sera reconduite chaque trimestre car elle s’inscrit dans la politique de transparence menée par l’ICM.

VVisite dees laborratoirees de recheerche eet plaatefoormes technoloogiquesss par Olivvier Collioot et NNathalie Georgee

VVVissitte deee la pplaaateeffoormmee dddeee nneeuurooimmaggeeerieee ppaar EEriicc Baaardddinneeett

LES MATINÉES ICM


IIPERSPECTIVES


LES PERSPECTIVES

Pour aborder les grandes questions qui concernent le cerveau et la moelle épinière ainsi que leurs principales maladies, les 22 équipes de l’ICM sont organisées en 5 axes de recherche :

� maladies neurodégénératives et leurs mécanismes

� excitabilité, synapses et épilepsie

� développement, pathologies gliales et réparation

� cognition, émotions et comportement

� traumatismes du crâne et de la moelle épinière

Ces axes abordent des questions fondamentales sur le fonctionnement du cerveau et des questions relatives à différentes maladies ou traumatismes du système nerveux. De plus, les chercheurs s’appuient sur des équipes qui développent des outils méthodologiques mis en commun et sur des plateformes technologiques très performantes. Cette organisation est très effi cace car, alors que les équipes de l’ICM sont installées depuis environ un an dans l’Institut, une nouvelle dynamique scientifi que se développe déjà. A travers conférences, séminaires, ateliers, petits déjeuners et réunions d’axes, les équipes ont déjà créé des interactions fructueuses qui se traduisent par de nouveaux projets collaboratifs. Les étudiants et jeunes chercheurs organisent leur animation scientifi que et partagent des moments conviviaux. L’ensemble de ces rencontres permet de brasser de nouvelles idées, d’élaborer des projets de recherche originaux et de construire un esprit d’appartenance à l’ICM.

Le conseil scientifi que international a effectué une visite approfondie de l’institut du 11 au 13 avril 2012 et nous encourage à amplifi er cette dynamique d’interactions scientifi ques, en particulier en direction des plus jeunes. Le conseil a également beaucoup apprécié la qualité des scientifi ques de l’ICM et nous a donné des pistes pour rendre notre projet encore plus performant. Nous travaillerons tout l’été à peaufi ner notre organisation et le projet scientifi que qui seront évalués début 2013 par l’agence de l’évaluation de la recherche et de l’enseignement supérieur (AERES), une étape importante de la vie scientifi que de notre Institut.

2013 sera aussi l’année du lancement d’un nouvel appel d’offres international pour recruter de nouveaux chercheurs. L’objectif sera d’attirer des scientifi ques prometteurs ou des équipes de pointe afi n de renforcer les axes de recherche de notre Institut qui sont déjà visibles internationalement. Des profi ls spécifi ques avec une expertise pointue en neuroimmunologie, biologie cellulaire des maladies neurodégénératives, bioinformatique ou modélisation mathématique ont déjà été évoqués. Nous profi terons aussi des mois à venir pour nous inscrire plus fortement dans une perspective internationale avec la mise en place de projets conjoints et d’échanges de chercheurs avec de prestigieux instituts européens ou internationaux.

Outre les partenariats académiques, ceux qui sont conduits avec le secteur privé, en particulier les industriels de la santé, ont connu une accélération depuis l’ouverture de l’ICM. Ces partenariats qui créent des synergies pour accélérer les avancées scientifi ques et médicales devraient être encore renforcés au cours des prochaines années.

Le soutien de nos mécènes et de nos partenaires académiques ainsi que nos succès en réponse aux appels d’offres « investissements d’avenir » permettent de mettre en place une politique scientifi que ambitieuse, selon les orientations validées par notre conseil scientifi que international, avec l’objectif de rejoindre le petit groupe des centres de neurosciences les plus réputés. Nous souhaitons que l’Institut devienne un lieu de formation pour les cliniciens et chercheurs, unique par sa qualité, et un creuset scientifi que qui favorise l’épanouissement de chercheurs talentueux pour le bénéfi ce des malades.

Professeur Alexis BriceDirecteur Général de l’ICM


IILES MEMBRES FONDATEURS, CONSEILS ET COMITÉS

� LES MEMBRES FONDATEURS,

CONSEILS ET COMITÉS

� LES GRANDS DONATEURS

� LE COMITÉ DE CAMPAGNE

� L’ÉQUIPE


LES MEMBRES FONDATEURS, CONSEILS ET COMITÉS

LES MEMBRES FONDATEURS GGGérraardd Saaillaannt, Prroofesssseeuur r dde chhiruurgrgiiie ooorthooopéédiqqqque eet ttrauummaatoollogiiqquee, PPPrésiidideenntt dde l’’ICMM

JJJeaann TToddtt, PrPréésiideennt ddee laaa FFIAA, VVicee-PPrréésididdentt t dee l’’ICCCMM

YYYveess AAgiddd, PProofeessseeur dde e neeuurollogiie eetet deee neeuurooscciiieenccees, DDirreeccteeurr du pproojett scieeenttitifi qfique dde ll’ICCMMM

LLucc BBeessooon, RRéaalissaateuuur

LLouuiss CCammmilleerri, Prééésiddeenttt dd’AAltriia

JJJeaann GGlavvvanyy,, AAncciien mmminnisstrtre, DDéléégguuué gggénéééral l deee l’ICCMCM

MMMaurricce LLLévyy,, PPréssiidennnt dddu DDirecctoiiree dde PPubblliciss ggrrroupppe

OOOlivvierr Lyyoon--CCaeen, PProoffessssseeuur dee neeuurrooolooggie, DDirreeccteeurr du PPôlle dddes MMMaalladdiies ddu SSyyssstèmmme NNNervveuuux dduu CCHHUU PPitiié--SSalppêpêtriièèree

JJJeaann-PPierrrre MMMarrtell, Avvoocaaat

MMMax MMosslley,, eex--Prréésiddeenntt ddee la FFIA

LLindssaay OOOweenn-JJonnees, PPPrééésiideent d’hhoonnnneuuur deee L’OOrréééal, cco--Prréésiddeentt ddu Coommittééé ddee CCaamppaggnne de e l’ICCMM

MMMicchhaeel SSSchuummaachheer, PPPiloootee dde FFormmmulle 11

SSSerrge Weeeinbbeergg, PPrrésididdennnt dde WWeinnbbeerrg CCCappittal Paarrrtneerrs, TTréésoorrierr de l’’ICMCM

L’ASSOCIATION DES AMIS DE L’ICM LLilyy SSaafraa,, Prréésiddennnte ddd’HHoonnnneurr, Prréésiiidennte ddde lla FFFoFondddatiionn ppphiilaantthrroopiqquee Edddmoonndd J.. SSafrra

MMMaurricce LLLévyy,, PPréssiidennnt dddu DDirecctoiiree dde PPubblliciss ggrrroupppe, MMeemmbbre FFonnddatteuurr de e l’ICCCMM

OOOlivvierr Lyyoon--CCaeen, PProoffessssseeuur dee neeuurrooolooggie, DDirreccttteurr duu PPôôle ddess MMaalaaddiess duu SySyystèèmmeee NNeerveeux ddu CHHHU PPiitiéé-SaSaaalpêêttrièèree,MMeemmbbre FFonnddatteuurr de e l’ICCCMM

JJJeaann-PPierrrre MMMarrtell, Meeembbrere Fonndatteeuuur ddee l’ICCCM,M, AAvvvocaaat

SSSerrge Weeeinbbeergg, PPrrésididdennnt dde WWeinnbbeerrg CCCappittal Paarrrtneerrs,MMeemmbbre FFonnddatteuurr et tttrééssooriier dde ll’ICCMMM

LE CONSEIL D’ADMINISTRATIONGGGérraardd SSaaillaannt, Prréésiddeenntt

JJJeaann TToddtt, Vicce--Prééésideenttt

CCColllèège ddees ffoonddatteeursss

SSSerrge Weeinbbeergg

JJJeaann GGlavvanyyy

JJJeaann-PPierrrre MMMarrtell

GGGérraardd SSaaillaannt

JJJeaann TToddtt

CCColllèège ddees pperssonnnnalitééss qquualififi éees

PPierrre Coorrvol, Coollèèège dde FrranceeOOOlivvierr Lyyoon CCaeen, CCHUUU PPPitiié SalpêttriièèreAAAlaainn PProocchiaanntzz, ÉÉccolee NNoorrmmalee Suuppéérieuure

CCColllèège ddees mmmemmbbrres ddee drrooit

BBerrnarrd BBBiouullacc, reeeprééssenntaannt du CCentttre NNatioonal ddde laa RRecchherrchhee Sccienntifififi queee (CCCNNRRS)TTThierrryy DDaameervaal, rreprrésseenntaant de l’IInnstittut NNatiionnaaal ddee laa SSSannté et dde laa Reechhherchhe MMédicaale (INSERRM)) BBruunno Rioou, reeprésseentaaantt de l’Univeerrsiité PPierrrre eet MMMariee CCurie(UPPMMCC)JJJeaann-FFrannçoiiss SSauuvvat, repprééssenttantt ddeee l’AAAssisstancee Puubbliqquue-HHôppitaauxx de PParris (AAPHHHP))

CCColllèège ddees AAAmis ddde laa Fooonndatioon

MMauricce LLévyyMMax MMosslley LLindssaay OOOweenn-JJonnees

CCCommmmisssaairee duu goouveeernnemmentt

PPhilippppe RRitteerr

LES PARRAINSJJJeaann RRénnoo, aaccteurMMicchhellle YYeoohh, aactrice


CONSEIL SCIENTIFIQUE STRATÉGIQUE PPr LLaaurennt Abbel,, INNNSERRRMMM

PPr JJeean-PPierrree CChaanngeeuuxx,, CCoollègge ddee FFFrannnce

PPr DDaanniell Choooquuet, CNNRRSSS

PPr PPeeteer DDDayaan, Gaattsbybyy CCCommmputtatioonnaaal NNeeuroooscciennncce ddde ll’Unniiveerssitity CCoCollleggee

PPr CChhriis FFFrithh,, WWelllccommme TTruusst CCentterr ffor r Neuuuroiimmaaaginngg, UUniivverrsittyy Cooolleegee dde LLLonnnddrees

PPr MMichel Lazzdduunsskki, AAAcaaddéémmie dess SSccciennncess

PPr PPaaul VVeerscchhurre, Insttitituutt ddee Reecheerrchhhe AAAvaanncéée,

UUniivverrsittéé Poomppeuuu Fabbraaa

CONSEIL SCIENTIFIQUE INTERNATIONALDDr GGyyoorggyy Buuzsakii,, Neeeuroroopphyhysioologgiee, sciieenceees cccommppuutattiionnnnnellles RRutgggerrss UUnniveersitty (UUUSAAA)

DDr RRaayy Doolann,,, NNeuurrosccciennncecess coogniitiivvees, neuurroiimaaaggerriie UUCCLL (Rooyauummee-Unnni)

DDr MMMarrie FFilbbin, Biooologgiie cceelluulaiire HHuunnnterrr Coollegge (USAAA)

DDr AAnnnn GGrraybbbbiell, NNeNeurroopphhyyssioloogiee MMIT ((UUSAAA)

DDr DDiimmitrrii Kuullllmmann,, Phhyyssiiolloogie e cellluulaaaireee UCCL (RRooyyyaumme--UUnni)

DDr NNikkos KK. LLooogoothhetiss,, NNNeuurroimmaggerrieeeMMax--Plannkk-Innssstittut ffür bbbiooloogischhe KKyybbbernnnetikk (AAlleemmmaggne)

DDr PPiierrre MMagggisttreettti, NNNeuuuroobbiocchimmiieeeCCenntree dee Neeuuuroosccienccess Pssyychiiatriiqquues ((Suiisssee)

DDr BBeertraamm MMMMülller MMyhhhsoook,, NNeuuroggéénnnétiqqqueMMax--Planncck Innnstitute füür PPPsyycchiaatriee (AAAllemmmaggnne))

DDr WWWilliammm DD. Richaardssoonn, BBiiologgie ceellllulaaaireUUnivverrsittyy Coolleegee Lonndoon (RRoyyaummee---Unni)

HHiddeyyuuki OOkaannoo, NNeeuroroobiiolloogie Keiioo UUUnivverssity (Jaaaponnn)

DDr GGiacommmo RRRizzzollaatti,, NNeeuuroophhysiiollooogiee,e, fonnctiionnsss coooggnnitiivvesPParrmmaa unniversssity (Ittalieee)

DDr PPeeteer SSt GGeeeorgee-Hyysslooop,, NNeuuroggéénnnétiqqqueCCennterr foorr Reessseaarcchh in Neeeuroodeggenneraaativvee Disseaaseesss (CCaanaadda)

DDr MMMarrtinn E. SSSchhwwaab, BBBiooolooggie ccelluulaaiiire, plasssticcitéé nneuurronnaaleeUUnivverrsittäät ZZüüüricch ((Suiissseee)

DDr MMMicchaaeel SShhhelansski, Neeeuuroopatathooloogggie mmmolléécuulaiirrreCCollummbiaa Unniiiveersiitty (UUUSAA)

KKwwok--Fai Soo, NeeurroroannaatooommiieHHonngg KKonng UUnivverrssity (Chhinnee)

DDr PPaatrickkk Vuuiiilleeummmier,, NNeeuuroologgie coommmpoorteemmeentataaaleUUnivverrsittyy Hooosppitaal of NNeeuurroscieenceess, (Suuuisseee)

DDr FFrrannk SS. WWWWalssh,, NeuuurooophhaarmmacooloogggieKKinngs Coollegeee, (Rooyyaummmee--UUnni)

DDr FFrrauukeee Zippp, Neeuuroobbiooolooggie mmolléccuuulaiirreUUnivverrsittäätqmmmmeddizinn Beeerlin,, (Alleemaaggnnne)

VVisssite duu Scieenttifi c Advvissory BBoardd (CConseil SScientifi qque Strratégique) à l’ICMM en avvril 20122


LES GRANDS DONATEURS*

GRANDS MÉCÈNES Maria Rosa Bemberg - FONDATION BETTENCOURT SCHUELLER – CARCEPT PREV - FONDATION EDF DIVERSITERRE - FIA FOUNDATION FOR THE AUTOMOBILE AND SOCIETY - Dominique et Danièle Mars - Docteur Léone Noëlle Meyer – OCIRP - ORRICK RAMBAUD MARTEL - Lindsay Owen-Jones – PUBLICIS - Lily Safra - Michael Schumacher

MÉCÈNES AIR France - Elisabeth Badinter - Pierre Belle - FONDS DE DOTATION PIERRE BERGE - Luc Besson - BOUYGUES - Lucienne Collin - FEDERATION FRANCAISE DU SPORT AUTOMOBILE - François Henrot - JCE HOTTINGER & CO - FP JOURNE - INVENIT ET FECIT - Serge Kampf - Maurice Lévy - ORACLE - RATP - David de Rothschild - Edouard et Martine de Royère - FONDATION PHILANTHROPIQUE EDMOND J. SAFRA - SCHNEIDER ELECTRIC - Jean Todt et Michelle Yeoh - Serge Weinberg

BIENFAITEURS ACCOR - FONDATION AIR LIQUIDE - AMAURY MEDIAS - FONDATION AREVA - FONDATION ARPE - AXERIA PREVOYANCE - Micheline Bridel - Louis Camilleri - CAMPENON BERNARD CONSTRUCTION - CAPGEMINI - P. et J.P. Carle - COMITE NATIONAL OLYMPIQUE ET SPORTIF FRANÇAIS - Jean-Patrice et Marie-Anne Dalem - ASSOCIATION DEMAIN DEBOUT - Claude Demole - Rena et Jean-Louis Dumas - Emilio Ferre - Marie-Pierre Fournier - Jean-René Fourtou - Pierre Gendry - GIULIANI S.p.A - GLAXO SMITH KLINE - Monique Guérinat & FISA - GROUPE IDEC - Jean-Marie Hennes - M. et Mme Alain Joly - LIGUE DE FOOTBALL PROFESSIONNEL - Eric et Hervé Neubauer - NOVALIS - PATHE - Gilles et Sylvie Pélisson - PHILIP MORRIS INTERNATIONAL - PHILIPPE FOUNDATION, INC - BANQUE PICTET - Jacques Popper - GROUPE PREVOIR - RACE OF CHAMPIONS - RELAIS & CHATEAUX - Jean Reno - ROTHSCHILD & CIE BANQUE - SODEXO - Jean-Cyril Spinetta - Yannick Tarondeau - François Thomé - Albert Uderzo - YVES ROCHER - Famille Yoël Zaoui

DONATEURSPascal Abensour - Benoît André - Philippe André - ASSOCIATION SPORTIVE ET CULTURELLE DE L’AIR - ASSOCIATION JEAN-CLAUDE DUSSE - ASSOCIATION SOGNO DI CAVALLINO - AUTOMOBILE CLUB DE FRANCE - Anne Bardinon - Anne & Raymond Bert - Gérard Bertinetti - Jean-Claude Biver - Irène Bonnet - Famille Bucaille - Jean et Anne-Marie Burelle - CB RICHARD ELLIS - CHAMPAGNE LAURENT-PERRIER - LE CHEVAL FRANÇAIS - COMBATTRE LA PARALYSIE - COTY INC - Olivier Dassault - Famille Dehove - Jean-Louis Delvaux - Aline Derbesse - EMERAUDE INTERNATIONAL - Jacques Arthur Essebag - FEDERATION FRANCAISE DE TENNIS - FINANCIERE DE L’ECHIQUIER - FINANCIERE POCH - Dimitri & Maryvonne Fotiadi - Gagneraud Pères et Fils - FRANCE GALOP – Mina Gondler - GROUPE G7 - Jérôme Guerrand-Hermès – Vivien de Gunzburg - René et Mireille Hadjadje - HEXAGONE SPORT - Alain Kahn - Daniel Kouzo - Pauline Lamonica - Jean-Jacques Lestrade - Guillaume Lévy-Lambert et Mark Goh - LIONS CLUB DES ESSARTS - LIONS CLUB DE MONTHLERY - LIONS CLUB DE NEUILLY DOYEN - Jean Liss - GROUPE LUCIEN BARRIERE - BANQUE de Luxembourg – Philippe Meignan - Henri May de Termont - Hugues et Jocelyne Mallet - M Marinoupoulos - Bernard Maurel - Djilalli Mehri - Thierry et Natacha Millemann - Yves Néron-Bancel - Nahed Ojjeh - Laurent Pétin - Jean-Luc Petithuguenin - Benoît Potier - ROMEO SA - Patrick Roque - ROTARY CLUB ORLEANS VAL-DE-LOIRE - ROTARY CLUB TOULOUSE SUD - Nathaniel Rothschild - Nelly Rouyres - Annette Roux - Hubert Saltiel - Edouard Sarkiz - Claire Sarti - Guy Savoy - Patrick Sayer - Jacky et Silvia Setton - SIDEF SA - SoLidAir’s - SORIN GROUP - Giuliana Spotorno - STADE France – SPB - Claude Taittinger - Didier Touret - TRACE ONE - Janine Tristant - VERTU - VINCI CONCESSIONS - Isabelle Valeani- Portes - Charles Moore Wilson - XO EDITIONS - YAMAHA MOTOR FRANCE.

* Au 31 décembre 2011


LE COMITÉ DE CAMPAGNE

En 2008, une importante Campagne de collecte de fonds a été lancée dans le but de donner aux chercheurs de l’ICM les moyens de fi nancer les programmes de recherche et d’acquérir des équipements de pointe.

Le Comité de campagne, présidé par Sir Lindsay Owen-Jones – Président d’Honneur de L’Oréal et David de Rothschild, Président de Rothschild & Cie, réunit des personnalités économiques engagées aux côtés des scientifi ques dans le combat contre les maladies neurologiques. Tous s’impliquent bénévolement pour mobiliser autour d’eux des entreprises mécènes, fondations et donateurs, en France et à l’étranger et faire connaître l’institut.

A ce jour, 52 millions d’euros ont été collectés et engagés sur plusieurs années sur les 60 millions d’euros qui constituent notre objectif à fi n 2012. Cette année, trois nouveaux ambassadeurs ont rejoint le Comité pour soutenir cette mobilisation philanthropique.

Le Cercle des Entrepreneurs de l’ICM a été créé en Mai 2011, et rassemble les entrepreneurs de la nouvelle économie, jeunes dirigeants qui se souhaitent s’impliquer pour faire avancer la recherche sur le cerveau et la moelle épinière.

En septembre, les premières Rencontres ICM ont eu lieu avec les professionnels du secteur de la prévoyance et de l’assurance avec pour objectif de créer un dialogue avec les chercheurs et mobiliser de nouveaux soutiens.

� Lindsay Owen-Jones,

Co-président du Comité de campagne, Président d’honneur de L’Oréal

� David de Rothschild,

Co-président du Comité de campagne, Président de la Banque Rothschild & Cie

� Jean Todt,

Président d’honneur du Comité de campagne, Président de la FIA

� Philippe Carle,

Président de Marsh & Mc Lennan France

� François Henrot, Associé de la Banque Rothschild & Cie,

� Jean-Philippe Hottinguer,

Président de la Banque Hottinguer,

� Maurice Lévy,

Président de Publicis Groupe

� Dominique Mars,

Président de Mars & Co,

� Eric Neubauer,

Président du Groupe Neubauer,

� Leticia Poniatowski

� Gérard Saillant,

Président de l’ICM,

� Christian Schmidt de la Brélie,

Directeur Général du Groupe D&O,

� François Thomé,

Avocat,

� Serge Weinberg,

Président de Weinberg Capital Partner

� Alain Wicker,

Vice-Président du Conseil de Surveillance de La Française AM

� Création et lancement du Cercle des

Entrepreneurs, petit déjeuner de présentation et interventions des Professeurs Stéphane Lehéricy et Laurent Cohen – Mai 2011

� Rencontres Assureurs sur le thème « Chercheurs, assureurs : comment la science va révolutionner la prise en charge de la dépendance liée aux maladies neurologiques ? » Sous le haut patronage de M. Xavier BERTRAND, Ministre du Travail, de l’Emploi et de la Santé – Septembre 2011

� Conférence de l’Association des Hénokiens à l’ICM (entreprises Familiales et Bicentenaires) – Septembre 2011

� Intervention du Professeur Gérard Saillant au déjeuner-débat du Cercle

MBC - Novembre 2011

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LES MEMBRES DU COMITÉ DE CAMPAGNE

LES ÉVÉNEMENTS DU COMITÉ DE CAMPAGNE


AAAAleexxxanndddrrinnneeee MMaavvvvieeel--SSoooonneett,,

DDDirreeccttrriiccee gggéénéérraaaaleee aaaddjjooiinntteeaadddmmmminnnisstttraaatttioonn eeettt fifi finnaannceeessDDDiddieerr PPeeetiitttvviille,, DDDirreecctteeuur éééqqqquuipeeemmmmmennttssss eett lloogisstiquuee

DDoomminiiquueee Baayleee,

DDireeccteeur dddees SSyssstèèèmmmes d’’innffforrrmaaatioonnn

AAAuuddeee LLLeemmmooinnnee,

RReeesspponnssaabllee aadmminnnissstrraattiffff eett fi finnnannccieeerBBeeerrtiil GGGrraandddeeett,,

DDirreecccteeeuur deee laa commmmmmmuunniiccaattiioonneett dduu ddéveeloooppppppemmeenttt

AAAlexxxiss GGGGeeenninn,,

DDireeecctteeuuuurr ddeeess aaaappplliccaaaatiioonnnss

dee laaa rreechherrrcchhheeCCééciiileee PPrrrooouusstt,,

RRReessppoooonnnsaabblle ddeeess rreessssooouurrceeesss hhuuummmmaiinneeess

L’ÉQUIPE

IILES PUBLICATIONS

LES PRINCIPALES PUBLICATIONS

NNattuuree

SSSawwcceer SS,, Heellennthhaal GG,, PPiirineen MM, SSppeeenceeer CCC, PPattsssopoooulooss NNAA, MMoouttssiannas L, DDilthhheyyy AA, Su Z, FFreeeemaan CC,, Hunnttt SEE,, EEdkkinnss S,, Graayy EE, BBooothhh DDR,, PPottter SSCC, Gooris AAA, BBanndd GG, OtturaaiAAAB,, SStrranngge AAA, SSaaarrelaa J, Beellenggueez CCC, Fooontaaine B,, GilllmmaanMM, Hemmmmer BB, GGwillliammm RRR, ZZipp F, Jayyaaakummarr AA, Maaartinn R, LLesslie SS, HHawwkkinns SS, Giiaannnoouulatoou EE, DDD’Alffonssoo SS, BBBlackkkburnnHH, BBoonnesccchi FFMM,, Lidddlee J, Harrbo HF, PPeerezz MLL, Sppurrkkklanndd AA, WWWalleer MJJJ, MMyyckko MMP, RRicckeettts MM, Commmmabeella MM, HaammmmmoonddNN, KKoocckumm I, MMccCaannn OOOT,, Bann MM, WWhittttakkeer PP,, Keemppppinneen A,,WWWesttonn PP, Haawwkiinss C, WWWidddaaa SS, ZZajicceek J, DDronnnovv S, Robbberttsoonn NN, BBuummpsssteaadd SSJ, BBarcceellooss LLF, RRaviinndrarraajahh R, Abbbrahaam RR, AAAlfrreedsssoonn L,, AArdliee K, AAuubiin C, BBakker AAA, BBBakeer KK, BBaaarannzinni SSEE, BBerrgammasschii L, Berrgammmassschhi R, Berrnssttteinn A, BBerttheeele AA, Boggggildd MM, Bradfi fieeld JP, Braaassaatt DD, BBrroaddleyy SSAAA, BBuckk D, Buutttzkuueeveenn HH, CCCapprra R, CCarrrooll WMM, CCaavvaallla P, CCeliuss EEG, Ceppokk S,, Chiiaavaaccci RR, CClerrget-Daarrpoouxx F, CClysssteerss K, Commi G, CCossssbuurnn M, CCouurnuu-RRebbeeixx I, CCoxx MMBB, CCCozeen WWW,, CCreee BAA, CCCrossss AAHH, CCusssi D,, Daalyy MMJ,, DDavviss EE, dde BBaakkker PPI, DDDebbbouuvverie MM, DDD’Hooooghhe MM BBBB, Diixxonn KK,, DDobboosi R, Duubbois BB, Ellliinggghauus DD, Eloovvaarraa I, EEsppossiito FF,, ett aal. (20111) Geenneticc riisk aandd a ppriimmaryy roolee fffor ccell--mmeediaaatedd immmune mmechhaanissms in mmuulltipllee ssccleerrosis. NNaatuuure 4766:2144-22119.

LLannccett

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�� AAzzoulaayy-Zyyyss J, RRozzee EEE, WWWelteer MMLL, Naavvarrroo SS, YYeYeelniikk J, CClot FF, Baarddiinett E, Kaarrachhhi CCC, DDoormmont DD, Gaalannaaudd DDD,, Piddouuxx BB, CCoornnu PP, VViddailheet MM,, GGGraabbli DD (2001111) BBiilateeral deeeep bbrain sstiimmulaaationn off thhe paaalliidduumm foor mmyyoocloonnuss--dyystooonia ddue ttoo eeppsiilonnn-sarcoglyycann mmuttattionns: aa ppiilot studddy. Arrccch NNeurool 6688:994-998.

�� AAzzoulaayy-Zyyyss J, RRozzee EEE, WWWelteer MMLL, Naavvarrroo SS, YYeYeelniikk J, CClot FF, Baarddiinett E, Kaarrachhhi CCC, DDoormmont DD, Gaalannaaudd DDD,, Piddouuxx BB, CCoornnu PP, VViddailheet MM,, GGGraabbli DD (2001111) BBiilateeral Deeeep BBraainnSStimmullaatioonn oof thhhe PPaalliduumm foor MMyyoooclooonuss--Dyysttoooniaa Duuee tto epsiilon--SSarcoogglycccannn MMuutattions.. AAArcchhiveess oof NNeurrooloogyy6688:994-998.

�� BBaaizzabbaal CCaarvvalloo JFF,, VViidaailhett M (2200011)) Idiioopaathhiic addultt oonnseet aaactioon ddyssttonia ooof thhe looweerr liimbbbs: ccaasee reeeporrtts. J NNeeuurol..

�� BBaarddieenn S,, Lesaggge SS,, BBriccee A, Carrr JJ (200011)) Geeneetttic cchharracctterissttics ooff leuuucinnee-rrich reppeeaatt kiinnasee 2 (LRRRRKK22) aasssoociaatedd Paarkiinnsonn’ss disseasse. PPaarkkinssoniissmm && RRelaatedd DDisoorddeers 17:55011-5088.

�� BBaarddinneet EE, Beelaid H,, GGraabli D, WWellteeer MMML, VVidal SSSF, GGGalaannaaudd DD, DDerrey SSS, DDorrmmonnnt DD, CCornnu PP, YYeeelniikk J, Karacchhi CC (20111)TThhalammmic ssttimmullaationn ffoor trremmor: ccan taaargeett deeteerrminnatioon bee immprovvved?? Mov DDisooorddd 226:3077-31122.

�� BBaayaardd S, CCocchenn Dee Cooockk VV, DDauvvillleeers YY [DDoopaammiine ddyysrregguulatioon syynndroomee in Parrkinssoonnn’s dddiseaaase annddd reesstleesss leeggs syynndroomee]. GGeriiaatrr Pssyychool NNeurroppssychhhiattr VViieil 999:2227--2235.

�� BBeen Yooussseef-TTurrkki I, Krraaoouua I, Garggooouri A, BBouuchhee P,, Leguueern EE, GGouuiiderr--Khhouuja NNN (22201111) [AA geenneeeticaaally cconnfi rrmmmeddd CMMTT1A mmimmickkingg rellappssingg CCIIDP.]. Rev NNeuurooll (Paaariss).

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�� BBeerddynnski MM, Kuuzzmaaa-KKoozzakiewwiczz MMM, RRiicci CC, KKubbbiszzeewsskka JJ, MMilleeecammmpss S, Salacchhaas F, LLusaakkooowsska AAA, CCarrrreraa P, MMeeininnggerr VV, Batttistiini SS,, KKwieecinnsskii H,, Zekkanowwsski CC (220011) RReecuurrreent GG41S mutttationn in CCu/ZZnn sssuppeeroxxxidee ddiismmuutaaseeggeenee (SSODD11) cauuusingg ffaammilial ammyyottropphicc latterraaal scclleroossiss inn aa llarrgee Polish faammilyyy. AAAmmyyotroophh LLaaaterraal SSccler.

�� BBeessserrvve MMM, MMaarrtineeerieee JJ, Garrnerroo LLL (220011)) Immproovinng qquuantifi ficattionn off funncctiioonnaal neetworkkks wwwith EEEGG iinnnverse pprobbleemm: eevviddenncce ffrrommm a deccodinnggg poooint oof vvieewww. NNeeuuroimmaggge 555::1153666-1554477.

�� BBeessserrvve MMM, MMaarrtineeerieee JJ ((20111) EExxttraccttionn of funnnctiooonaalinfformmaatioonn frrommm onngoooinng braain elleectriccal aactivittyyy. Irrbbmm3322:227-334.

�� BBeesssonnn V, SSmmerigglioo P, WWegenner AA, RRRelaaix FFF, NNaitt Oummesmmaar BB, SSassssoonn DAA, MMarraazzzzi GG (20011) PPWWW1 ggennee/pateernaally eexxprressssed ggene 33 (PPWW11/PPeeg3)) ideennttifi eess muultiplee aduult ssteemm aannd prroogeennitoor cccell pppopppuulaations. Proooc NNNatl AAcaad SSSci UU SS AA 11008::114470--11144755.

�� BBikeeyee SN, Coolinn C, MMaaariee Y, VVammppoouilllee R,, Raavaassssarrdd PP, RRoousseeeau AA, BBoissselierrr BB, Idbaih AA, Calvo CCCF, Leeuuurauud PP, Laasssaalle MM, El Hallanni SS, Delattree JJJY, SSannssonn MMM (200011) CCoorrreccttionn: ASSPPMM-asssooociiated steemm ccell proolifeeraatttionn is innvoolvedd in maalignnnannnt progresssion ooff gliioommass andd ccoonsstittuutess ann attttraccttivve tthheraapeuutticcc tarrgett.. Caancccer CCCell Inntt 111:10.

CLASSEMENT PAR ÉQUIPE

�� BBinndderr E, RRukaviinna MMM, HHaasssanni H,, WWWWebeeer MM,, Nakkaaatannii H, RReeiff TT, Paarraas CC, Taaylooor VV,, Rooohhreer HH (200111) Peeriphherral NNNervvvouus SSyysttemmm Prroogeenittors CCaan Be Reproggrrrammmmeedd too PPrrroduucee MMyyeelinnaatinngg OOliggodeenddroocyytess anndd RRRepppair BBrain LLLesiioonss. JJoournaal off NNeeuroooscieeenccce 31:63379-663391..

�� BBleeton JJP, VViddailhhet MMM, Boouurdaain F, DDDuccoorpsss A,, Scchwwaartzz DD, DDelmmmairree CC, LLeeherricyyy SS, Rennauult BBB, GGarneeroo L,, MMeuunieerrSS ((2011) Soomatoossennssorry cortical reemmmodddelliinng aftteeer rrehhaabiliitatioon anndd clinicccal bbenefit oof in wwwriteer’ss crraaamppp. Jouurrnaloof NNeuurrolooggy Neeurossurrgeerry and Pssyyychiatryy 822:57774-55777.

�� BBluuggeoott A,, Rivvatt C, BBBouuuviier E, Mooleettt J, Mouuchharddd A, ZZeaauuBB, Bernnardd C, Beennoliieel JJJ, BBeccker CC (((20111) VVVulnneraabilliity tooddeepressssionn: frrommm braaainn neuuroplassticcity tto idddenntifi ficccatioon off bbioommarkerrss. JJ Neeuroosccii 331:128889--12889999.

�� BBoohic SSS, GGhherrsi--EEgeaa JJF, GGiboon J, PPaaaoleeetti PPP, AArnaaaud JJ, HHuunnot SS, BBooom AAA, Boourron A (2011) BBioollogiiccal roolees ooof trraccee eeleemmennnts inn thhe bbrainn wwwitth speeciaal fooocuss onn Znn annnd FFee. RReevue NNeeuurolloogiqquee 1667:26669--22779.

�� BBoourdiillonn F, CCesssseliinn FFF, CCoornuu HPP, GGGueerrin GGG, LLauurrentt B, LLee GGall J, LLeetoourrmmy AA, Paare B,, Tournnniairre BB,, Trrann B (222011) AAssseesssmmennt oof tthhe 2200066-220010 plan fooor iimmprrooveemmeentsss in ppain mmaannaggeemeent. Doouleeur Ett AAnaalgesie 24:1022--111.

�� BBoourloonn C,, Olivieeero BBB, WWWaatttiezz N, PPougeeet P, BBartoollommeeo P (20011) VVisuuaal meentall immmageery:: whhaat thee heaaad’ss eyyye teeells thhee mmiind’ss eyee.. Brainn Rees 1136677:2887-2977..

�� BBoourloonn C,, Duuret C, PPraaadaatt-Dieehl P,, AAAzoouuvi PP, LLoeeppper--JJennyy CC, MMeerrat--BBlanncchardd M, Leevvyy CC, CChokkrronn SS,, Baarrtolommmmeo PP (220011) VVoocaal rreesppoonsse ttiimeess too rreeal aand immmagiinnedd stimuuuli inn sppattiaal nneeglecctt: A ggrooupp stuuddyy anndd singlee--caaasee reppoort. CCooorteexx 47:5336--55446..

�� BBrrauudeeau JJ, DDelaatouur BBB, DDuuchon AAA, PPerreeiraa PL, DDaaaupphhinott LL, ddee CChaauumoontt F, OOlivvoo-MMMaarin JJC, DDoodddd RRH, HHerrauullt Y,Y, Pootieerr MMCC (20011) SSpeciififi c taargggettinng oof thhee GGGABBA-AAA reeceepptor alpphhaa5 ssubttyppee byy a selleectivvve iinvveersee aggoonist rresttoorees ccooognniitivve ddeeficcitss in DDowwnn synnddrooommee mice. JJ PPPsyycchopphaarmmmacool2255:10300-100442..

�� BBrrunn-HHeathh I, Ermmonnvaal MM,, Chhabrrool E, XXXiaoo JSS, PPaaalkoovvitss MM,, LLycckk R, MMillerr F, CCCouuuraauud PPO, MMMoorneet E, FFonntaa C (22011)) DDifffeereenntiaal exxprreessioon off tthe bonnee aaandd thee livver tttissuue nnoonn-ssppeccificc alkkaaline pphoossphhaataase isoffoormms in bbrain ttiisssuuees. CCelll aannd Tisssuee Reeseeaarchh 34443:5521-5366.

�� BBuuchett D, GGarrciaa C, DDebboouux CC, Naait--Oummessmmaar BBB, Baaronn-VVaan Evveercoooreen AA (2200111) HHumman neuuraall prooogeenittoors ffrommddifffeerennt fooeetaal ffoorebbbraiin reegioons reemmmyeeelinaaate theee aduult mmoouusee spinnal coorrd. BBBraainn 1134::116688-1111833.

�� BBuultteauu ALL,, Bayoot AA (20011)) Mitocchonndrrial ppprotteaassses aandd ccanccerr. Bioocchiim BBioppphyyys AActaa 180077:55955-601.

�� BBuurbbauud PP, Claair AA, LLaannggbboour N, FFeernnannndezz--viddall SS, GGooilllanndeaauu MM, MMichhheleet TT, Baardineettt E, Barddinet EEE, YeYeelniik JJ, WWeltteer MMM, MMalllet LLL, SSStooc F (22011)) NNNeuuuronnaal ccorrrrelaattes oof doubbt inn the hhumaan suubbthaalammicc nucccleuuss: mmuulttimoodaaluunnit accttivittyy reelated tto ccchecckinng bbehaavioour. Funddaaameenntaal && & CCliinicaal Phhaarmmaccologgy 255:117-117.

�� CCaaillavvaa C,, VVanddeenboosccch RR, Jaabloonnsska BB, DDeeboouxxx C, SSppiggonni G,, Gaalloo V, MMMallgraangee B,, BBaaaronnn-Vaann EEveerrrcooorenn AA (20011) CCdkk22 loosss accceeleeeraatees ppreccursssor ddiffeeerenntiaaationn annddrremmyeliinattionn inn thee adddullt cenntral nneeervooous ssysstemmm. J Ceell Biol 11993::3977-40077.

�� CCaalaamee M, Caachhaafeirro MM,, PPhilippe SSS, Scchouuweey KKK, TTeekayaa MM,, WWannner D,, Saaarkiss C,, KKosticc C, AArsssenniijevicc YY (2200011) Reetiinal DDeegeneerattioon Prroogreeesssioon Changgees Lennntivirral Veeccctorr Ceell TTarggetiinng iinn thhe RRetiinna.. PPloos OOne 66.

�� CCaalvvo CCCF, FFooonntaiinne RRRH,, Soueidd J,, TTaammmmelaa T, Maaakineen TT, AAlffaaro--CCerrvvvello CCC, Booonnnaaud F,, Migueez AAA, Beenhhaimmm L,, Xuu YY,BBaaraalloobree MMJJ, MMMouttkinnee I, Lyyytikkka J, TTTatliissummaakkk T, PPyttowwwskiiBB, ZZalcc B, RRRRichharrddsonn WWW, KKesssariss NN, GGaarciaa-VVerdddugooo JJMM, Alittaloo K, Eicchmmannn AA, Thhommaass JLL (200111) Vaasscular eenndothheliaal grrowwwth ffaccttor receeptoorr 333 diirrecttlly rregguuulattees mmurrinee neeuuuroogeennesis. GGeennes Devv 2555:83331-88444.

�� CCaarrrivee P, CCCChuuryyuukannnovvv MM,, Lee Barss DDD (2220111)) AA reeaaasseeessment oof sttresss-innduuceedd «aanaallgessia»» in thheee raatt ussingg annn unnbbiaseeddmmeethoodd. PPaaain 15522:6776-66886..

�� CCaarvvalloo JFFB, Viddailhhhett MM ((20111) Iddiooopaathicc addultt onssset aacctioon ddysstooonnia oof thhhe lowwer limbbs: ccassee reepporrts. Jouuurnaal oof NNeeuuroloogyy 2558:1177122--1777133.

�� CCaasttroo DS, Maarttyynoggga B,, PParrras CC,, RRRammmeshhh V,, Paaacarryy E, JJoohnsttoon CCC, DDreecchseeel DDD, Leebeel-Pootteeer MMM, GGaarcia LLLG, HHunnt CC, DDoolle DDD, Biitttheell AAA, Ettttwwiilleerr L, Bucckkleeey NNN, GGuuillemmmot FF (201111) AA nooveel funnnctionn of ttthee pprooneeuraal ffaaactoor Asscl11 inn prooggenitoor pprolifeerratioon iideenntifieed byy gennommee-wwwidde chharaactteeerizaaatioon oof ittss taarggeets.. Geeneess & Deeeveelopmmennt 225:99330-9945..

�� CCaathh DDCC, HHeeedderrly TT,, LLuuddoolphh AGG, SSSterrn JSSS, MMurrphyy T, HHaarttmaaann AAA, Czeeerneeccki VV, Robberttsoonnn MMM, MMartinnno DD,,MMunnchhaau AAAA, RRizzzo R,, GGrpp EEG ((201111) Eurropeeean clinnicaaal gguuiddelinness ffforr Toooureetttee Synndrome aand otheer ttic dddisoorrdeerss. PPaartt I: aasseessssmmeennt. EEEurroppeean Chiildd && AAAdolleesccennttt Pssyychhiaatry 2200:1555--1711...

�� CChhammmmat MMM, Duummasss GG, KKnnoblaucchh K, DDDubaal SS (2200111)) RReelaativvee coonntrribuutionnns oof f luumiinanncceee coonntraasst aandddd eemmootioonalittty tto vvisuaal ppleeaasurre aassseeesseeed uussing cccoonjooint mmeeaasuurremmeeentt. PPeerceeepttiion 40:1233-112223.

�� CChhan EE, Chhaaarlles PP, Riibaaai PP, Goizett CC, Maaarellli C,, Vinnncittoorioo CCMM, LLee BBayyoon AAAA, GGuyyyantt--MMaarrecchal L, VVandeeenbeeerghhe NN, AAAnhheiimmMM,, DDevvos DDD, FFreeeemaan LLL, Lee Beer I,, NN’’Guuyyen K, Tchhhikvviladdzee MM,, LLabbaauggeee PP, HHaanneequuinn D, BBricce AAA, DDurr AA, ddu MMonntceel SSTT ((20111) QQQuaanttitativve Assssesssmeennt of ttthe EEvooluttion of CCeereebeellarr SSSiggnss in SSSpinooccereebelllaarr Ataaxiaass. MMoovvvemmentt DDisoorddeers 2226:553444-5388.

�� CChhang NAA, Geeorrgge NNN, CChhi W ((20111) Waaveleeenggth ddeecoorrreelattiooon off sspeeccklle inn proopaaggattionnn throughh a thhickk ddifffuuseerr. J OOOpt SSooc AAAmm AA OOpt Imaaggeee Sccci Viss 288:224445-22554..

�� CChharraass P, LLLuppiaannez JJ, MMiggliacccioo RR, Tobba MMM, PPraadddat--DDieehl PP, Duureett C,, BBBartoollommeeoo P (22011) DDisssseccttingg thee ccooompponenntt ddeeficcitsss of ppperrceepptuaal immmbbaalannce inn vvvisuuual nnegleccttt: Evvvideennce ffroomm hhoorizzooonttal--vverttiicaal lenngth coommparrisonnns. Coorrrtexx.

�� CChhavezzz M,, Beesseeervee MM,, LLee van QQuyyeeen MM (22011) DDDynaamics of eexxcitabbble nneeeural netwwwoorkks witth hetteeerogggeneeous ccooonnneecttivvity. PProgg BBiiophhyss MMool Biiol 10055:299-33.

�� CChheval H, CCChaagnneauu C, LLevvasseuur GGG, VVeeyraac AA, FFaauccoon--BBigguuett N, LLaroochhe S,, DDaavviss S (20111) Dissstinccctivve ffeeeatuuress oof Egr ttrannssscrripttion ffacctoor reggulaationn annd DDDNAA bbiindiinng aacctivvityyy in CCCA1 ooff theee hhiippoocamppus in sssynaaptic ppplasttiicitty aannd coonnsooliidaatioon annd reeconssoliddaatiionn of ffeearr mmeeemooory..HHipppoccampppuss.

�� CChhi W,, Geooorge NN (2000111) OOppticcal immaaginng wwiith phhaase-codeedd aapperrturre. OOOOpt Exxppressss 1199:442944-4330000.

�� CChhicca AAAB, TTThiebbaaut ddde Scchhotten MMM, Tobbba MMM, MMallhhhotrraa PP,LLuupianneez JJ,,, Barttoolommmeoo PP (2011) AAttttenttionn netwwooorkss annd ttheeir inntteraaccctionss aftteer rigghht-hhemisspppherrre daamageee. Coorteexx.

�� CChhicca AAAB, LLLassappoonarra SS, CChannes LL, Valleero--CCabreee A, DDoricccchi FF, Luupiaanez J, Baartoloommmeo P (22011)) SSSpaatial aatteenttiion aannd coonnsciooous ppeerceeepttiion:: thee roolee ooof eeendoogenoouuus aannd eexxoggennnouss orriennntinggg. AAAttten Perceepptt Pssyychoophhyss..

�� CChhicca AAAB, BBBarrtoloomeeeo PP, VValerro-CCaabbbre AA (2200111) DDDDorssaal aanndVVeenttral Pariiettal CContttribbbuttioonss to Spaatiaaal Orienntinngg inn the HHuummannn Brraaain. J NNeuurossci 331:881433-81499.


�� CChhippauuxx MM,, Charpierrr S,, PPoolackk POO (2220111) CChhlooriddeee-mmeediiatted inhhibbitioon oof the iictooggennicc neuuronnees inittiatinng geennneticcally--ddeeteermminedd abbseeencee seeeizurres.. Neeuroooscciienccee 1922:66422--6551..

�� CChhupinn M,, GGeerarrddin E, CCuuingnnet RR,, BBBarddineett E,, DDooormmoontt DD, CCoolliot OO, GGGarrnerro L (200011)) Sppecifi cc MRR imaagee seeegmmeenttattioon; aapppllicaattionn too Allzzheiimeeer’’s diseease.. Irbmmm 322::199-2666.

�� CCleerry-MMMelinn MML, SSchhmmiiddtt LL, Laafarrgueee GG,, Baauup N,, FFossssati PP, Peesssiglioone M (20111)) WWhhy ddon’’t yooou ttry hhhardder?? Anninvveestiggatiioon of eefforrt ppproodducttionn in maaajor ddeppreessssioonn. PPLLooS OOnnee 6:ee23178.

�� CCloott F, GGraabbli D, BBurbbbauuud PP, Ayya MM,, DDDerkkinddeereen PPP, Deefebbvvree L,, DDaammierr P, KKrystkkoowiaak PP, Poollaak P,, LLeeegueern EE, SSannn C, CCammuuzzat AA, RRozeee E, VViddaillhhet MM, Durrr AA, Brricceee A ((20111) SScrreeenniinggoof thhe TTTHAAPP1 geenne inn ppattieentss witthh eeearly-onnseet ddyyystooniaa:mmyyooclooonicc jjerrks aare pparrt ooff thee dyysstoooniaaa 6 pppheenootttypee. NNeeurogggeneetticcs 1122:877-8999.

�� CCoognat E, HHainquue EE, MMMeesnnagge VV,, LLeeevyy R (22011) [SSevveeree ddyysaauttoonoommiaa reeeveaalinng WWernnickke’’s enccephhaloopaaathyy]]. RRevv NNeeuroll (Paarris)) 1667:25550--22553.

�� CCoohen-Adaad JJ, EEl Meendddili MMMM, Leehheeericyy S, PPraadaatt PFF,, BBlaannchhoo S, Roosssignool SSS, BBeenali H (2200011)) Deemmyyelinnnatiioon anndd ddeegeeneeeratioon in tthe iinjuuredd huumaann ssspinnal ccordd ddeeeteccttedd wwiithh diifffussionn annd mmmagggneettizattionn traaanssffer MMMRII. NNeurrooimmaage 5555:10244-100333..

�� CCoollongguess N, CCaabreee P,, MMaarignnierr RR, Zeepphirr H, PaappeixxxCC, AAuddooin BB, LLebbrunn--Frreennaay CC, Peelllettierr J, FFontaiinnne BB, VVeermmerrschh P, Coonnfavvreuuxx CC, de Seezzeee J ((20111) AA bbeeeniggn fforrmm oof neurommyyelitiss opttiicaa: ddooes it exiisttt? AAArchh Neeurroool 688:91188-99224..

�� CCoonsolii A, RRonenn K, AAnnn-GGoourfifi nkell I,, Baaarbeeaau M, Maarrra DD, CCoostteddooat NN, Moontefifi orre DD, MMakssuudd P, BBonnnnott OO, Diddeloot AA, AAmmoourraa Z,, VViddaiilhet M,, CCoohenn D (2200011)) Maallignnannnt caattattonnia dduue to aanti--NMMDDAA-reeeceepttor enncepphhaaalitiiss in aa 17-yyyyearr-oldd ggirl: ccasee reeporrt. CChilldd Adddolleessc Psyychiatrrry MMMentt Heealtthh 5:115.

�� CCoorvvol JC,, BBoonnneet CC,, CChhaarbbonnnieer--BBeauuupell F, BBonnnnett AMM,, FFieevvet MMH, Beellaanngerr AA, RRooze E, MMeellikseetyaann GG, BBBen DDjebaarra MM,, HHarrttmaannn A, LLacoommmbllez L, Vrignaaauddd C, ZZahhr NNNN, AAggid YY, Coostteentiinn J, HHuulott JSSS, VViidailhett MMM (20011)) Thhe CCCCOMMT VVaal1588MMett ppoolymmmorppphissmm affeectss thee reeespoonsee tooo ennttacappoonee in Paarkkiinsoon’ss diisseassse: A raanddommizzeed ccrrosssover cccliniiccal trriaal. AAnnnn Neeeurooll 699:1111-11188..

�� CCoosmmeellli DD,, Loopeeez V,, Laaachhaaux JP, LLoppezz-Caldderronnn J, RRennaullt BB, MMarrttineerie J, AAAboitizz F (22011) SShhiffftingg visssual aattttentionnaawwaay ffrromm fi xxatiioon iss ssppeecifi caally aasssocciateedd wwithhh alppha bannd aacctivvityy ovveer ipsiillaterral paarrietaal reeggiooonss.. Pssyychhopphhyssiolooggy 4488:3312-3222.

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�� WWatilliaaaux AA, EEdeeelineee JMM,, LLeveeque PP,P, Jaay TMM, MMaalllat MM(20011) EEffeecct oof EExpoosuuree to 1,,8000 MMMMHz Eleccctroommaaagneeticc FFieeldds oon HHeat SShhockk PProoteeinss and GGGliaall Ceells iin tthhe BBBrain oof DDeevelooppingg Ratss.. Neeurootooxxicitty RReseeearcch 2200:109-1199.

�� WWeeltterr M-LL,, Burbbbauddd PP,, Ferrnanndeez--VVVidaal, Baaardineettt E, CCosste J, PPiaalllat BB, BBoorgg MM, Beesnnaarrd S, SSauuleeaaau PPP, Deevvauux BBB, PPidoouxx B, CChhayyneees PP, Moonttccel SSTTdd, BBasttian AA, Lannngbooour N, Teilllannt AA,HHaaynesss W,, YYeelnikk J, KKarrachhi CC, Mallleeet LL,, Grrooupp fttFFFSddllTOOCCSSS (20011) BBassaal ggannggliaa dyyysffunctiion inn OOCCDD: ssuubtthaalamiccnneeurronnal aacctivvityy corrrelattess wwith syymmmpttomss seeveerrity aandd ppreddicttss hiiggh--freeqqueennccyy sstimuulatiioon effififi caccyy. TTraannnslaattionnaalPPssycchiaatryy.

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�� YYaacooubbbi MMEE, PPopppa DD,, MMMarttin BB, Zimmmmmerr L, HHammoonnn MM,, Adrrieen JJ, Vaaugggeoiiss JM (2011) GGeenneticc assssoocciattion betwweeeen hhellpleess ttraaitt annd deeprresssionn--reelatteed pphennoottyypeees: eevviddennccce ffrromm ccroosssbbrreeddingg ssttudiees wwiithh H//Roueennn annnd NNH/RRoouuuen mmiccee. Intt JJ NNeeurroopssyychhoppharmmaaacool:1-12.

�� ZZuujooviccc V, TThibauud JJ, BBBacchhelinn C,, VViddal M, DDebbouuux CC,, CCooulpieer F,F, Stadleer NNN, CCCharrnayy P, TToppilkkko P,, Baaronnn-Vaann EEvverrcoooorenn AA Boooundddarryy caap ccellss aarrre pperippherall nerrvvouus ssyysttemm steemm celllls thhat caann bee reddireeecteeed inntto cennntral neervvoouss ssyysttemm lineeaggess.. Proooc NNaatl Accad SScii U S AA 108:110007144-107719.

�� ZZuujooviccc V, TThibauud JJ, BBBacchhelinn C,, VViddal M, DDebbouuux CC,, CCooulpieer F,F, Stadleer NNN, CCCharrnayy P, TToppilkkko P,, Baaronnn-Vaann EEvverrcoooorenn AA (220011)) Boouundarry CCapp Cells AAre Pnnsss Stteem CCeellss TThhat CCann BBee Reeediirectted intoo CCns LLineeaagees.. Gliaaa5599:SS12233-S1233.

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INSTITUT DU CERVEAU ET DE LA MOELLE ÉPINIÈRE