Intérêt du CLIMASTON® H.Bendaoud, M.Derguini

Service de gynéco-obstétrique

EPH KOUBA

INTRODUCTION

Le THM reste la pierre angulaire de la prise en

charge médicale de la post-ménopause.

-Après la publication de l'étude WHI en 2002 et la forte

médiatisation Chute des ventes des traitements

hormonaux surtout par voie orale.

-En Algérie : 2,5 % de femmes ménopausées traitées en

2011, 50 % .

Définition: Ménopause

Aménorrhée d'au moins 1 an liée à un épuisement du

capital folliculaire ovarien.

Le diagnostic de ménopause est clinique, il s'appuie

donc uniquement sur les symptômes et signes

cliniques.

Le diagnostic positif est confirmé par le test au

progestatif (négatif sur 3 mois de prise) qui signe

l’arrêt de la sécrétion œstrogènique.

os troubles du climatère

80 %

conséquences pathologiques de la ménopause

Les principales conséquences potentielles de la carence œstrogénique { la ménopause (naturelle ou chirurgicale), au long cours et dont les effets se surajoutent à ceux du vieillissement sont représentées par:

-L’augmentation du risque d’ostéoporose

-Des maladies cardio-vasculaires, avec une progression de l’athérosclérose.

-La plus grande fréquence des démences d’Alzheimer chez les femmes.

Prise en charge de la ménopause Le THM permet:

-De corriger la symptomatologie fonctionnelle du

climatère.

-De prévenir les conséquences à long terme de la

carence œstrogénique (ostéoporose, développement de

l'athérosclérose, dégradation des fonctions cognitives).

Comme tout traitement, il impose de connaître :

-Contre-indications .

-Inconvénients :réapparition possible des hémorragies de privation

-Risques potentiels: une augmentation du risque de cancer du sein ainsi que

des maladies cardio-vasculaires.

Qu'est ce qu'un THM ? Le THM repose sur l'administration d’oestrogènes et de progestatifs chez la

femme non hystérectomisée, en raison du risque de cancer de l'endomètre

induit par les traitements œstrogéniques seuls.

Ce traitement tend actuellement à être le plus "substitutif" possible, c'est-à-dire

à se rapprocher des conditions de la physiologie ovarienne.

-l'estrogène: Par voie orale, les différentes molécules pouvant être

administrées sont le 17β estradiol, l’estradiol valérate ,les estrogènes conjugués

équins.

17ß-estradiol est l'estrogène de référence du THM,

chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène

(ce qui a permis de lever la plupart des contre-indications d'ordre

métabolique) .

Qu'est ce qu'un THM ?

-la progestérone:

-La grande diversité des progestatifs, les dérivés nor-pregnanes

(promegestone, acétate de nomégestrol) utilisés rend complexe

l’analyse de leurs effets sur le métabolisme lipidique.

-Leurs différences résident dans leur pouvoir androgénique qui

s’oppose aux effets métaboliques favorables des œstrogènes.

La progestérone naturelle et « la dydrogestérone »:

sont dépourvus d'effets secondaires androgéniques et

bénéficient d'une très bonne tolérance métabolique.

-La dydrogestérone est un progestatif actif par voie orale qui a

une activité comparable à la progestérone administrée par voie

parentérale.

Indications du THM -Le THM n’est pas recommandé chez les femmes qui n’ont de symptomes.

-le THM peut être préconisé, mais toute prescription doit être précédée d'une évaluation la plus soigneuse possible de la balance risque/bénéfice pour chaque femme .

Symptômes climatériques: 45 %

Prévention de l’ostéoporose : 32 % (en 2 éme intention)

Dépression, Anxiété, Tr. Émotionnel: 8%

-Les femmes dont la ménopause spontanée ou iatrogène avant l'âge de 45 ans et particulièrement avant 40 ans sont les plus à risque pour les maladies cardiovasculaires et l'ostéoporose et peuvent être à un risque accru de troubles affectifs et de la démence.

Chez les femmes présentant une insuffisance ovarienne prématurée, THM orale est recommandé jusqu’à l'âge moyen de la ménopause naturelle.

*Newton et al. J WomensHealth1997; *AFSSAPS 2006

*Climatériques 2013; 16:316-337

Sous quelles formes le THM est-il disponible ?

Il existe sous quatre formes différentes : les comprimés, les patchs, les gels et les solutions nasales.

Les comprimés sont administrés à raison d'un comprimé par jour sur des rythmes continus, séquentiels , discontinus

Les patchs : Ces produits peuvent être posés de façon continue ou avec une pause d'une semaine tous les mois ;

Les gels : Il n'existe pas de gel qui associe estrogènes et progestatifs ;

La solution nasale, il s'agit d'un estrogène seul : l'Aerodiol® à la posologie d'une pulvérisation dans chaque narine par jour.

Comprimés, patch, gel, spray… , le choix de l'association

hormonale devra être adapté au mode de vie et aux symptômes

de la patiente, en privilégiant les produits présentant le moins

de risque.

La forme orale reste principalement une question de

confort et d'habitude

Selon les recommandations de l'AFSSAPS 2006, la

prescription devra se faire "à la dose minimale efficace, pour

une durée la plus courte possible".

THM disponible par voie orale

Associations œstro-progestatives

administrées par voie orale, schéma avec ou sans règles

Traitement combiné continu sans règles :

-CLIMASTON ®:1 mg 17ß-estradiol /5 mg dydrogestérone)

Traitement à doses variables combiné séquentiel avec règles :

-CLIMASTON® :1 mg/10 mg et 2 mg/10 mg, (17ß-estradiol /dydrogestérone)

-TRISEQUENS® (estradiol + acétate de noréthistérone)

Traitement discontinu

-CLIMENE® :estradiol + acétate de cyprotérone

-DIVINA ® :estradiol + acétate de médroxyprogestérone

Stéroïde de la famille des dérivés19-nor testostérone ayant

des propriétés progestatives

-LIVIAL® : 2,5 mg : tibolone

Les dérivés du soja, et plus généralement les phyto-

oestrogènes, peuvent avoir des propriétés œstrogéniques. À ce

titre, s’ils peuvent être efficaces contre les bouffées de chaleur,

ils possèdent également probablement les effets indésirables

des œstrogènes.

(ANAES / AFSSAPS / 11 mai 2004 )

Contre-indications du THM

Contre-indications absolues du THM :

-Cancers gynécologiques hormono-dépendants

- AVC ,AIT , Accident thrombo-embolique veineuses.

-Hepatopathie

-Certaines maladies auto-immunes (LEAD)

Contre-indications relatives , nécessitant de bien évaluer la

balance bénéfice/risque du traitement avant la mise en route

éventuelle du THS.

D'autres situations ne constituent pas à proprement parler des

contre-indications du THM mais imposent le choix de la voie

d'administration , comme l'hypertriglycéridémie ou l'HTA.

AVANTAGES ET RISQUES DU THM

AVANTAGES

↑ Qualité de vie

–Troubles vasomoteurs

–Atrophie vaginale

–Dyspareunie

↑fonctions cognitives

Prévention ostéoporose et

fractures

Prévention cancer colon

RISQUES

Cancer du sein

M.Thromboemboliques

Risques CV chez les

femmes âgées

AVC

Réduction des troubles climatériques

Avantages du THM par voie orale

Ref:Freeman EW. Obstet Gynecol., 2007; 110: 230-240,Stevenson JC et al. Maturitas 2010;67:227–32

Villiers TJ et al. Climacteric 2013; 16:316-337.

Avantages du THM par voie orale La voie orale permet moduler le dosage pour un THM individualisé et

répondre aux besoins des patientes.

L’International Menopause Society recommande:

1-Le THM doit être prescrit ou renouvelé à la dose minimale efficace

2-Une dose faible et très faible semblent maintenir les avantages pour le soulagement des symptômes tout en minimisant les effets secondaires.

L’emploi des doses d’estradiol pour la voie orale (Climaston ®) : 1 mg/j, supprime les bouffées de chaleur de 4 femmes sur 5, tout en préservant leur capital osseux.

3-Un schémas contenant low-/ultra-lowdose œstrogène et de progestatif provoquent moins de stimulation de l'endomètre et donc moins de saignements.

91% des femmes traitées avec Climaston ® à faible dose (1 mg/ 5mg) ont moins de saignement.

International Menopause Society and Elsevier Inc.DOI: 2013.

De Villiers TJ et al. Climacteric 2013. Stevenson JC et al. Maturitas 2010.

.

Avantages du THM par voie orale Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique

Ref:Lees B Osteoporosis 2001 12 251-258 2.

Stevenson JC Maturitas 2009 38 197-203

Avantages du THM par voie orale

prévention de l'ostéoporose post-ménopausique

-Le THM pour la prévention de l’osteoporose post-ménopausique sont dose-dépendant.

-THM séquentiel composé d’oestradiol / dydrogestérone 1/10 et 2/10 (Climaston®) empêche efficacement la perte osseuse chez les femmes traités pendant 2 ans.

-Climaston ® continu à la dose de 1mg/5 mg augmente de façon significative la densité minérale osseuse dans les deux vertèbres lombaires et de la hanche.

Lees B Osteoporosis 2001

Stevenson JC Maturitas 2001

Avantages du THM par voie orale

Amélioration du taux d’HDL

Réduction de la glycémie à jeun

Godsland IF et al. Clinical Endocrinology 2004,

Cieraad D et al. Arch Gynecol Obstet. 2006;

Risques du THM

Trois études d’observation (WHI,MWS et E3N) ont évalué l’impact des traitements par THM sur les risques de cancer et les risques de survenue d’événements cardio-vasculaires.

Une étude cas-témoin (ESTHER) a évalué l’impact des traitements par THM sur les risques thromboemboliques veineux.

Cancer du sein et THM

The Women’s Health Initiative (WHI) study en

2002 et 2004 a révélée que les femmes qui prennent

des œstrogènes conjugués équins (CEE) avec de

l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pour le

THM avaient un risque accru de cancer du sein.

Cancer du sein et THM

E3N est la composante française d’EPIC (European Prospective Investigation into

Cancer and nutrition), vaste étude européenne coordonnée par le Centre International de

Recherches sur le Cancer (CIRC) portant sur 500 000 européens, hommes et femmes,

dans 10 pays.

E3N

Cancer du sein et THM

Des données(E3N) suggèrent :

-Aucune différence n'est démontrée ni en fonction de la voie d'administration (orale, extradigestive),ni en fonction du schéma d'administration (séquentiel ou continu).

-Le sur-risque de cancer du sein lié au type de progestatif .

-Lorsque le THM est composé d’oestradiol / dydrogestérone,il n'est pas associée à un risque accru de cancer du sein.

-Une absence d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes recevant l’association de 17b-estradiol et de progestérone (dite « naturelle » ou « micronisée »), tout au moins pour une durée de traitement de l’ordre de 5-6 ans.

Rossouw JE et al. JAMA 2002; Mueck AO .Maturitas 2009 (E3N) Fournier .Breast Cancer ResTreat 2008 Langer RD et al. Climacteric 2012

Risque Cardio-vasculaire et THM

La TEV est l'un des principaux effets indésirables lors de l'utilisation de THM orale et SERM à cause des modifications des facteurs de coagulation par les estrogènes per os.

Le risque augmente avec la dose d'œstrogènes, l'âge et indice de masse corporelle et il est supérieur au cours de la première année de traitement.

Certains progestatifs, par exemple, MPA, dérivés nor-

pregnanes et schémas combinés continus, peuvent être associés à un risque accru de TEV chez les utilisatrices THM orales.

Risque Cardio-vasculaire et THM

IDM AVC TVE

Détails de l'étude: l'analyse cas-témoins en utilisant les données de la médecine générale au Royaume-Uni pour évaluer et comparer le risque de développer un IDM, AVC ou TVE sous Climaston ® (n = 4658), utilisateurs d'autres THM (n = 30 048), ou les non-utilisateurs de THM (n = 34 706). Le recul moyen était de 6 ans. Ref:Schneider C et al. Climacteric, 2009; 12: 445-453

Traitement avec Climaston ® chez les patientes suivies pendant plus de 6 ans n'a pas été associée à un risque élevé d'événements cardiovasculaires par rapport aux patients qui n'ont pas reçu THM.

Risque Cardio-vasculaire et THM

l’étude française ESTHER et une méta-analyse regroupant 28 essais contrôlés randomisés complets, soit 39 769 sujets, confirme l’augmentation du risque de survenue d’accident vasculaire cérébral chez les utilisatrices de THM.

Le même niveau de risque est retrouvé quelle que soit la nature du THM (estrogènes seuls ou associations œstro progestatives) ainsi que la voie d’administration.

Ref:Canonico M et al. “Hormone Therapy and Venous Thromboembolism Among

postmenopausal Women ,Impact of the Route of Estrogen Administration and Progestogens: The ESTHER Study” Circulation. 2007;115:840-845.

Conclusion:Take Home THM n'est pas un traitement standard administré à une

femme standard.

La forme orale reste principalement une question de confort et d'habitude

La voie orale permet de moduler le dosage pour un THM individualisé et répondre aux besoins des patientes.

Une absence d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes recevant l’association de 17b-estradiol et de progestérone dite « naturelle » ou « micronisée »

Le même niveau de risque d’évenement cardiovasculaire et throboembolique est retrouvé quelle que soit la nature du THM, ainsi que la voie d’administration.

Prudence en cas d’utilisation des estrogènes par voie orale chez les femmes avec risque vasculaire.

Conclusion:Take Home

Options de THM orale (Climaston®) à faibles doses

successives et continues permet :

• Un contrôle efficace des symptômes vasomoteurs

• Fournit un modèle de saignement acceptable

• Choix de titrer la dose pour THM individualisé

• Peut être associé à un meilleur profil de risque de cancer

du sein par rapport aux régimes de THM alternatifs avec

progestatifs de synthèse

bibliographie

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