UE5 - Génétique médicale

Le 03/12/19 de 10h30 à 12:30

Ronéotypeur : Florian ZHANG

Ronéoficheur : Hugo PLESSIET

ED 5 : Dysmorphologie et déficience intellectuelle

Le professeur ayant refusé de nous donner son diaporama, la qualité des images présentes dans la ronéo est assez floue. Nous vous invitons à regarder le cours sur le Weebly afin de pouvoir observer les images en couleur.

Sommaire :

I. Généralités

a. Malformations

b. Déformations

c. Dysplasie

d. Dysmorphie faciale

II. Cas clinique 1

III. Cas clinique 2

IV. Cas clinique 3

V. Question rédactionnelle

I. Généralités

a. Les malformations

On distingue 2 types de malformations :

· Les malformations majeures :

Elles ont une conséquence médicale ou psychologique

1 enfant sur 30 (3%), soit 25000 enfant / an en France

1 enfant sur 150 présente plusieurs malformations majeures.

Beaucoup de malformations ont une étiologie multifactorielle

Dans 10% des cas, elles sont liées à une maladie mendélienne ou une anomalie chromosomique

Aplasie radiale

Anomalie de segmentation vertébrale : anomalie de la séparation des somites

Complication : scoliose

Polydactylie post-axiale extrême

Fente labiopalatine bilatérale

Accès limité à la chirurgie dans de nombreux pays pauvres

Imperforation anale

Basse : sphincter en place Haute : sphincter anormal

Myéloméningocoele (spina bifida aperta)

Complications :

Hydrocéphalie

Paralysie MI

Incontinence urinaire et fécale

Omphalocèle : souvent associé à une anomalie chromosomique

Laparoschisis : habituellement isolé

DSD (Disorders of Sex Development)

· Les malformations mineures :

Elles sont sans conséquence médicale

1 enfant sur 8 (15%)

Si elles sont associés à une déficience ou une malformation majeure, elles peuvent être utiles pour orienter le diagnostic.

Hernie ombilicale

Clinodactylie : déviation latérale d’un doigt

Pli palmaire transverse unique

Luette bifide

Mamelon surnuméraire : caractère ancestral des mammifères

Neurofibromatose :

tâche café au lait

Syndactylie

Banal

Si étendue, elle est parfois liée à une anomalie de synthèse du cholestérol

Tache mongoloïde

Fréquence variable selon l’ethnie

Peut indiquer une maladie métabolique de surcharge

Nodule cartilagineux prétragien

Anomalie de l’arc branchial

Il faut vérifier l’audition

Fistule de l’hélix

Anomalie de l’arc branchial

Peut être associée à une hypoplasie rénale (syndrome dominant)

Angiome plan de la nuque

Au niveau de la fermeture du neuropore antérieur

Banal dans la nuque

Si ailleurs sur le rachis, il faut penser à une spina bifida

Les anomalies mineures peuvent être très utiles pour reconnaître une entité clinique importante :

· -  Par exemple 2/3 des trisomies 21 ont un pli palmaire unique contre 1% population générale. 


· -  Les fistules préauriculaires peuvent s’associer à des malformations au niveau des reins. 


b. Les déformations

Ce sont des anomalies d’origine mécanique extrinsèque, où l’organe était initialement bien formé. Elles peuvent être liées à des coutumes esthétiques.

Metatarsus adductus (varus) : déformation par compression intra-utérine

Hallux valgus

Le crâne s’allonge après l’accouchement, puis redevient normal après 24h

Déformation du cou chez les femmes giraffes

Déformation du pied liée à la coutume des pieds bandés

Déformation du crâne pratiquée en Égypte antique

Déformation de la lèvre due à un labret

c. La dysplasie

La dysplasie correspond à une malformation à l’échelle microscopique, présentant souvent un caractère évolutif. Une malformation peut être secondaire à une dysplasie.

La polykystose rénale (microscopique) est une dysplasie entrainant des gros reins malformés.

La chondrodysplasie est une anomalie de l’architecture du cartilage de conjugaison qui entraine un os malformé.

d. La dysmorphie faciale

La dysmorphie faciale se caractérise par la présence chez un sujet de particularités inhabituelles des traits du visage qui témoignent d’une maladie du développement. Certaines anomalies sont mesurables, comme les proportions du visage. Elle peut être difficile à détecter en raison des références multiples en fonction des variations ethniques.

Il est compliqué de définir la norme quand nous sommes tous si différents.

En général, il n’y a aucune anomalie majeure. Chaque particularité est banale, mais c’est l’association de plusieurs particularités (= accumulation de plusieurs variants individuellement banaux) chez le même enfant qui conduit au diagnostic. C’est le cas par exemple de la trisomie 21.

Avant de juger si un sujet est dysmorphique, il faut absolument avoir vu ses parents.

Repères :

1. Étage supérieur

Le front

Le front observé de profil permet de déterminer si c’est un front bombé ou un front fuyant.

Les yeux

Repères oculaires : espaces intercanthaux

Selon la norme, l’espace entre les deux yeux doit être égale à la distance entre les deux extrémités d’un œil. Sur le schéma, cela équivaut à AC = CD = DB.

- Hypertélorisme : augmentation de la distance CD

- Hypotélorisme : diminution de la distance CD

Anomalie de la pigmentation de l’iris

Elle est liée à une anomalie de migration des cellules des crêtes neurales, ce qui donne une couleur bleue aux yeux.

Le syndrome de Waardenburg se caractérise par une anomalie de pigmentation de l’iris associée à un hypertélorisme et une surdité.

La position des yeux par rapport aux oreilles

Normalement, la branche montante de l’hélix doit être alignée au bord inférieur de l’œil et l’angle de l’oreille n’est pas tout à fait vertical mais un petit peu incliné.

2. Étage moyen

Dans un premier temps, on va regarder le nez : la racine, les ailes, les narines (fusionnées, antéversées), la forme. Puis on s’intéresse au philtrum (espace entre le nez et la bouche) avec un pilier au milieu (pouvant être plus ou moins marqué), à sa longueur notamment.

3. Étage inferieur

La bouche doit passer au milieu des deux yeux.

Le menton de profil est normalement aligné avec le philtrum.

L’observation du menton de profil nous permet de déterminer :

· Prognathie : menton bombé

· Rétrognathie (ou micrognathie) : menton en arrière

Exemples :

Fusion prématurée de la suture métopique, ce qui donne un front étroit mais des yeux normalement écartés.

On observe un hypotélorisme, une fusion des fosses nasales (narine unique) et une fente médiane de la lèvre. Cela oriente vers une holoprosencéphalie, c’est à dire une anomalie de la séparation des hémisphères cérébraux.

On observe :

· un ptosis gauche (chute de la paupière supérieure)

· un hypertélorisme

· un épicanthus (= repli cutané de l’angle interne des yeux)

· un philtrum marqué

· une microgathie

· des oreilles basses et en rotation postérieure

· un lobule proéminent et projeté au niveau de l’oreille

· des fentes palpébrales antimongoloïdes (fentes palpébrales tombantes en bas et en dehors)

Syndrome de Noonan : dysmorphie faciale + petite taille + capacités intellectuelles normales.

Pour approcher un diagnostic de dysmorphie faciale, il faut :

· Faire un examen clinique (dysmorphies et malformations), plus particulièrement un examen neurologique.

· Reconstituer l’histoire médicale, en particulier les circonstances de l’accouchement.

· Faire un arbre généalogique (ATCD familiaux).

Que demander si aucun diagnostic évident (patients non syndromiques = les plus courants) ?

Prise de sang

· Chercher une anomalie des chromosomes

Si possible : ACPA (CGH/SNP Array : puce à ADN).

Sinon : Caryotype + recherche de petits remaniements récurrents et des anomalies des télomères par une méthode de PCR quantitative.

· Exclure un X fragile (si pas polymalformé) car c’est l’une des causes les plus fréquentes de déficience intellectuelle.

Examen paraclinique

Faire une IRM si :

· PC anormal

· Epilepsie

· Examen neurologique anormal

· Retard sévère (marche non acquise à 2 ans ½)

En cas de retard de langage, il faut exclure une potentielle surdité.

II. Cas clinique 1

Un enfant de 3 ans et demi vous est adressé pour un bilan. Il est né à terme avec un poids à la naissance de 2,3kg (N>2,5 kg) et un périmètre crânien (PC) de 32cm (32

Qu’observez vous ? Y a-t-il des éléments dysmorphiques ?

· Yeux un peu trop écartés ?

· Strabisme

· Long philtrum

· Nez retroussé

· Lèvre inférieure antéversée

· Menton en retrait

Quels examens demandez vous ?

· Un caryotype : le laboratoire répond qu’il est normal

· Un test d’audition : il n’y a pas de surdité

· Un contrôle de l’échographie : la pression dans le ventricule G est trop élevée car la sténose est plus sévère qu’à la naissance.

Avez-vous demandé :

· Une recherche de l’X fragile ? Non car il a un petit PC et une malformation.

· Une recherche de microremaniements par FISH, MLPA ou ACPA ? Oui, systématiquement.

· Le laboratoire vous répond : 46, XY. ish del(7) (q11.23q11.23) (ELN-) 


· Expliquez cette formule

· -  46,XY : garçon avec 46 chromosomes 


· -  ish : in situ hybridation (FISH) 


· -  del(7) : délétion sur le chromosome 7 


· -  (q11.23q11.23) : les points de cassures proximaux et distaux sont dans la même bande q11.23 


· -  (ELN-) : la délétion concerne le gène de l’élastine (joues tombantes) 


·

· Ou il vous répond : Arr[GRCh37] 7q11.23(72726578_74.139.390) X1 


Expliquez cette formule

· -  Arr : CGH-Array 


· -  GRCh37 : 37ème version du génome 


· -  7q : chromosome 7, bras long 


· -  11.23 : localisation de la sonde 


· -  (72726578_74.139.390) : intervalle de paires de bases 


· -  X1 : délétion 


Syndrome de Williams

· Mutation 46, XY, del(7)(q11,23)

· 1/10000 naissances

· Délétion récurrente par recombinaison allélique non homologue entre 2 duplicons de 1,4 Mb qui concerne 30 gènes dont celui de l’élastine

· Dysmorphie particulière (face et sténose aortique).

· Retard psychomoteur variable

· Comportement spécifique : désinhibé, très affectueux avec les étrangers, langage riche.

Quelle prise en charge ?

· Prise en charge de la sténose aortique (dilatation par ballonet)

· Prise en charge du retard psychomoteur :

Rééducation : orienter l’enfant vers un CAMSP, avec participation d’orthophonistes et de psychomotriciens.

Sociale : faire reconnaître le handicap par la MDPH, qui permettra l’ouverture de droits spécifiques, comme l’allocation d’éducation de l’enfant handicapé (AEEH) et le remboursement à 100% des soins liés au handicap.

III. Cas clinique 2

Une jeune femme ayant un projet d’enfant vous est adressée par son obstétricien pour petite taille (135cm, PC : 55cm), le déficit d’hormone de croissance a été exclus durant l’enfance.

Nous pouvons observer une micromélie (jambes, bras et mains courts) typiques d’une croissance non harmonieuse qui nous fait évoquer une maladie osseuse constitutionnelle.

Sur ces radios, on peut observer que ses têtes fémorales sont courtes. Les vertèbres sont carrées, mais globalement il y a une incurvation normale de la colonne vertébrale.

Hypochondroplasie

· Affection autosomique dominante, généralement due à la mutation Asn54OLys dans le gène FGFR3, beaucoup plus rarement due à 3 autres mutations, allélique à l’achondroplasie.

· Incidence : 1/25000

· Clinique : nanisme micromélique (adulte : 120-140cm), pas de dysmorphie mais à la radio on observe un bassin, une colonne lombaire et des cols fémoraux courts.

Diagnostic différentiel : Achondroplasie

· La plus commune des chondrodysplasies

1/25000 dont >80% de néomutations 


Maladie autosomique dominante à pénétrante complète, dont l’expressivité est relativement constante

Les mutations affectent la dimérisation du récepteur qui devient actif sans ligand, c’est donc un gain de fonction avec effet dominant négatif

Clinique : taille adulte de 120-135cm, micromélie rhizomélique, macrocéphalie + bosses frontales saillantes, hyperlordose.

· Gène FGFR3 : mutation unique de la région transmembranaire de FGFR3

· La forme homozygote provoque un nanisme sévère / sublétal.

· Le diagnostic est clinique et radiologique

· Il faudra faire un test génétique si il y a un doute sur le diagnostic radiologique, en cas de préparation d’un DPN moléculaire ou si il y a suspicion d’achondroplasie in utero.

Il faudra surveiller :

une hydrocéphalie communicante et une compression médullaire cervicale car il peut y avoir un petit foramen magum

une compression médullaire ou radiculaire basse de l’adulte causé par l’étroitesse du canal rachidien

des infections ORL ainsi que des apnées du sommeil causés par un cavum étroit

des déformations articulaires : cyphose et genu varum

une arthrose prématurée

grossesse à risque demandant un suivi important et une césarienne

Bases du conseil génétique de l’achondroplasie :

· Le risque de récidive est théoriquement de 0%, mais il est en réalité de 1% dû au cas de mosaïque germinale.

· Le diagnostic prénatal est possible et se fait par l’ADN (sur CVS si parent (+) et sur PLA si parent (-) et signes échos suspects, ou alors par échographie (tardif et fiabilité < 100%)

· L’éthique de l’IMG est discutée.

IV. Cas clinique 3

Une jeune fille de 5 ans vous est adressée par le CAMPS pour un retard des acquisitions.
Lors de l’interrogatoire sa maman vous dit que la grossesse s’est passée sans particularité. Elle a accouchée à terme. A la naissance la fille pesait 2170g (

Lors de l’examen vous observez une taille, un poids et un PC sur -3DS
(

Qu’observez-vous ?

· Dysmorphie discrète :

fentes palpébrales étroites

philtrum lisse

lèvre supérieure droite et fine

microcéphalie

Quels examens demandez-vous ?

· Bilan sanguin standard normal

· CGH, X fragile (RAS)

· IRM : pas de malformations

· Bilan neuropsychologique : pas de déficience intellectuelle, ce qui confirme le TADAH (= trouble d’hyperactivité)

On ne trouve rien sur le plan génétique, mais la dysmorphie vous interpelle. Quel point voulez-vous ré-aborder avec la maman ?

On la réinterroge sur la consommation d’alcool pendant la grossesse.

Elle ne boit pas d’alcool forts mais elle a bu régulièrement 3 à 6 bières lors de sorties pendant la grossesse. Elle avait l’habitude de boire du vin mais pas plus d’une demie bouteille en repas pendant le weekend. Elle a été un peu ivre à Noel (enceinte de 5 mois) et une autre fois pour l’anniversaire de son père. Elle n’a jamais eu de problème social.

Syndrome d’alcoolisation fœtale

Le syndrome alcoolique fœtale (SAF) et les troubles neuro-développementaux liés à l’alcool (TNLA) sont deux syndromes en continuité, le SAF étant la forme la plus sévère.

SAF (sévère) :

· Atteinte neurologique

· Signes cliniques typiques : dysmorphie faciale (paupières, lèvre supérieure), microcéphalie, retard de croissance in utero sans rattrapage, cardiopathie (rare)… etc.

· 1 à 3 naissances / 1000 en France.

· 1% des grossesses en France.

· Détection difficile, notamment liée au non-dits.

· Pas de dépistage biologique, il faut s’appuyer sur l’anamnèse.

· Toxicité dose-dépendante, sans seuil minimal : risque probablement faible si < 2 verres 5j sur 7, risque plus élevé si consommation chronique ou épisodes ébrieux aigus, à tous les stades du développement.

TNLA :

· Atteinte neuro-développementale sans signes cliniques.

· 1 naissance pour 100 en France.

· Déficience intellectuelle légère inconstante.

· Plus souvent : difficultés d’apprentissage (avec troubles de l’attention, de la mémoire, du raisonnement abstrait), dyscalculie, retard de langage.

· Troubles du comportement : hyperactivité.

· Troubles des facultés d’adaptation et des conduites sociales (ce qui entraine des difficultés d’insertion sociale).

V. Question rédactionnelle

Ce couple vient vous voir avec 2 enfants âgés de 9 mois et 6 ans. Les deux enfants ont une déficience intellectuelle. Ils ont une taille et un périmètre crânien normaux. Ils n’ont pas de malformations internes évidentes et vous ne trouvez pas d’antécédents morbides

1. En fonction de l’arbre généalogique, quels modes de transmission sont possibles ?


2. Quelles anomalies de la face reconnaissez-vous ?

3. Vous ne reconnaissez pas ce syndrome. Quels examens paracliniques et biologiques demandez-vous ?


4. Un généticien chevronné vous dit que c’est un syndrome de Coffin-Lowry. C’est lié à l’X. le gène s’appelle RSK2. Vous demandez le séquençage du gène : le labo ne trouve pas de mutation. Que concluez- vous ?

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