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sang

Surve

illance

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La cla

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e

CREUTZFELDT-JAKOBMALADIELA

DE

Ministère de la Santéet des Services sociaux

Coordination et rédactionMme Dominique HachéSecrétariat du système du sang

Lecture critiqueDre Danielle AugerSecrétariat du système du sang

Dre Marie-Josée DroletSecrétariat du système du sang

Validation scientifiqueDr Neil CashmanCenter for Research in Neurodegenerative DiseasesUniversité de Toronto

Dre Francine DécaryDirectrice générale d’Héma-Québec

Dr Gilles DelageLaboratoire de santé publique duQuébec

Dr Robert Gervais et collaborateursBureau des maladies infectieusesLaboratoire de lutte contre la maladieSanté Canada

Dre Marie GourdeauCollège des médecins du Québec

Édition produite par :La Direction des communications du ministère de la Santé et des Services sociaux

Mars 2000

AVANT-PROPOSLe système québécois du sang,qui est sous la responsabilité dela ministre de la Santé et desServices sociaux, a été récem-ment réorganisé en profondeur.Un nouveau système est encours d’implantation sur tout leterritoire du Québec. Dans cetteperspective, le Secrétariat du système dusang a été créé en juin 1999 à la Directiongénérale de la santé publique du ministère de laSanté et des Services sociaux pour assumer lagestion du dossier du sang au Québec. LeSecrétariat joue un rôle central dans le nouveausystème du sang, puisqu’il en coordonnel’ensemble du processus d’implantation et defonctionnement.

Le nouveau système comporte plusieursgrandes composantes, les principales étantHéma-Québec, les centres hospitaliers etla fonction d’hémovigilance. Héma-Québec est l’organisme responsablede l’approvisionnement en produitssanguins au Québec. Il distribue cesproduits aux centres hospitaliers quipossèdent une banque de sang. Cescentres hospitaliers doivent gérer etcontrôler les activités transfusionnelleset l’utilisation des produits sanguinssur les plans clinique et administratif.La fonction d’hémovigilance assureune surveillance à toutes les étapes dela chaîne transfusionnelle qui va dudonneur au receveur.

Le présent document découle de l’undes objectifs que s’est fixés le ministèrede la Santé et des Services sociaux,soit de fournir aux professionnels de la santé une information à jour surl’évolution des connaissances enhémovigilance.

3

INTRODUCTION

Depuis le 30 septembre 1999,

Héma-Québec exclut les don-

neurs de sang qui ont séjourné cumula-

tivement un mois ou plus au Royaume-Uni

depuis 1980, et ce, en raison de l’apparition

d’une variante de la maladie de Creutzfeldt-

Jakob dans ce pays. Cette décision peut susciter

des interrogations non seulement de la part

des donneurs de sang et de produits sanguins,

mais également de la part de plusieurs

personnes ayant voyagé au Royaume-Uni.

De plus, puisque nous sommes en

présence d’une nouvelle maladie,

encore mal connue, et bien qu’aucun

cas n’ait été déclaré au Canada

jusqu’ici, cette variante de la mala-

die de Creutzfeldt-Jakob nécessite

une surveillance particulière pour

laquelle les médecins ont un rôle à

jouer.

5

Le présent document vise donc à :• mettre à jour les connais-

sances des médecins sur la maladie de Creutzfeldt-Jakob ;

• leur fournir les renseigne-ments pertinents pour qu’ilspuissent informer adéquatement lespatients qui devront recevoir une trans-fusion sanguine sur les risques associésà la maladie de Creutzfeldt-Jakob ;

• leur donner l’information pour qu’ils puissent répondre aux questions de leurspatients sur la politique d’exclusion desdonneurs appliquée par Héma-Québec etpar la Société canadienne du sang rela-tivement à la variante de la maladie deCreutzfeldt-Jakob ;

• les renseigner sur la surveillance de lamaladie de Creutzfeldt-Jakob et ainsifaciliter leur contribution à la décla-ration de toutes les formes de cettemaladie, y compris la variante.

Qu’est-ce que la maladie deCreutzfeldt-Jakob ?La maladie de Creutzfeldt-Jakob(MCJ) est une encéphalopathie spon-giforme transmissible, probablementdue à l’accumulation d’une formeanormale d’une protéine prion dansle tissu cérébral. On distingue deuxgrandes catégories de la maladie deCreutzfeldt-Jakob :

• la maladie de Creutzfeldt-Jakobclassique (MCJc) ;

• la variante de la maladie deCreutzfeldt-Jakob (MCJv).

7

La cla

ssiqu

e

classiqueLa maladie de Creutzfeldt-Jakob classique (MCJc)Décrite pour la première fois dans les années 1920, la mala-die de Creutzfeldt-Jakob est une maladie neurodégénérativerare. Elle figure au nombre des démences humaines quiseraient causées par les prions.

Les différentes formes de la MCJc et leur mode de transmissionOn connaît trois grandes formes de cette maladie : la forme sporadique,la forme familiale et la forme iatrogène.

La forme sporadique : D’étiologie inconnue, la forme sporadiquereprésente 85% des cas de MCJc déclarés. Son incidence varie entre0,5 et 1 cas par million d’habitants par année.

La forme familiale : Décrite surtout dans les familles originaires del’Europe centrale, elle est observée dans 10 à 15% des cas signalés.Elle se transmet selon le mode autosomique dominant. Plus de vingtmutations du gène PrP sont associées à la forme familiale de la MCJc.Actuellement, nous avons la possibilité d’établir le génotype d’une per-sonne pour déterminer le risque qu’elle développe cette forme de lamaladie.

La forme iatrogène : Elle se rencontre dans moins de 1% des cassignalés. On l’attribue à la transmission directe de la maladie d’unepersonne atteinte à une personne non atteinte. La transmissioninterhumaine a été documentée dans les situations suivantes :

• les instruments chirurgicaux utilisés en neurochirurgie et en stéréotaxie ;

• les tissus transplantés (greffe de cornée, greffe de dure-mère) ;

• l’injection d’extraits de tissus hypophysaires (hormones decroissance et gonadotrophines humaines).

Des mesures préventives sont mises en place pour réduireles risques associés à ce type de transmission.

Actuellement, il n’existe aucune preuve que la MCJc puisse se transmettre à l’occasion de contacts sociaux, par voie sexuelle ou par transfusion.

11

ÉtiologieL’hypothèse la plus acceptée est que la maladie soit causéepar une forme anormale d’une protéine prion ou particuleprotéique infectieuse. Ce prion serait différent de celui que l’on rencontre à l’état normal au niveau du système nerveux central. Il ala particularité de modifier la conformation des protéines prions avoisi-nantes. Lorsqu’une personne est infectée, cette protéine anormale s’accumule dans le tissu cérébral et cause la destruction des neurones.

ÉpidémiologieLa MCJc affecte chaque année de 0,5 à 1 personne par million d’habi-tants dans le monde. Au Canada, le profil épidémiologique et le tauxd’incidence de la maladie demeurent stables et comparables à ce quel’on observe dans le reste du monde. De 1979 à 1996, on a dénom-bré entre 14 et 34 décès par année (figure 1).

Figure 1

Nombre de décès attribuables à la maladie de Creutzfeldt-Jakob au Canada

Source : Site Web de Santé Canada, à l’adresse suivante :www.hc-sc.gc.ca/hpb/lcdc

35

30

25

20

15

10

5

0 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96

40

8 10 6 8 14 5 6 11 13 12 11 17 8 16 12 15 10 16

6

12

99

7

11 11

128

1416

14

13

18

1716

15

15

FEMMESHOMMES

CAS

ANNÉE DU RAPPORT

n = 421

classique

13

L’âge où l’incidence de la MCJc est à son maximum se situeentre 60 et 69 ans. La période d’incubation est longue : ellevarie d’un an et demi à trente ans. Les cas se répartissentégalement entre les sexes. À ce jour, aucun décès attribuable à laMCJc n’a été signalé au Canada chez les personnes de moins de 30 ans.

Signes cliniques et diagnosticÀ l’heure actuelle, aucun test de dépistage n’existe pour détecter la ma-ladie dans la phase pré-symptomatique. Une démence évolutive rapide,des myoclonies et des troubles moteurs progressifs composent le tableauclinique habituel de la MCJc.

Tableau 1

Critères proposés pour la définition d’un cas probable de MCJ sporadique1

Une démence évolutive

et

au moins deux des quatre manifestations cliniques suivantes :• myoclonies• altérations visuelles ou cérébelleuses• dysfonctions pyramidales ou extrapyramidales• mutisme akinétique

et

un électroencéphalogramme (EEG) typique au coursd’une maladie, quelle que soit sa durée

et/ou

un test de recherche de la protéine 14-3-3 positif dans leliquide céphalorachidien et une durée inférieure à deux ans des symptômes cliniques précédant la mort

et

des investigations de routine ne devant pas évoquer unautre diagnostic.

classique

1. Santé Canada, Relevé des maladies transmissibles au Canada,vol. 25, n° 1, 1999, p. 2. 15

La confirmation du diagnostic se fait habituellement par unexamen histopathologique du tissu cérébral obtenu soit parbiopsie, soit par prélèvement post mortem, d’où l’impor-tance de solliciter l’autorisation de faire une autopsie de tous lescas présumés d’encéphalopathie mortelle. Lorsque l’autopsie n’est paspossible ou n’est pas autorisée, on peut tenter de faire un prélèvementcérébral post mortem. On déconseille toutefois de faire une biopsiecérébrale, sauf pour poser le diagnostic d’une autre maladie traitable.Récemment, des progrès ont été accomplis dans le domaine du diagnosticet certains tests pourraient être utilisés systématiquement pourdiagnostiquer la forme la plus courante de la MCJc, la MCJc sporadique :

• un nouveau test sur le liquide céphalorachidien, le test de recherchede la protéine 14-3-3, semble avoir une sensibilité et une spécificitéélevées pour le diagnostic de la MCJc sporadique ;

• la résonance magnétique nucléaire au niveau cérébral peut égale-ment servir à diagnostiquer la MCJc sporadique.

TraitementOn ne connaît aucun moyen prophylactique ni aucun traitement pourcette maladie, qui est toujours fatale. La période de survie aprèsl’apparition des symptômes est très courte : elle ne dépasse pas unan en moyenne et se situe le plus souvent entre deux et six mois(80% des victimes meurent en moins d’un an).

La MCJ classique est-elle transmissible par le sang?

Actuellement, on s’entend pour considérer que le risque detransmission de la maladie par le sang est négligeable.

Vu le peu d’études réalisées dans ce domaine, nous ne pouvons conclure de façon définitive à l’absencetotale de risque de transmission de la MCJc par le sang.

Jusqu’ici, aucun cas humain de MCJc n’a pu être relié à une transfusion de sang.

17

La var

iante

varianteAu Royaume-Uni, l’encéphalopathie spongiformebovine (ESB) ou maladie de la vache folle a été diagnos-tiquée pour la première fois en 1986. L’ESB est unemaladie fatale pour les bovins, qui est probablementaussi causée par une protéine prion anormale.Plusieurs théories sur la cause de l’épidémie d’ESB auRoyaume-Uni ont été proposées, dont celle de l’utili-sation de moulées faites à base de carcasses demoutons infectés par la tremblante du mouton (mala-die à prions des moutons). Depuis 1986, plus de178000 cas d’ESB ont été identifiés au Royaume-Uni.Le pic épidémique a eu lieu en 1992-1993, avec plusde 1 000 cas par semaine. Dans les troupeaux, desmesures de contrôle ont ensuite réduit l’incidence àmoins de 100 cas par semaine, soit une réduction deplus de 90%.

ÉtiologieEn mars 1996, on annonçait au Royaume-Uni l’ap-parition de 10 cas d’une variante clinicopathologiqueapparemment nouvelle de la MCJ, qui fut nommée« nouvelle » variante de la MCJ (MCJv). L’associationgéographique et temporelle avec l’épidémie d’ESBchez les bovins a fait évoquer la possibilité d’un liencausal entre cette épidémie et la variante de la ma-ladie de Creutzfeldt-Jakob chez les humains. Desétudes expérimentales chez l’animal et des similitudesdu profil de glycolysation des prions de l’ESB et de laMCJv soutiennent ce lien de causalité. Ce lien présuméentre la MCJv et l’ESB est de plus en plus accepté parla communauté scientifique. Il semble en effet que cesdeux maladies soient causées par le même agentinfectieux. On pense que la consommation de viandede bœuf contaminée pourrait être en cause, sanstoutefois en avoir la preuve absolue.

ÉpidémiologieOn ignore actuellement le mode de transmission dela MCJv chez l’homme, la taille de la populationexposée ou à risque et la durée de la période d’incu-bation. Il est donc impossible de prévoir le nombrefutur de cas de MCJv. De plus, si la maladie se trans-met par l’ingestion de bœuf contaminé par l’ESB, les

populations hors du territoire duRoyaume-Uni risquent égalementd’avoir été exposées à l’agent infec-tieux par suite de l’importation debovins vivants ou de produits dérivésdes bovins provenant de pays touchéspar une épidémie d’ESB. D’autres payseuropéens ont aussi rapporté des casd’ESB chez leurs bovins, notamment la Belgique, la France, l’Irlande, le Luxembourg, les Pays-Bas, lePortugal et la Suisse. On ne peutdonc pas rejeter le risque qu’il sedéclare ultérieurement un plusgrand nombre de cas.

À l’heure actuelle, l’éventualitéd’une épidémie importante de laMCJv dans les 10 ou 20 prochainesannées ne peut être écartée.

Au 31 octobre 1999, on dénom-brait au total 50 cas de MCJvdans le monde, soit 48 cas auRoyaume-Uni, 1 cas en Irlandeet 1 cas en France. En décem-bre 1999, un second cas con-firmé de MCJv a été déclaréen France. À ce jour, aucuncas de MCJv n’a été rapportéau Canada ou aux États-Unis.

La variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJv)

21

varianteSignes cliniques et diagnosticLa période d’incubation peut être longue, allant dequelques mois à plusieurs années. À l’heure actuelle,la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob ne peutêtre diagnostiquée avec certitude d’après les seulscritères cliniques. Compte tenu de ce que l’on sait descas confirmés par la neuropathologie, le diagnostic de la MCJv pourra être considéré comme possible chezun patient atteint de troubles neuropsychiatriquesévolutifs associant au moins 5 des 6 manifestationscliniques indiquées au tableau 2 et remplissant tousles critères du tableau 32.

Tableau 2

Manifestations cliniques utilisées pour la définition d’un cas présumé de MCJv

Symptômes psychiatriques précoces.Paresthésies ou dysesthésies persistantes précoces.Ataxie.Chorée, dystonie ou myoclonies.Démence.Mutisme akinétique.

2. Santé Canada, Relevé des maladies transmissibles au Canada,vol. 25, n° 1, 1999, p. 6–7.

Source : Organisation mondiale de la santé, Relevé épidémiologique hebdomadaire, vol. 73, n° 47, 1998.

Source : Organisation mondiale de la santé, Relevé épidémiologique hebdomadaire, vol. 73, n° 47, 1998.

Tableau 3

Critères utilisés pour la définition d’un cas présumé de MCJv

Pas d’antécédents de risque d’exposition iatrogène.Durée des symptômes cliniques > 6 mois.Âge au début de la maladie < 50 ans.Pas de mutation du gène PrP.L’EEG n’a pas de tracé périodique typique.Les investigations systématiques ne doivent pas faireévoquer un autre diagnostic.IRM: résonance magnétique cérébrale anormale avecdes signes précis.

23

Le diagnostic est extrêmement difficile à poser aumoment de l’apparition des symptômes. La MCJv semble atteindre surtout les adultes âgés de moins de50 ans. Au début, la MCJv entraîne surtout des mani-festations d’ordre psychiatrique plutôt que de ladémence. Ce sont l’anxiété, la dépression, l’isolementet des changements progressifs dans le comportement.Selon certains auteurs :

Presque tous les patients ont été envoyés chezun psychiatre au début des manifestationscliniques. Après quelques semaines ou quel-ques mois, les patients présentent un syn-drome cérébelleux conjugué à une ataxie de ladémarche et des membres. L’oubli et lestroubles de la mémoire font leur apparitionsouvent tard dans l’évolution clinique de lamaladie qui progresse vers l’apparition d’unedéficience grave de la cognition et d’unmutisme akinétique dans la majorité des cas 3.

Tout comme pour la MCJc, la confirmation du diagnosticde la MCJv requiert un examen neuropathologique postmortem.

TraitementIl n’existe aucun traitement niaucun moyen de mettre fin à laprogression de cette maladie.Aucun vaccin ni aucun moyen dedépistage ne sont disponibles. La maladie est toujours fatale. Sa durée varie de quelques moisà quelques années.

variante

La variante de la MCJ est-elle transmissible par le sang?

On ignore actuellement si cette maladie peut se transmettrepar le sang. De nombreuses études expérimentales sont encours et certaines données nous laissent croire que le risque

de transmission par le sang de la MCJv serait supérieur àcelui de la MCJc.

3. J. Hoey, A. Giulivi et A.M. Todkill, « New variant of Creutzfeldt-Jakob disease and blood supply : Is it time to face the music ? », Journal de l’Association médicale canadienne,vol. 159, n° 6, 1998, p. 669-670. 25

Politi

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’exclu

sion d

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sang

Surve

illance

politiqueLes raisons qui ont motivé la politiqued’exclusion• Selon les données actuelles, la MCJv et l’ESB

semblent toutes les deux causées par le même agentinfectieux.

• Il est vraisemblable que les cas de MCJv résultent del’ingestion de produits du bœuf contaminés parl’ESB, principalement au Royaume-Uni.

• Aucune donnée ne permet présentement de prédirel’ampleur de l’épidémie de la MCJv.

• Aucune donnée ne permet de se prononcer sur laprésence ou l’absence d’un risque de transmissionde la MCJv par transfusion sanguine.

• Par mesure de sécurité, le Royaume-Uni a cesséd’utiliser le plasma de ses donneurs dans la fabri-cation des produits dérivés.

• Le juge Horace Krever, président de la Commissiond’enquête sur l’approvisionnement en sang auCanada, recommande de prendre des mesurespréventives lorsqu’un agent potentiellement patho-gène peut être transmis par le sang, même s’iln’existe aucune preuve que des receveurs ont étéinfectés. Il va jusqu’à dire que si un incident néfastepeut se produire, il faut présumer qu’il se produira.S’il n’y a pas de mesure qui puisse empêcher com-plètement la transmission du pathogène en cause,on se doit quand même de prendre des mesures quine la préviendront peut-être que partiellement.

Décision réglementaire prise par leBureau des produits biologiques et radio-pharmaceutiques de Santé CanadaLe 17 août 1999, le Bureau des produits biologiqueset radiopharmaceutiques (BPBR) de Santé Canada aémis une directive semblable à celle qui a été émisepar la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis. Cette directive stipule que les personnes ayantséjourné au Royaume-Uni (Angleterre, Écosse, pays de Galles, Irlande du Nord, île de Man et îles anglo-normandes) durant une période cumulative de six moisou plus entre janvier 1980 et décembre 1996 devrontêtre exclues du don de sang (1996 étant l’année où leRoyaume-Uni a implanté un ensemble de mesures afinde contrôler l’exposition de la population à l’ESB). Ladirective adoptée a pour but de réduire le risquethéorique de transmission de la maladie sans toute-fois compromettre l’approvisionnement en produitssanguins. Santé Canada a pris cette décision en guisede précaution raisonnable, étant donné la nature desrisques présents.

Directives des fournisseurs de sang et deproduits sanguins• Héma-Québec a mesuré l’effet de cette mesure

d’exclusion sur l’approvisionnement en sang aumoyen d’un sondage effectué en janvier 1999auprès de ses donneurs. En excluant les donneursde sang ayant séjourné cumulativement un mois ouplus au Royaume-Uni depuis 1980, Héma-Québecévalue exclure environ 3% des donneurs se présen-tant pour un don. Héma-Québec juge que cettepratique ne compromettra pas les réserves de sangpour la population québécoise. La décision dedépasser la norme exigée par Santé Canada respectel’esprit de la recommandation du rapport de la com-mission Krever puisqu’elle ne met pas en périll’approvisionnement en produits sanguins. Depuisseptembre 1999, Héma-Québec applique ce nou-veau critère d’exclusion des donneurs.

La politique d’exclusion des donneurs de sang ayant séjourné au Royaume-Uni

politiq

ue29

• La Société canadienne du sang (SCS) a réalisé lamême démarche afin de mesurer l’effet de cettemesure d’exclusion. Elle doit utiliser le critère d’unséjour cumulatif de six mois ou plus au Royaume-Uni pour garantir un taux d’approvisionnementéquivalent, soit une perte d’environ 3 % de sesdonneurs. Pour la SCS, la période couverte par ce critère d’exclusion est également de 1980 àaujourd’hui.

Résumé des directives concernant les donneurs ayant séjourné au Royaume-Uni

Tableau 4➞

3%

➞

3%

ORGANISMES RÉGLEMENTAIRES

FDA (États-Unis)

BPBR (Santé Canada)

FOURNISSEURS

Société canadienne du sang

Héma-Québec

Durée du séjour au Royaume-Uni

6 mois cumulatifs

6 mois cumulatifs

6 mois cumulatifs

1 mois cumulatif

Période de séjour

1980-1996

1980-1996

de 1980 à aujourd’hui

de 1980 à aujourd’hui

Effet estimé sur l’approvisionnement

31

1 888 489-2999

surveillanceAu Québec, la maladie de Creutzfeldt-Jakob ne fait pasencore partie de la liste des maladies à déclarationobligatoire (MADO). Néanmoins, la Direction généralede la santé publique du ministère de la Santé et desServices sociaux, le Comité d’hémovigilance duQuébec et Héma-Québec suivent de très près lesrecherches sur cette maladie.

Santé Canada a mis sur pied le Système de surveil-lance de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (SS-MCJ) afinde mieux décrire l’épidémiologie de cette maladie etde déterminer si une personne qui a reçu du sang ouqui a subi une transplantation de tissus ou d’organesrisque de développer la MCJ. L’organisme est de plusassocié à un projet international visant à étudier lavariante de la MCJ et à assurer la surveillance de cettemaladie. Santé Canada sera ainsi en mesure d’iden-tifier tout cas qui pourrait survenir au Canada. Aucours des années à venir, le SS-MCJ continuerad’utiliser des méthodes de surveillance active pourrechercher tous les cas de MCJ au Canada et pour faireenquête à leur sujet.

Plusieurs médecins spécialistes (neurologues, neuro-chirurgiens, neuropathologistes, gériatres et infectio-logues) ont été invités à déclarer tout cas suspect ouconfirmé de MCJ au SS-MCJ. Toutefois, tout médecintraitant qui souhaite déclarer un cas de MCJ ou obtenirplus d’information à ce sujet peut communiquer avecle SS-MCJ en composant le numéro

1888489-2999

De plus, Santé Canada collabore avec des expertsnationaux et internationaux à de nombreuses recher-ches fondamentales sur la MCJ. L’organisme prend desmesures pour lutter contre les maladies à prions,notamment en élaborant des politiques pour traiter laquestion de la MCJv et du sang et celle de l’utilisationsécuritaire des produits d’origine animale.

SAVOIR

survei

llance

33

La surveillance de la maladie de Creutzfeldt-Jakob

POUR EN SAVOIR DAVANTAGE :Quelques sites Web :Ministère de la Santé et des Services sociauxwww.msss.gouv.qc.ca/systeme-du-sang

Comité d’hémovigilance du Québecwww.msss.gouv.qc.ca/hemovigilance

Héma-Québecwww.hema-quebec.qc.ca

Santé Canadawww.hc-sc.gc.ca

Société canadienne du sangwww.servicessanguins.ca

Société canadienne de l’hémophiliewww.hemophilia.ca

American Association of Blood Bankswww.aabb.org

U.S. Food and Drug Administrationwww.fda.gov

Agence française du sangwww.afs.fr

Le présent document sera mis à jour dansle site Web du ministère de la Santé et desServices sociaux, à l’adresse suivante :www.msss.gouv.qc.ca/systeme-du-sang

Pour obtenir d’autres exemplaires de ce document,faites parvenir votre commande

soit par télécopieur, au numéro :(418) 644-4574

soit par courriel à l’adresse suivante :communications@msss.gouv.qc.ca

soit par la poste :Ministère de la Santé et des Services sociauxDirection des communications1075, chemin Sainte-Foy, 16e étageQuébec (Québec)G1S 2M1

Dépôt légalBibliothèque nationale du Québec, 2000Bibliothèque nationale du Canada, 2000ISBN 2-550-35792-2

© Gouvernement du QuébecToute reproduction totale ou partielle de ce documentest autorisée, à condition que la source soit mentionnée.

Secrétariat dusystème du sang

99-2

66-1

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