LAM du sujet âgé: place de l’AZACITIDINE - oncomip.org · LAMSA, des progrès…qui ne bénéficient pas à tous Registre Suédois des LAM: Taux de survie relatif à 5 ans selon

LAM du sujet âgé: place de l’AZACITIDINE

Pierre BoriesRéunion régionale ONCOMIP

Toulouse 18/06/15

LAMSA, des progrès… qui ne bénéficient pas à tous

Registre Suédois des LAM: Taux de survie relatif à 5 ans selon la classe d’âge et la période étudiée

61-70 ans

71-80ans

+81ans

2 Åsa Derolf EHA 2015

41-60 ans

1997-2005 2006-20111989-19961981-19881973-1980

19-40 ans

Problématique: place(s) de l’AZA dans les LAMSA?

• Première ligne - Monothérapie:Chez quels patients? Quels critères?Age, cytogénétique, blastes médullaires, GB, LDH, comorbidités, LAM-MRC…

• Indications alternatives:• Maintenance, rattrapage post-chimiothérapie ou post-allogreffe

• Combinaison de drogues (phases précoces)

3

Problématique du choix thérapeutique dans les LAMSA

« Celui qui a le choix a aussi le tourment »Proverbe Allemand

33%33%33%

4

• Chimiothérapie intensive

– Survie médiane 12-15 mois; 20% à 4 ans

– Sélection des patients (PS, âge > 75 ans, GB, cytogénétique, infection, comorbidités)

• Score MDACC (Kantarjian H, Cancer 2006, Blood 2010)

• Score ALFA (Malfuson, Haematologica, 2008)

– Des progrès récents (Burnett, JCO 2010, Derolf EHA 2015)

• Ara-C faible dose

– Réponse: 15-20%, survie médiane 6 mois, 25% à un an, < 10% à 2 ans (Tilly H, JCO, 1990; Burnett, Cancer 2007)

• Traitement de support

Traitements conventionnels: CTx intensive, LD Ara-C, support

Premiers résultats de l’AZA dans les LAMSA

• Pts >65ans• BM blast 20-30%• WBC<15G/L• Intermediate or adverse cytogenetics• AZA vs Best option of treatment

(IC, LDAC or BSC)

Registre AutrichienATU Italienne ATU Française

Pleyer et al, Ann Hematol 2014Maurillo et al, Cancer 2011 Thépot et al, AJH 2014

Etude AZA-001 (Fenaux et al, JCO 2010)

6

Cohorte ONCOMIP de LAMSA 2007-2010

Jan 2007-Dec 2010

385 non M3 newly diagnosed AML patients (≥60yrs)

Intensive

chemotherapy

n=115 (34.4%)

Early death n=20

Multidisciplinary

meeting

Missing data n=31

Considered for ICT?

Yes No

Considered for AZA?

Azacytidine

n=95 (28.4%)

Best supportive care

n=124 (35.9%)

Yes No

Bories et al, Am Journal of Hemato, 20147

2ème consult. MI CHU

n= 12 (12,6)

PEC initiale CHR/Cliniquen= 52 (54,7%)

PEC initiale Hématologie CHU

n= 15 (15,8%)

Azacitidine dans le réseau ONCOMIP

RCP Régionale Hématologie

n= 95

2ème consult.Hémato CHU n= 28 (29,4%)

PEC initialeMédecine interne CHU

n= 28 (29,4%)

Pas de 2ème consult.n= 12 (12,6%)

Traitement en Hématologie CHU

n= 16 (17%)

Traitement en CHR/Cliniquen= 51 (54%)

Traitement enMédecine Interne CHU

n= 28 (29%)

8

Caractéristiques des 3 groupes

CTx intensive(n=115)

AZA (n=95)

Support (n=124)

Age médian ans (int) 68 (60-83) 76 (60-89) 80 (60-95)

ECOG ≥2 n (% ) 19 (21) 25 (22)

NAATCD SMD n (%) 8 (7) 28 (30)

Tx de GBMedian≥10 G/L

G/Ln

(int)(%)

9,559

(0,3-433)(51,3)

2,214

(0,76-62)(15)

5,340

(0,3-215)

Cytogenetique Fav. (%) 3,8 0 1

Cytogenetique Int. (%) 79 52 55

Cytogenetique Déf. (%) 17 48 44

9

Réponse

CTx intensiveN=115

AZAN=95

P value

CR CRiCR+CRi

n (%)n (%)n (%)

66 (57.4)12 (10.4)78 (67.8)

14 (14.7)4 (4.2)

18 (19.0)

<0.00010.118

<0.0001

PRCR+Cri+PR

n (%)n (%)

-6 (6.3)

24 (25.3)-

Amélioration hématoSur 1+2+3 lignées CR+Cri+PR+HI

n (%)n (%)

- 24 (25.3)48 (50.5)

-

Alive in failure/stable n (%) 11 (9.6) 12 (12.6) 0.512

Nombre médian de cycles avant première réponse= 3 (1-9)

Nombre médian de cycles avant meilleure réponse= 4 (1-13)

10

Facteurs pronostiques pour la réponse à l’AZA (CR/CRi/PR)

Analyse univariée Analyse multivariée

Taux de réponse(%) p OR [IC95%] p

Age<80Age≥80

21/673/28

(31.3)(10.7)

0.0348NS

De Novo AMLSecondary AML

9/4815/47

(18.7)(31.9)

0.139NS

WBC≤10 G/L WBC>10 G/L

19/815/14

(23.5)(35.7)

0.092NS

Lymphocyte≥1G/LLymphocyte<1G/L

14/429/46

(33.3)(19.6)

0.142NS

LDH level≤NLDH level>N

10/3111/55

(32.3)(20)

0.200NS

Intermediate cytogeneticsAdverse cytogenetics

17/467/43

(37)(16.3)

0.028 41

[1.33 ; 12.5] 0.013

Use of G-CSFNo G-CSF

11/287/43

(39.3)(19.4)

0.041 3.551

[1.21 ; 10.45] 0.021

BM blast<30%BM blast≥30%

11/3713/57

(29.7)(22.8)

0.451 NS

Survie globale selon le bras de traitement

Ctx intensiveN=115

AZAN=95

Soins de supportN=124

SG médiane 18.9m (IQR, 5-45.9)

SG médiane 11.3m (IQR, 5.2-28.5)

SG médiane1.8m (IQR, 0.7-4.1)

12

Facteurs pronostiques pour la survie globale despatients traités par AZA

Analyse univariée Analyse multivariée

Survie médiane(m) ou HR p HR [IC95%] p

Age (Variable continue) 1,048 0,016 1.054 [1.01 ; 1.09] 0.010

ECOG 0-1ECOG 2-4

15,17,4

0.024NS

Pas d’infection au diagnosticInfection au diagnostic

15,18,0

0.003NS

GB≤20 G/L GB>20 G/L

13,66,7

0.101NS

Plaquettes≥50G/LPlaquettes<50G/L

18,58,0

0,001NS

Blastes médullaires<30%Blastes médullaires≥30%

18,99,06

0.179NS

Lymphocyte≥0.5G/LLymphocyte<0.5G/L

13,62,8 0.010 2,5 [1,19 ; 5,26] 0,001

Taux de LDH (Variable continue ) 1,001 0.0003 1,0007 [1,0002 ; 1,0012] 0,005

Cytogénétique intermédiaireCytogénétique défavorable

19,76,7 0.000 2,55 [1,44 ; 4,49] 0.013

Comparaison AZA vs Support sur populations appariées

14

• Appariement par « propensity score » basé sur:Age, taux de Globules Blancs

• Les analyses temps-dépendantes (modèle de Royston et Parmar) montrent que les patients traités par AZA ont un avantage en survie globale par rapport à ceux traités par soins de support dès le J1 du traitement

N=132

Comparaison AZA vs CTx intensive sur population appariées

• Appariement par « propensity score » basé sur:Age, ECOG, GB, CG, antécédent de cancer

• Les analyses temps-dépendantes (modèle de Royston et Parmar) montrent que les patients traités par Chimiothérapie intensive ont un avantage en survie globale par rapport à ceux traités par AZA, à partir de 6 mois

15

N=52

Messages issus de la cohorte LAMSA ONCOMIP

• Description de nouveaux facteurs pronostiques: taux de LDH et taux de lymphocytes au diagnostique pour la survie et utilisation de G-CSF pour la réponse des patients LAM traités par AZA

• Les comparaisons sur populations appariées AZA vs support et AZA vs CTx avec analyses temps dépendantes (Royston Parmar) montrent:

• Un avantage précoce (dès le diagnostic) en survie globale pour les patients traités par AZA vs Support

• Un avantage plus tardif (au delà de 6 mois) pour les patients traités par chimiothérapie intensive vs ceux traités par AZA

Bories et al, Am Journal of Hemato, 201416

Design de l’étude de phase III AZA-AML-001

AZA (n=240)75 mg/m2/j en SC 7j/28

Randomisation

Inclusion (N=480)-Patients âgés (≥65 ans) -LAM nouvellementdagnostiquée-De novo ou post-MDS-Blastes médullaire>30%-GB<15G/L-CG int ou défavorable

Pré-sélection par l’investigateur du Traitement Conventionnelparmi:

- Chimio Intensive (3+7)- AraC faible dose- Soins de support exclusif

TC (n=240)-Chimio Intensive (AraC 7 j + anthracycline IV x 3j): induction.

-AraC faible dose (20 mg SC BID x 10 j/28)

-Soins de support exclusifs (BSC)

Dombret et al, Blood 201517

181. Vardiman et al, Blood 2009;114:937-51.

Critères de l’étude

Principal= Survie globale (SG)

• Stratifiée (score ECOG, risque cytogénétique)

• Autres analyses de la SG prévues par le protocole :

- Analyse de la SG en censurant les patients qui avaient reçu un traitement

ultérieur après celui de l’étude

Secondaires:

• Survie à un an, survie sans événement (SSE), survie sans rechute (SSR) et SG

dans des sous-groupes prédéfinis

• Réponses hématologiques (RC, RCi, RP, maladie stable)

• Tolérance

• Qualité de vie


19

Résultats

Préselection par l’investigateur

AraCn=312 (64%)

CTx intensiven=87 (18%)

Support n=89 (18%)

488 patients inclus

AZAn=44

Randomisation

SSOn=45

AZAn=154

AraCn=158

AZAn=43

CIn=44


Caractéristiques des patients

AZA(n=241)

TC(n=247)

Age (ans) médian(min, max)Age ≥75, n (%)

75.0 (64, 91)138 (57.3)

75.0 (65, 89)127 (51.4)

Classification OMS, n (%)LAM non spécifiées (NOS)Avec caractéristiques myélodysplasiquesAutres (incl. t-AML)

153 (63.5)75 (31.1)13 (5.4)

143 (57.9)83 (33.6)21 (8.5)

ATCD de SMD, n (%) 49 (20.3) 38 (15.4)

% de blastes médullaires (BM) médiane (min, max)>50% de BM, n (%)

70.0 (2, 100)173 (71.8)

74.0 (4, 100)193 (78.1)

ECOG 0-1, n (%)ECOG 2

186 (77.2)55 (22.8)

189 (76.5)58 (23.5)

Risque cytogénétique,†‡ n (%)IntermédiaireDéfavorable

155 (64.3)85 (35.3)

160 (64.8)85 (34.4)

Leucocytes (x109/L), médiane (intervalle) 3.1 (0, 33) 2.3 (0, 90)


21

Toxicité (TEAE: Treatment emergent adverse event)

AZA(n=236)

n(%)

LDAC(n=153)

n(%)

CI(n=42) n(%)

Neutropénie 47 (19.9) 35 (22.9) 13 (31.0)

Neutropénie fébrile 35 (14.8) 31 (20.3) 13 (31.0)

Thrombopénie 41 (17.4) 34 (22.2) 9 (21.4)

Anemia 18 (7.6) 21 (13.7) 6 (14.3)

Nausées 64 (27.1) 34 (22.2) 18 (42.9)

Vomissements 34 (14.4) 16 (10.5) 3 (7.1)

Constipation 31 (13.1) 10 (6.5) 5 (11.9)

Diarrhée 29 (12.3) 8 (5.2) 9 (21.4)

Réaction au point d’injection 30 (12.7) 0 0


Réponse au traitement


Hematologic Response Azacitidine(n=241)

TC (N=247)

Pvalue

RC + RCi, n (%) 67 (27.8) 62 (25.1) .5384

RC, n (%) RCi, n (%)

47 (19.5)20 (8.3)

54 (21.9) 8 (3.2)

.5766

.0191

RCc-20, n (%) 5 (2.1) 14 (5.7) .0589

RP, n (%) 3 (1.2) 3 (1.2) 1.0

Maladie stable, n (%) 71 (29.5) 59 (23.9) .1833

Progression, n (%) 20 (8.3) 20 (8.1) 1.0

Décès précoce, n (%) 18 (7.5) 29 (12) --

AML non confirmée (relecture centrale)

18 (7.5) 12 (5) --

Non évaluable n (%) 44 (18.3) 62 (25.1) --

Azacitidine vs TCAZA vs

CTxintensive

23

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

Pro

bab

ilité

de

surv

ie

Temps depuis la randomisation (mois)Nombre à risque:Azacitidine 241 174 133 109 73 44 22 5 3 2 0TC 247 150 108 80 53 40 25 10 3 1 0

AZA

TC

*Stratifiée selon le score ECOG et le risque cytogénétiqueLe suivi médian pour la SG était de 24 mois; 193 décès (80,1%) étaient survenus dans le bras AZA et 201 (81,4%) dans le bras TC

SG médiane [IC à 95% ]: AZA = 10.4 mois [8.0, 12.7] vs. TC = 6.5 mois [5.0, 8.6]

SG à 1 an: 46.5% vs 34.2% (Δ 12.3%; IC à 95%: 3.5%, 21.0%)

Analyse non stratifiée: HR=0.84 [IC à 95%: 0.69, 1.02]; p=0.0829

Analyse stratifiée* : HR=0.85 [IC à 95%: 0.69, 1.03]; p=0.1009

6.5 mois

10.4 mois

34.2%

46.5%

Survie globale (ITT)


24

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Pro

bab

ilité

de

surv

ie

Temps depuis la randomisation (mois)Nombre à risque:Azacitidine 241 167 117 88 56 31 15 2 0CCR 247 128 81 54 39 24 14 6 2 0

AZA

TC

○ = Censuré*67 patients AZA et 75 patients TC ayant reçu un traitement ultérieur étaient censurés lors de l’analyse de sensibilité†Stratifié selon le score ECOG et le risque cytogénétique

HR non stratifié=0.75 [IC à 95% 0.59, 0.95];log-rank p=0.0147HR stratifié † HR=0.76[IC à 95%: 0.60, 0.96];log-rank p=0.0190

SG médiane [95% CI]: AZA = 12.1 mois [9.2, 14.2] vs. TC = 6.9 mois [5.1, 9.6]

12.1 mois

6.9 mois

Analyse de la SG en censurant pour les traitementsultérieurs * (prévue par le protocole )


25

SG selon le bras comparateur pré-sélectionné

AZA vs Support:

AZA vs ARAC:

AZA vs CI:

• Seuls les patients traités par AZA randomisés contre les soins de support ont un avantage en SG

• Le devenir des patients traités par AZA après randomisation contre Arac faible dose ou CI n’est pas différent du bras comprateur


Sous-groupes à l’inclusion

HR (IC à 95%) P-value

Age < 75 ans 0.73 (0.54, 0.99) 0.042

Age ≥ 75 ans 0.91 (0.69, 1.18) 0.464

Hommes 0.99 (0.77, 1.27) 0.916

Femmes 0.69 (0.50, 0.95) 0.021

Caucasiens 0.79 (0.63, 0.99) 0.042

Asiatiques 0.73 (0.42, 1.26) 0.255

Amérique du Nord/ Australie

0.94 (0.60, 1.50) 0.811

Europe de l’ouest/ Israel

0.90 (0.68, 1.19) 0.447

Europe de l’est 0.66 (0.42, 1.03) 0.66

Asie 0.72 (0.41, 1.26) 0.242

Global 0.84 (0.69, 1.02) 0.082

26

0,1 1 10

HR (95% CI)

En faveur des TCEn faveur d’AZA

Sous-groupes définis selon l’âge, le sexe, la race et la région géographique

Analyse de la SG en sous groupes


Sous-groupes à l’inclusion HR (95% CI) P-value

ECOG 0-1 0.83 (0.66, 1.05) 0,101

ECOG 2 0.90 (0.60, 1.34) 0.606

Cytogénétique intermédiaire 0.90 (0.70, 1.16) 0.411

Cytogénétique défavorable 0.68 (0.50, 0.94) 0.018

LAM avec anomalies cytogénétiquesrecurrentes

0.68 (0.22, 2.12) 0.509

LAM avec caractéristiques de myélodysplasie

0.69 (0.48, 0.98) 0.035

LAM secondaire à une CT 0.65 (0.23, 1.83) 0.415

LAM sans spécifications 0.98 (0.76, 1.27) 0.887

Leucocytes ≤ 5 x 109/L 0.88 (0.69, 1.11) 0.282

Leucocytes > 5 x 109/L 0.74 (0.51, 1.08) 0.115

Blastes médullaires ≤ 50% 0.88 (0.58, 1.33) 0.540

Blastes médullaires > 50% 0.84 (0.67, 1.06) 0.134

ATCD de SMD 0.71 (0.44, 1.14) 0.157

Pas d’ATCD de SMD 0.88 (0.71, 1.09) 0.238

Global 0.84 (0.69, 1.02) 0.082

27

En faveur des TCEn faveur d’ AZA

Sous-groupes définis selon le score ECOG, le risque cytogénétique, la cytologie des LAM, le taux des leucocytes , le % de blastes médullaires et les ATCD de SMD

0,1 1 10

HR (IC à 95% )

Analyse de la SG en sous groupes

28

Qualité de vie

Evolution EORTC QLQ-30

• Amélioration globale des 4 items de qualité de vie (Fatigue, dyspnée, fonctionnement physique, état de santé global) durant la phase de traitement dans les 2 bras

• Les seuls marqueurs atteignant le seuil de significativité sont la fatigue (C7 et C9) et l’état de santé global (C9) dans le bras TC.

• Aucune différence significative entre l’AZA et l’Arac faible dose


29

Conclusions sur l’essai AZA-AML-001

• Critère principal (SG médiane AZA vs TC) non atteint: AZA = 10.4 mois [8.0, 12.7] vs. TC

= 6.5 mois [5.0, 8.6], HR=0.84 [IC à 95%: 0.69, 1.02]; p=0.0829

• Analyse avec censure des patients recevant un traitement ultérieur pour la LAM (prévue

par l’essai) permet d’atteindre le seuil de significativité: AZA = 12.1 mois [9.2, 14.2] vs.

TC = 6.9 mois [5.1, 9.6] HR =0.75 [IC à 95% 0.59, 0.95];log-rank p=0.0147

• Les analyses en sous groupe montrent que les sujets qui bénéficient le plus de l’AZA vs

TC ont pour caractéristiques: Age<75ans, Sexe féminin, Origine caucasienne,

Cytogénétique défavorable et LAM-MRC

• Comparaisons AZA vs Arac et AZA vs CI: pas de différence significative en terme de

réponse, toxicité et survie globale


30

Stratégies de post-rémission après AZA frontline: poursuite

• Poursuite jusqu’à progression (PFS médiane en cas d’arrêt en RC=4 mois donc proscrire l’arrêt du ttt chez les répondeurs)

AMM 2009

Cabrero et al Leuk res 2015; 39:520-524

Survie sans progression après arrêt AZA en RC Survie globale après arrêt AZA en RC

N=16 N=16

31

Stratégies de post-rémission après AZA frontline: intensification

Allogreffe (ASCT) :

• Faisable mais très peu de données publiées avec l’AZA avant ASCT dans les LAMSA

Lübbert et al, JCO 2013

32

Stratégies de post-rémission après AZA frontline: intensification

Allogreffe (ASCT) :

• Série de la SFGM-TC (Damaj et al, JCO 2012)• 163 MDS+LAM traitées par AZA seule (29,4%), chimio seule (60,1%),

AZA +chimio (10,5%) avant ASCT• Sur les 48 pts traités par AZA seule, 50% d’AREB2 et LAM

Damaj et al, JCO 2012

• SG à 3ans dans le groupe AZA seule 57%

• En multivariée pour la SG à 3 ans:• AZA seule vs ICT seule: pas de différence• AZA seule > AZA+ICT (biais de sélection)

• Cytogénétique défavorable: FP le plus puissant pour l’EFS, l’OS et la rechute

33

Indications alternatives (expérimentales) de l’AZA dans les LAMSA

• Maintenance

• Rattrapage

• Combinaison de drogues

34

Azacitidine en maintenance (monothérapie)

A.K. Burnett – EHA 2015

NCRI AML-16

n=1880LAM ≥60ansCG int ou défavorableEligible pour une CI

n=573 n=530

• Chez les 530 pts randomisés pour la maintenance par AZA: pas de différence de SG à 5ans entre maintenance (24%) et pas de maintenance (20%) (HR 0,93(0,76-1,14), p=0,5)

• Seul groupe à bénéficier de la maintenance= 73 patients en RC1 avec MRD en FACS non détectable (SG à 5ans 40% vs 13%, p=0,003)

35

Azacitidine en maintenance (monothérapie)

Essai QUAZAR AML-001 (Sponsor Celgene; en cours – non actif en France)

• Prévoit l’inclusion de 460 pts

• LAM (DN ou secondaire)≥55ans

• En RC ou Rci

• Après une induction +/- une consolidation

• Randomisation en double aveugle: maintenance AZA orale vs Placebo

• Aza orale 300mg 14 jours/28

• Durée de la maintenance? Définie (12C?) ou jusqu’à progression?

36

Rattrapage après chimiothérapie intensive

• LAMSA en rechute (n=67) ou réfractaire (n=63) après chimiothérapie intensive (3+7)

• Age médian 67ans• LAM secondaire 39%• Caryotype défavorable 28%• Réponse (RC+RCi)=17%• Amélioration hématologique=36%

Itzykson Leukemia Research 2015; 39: 124-130

SG médiane=8,4 mois

37

Rattrapage par AZA après Allogreffe

• Rattrapage pour rechute hématologique post ASCT

Série rétrospective CHU Nantes

• N=31 dont 61%LAM• AZA 75mg/j 7j/28• Nombre médian de cycle=3 (1-12)• +/-DLI pour 12pts (38%)• Toxicité gr3/4=38% (fièvre sepsis++)• 4RC (14%) et 7 stabilisations(22%)• Survie médiane 5,1mois• Pour les auteurs stratégie trop

toxique et peu efficace, privilégier une approche pré-emptive (phase II en cours ouverte à l’ IUCT)

Tessoulin et al, BMT 2014

Phase II Allemande EBMT AZARELA

• N=30 dont 93%LAM• AZA 100mg/j 5j/28• Nombre médian de cycle=3 (1-8)• +/-DLI à J6 pour 22pts (77%)• Toxicité gr3/4>65% (Hémato++)• 7RC (23%), 2RP (7%) et 5 maladies

stables(17%)• Survie médiane = 3,9mois • 5/7 pts en RC restent en RC>2ans• Ccl des auteurs: approche efficace et

peu toxique

Schroeder et al, Leukemia 2014

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Rattrapage par AZA après Allogreffe

• Traitement pré-emptif: selon la maladie résiduelle (chimérisme donneur CD34+)

• Etude de phase II RELAZA, monocentrique

• 20 patients (LAM n=17, 85%), âge médian 58ans (20-74)

• Tous en RC/MRD- à J100 de la greffe

• CD34+ DC<80 (i.e MRD+) AZA 75mg/m²/j J1-J7 – 4 cycles

• 80% de réponse dont 50% de MRD- et 30% de stabilisation de la MRD sans rechute hématologique

Platzbecker et al, Leukemia 2012

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Phases précoces: AZA + LENALIDOMIDE

Phase Diag. Indic° Nbpts

Age médian

Dose AZA mg/m²

Dose LEN mg/m²

Toxicité ORR

Pollyea et al I LAM FL 18 72 75 7j/28

0-5021j/28

NeutropénieRashTb digestifs

56%

Ramsingh et al I LAM FL+RR

19 72 25-75 7j/28

50 Thrombopénie (76%)Asthénie

36%

Dinardo et al I/II MDSLAM

FL+RR

88 67 75 7j/28

10-75 5à10j/28

Neutropénie(schéma 75mg/j 10j)

35%

Pollyea et al, Leukemia 2012Ramsigh et al, Leukemia 2013Dinardo et al, abstract ASH2014

FL: FrontlineRR: Rechute ou réfractaire

• Toxicité de l’association AZA/LEN acceptable• Tox hématologique, digestive et cutanée• Phase II (GOELAMS) en maintenance après chimiothérapie

intensive (alternance de cycles AZA6C/LEN6 12 cycles au total), résultats en attente

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Combinaison de drogues: AZA + HDACi

2° molécule Phase Diag Indic° Nbpts

Age médian

Toxicité ORR mOS mois

Raffoux et al Valproatede sodium

II LAM MDS

FL+RR

65 72 Somnolence (VPA)

26% 12,4

Prebet et al Entinostat II LAM MDS

FL +RR

149 72 Thrombopénie 46% 18

Tan et al Panobinostat Ib/II LAM FL 29 69 Asthénie Nausées

31% 8

Raffoux et al, Oncotarget 2010Prebet et al. JCO 2014Tan et al, Blood Cancer Journal 2014

• Tolérances acceptables• Pas d’avantage clinique à l’assoc AZA+ENTINOSTAT, avec de surcroit un antagonisme

pharmacodynamique• Réponse et survie modestes avec l’assoc AZA+PANOBINOSTAT• Acétylation des histones H3/H4 biomarqueur de réponse au Panabinostat?

( meilleure sélection des patients candidats pour cette association)

FL: FrontlineRR: Rechute ou réfractaire

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Combinaison de drogues: AZA + FLT3i

2° molécule Phase Diag Indic° Nbpts

Age médian

Toxicité ORR mOS mois

Ravandi et al Sorafenib I/II LAM FL +RR

43 64 AsthénieDiarrhées

46% 6,2

Strati et al PKC412 I/II LAM FL 54 69 InfectionCardiaque (FEVG)

26% 5

Ravandi et al, Blood 2013Strati et al AJH 2014

Associations faisables, tolérance acceptablePas de phase III prévue

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Essais thérapeutiques à venir pour les patients du réseau

• Combinaison avec ABT 199: inhibiteur de Bcl-2• Phase Ib• LAM≥65ans, non traitée, inéligible pour une chimiothérapie

intensive, GB<25G/L (HU autorisé)• Escalade de dose de l’ABT-199: 4 cohortes• Administration orale de J2 à J28 de chaque cycle en association avec

l’AZA selon le schéma classique (75mg/m2 – 7jours)

• Combinaison avec OTX-015: inhibiteur de BET/Bromodomaine (BRD)• Phase Ib/II• LAM>18ans, non traitée, non éligible pour une chimiothérapie

intensive• Administration orale

Thérapeute

LAM

Patient

?

DECIDER C’EST TRANCHER

Duel Study: Dealing with Uncertainty in Elderly Leukemia patients

Thérapeute

LAM

Patient

Caryotype

Prior SMD

Prolifération? Génotype

NGS

Co-morbidités

Age

ECOG

Fragilités

Caractéristiques socioprofessionnelles

Aversion à l’ambiguïté

Mode de prise de décision

Aversion au risque Souhaits

Enquête

nationale



ThérapeuteLoterie d’Allais

Vignettes cliniques de LAMSA avec choix entre traitement intensif, semi-intensif et palliatif

Aversion au risque Aversion l’ambiguité

Autoévaluation de la disposition à prendre des risques

Axiome d’espérance d’utilité

Take Home message

• L’AZA a une place dans les LAMSA (plus importante que son AMM actuelle)

• En première ligne elle constitue une alternative à la chimiothérapie intensive

pour un sous groupe de patients (Caryotype défavorable, LAM-MRC)

• Les éléments du choix thérapeutique (AZA vs CTI) manquent de précision à

l’échelle individuelle, nécessité de développer des biomarqueurs

(séquençage d’exomes répondeurs vs non répondeurs)

• Chez les patients les plus fragiles l’AZA doit s’envisager dans tous les cas

• Résultats prometteurs en maintenance et en traitement de rattrapage (effet

immunomodulateur post-ASCT)

Remerciements

• A tous les acteurs du réseau ONCOMIP pour leur implication

Pr Christian RecherDr Sarah BertoliDr Emilie BérardDr Françoise HuguetAudrey Sarry

• Au laboratoire Celgene pour son support logistique

Documents

LAM du sujet âgé: place de l’AZACITIDINE - oncomip.org · LAMSA, des progrès…qui ne bénéficient pas à tous Registre Suédois des LAM: Taux de survie relatif à 5 ans selon