Le traitement hormonal substitutif sous forme transdermique pour les femmes présentant des symptômes de la postménopause : une analyse économique de l’utilisation de courte durée

Rapport technologiquenuméro 61 janvier 2006

Citer le présent document comme suit : Brown A, Coyle D, Chen S, Cumming D, Mensinkai S. Le traitement hormonal substitutif sous forme transdermique pour les femmes présentant des symptômes de la postménopause : une analyse économique de l’utilisation de courte durée [rapport technologique no 61]. Ottawa : Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé; 2006. Ce rapport ainsi que la version anglaise de ce rapport intitulée Transdermal Hormone Replacement Therapy Patches for Women with Postmenopausal Symptoms: Economic Analysis of Short-Term Use sont affichés sur le site Web de l’OCCETS. La production de ce rapport a été rendue possible par l’apport financier de Santé Canada et des gouvernements d’Alberta, de la Colombie-Britannique, du Manitoba, du Nouveau Brunswick, de la Terre-Neuve-et-Labrador, des Territoires du Nord-Ouest, de la Nouvelle-Écosse, du Nunavut, de l’Ontario, de la Saskatchewan et du Yukon. L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé assume l’entière responsabilité de la forme finale et du contenu de ce rapport. Les opinions exprimées dans ce rapport ne représentent pas forcément celles du Santé Canada ou de gouvernements provinciaux ou territoriaux. La reproduction de ce document à des fins non commerciales est autorisée à condition que l’OCCETS soit dûment mentionné. L’OCCETS est financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux canadiens. Dépôt légal - 2006 Bibliothèque nationale du Canada ISBN : 1-897257-21-X (version imprimée) ISBN : 1-897257-20-1 (version électronique) CONVENTION DE LA POSTE-PUBLICATIONS NO 40026386 RETOURNER TOUTE CORRESPONDANCE NE POUVANT ÊTRE LIVRÉE AU CANADA À OFFICE CANADIEN DE COORDINATION DE L’ÉVALUATION DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ 600-865, AVENUE CARLING OTTAWA ON K1S 5S8

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Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé

Le traitement hormonal substitutif sous forme transdermique

pour les femmes présentant des symptômes de la postménopause : une analyse économique

de l’utilisation de courte durée

Allan Brown, B.Sc., MBA, MA1 Doug A. Coyle, MA, M.Sc., Ph.D.2

Stella Chen, médecin, M.Sc.1 David C. Cumming, MBChB, FRCOG, FRCSC3

Shaila Mensinkai, MA, MBSI1

janvier 2006

1 Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé, Ottawa (Ontario) 2 Département d’épidémiologie et de médecine communautaire, Université d’Ottawa, Programme d’épidémiologie

clinique, Institut de recherche en santé d’Ottawa, Ottawa (Ontario) 3 Départements d’obstétrique et de gynécologie et de médecine (Division d’endocrinologie), Université de

l’Alberta, Edmonton (Alberta)

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Examinateurs Les personnes mentionnées ci-dessous ont eu l’amabilité d’offrir leurs observations sur le présent rapport.

Examinateurs externes Anthony P. Cheung, MBBS, MPH, MBA,

FRACOG, FRCSC Professeur adjoint et directeur médical

Program IVF Division de l’endocrinologie de la reproduction

et de l’infertilité Département d’obstétrique et de gynécologie Université de la Colombie-Britannique Vancouver (Colombie-Britannique)

Chris Skedgel, MDE Économiste-chercheur en santé Département de médecine Université Dalhousie Halifax (Nouvelle-Écosse

Christine Derzko, médecin, FRCSC Professeure agrégée d’obstétrique et de

gynécologie et de médecine interne (endocrinologie)

Université de Toronto Toronto (Ontario)

James G. Smythe, DPhil Chercheur en santé des populations AHFMR Université de l’Alberta Edmonton (Alberta)

Bernhard Gibis, médecin (OB/GYN), MPH Directeur, Association nationale des médecins du

Régime d’assurance santé obligatoire Département de l’assurance de la qualité Herbert Lewin Platz 2 Berlin (Allemagne)

Examinateurs du Conseil consultatif scientifique de l’OCCETS Ruth L. Collins-Nakai, médecin, MBA, FRCPC,

FACC Cardiologue Edmonton (Alberta)

Philip Jacobs, BCom, DPhil, CMA Professeur, Département des sciences de la

santé publique Faculté de médecine et des sciences de la santé

buccale Université de l’Alberta Edmonton (Alberta)

Le présent rapport est un examen d’articles, d’études, de documents et d’autres renseignements publiés (regroupés sous l’appellation « documentation d'origine ») auxquels l’OCCETS a pu avoir accès. L’OCCETS ne peut donner l’assurance, ni être tenu responsable, de l’exactitude du contenu de la documentation d'origine sur laquelle se fonde le rapport; l’OCCETS décline également toute responsabilité quant à la qualité, la propriété, l’inexactitude ou le bien-fondé des énoncés, renseignements ou conclusions qui figurent dans la documentation d'origine.

ii

L’OCCETS assume la pleine responsabilité quant à la forme et au contenu définitifs du présent rapport. Les énoncés et conclusions qui y apparaissent reflètent l’opinion de l’OCCETS, et non celle des membres de ses conseils ou des examinateurs. Paternité de l’ouvrage

Économiste en santé pour le compte de l’OCCETS, Allan Brown a coordonné le projet et a répondu aux questions des examinateurs. Il a rédigé le résumé, et les sections sur le sujet, les objectifs et la conclusion ainsi que l’introduction, la méthode et la discussion. Professeur agrégé à l’Université d’Ottawa et scientifique principal à l’Institut de recherche en santé d’Ottawa, Doug Coyle a conçu le modèle économique, a rédigé une grande partie de la section sur l’analyse économique et a participé à la sélection des études et à l’extraction des données en vue de la modélisation. Stella Chen est agente de recherche à l’OCCETS. Elle a eu pour tâche principale de rédiger les sections cliniques, et elle a participé à la sélection des études et à l’extraction des données en vue de la modélisation. David Cumming est professeur aux Départements d’obstétrique et de gynécologie et de médecine (Division d’endocrinologie) à l’Université de l’Alberta. Il a contribué au projet par son expertise clinique et il a révisé et approuvé les diverses versions préliminaires du rapport. Spécialiste de l’information pour le compte de l’OCCETS, Shaila Mensinkai a conçu et exécuté la recherche documentaire, a rédigé la section sur la méthode et l’annexe connexe sur la recherche documentaire, et elle a vérifié et structuré la bibliographie. Tous les auteurs ont participé à la révision du rapport par suite des observations des examinateurs. Conflits d’intérêts David Cumming a touché des honoraires de Schering et de Boeringer Ingelheim en rétribution de conférences sur la santé de la femme en période postménopausique. Il a également participé à un projet de recherche financé par Eli Lilly. Christine Derzko a bénéficié d’un soutien financier de Wyeth et de Procter & Gamble à titre de conférencière; dans des activités de recherche, elle a bénéficié du soutien financier de Wyeth, Proctor & Gamble, Lilly, Organon, Pfizer et Berlex. Les autres auteurs et les examinateurs n’ont pas de conflit d’intérêts à déclarer.

LE RAPPORT EN BREF janvier 2006

Le traitement hormonal substitutif sous forme transdermique pour les femmes présentant des symptômes de la postménopause : une analyse économique de l’utilisation de courte durée

Technologie Dans l’hormonothérapie substitutive (HTS) transdermique par timbre, l’œstradiol est absorbé par la peau dans la circulation sanguine à une dose fixe en continu. Le timbre est remplacé une ou deux fois par semaine. Les timbres les plus répandus au Canada sont Climara®, Vivelle® et Estraderm MX50.

Le sujet L’HTS en période postménopausique symptomatique peut être administrée par la voie orale ou la voie transdermique. Reste à savoir si l’HTS sous forme de timbre transdermique (patch), traitement plus coûteux que le traitement oral, procure des avantages qui l’emportent sur le coût plus élevé.

Méthode et résultats Les données faisant l’objet de la modélisation économique sont issues d’essais cliniques contrôlés et randomisés (ECR) pertinents. Les études retenues comparent, du point de vue de l’efficacité, le timbre transdermique et l’hormonothérapie orale ou le timbre et le placebo. C’est dans le cadre d’un modèle analytique décisionnel Markov que sont évalués les coûts et les années de vie pondérées par la qualité (QALY) de l’HTS brève (deux ou trois ans) en période postménopausique. Des analyses distinctes ont été exécutées selon l’intensité des symptômes. Le rapport coût-efficacité a été déterminé quant à l’HTS par timbre transdermique comparativement à l’HTS orale ou à l’abstention thérapeutique. La perspective est celle du tiers payeur.

Les huit études retenues en vertu des critères de sélection rendent compte de neuf ECR distincts. En présence de symptômes modérés ou graves, l’HTS par timbre transdermique est aussi efficace que l’HTS orale, mais elle est plus dispendieuse. Comparativement à l’abstention thérapeutique en présence de symptômes modérés ou de symptômes graves, le timbre transdermique est associé à un coût additionnel par QALY de 32 300 $ et 8 300 $ respectivement. Ces coûts supplémentaires sont dans les limites de ce qui est généralement considéré comme rentable.

Incidences sur la prise de décisions • Rien ne démontre que l’HTS par timbre

transdermique est plus avantageuse du point de vue clinique. Les ECR révèlent que l’HTS orale et l’HTS transdermique sont comparables s’agissant de soulager Les symptômes postménopausiques modérés ou graves.

• L’HTS transdermique (timbre) n’est pas rentable comparativement à l’HTS orale en postménopause quand les symptômes sont modérés ou graves. L’HTS transdermique par timbre est plus dispendieuse que l’HTS orale, cependant que les deux formes d’hormonothérapie sont d’égale efficacité.

• Comparativement à l’abstention thérapeutique, l’HTS transdermique (timbre) peut être rentable en présence de symptômes modérés ou graves. L’HTS par timbre transdermique serait une solution de rechange appropriée en cas d’intolérance à l’HTS orale.

Le présent résumé est tiré d’un rapport d’évaluation des technologies de la santé exhaustif disponible sur le site Web de l’OCCETS (www.ccohta.ca) : Brown A, Coyle D, Chen S, Cumming D, Mensinkai S. Le traitement hormonal substitutif sous forme transdermique pour les femmes présentant des symptômes de la postménopause : une analyse économique de l’utilisation de courte durée.

Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) 600-865, avenue Carling, Ottawa (Ontario) Canada K1S 5S8 Tél. : (613) 226-2553 Téléc. : (613) 226-5392 www.ccohta.ca

L’OCCETS est un organisme sans but lucratif indépendant qui appuie la prise de décisions éclairées en matière de soins de santé en fournissant de l’information fiable et objective sur les technologies de la santé.

iv

RÉSUMÉ Le sujet Les symptômes caractéristiques de la période postménopausique sont les bouffées de chaleur, la fatigue, les sueurs nocturnes, la perturbation de l’humeur, l’insomnie, la myalgie, l’arthralgie, l’anxiété et la dysfonction sexuelle. Ces symptômes peuvent être soulagés par l’hormonothérapie substitutive (HTS). L’HTS consiste en l’administration d’une ou de plusieurs substances œstrogéniques, combinées ou non à un progestatif, afin d’augmenter la concentration de ces hormones dans le sang, concentration qui chute une fois que les ovaires cessent d’en produire à la ménopause. L’HTS peut être administrée par la voie orale, mais également par la voie transdermique, le plus communément par des timbres. Les données probantes révèlent que l’HTS orale et l’HTS transdermique sont tout aussi efficaces dans le traitement des symptômes vasomoteurs de la postménopause. Dans certains cas, le médecin préférera prescrire l’HTS transdermique, et des patientes choisiront cette forme d’HTS en raison de sa commodité. L’HTS par timbre transdermique est plus dispendieuse que l’HTS orale. Il semble donc indiqué de procéder à l’évaluation économique de l’HTS transdermique (timbre) comparativement à l’HTS orale ou à l’abstention thérapeutique. Objectif Le projet de recherche a pour objectif d’analyser du point de vue économique l’HTS transdermique (timbre) brève en période postménopausique symptomatique. Méthodes C’est par une recherche documentaire que les études cliniques pertinentes ont été recensées en prévision de la modélisation économique. La recherche couvre la période de 1990 à mai 2004. Les études prises en considération sont des essais cliniques contrôlés et randomisés (ECR) comparant, sous l’angle de l’efficacité, l’HTS transdermique (timbre) et l’HTS orale ou l’HTS transdermique (timbre) et le placebo. Un modèle analytique décisionnel Markov a été conçu pour évaluer les coûts et les années de vie pondérées par la qualité (QALY) associés à l’HTS de courte durée (deux ou trois ans) en période postménopausique symptomatique. Les symptômes graves et les symptômes modérés ont fait l’objet d’analyses distinctes. Nous avons déterminé le rapport coût-efficacité de l’HTS transdermique (timbre) comparativement à l’HTS orale, et de l’HTS transdermique (timbre) par rapport à l’abstention thérapeutique. La perspective de l’analyse est celle du tiers payeur. Résultats En vertu des critères de sélection de la recherche documentaire clinique, huit études rendant compte de neuf ECR distincts ont été retenues, et les données pertinentes ont été extraites en prévision de la modélisation économique. En présence de symptômes modérés comme en cas de symptômes graves, l’HTS transdermique (timbre) est aussi efficace que l’HTS orale, mais elle est plus dispendieuse. Comparativement à l’abstention thérapeutique, l’HTS transdermique (timbre) a un coût supplémentaire par QALY d’environ 32 300 $ en présence de symptômes modérés et de près de 8 300 $ en présence de symptômes graves.

v

Conclusion L’analyse économique révèle que l’HTS transdermique (timbre) n’est pas rentable par rapport à l’HTS orale en période postménopausique, que les symptômes soient modérés ou graves. Comparativement à l’abstention thérapeutique, l’HTS transdermique (timbre) serait rentable chez les femmes aux prises avec des symptômes modérés ou graves. Ainsi, l’HTS transdermique serait une solution de rechange appropriée en période postménopausique en cas d’intolérance à l’HTS orale, particulièrement si les symptômes sont graves.

vi

ABRÉVIATIONS CPS coefficient de pondération d’un état de santé ECR essai clinique contrôlé et randomisé ET erreur-type ÉT écart-type HDL lipoprotéines de haute densité HERS heart and estrogen or progestin replacement study HTS hormonothérapie substitutive IP intervalle plausible MPA acétate de médroxyprogestérone OC œstrogène conjugué QALY année de vie pondérée par la qualité RGP reflux gastroœsophagien pathologique WHI étude Women’s Health Initiative

vii

TABLE DES MATIÈRES RÉSUMÉ ...................................................................................................................................... iv ABRÉVIATIONS......................................................................................................................... vi 1 INTRODUCTION................................................................................................................. 1 1.1 L’hormonothérapie substitutive .................................................................................... 1

1.2 Le timbre transdermique et d’autres formes d’hormonothérapie substitutive dans le traitement de courte durée des symptômes postménopausiques........................... 1

1.3 L’hormonothérapie substitutive au Canada .................................................................. 3 2 SUJET .................................................................................................................................... 5 3 OBJECTIF............................................................................................................................. 6 4 EXAMEN CLINIQUE.......................................................................................................... 6 4.1 Méthode ........................................................................................................................ 6

4.1.1 Recherche documentaire................................................................................... 6 4.1.2 Critères et mode de sélection ............................................................................ 7 4.1.3 Extraction des données ..................................................................................... 7

4.2 Résultats........................................................................................................................ 7 4.2.1 Quantité des études disponibles ........................................................................ 7 4.2.2 Synthèse des données cliniques faisant l’objet de la modélisation

économique ....................................................................................................... 7 5 ANALYSE ÉCONOMIQUE.............................................................................................. 10 5.1 Méthode ...................................................................................................................... 10

5.1.1 Démarche analytique ...................................................................................... 10 5.1.2 Sources des données ....................................................................................... 13 5.1.3 Analyse de sous-groupe .................................................................................. 17 5.1.4 Principales hypothèses .................................................................................... 17

5.2 Résultats...................................................................................................................... 18 5.2.1 HTS transdermique (timbre) contre HTS orale .............................................. 18 5.2.2 HTS transdermique (timbre) contre abstention thérapeutique........................ 19 5.2.3 Analyse de sensibilité ..................................................................................... 21

6 DISCUSSION ...................................................................................................................... 21 7 CONCLUSION ................................................................................................................... 25 8 RÉFÉRENCES.................................................................................................................... 26

viii

ANNEXE 1 : Recherche documentaire clinique .......................................................................... 32 ANNEXE 2 : Recherche documentaire économique.................................................................... 38 ANNEXE 3 : Données probantes cliniques sur le timbre transdermique contre le placebo

dans le traitement des symptômes postménopausiques ......................................... 45 ANNEXE 4 : Données probantes cliniques sur le timbre transdermique contre l’HTS orale

en période postménopausique................................................................................ 47 ANNEXE 5 : ECR rejetés et motifs de rejet................................................................................. 49

1

1 INTRODUCTION

1.1 L’hormonothérapie substitutive L’hormonothérapie substitutive (HTS) consiste en l’administration d’une ou de plusieurs substances œstrogéniques, combinées ou non à un progestatif, pour restaurer la concentration de ces hormones dans le sang, laquelle chute quand les ovaires cessent d’en produire à la ménopause. L’HTS a deux indications : le soulagement des symptômes ménopausiques et la prévention de l’ostéoporose et de la maladie cardiovasculaire, maladies associées à la carence œstrogénique prolongée. La première indication est l’objet du présent rapport. Les symptômes découlant du déficit œstrogénique dans la période périménopausique sont divers1. Les données probantes démontrent que l’HTS brève est efficace dans le soulagement de nombreux symptômes postménopausiques1. Ces symptômes comprennent les bouffées de chaleur, la fatigue, les sueurs nocturnes, la perturbation de l’humeur, l’insomnie, la myalgie ou l’arthralgie, l’anxiété et la dysfonction sexuelle pour ne nommer que ceux-là, symptômes qui entravent l’exécution des activités courantes. Les données démographiques de 2004 indiquent que 21 % des Canadiennes étaient âgées de 45 ans à 59 ans2, période durant laquelle elles manifestent probablement ces symptômes. Les études Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) et Women’s Health Initiative (WHI) mettent en évidence que l’HTS de longue durée dans la prévention des maladies cardiovasculaires et d’autres affections accroîtrait le risque de maladies cardiovasculaires, d’accident vasculaire cérébral (AVC), de maladie veineuse thromboembolique et de cancer du sein3-7. Même si ces études soulèvent la controverse8-10, les recommandations actuelles veulent que l’HTS soit réservée aux femmes symptomatiques3,11-13. Les principales formes d’œstrogène en jeu dans l’HTS sont l’œstrogène naturel oral [œstrogène conjugué (OC), oestrone et oestradiol] et l’œstrogène administré par voie transdermique (le timbre ou le gel renfermant de l’oestradiol). Les œstrogènes synthétiques (l’éthinyloestradiol et le mestranol) ne sont pas d’usage courant dans l’HTS. L’OC a fait la preuve de son efficacité pour la première fois voilà 60 ans14. Il a fallu attendre la publication de Feminine Forever du Dr Robert A. Wilson en 1966 pour que l’administration d’œstrogène se répande15. Les divers timbres et gels transdermiques ont fait leur apparition dans les 20 dernières années. Les revues spécialisées ont publié beaucoup d’articles sur les timbres de 1983 à 1985. Peu après, le timbre Estraderm a fait son apparition sur le marché16-19.

1.2 Le timbre transdermique et d’autres formes d’hormonothérapie substitutive dans le traitement de courte durée des symptômes postménopausiques

L’hormonothérapie substitutive brève pourrait se définir comme étant l’administration la plus brève possible d’œstrogène ou de l’association oestrogène-progestatif pour soulager les

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symptômes ménopausiques20. En règle générale, le traitement de courte durée s’étire sur deux ou trois ans, parfois cinq mais jamais plus. Par contre, l’hormonothérapie substitutive de longue durée s’échelonne sur plus de cinq ans, et elle est en général prescrite dans la prévention des conséquences cliniques de la carence œstrogénique, telles l’ostéoporose et la maladie cardiovasculaire12,21. L’HTS peut être administrée par la voie orale sous forme de comprimés ou par la voie transdermique sous forme de timbres, de gels ou de crèmes dans le traitement de courte durée des symptômes postménopausiques22. L’HTS orale est d’usage courant en présence de symptômes vasomoteurs et d’autres symptômes caractéristiques de la ménopause précoce. Les données probantes indiquent qu’elle est efficace du point de vue clinique1,23-26. En administration orale, l’œstrogène est absorbé par la paroi intestinale et se rend au foie par l’entremise de la veine porte. Selon cette voie d’administration, l’action de l’œstrogène dans l’intestin et le foie peut provoquer des effets indésirables. En effet, l’œstrogène peut irriter la paroi intestinale et ainsi causer des nausées et du vomissement, et il altère la fonction hépatique ce qui produit une élévation des enzymes hépatiques qui perturbent le métabolisme des lipides. Pour la plus grande partie, l’oestradiol, ingrédient actif dans l’HTS, est inactivé lorsqu’il est métabolisé par le foie. Sa biodisponibilité s’en trouve réduite, d’où la nécessité d’augmenter la dose pour restaurer la concentration hormonale27. Premarin est la préparation œstrogénique orale la plus couramment prescrite. La dose habituelle du médicament va de 0,625 mg à 1,5 mg. Le médicament est formé principalement d’oestrone associé à d’autres composés œstrogéniques, comme l’œstrogène conjugué, en moindre quantité28,29. L’administration transdermique d’œstrogène, par le timbre ou le gel, est également prescrite dans le soulagement des symptômes postménopausiques. L’utilité de cette voie d’administration est de contourner le métabolisme de premier passage hépatique en tirant parti de la capacité de la peau d’absorber les stéroïdes directement dans la circulation systémique30. Dans le timbre transdermique, l’oestradiol est dissout dans un réservoir ou un système matriciel maintenu sur la peau par une couche adhésive18,31,32. Absorbé par la peau, l’oestradiol atteint la circulation sanguine à une quantité déterminée grâce à une membrane de régulation de la vitesse de diffusion. Il s’ensuit une concentration sérique stable d’oestradiol en raison du contournement du métabolisme de premier passage33,34. L’oestradiol est diffusé à une dose constante de 0,025 mg, de 0,05 mg ou de 0,1 mg par jour. Le timbre est remplacé une ou deux fois par semaine. Le caractère distinctif du système de timbre transdermique tient au fait qu’il diffuse l’oestradiol dans la circulation sanguine à un rythme constant et en quantité suffisante pour hausser la concentration d’oestradiol à un niveau équivalent à celui du début au milieu de la phase folliculaire du cycle menstruel. Le timbre est facile à appliquer et à enlever, et la dose est facile à adapter31. De plus, le timbre transdermique renferme moins d’hormone que la préparation orale. Une étude qui examine l’effet biologique de l’oestradiol transdermique indique, qu’à ce point de vue, les doses de 0,05 mg et de 0,1 mg sont équivalentes aux doses de 0,625 mg et de 1,25 mg respectivement d’œstrogène oral31. En outre, l’oestradiol transdermique ne produit pas de changement mesurable ni du taux de protéines hépatiques, ni du métabolisme lipidique, alors que

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l’œstrogène oral exerce un effet remarquable sur plusieurs variables, tels le substrat de la rénine, la globuline qui se lie aux hormones sexuelles, la globuline qui se lie au cortisol et la globuline qui se lie à la thyroxine31. Les principaux timbres transdermiques au Canada sont Climara®, Vivelle® et Estraderm MX50. Le tableau 1 présente les médicaments employés dans l’HTS au Canada, qui font l’objet du présent rapport. Il n’y a pas vraiment d’écarts de prix entre les provinces.

Tableau 1 : Médicaments de l’HTS étudiés*

Appellations

commerciale et générique

Numéro d’identification du médicament (DIN)

Teneur et forme Coût unitaire ($CA)

Posologie†

Traitement oral Premarin Œstrogène conjugué

02043408

0,625 mg par comprimé

0,12

Un comprimé par jour

Traitement transdermique (timbre) Estraderm Oestradiol 17-B

00756857

50 µg par timbre

2,44

Un timbre deux fois par semaine

Vivelle Oestradiol 17-B

02204428

50 µg par timbre

1,71

Un timbre deux fois par semaine

Climara Oestradiol 17-B

02231509

50 µg par timbre

4,88

Un timbre une fois par semaine

*Source : Index comparatif des médicaments (2005) du Formulaire du programme de médicaments gratuits de l’Ontario. Le coût provient du Formulaire du programme de médicaments gratuits de l’Ontario35. Le prix unitaire de Vivelle était de 2,44 $ en 200336. †Le traitement peut être continu ou être interrompu pendant cinq à sept jours, selon l’ordonnance médicale.

1.3 L’hormonothérapie substitutive au Canada Les données disponibles indiquent que le nombre d’ordonnances d’HTS orale est plus élevé que celui des ordonnances d’HTS transdermique, qu’il s’agisse d’œstrogène combiné à un progestatif ou d’œstrogène seul. D’autre part, le nombre d’ordonnances d’HTS a chuté depuis 2002, peut-être à la lumière des résultats de l’étude Women’s Health Initiative (WHI)7, qui ont été publiés en 2002. Les renseignements sur le nombre d’ordonnances de 2000 à 2004 proviennent d’IMS Health (entretien personnel du 23 mars 2005 avec Dorothy Rhodes, IMS Health, Kirkland (Québec)). En 2004, les ordonnances d’HTS, toutes modalités confondues, s’élevaient à plus de cinq millions. En 2004, près de 900 000 Canadiennes étaient soumises à l’HTS, et l’on estime à 5,9 le nombre d’ordonnances annuel remises à chacune d’elles37. Étant donné qu’il y avait 3,4 millions de femmes dans la tranche d’âge de 45 à 59 ans au Canada en 20042, un bon nombre de femmes en période postménopausique ne sont pas traitées par l’HTS.

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Tableau 2 : Nombre d’ordonnances d’HTS et estimation du nombre de femmes traitées au Canada de 2000 à 2004*

2000 2001 2002 2003 2004 Nombre total – œstrogène 8 641 606 8 620 987 7 952 472 6 054 294 4 951 064 Œstrogène en comprimés 7 157 108 7 084 179 6 445 310 4 712 432 3 733 638 Œstrogène en timbres 875 897 838 008 781 651 638 272 530 928 Autres formes d’œstrogénothérapie† 608 601 698 800 725 511 703 590 686 498 Nombre total – œstrogène plus progestatif

170 000 407 032 629 521 493 903 369 599

Œstrogène plus progestatif en comprimés

8 450 214 846 425 487 337 213 250 945

Œstrogène plus progestatif en timbres

161 550 192 186 204 034 156 690 118 654

Nombre total d’ordonnances d’HTS

8 811 606 9 028 019 8 581 993 6 548 197 5 320 663

Nombre estimatif de femmes traitées par HTS‡

1 493 493 1 530 173 1 454 575 1 109 864 901 807

*Les renseignements sur le nombre d’ordonnances d’HTS proviennent de Compuscript, IMS Health. †Les autres formes d’œstrogénothérapie sont la crème vaginale, le gel cutané et l’œstrogène injectable. ‡Le nombre de femmes soumises à l’HTS chaque année au Canada est estimé d’après le nombre d’ordonnances annuel par femme, soit 5,9 (ce nombre a été évalué d’après les données du tableau 1 de l’étude américaine de Hersh et collaborateurs en 2003)37.

Figure 1 : Ordonnances d’HTS dans les pharmacies au Canada –

œstrogène et œstrogène plus progestatif

Est

imat

ion

du n

ombr

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ces

10,000,000

8,000,000

6,000,000

4,000,000

2,000,000

Année 2000 2001 2002 2003 2004

Œstrogène Œstrogène plus progestatif

5

Figure 2 : Ordonnances d’HTS dans les pharmacies au Canada – selon la formulation

2 SUJET Les symptômes postménopausiques englobent les bouffées de chaleur, la fatigue, les sueurs nocturnes, la perturbation de l’humeur, l’insomnie, la myalgie, l’arthralgie, l’anxiété et la dysfonction sexuelle. Ces symptômes peuvent être traités par l’hormonothérapie substitutive (HTS). L’HTS consiste en l’administration d’une ou de plusieurs substances œstrogéniques, avec ou sans progestatif, pour restaurer la concentration d’hormones dans le sang, concentration qui chute quand les ovaires cessent d’en produire à la ménopause. Bien que l’HTS soit en général administrée par la voie orale, elle peut être administrée par la voie transdermique, la forme la plus courante étant le timbre. Les données probantes indiquent que l’HTS orale et l’HTS transdermique sont tout aussi efficaces l’une que l’autre dans le soulagement des symptômes vasomoteurs postménopausiques. Dans certains cas, le médecin prescrira l’HTS transdermique sous forme de timbres, et des patientes préféreront cette forme de traitement en raison de sa commodité. Dans l’HTS, le timbre transdermique est plus coûteux que le comprimé oral. Il semble donc nécessaire d’évaluer du point de vue économique l’HTS transdermique par le timbre comparativement à l’HTS orale ou à l’abstention thérapeutique.

-

2,000,000

4,000,000

6,000,000

8,000,000

10,000,000

2000 2001 2002 2003 2004

Année

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ces

Nombre total – œstrogène Comprimés (œstrogène)Timbres (œstrogène) Nombre total – œstrogène + progestatif Comprimés (œstrogène plus progestatif) Timbres (œstrogène + progestatif)

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3 OBJECTIF L’objectif consiste à procéder à l’analyse économique du timbre transdermique dans l’HTS brève en période postménopausique symptomatique. Le rapport s’adresse aux décideurs qui se penchent sur la question du traitement des symptômes habituels après la ménopause. L’objectif sera atteint en répondant aux questions suivantes : • Quel est le rapport coût-efficacité du timbre transdermique en tant que classe

pharmacologique comparativement à l’HTS orale ? • Quel est le rapport coût-efficacité du timbre transdermique en tant que classe

pharmacologique comparativement à l’abstention thérapeutique ? 4 EXAMEN CLINIQUE

4.1 Méthode 4.1.1 Recherche documentaire

La recherche documentaire clinique a été conçue pour relever des études pertinentes afin d’en tirer les données qui feront l’objet de la modélisation économique. Elle a eu lieu en mars 2004 et elle a couvert la période de 1990 jusqu’à ce moment dans les bases de données MEDLINE®, EMBASE®, BIOSIS Previews® et PASCAL selon le système DIALOG OneSearch®. La stratégie de recherche a été définie en fonction des mots-clés, descripteurs, vedettes-matières, et le numéro d’inscription et les appellations générique et commerciale des médicaments les plus couramment prescrits en HTS. La recherche n’a pas été limitée à une langue. Les mots-clés, les descripteurs et les vedettes-matières ont été choisis afin de restreindre la recherche aux sources d’information comparant l’HTS orale et l’HTS transdermique. Un filtre clinique a été utilisé pour restreindre la recherche aux essais cliniques contrôlés pertinents (voir l’annexe 1). Pour obtenir d’autres renseignements en vue de la modélisation économique, un filtre économique a été combiné aux syntagmes de recherche portant sur les médicaments et les voies d’administration, et on a ainsi repéré d’autres sources de référence (voir l’annexe 2). En parallèle, PubMed, HEED (base de données d’évaluations économiques en santé) et la Cochrane Library, 2004, dans le Web ont été consultés périodiquement. La littérature grise a été recensée en consultant des bases de données et des sites Web d’organisations d’évaluation de technologies de la santé et d’organisations connexes. Les sources de référence publiées uniquement sous forme de résumé ont été rejetées parce qu’elles ne renferment pas suffisamment de données pour procéder à la modélisation économique. La recherche documentaire dans toutes les bases de données a été actualisée en mai 2004. Les mentions recensées ont été versées dans une base de données Reference Manager pour éliminer les doubles et vérifier les sources. Puis, les résultats de la recherche ont été exportés dans un tableur Excel pour faciliter la sélection (voir les annexes 1 et 2).

7

4.1.2 Critères et mode de sélection

Voici les critères de sélection des études retenues aux fins de l’examen : • la structure d’un ECR en vue de comparer du point de vue de l’efficacité l’HTS

transdermique (timbre) et l’HTS orale, ou l’HTS transdermique (timbre) et le timbre de placebo;

• l’étude porte sur des femmes en quête d’un traitement de leurs symptômes postménopausiques;

• les médicaments à l’étude sont le timbre d’oestradiol-oestrone à la dose de 0,05 mg par jour et le comprimé d’œstrogène à 0,625 mg, avec ou sans progestatif dans les deux cas;

• les critères de jugement cliniques sont l’atténuation des symptômes postménopausiques, le schéma de saignement menstruel, ou les deux;

• les paramètres cliniques sont surveillés pendant de trois à six mois après le début du traitement.

Deux examinateurs (SC et DAC) ont, chacun de leur côté, sélectionné les sources de référence pertinentes en fonction des critères de sélection.

4.1.3 Extraction des données

Deux examinateurs (SC et DAC) ont, chacun de leur côté, extrait les données pertinentes. Les désaccords sur la sélection ont été réglés par consensus.

4.2 Résultats 4.2.1 Quantité des études disponibles

Par l’application des critères de sélection, les examinateurs ont retenu huit études38-45, qui rendent compte de neuf ECR distincts. Les données provenant de ces études ont servi à la construction du modèle économique. (Le compte rendu de Gordon et collab.39 porte sur deux ECR : un essai où le placebo est le comparateur et un essai où l’HTS orale est le comparateur. L’étude de Sendag et collab.45 est la source des données sur le schéma de saignement qui font l’objet de la modélisation). La figure 3 présente l’ordinogramme de la sélection des études. 4.2.2 Synthèse des données cliniques faisant l’objet de la modélisation

économique

Les tableaux 3 et 4 renferment les données cliniques utilisées dans la modélisation économique. La description des études examinées figure aux annexes 3 et 4. Les données des tableaux 3 et 4 correspondent au traitement dispensé, et c’est pour cela qu’elles sont incorporées au modèle économique. Dans les essais cliniques, l’observance thérapeutique est en règle générale plus stricte que dans la réalité. Dans la présente modélisation économique, il est plus approprié de tenir compte de l’observance réelle que de l’observance dans le cadre d’un essai clinique. Les données qui figurent aux annexes 3 et 4 reflètent le principe de l’intention de traiter.

8

Figure 3 : Sélection des études cliniques pertinentes

Articles supposément pertinents relevés dans la recherche documentaire n=1 929

Articles en double n=64

Mise à jour de la recherche documentaire n=15 Articles rejetés n=1 851

• pas un ECR (455) • groupe de patients inapproprié (384) • intervention ou témoin inapproprié (251) • paramètres inappropriés (761)

Articles en version intégrale en vue de l’évaluation approfondie n=29

Articles retenus aux fins de la modélisation n=8

Articles rejetés n=21 • pas une étude primaire (1) • intervention inappropriée (10) • paramètres inappropriés (1) • données insuffisantes (9)

9

Tableau 3 : Données probantes cliniques sur la comparaison entre l’HTS transdermique (timbre) et le placebo en période postménopausique

Nombre moyen de bouffées de chaleur par

jour (ET) Étude

HTS transdermique

(timbre)

Placebo

Moment de référence

6,6 (0,9) 7,4 (0,6) PS

12 semaines 2,2 (0,6) 6,6 (0,4) SS n 53 50

Gordon et collab39

SS PS Moment de référence

9,1 (0,4) 9,1 (0,4) PS

12 semaines 0,6 (0,4) 4,1 (0,4) SS n 77 80

Rovati et collab.41

SS SS Moment de référence

7,1 (0,7) 5,7 (0,3) SS

12 semaines 1,5 (0,2) 3,1 (0,3) SS n 74 78

von Holst et collab.42

SS SS Moment de référence

10,7 (0,7) 11,1 (0,9) PS

12 semaines 2,5 (0,6) 7,1 (0,6) SS n 56 53

Bacchi-Modena et collab.43

SS SS Moment de référence

11,5 (0,8) 11,6 (0,6) PS

12 semaines 2,4 (0,6) 6,3 (0,6) SS n 53 59

Notelovitz et collab.44

SS SS n=nombre de patientes dans le groupe d’intervention; ET=erreur-type; SS=statistiquement significatif au niveau de 95 %; PS=pas significatif au niveau de 95 %. Les différences PS et SS s’appliquent à l’HTS transdermique comparativement au timbre de placebo et sont indiquées entre parenthèses à la droite du nombre; ces différences dans la comparaison entre le moment de référence et la 12e semaine sont indiquées à la rangée correspondante.

Les résultats de la comparaison entre l’HTS transdermique et le timbre de placebo révèlent que l’HTS transdermique soulage remarquablement les bouffées de chaleur, en nombre et en intensité, comparativement au placebo trois mois suivant le début du traitement. Quand le timbre renferme une dose plus élevée d’oestradiol, les résultats sont meilleurs. Dans une étude, la microrragie est plus fréquente dans le groupe de l’HTS transdermique (voir le tableau 3)43.

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Les résultats de la comparaison entre l’HTS transdermique et l’HTS orale mettent en relief l’absence de différence notable quant à la réduction des symptômes postménopausiques et au schéma de saignement trois mois ou six mois après le début du traitement (voir le tableau 4). Pour connaître les données sur le saignement faisant l’objet de la modélisation économique, reportez-vous à l’annexe 4 et à l’étude de Sendag et collab.45. Les études écartées et les motifs de rejet figurent à l’annexe 5.

Tableau 4 : Données probantes cliniques sur la comparaison entre l’HTS orale et l’HTS

transdermique (timbre) en période postménopausique

Nombre moyen de bouffées de chaleur par jour (ET)

Étude

HTS orale HTS transdermique (timbre)

Moment de référence 6,7 (0,3) 7,1 (0,5) PS 12 semaines 0,5 (0,2) 0,9 (0,2) PS N 90 90

Studd et collab.38

SS SS Moment de référence 7,6 (0,5) 7,6 (0,5) PS 12 semaines 2,4 (0,4) 3,0 (0,4) PS N 120 114

Gordon et collab.39

SS SS Moment de référence 6,0 (0,4) 6,0 (0,4) PS 12 semaines 1,0 (0,2) 1,0 (0,2) PS n 83 83

Sajtos et collab.40

SS SS n=nombre de patientes dans le groupe d’intervention; ET=erreur-type; SS=statistiquement significatif au niveau de 95 %; PS=pas significatif au niveau de 95 %. Les différences PS et SS concernant l’HTS orale comparativement à l’HTS transdermique sont indiquées à la droite, et concernant le moment de référence comparativement à 12 semaines suivant le début du traitement à la rangée correspondante.

5 ANALYSE ÉCONOMIQUE

5.1 Méthode 5.1.1 Démarche analytique

a) Modèle décisionnel Le modèle analytique décisionnel est conçu pour évaluer les coûts et les années de vie pondérées par la qualité (QALY) de diverses thérapies proposées à une femme de 50 ans pour atténuer ses symptômes postménopausiques. L’analyse est stratifiée en fonction de l’intensité des symptômes postménopausiques au moment de référence. Les symptômes graves et les symptômes modérés font l’objet d’analyses distinctes.

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L’analyse décisionnelle s’inscrit dans un cadre de référence évaluant la rentabilité de l’HTS46, en modélisant de façon plus précise l’impact du saignement vaginal et des symptômes postménopausiques. Le cadre de référence est structuré selon le processus Markov, où la durée du cycle est de trois mois. Le modèle suppose un horizon temporel maximal de cinq ans et une analyse de sensibilité de la période de deux ans. Les états Markov du modèle sont définis en fonction de la présence ou de l’absence de saignement vaginal et de symptômes postménopausiques, qui découlent directement de l’observance thérapeutique. L’effet du traitement sur la fracture de la hanche n’est pas analysé étant donné que des études démontrent qu’il n’influence pour ainsi dire pas la rentabilité de l’HTS dans le traitement des symptômes postménopausiques46. Le modèle analytique décisionnel est formé de quatre sous-modèles : la fidélité thérapeutique, le saignement, les symptômes postménopausiques et la mortalité (voir la figure 4). La population entière, y compris les patientes infidèles, est suivie pendant cinq ans. Pour les besoins de l’analyse économique, un coût et un coefficient de pondération (qui valorise l’état de santé sous l’angle des QALY) sont attribués à chacun des nœuds de l’arbre décisionnel. Concernant le saignement vaginal, il y a deux états potentiels – pas de saignement ou saignement. Vu que la modélisation du saignement repose sur un délai d’aménorrhée prévu, les probabilités de transition sont telles qu’une femme peut cheminer de la présence de saignement vers soit le saignement, soit l’absence de saignement. Les probabilités de transition dépendent du traitement. S’agissant des symptômes postménopausiques, trois états potentiels ont été définis selon l’intensité symptomatique : symptômes postménopausiques graves, symptômes postménopausiques modérés et symptômes légers ou absence de symptômes. Dans le modèle, la femme s’achemine vers l’un ou l’autre des états symptomatiques à la fin de chacun des cycles, et les probabilités de transition dépendent du traitement. b) Simulation Monte Carlo Les valeurs prévues des résultats d’intérêt sont établies par l’entremise d’une simulation Monte Carlo à l’aide du logiciel Crystal BallMC software. La simulation Monte Carlo permet d’obtenir plusieurs estimations des résultats comme les coûts et l’espérance de vie, en appliquant le modèle décisionnel à plusieurs reprises en changeant la valeur de chaque groupe de données47. Ces valeurs sont sélectionnées au hasard selon une distribution théorique définie. Les multiples applications du modèle aboutissent à un ensemble de résultats. Aucune règle ne détermine le nombre d’applications approprié, puisque ce nombre varie selon le degré d’incertitude des paramètres d’intérêt. Plus le nombre d’applications est élevé, plus l’estimation du résultat est précise. Pour les besoins de la présente analyse, la simulation comprend 5 000 applications du modèle. Les résultats de l’analyse de toutes les comparaisons pertinentes sont exprimés par la valeur prévue des coûts et des QALY, accompagnée des intervalles plausibles (IP) de 95 %. L’IP, à la manière de l’intervalle de confiance, est formé des limites inférieure et supérieure de l’intervalle de 95 % des résultats d’une modélisation économique. De plus, la probabilité que le timbre d’HTS soit rentable est illustrée par des courbes d’acceptabilité du rapport coût-efficacité48.

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c) Analyse de sensibilité L’analyse probabiliste dans le cadre de la simulation Monte Carlo est la méthode la plus exhaustive et la plus rigoureuse en théorie pour déterminer l’impact de l’incertitude de certains paramètres sur les résultats. Des analyses de sensibilité simples sont exécutées pour évaluer l’impact de certaines hypothèses sur les résultats.

Figure 4 : Schéma du modèle Markov et de ses sous-modèles

graves graves

modérés modérés

aucun aucun

saignement

pas de saignement

saignement

pas de saignement

Saignement vaginal

Symptômes ménopausiques

fidèle fidèle

infidèle infidèle

Fidélité thérapeutique

vivant vivant

mort mort

Mortalité

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Les analyses de sensibilité portent sur les variables suivantes : • taux d’actualisation (0 % et 3 %, plutôt que 5 %); • la forme fonctionnelle de la distribution des symptômes postménopausiques (Poisson ou

gamma); • fidélité brève (deux ans plutôt que cinq ans); • l’hypothèse absolue d’une fidélité thérapeutique totale aux timbres d’HTS transdermique

pendant toute la période. d) Comparateurs Les médicaments employé en HTS orale et les divers timbres utilisés en HTS transdermique (produits par différents fabricants) sont comparés en groupe plutôt qu’individuellement. On ne peut faire autrement que de comparer l’HTS orale et l’HTS transdermique (timbre) en opposant deux groupes parce que nous ne disposons pas de données suffisantes pour établir des comparaisons individuelles des produits disponibles sur le marché canadien. De plus, les médicaments oraux sont homogènes en ce sens qu’ils renferment l’oestradiol à la même dose. Cela est également vrai en ce qui concerne les timbres transdermiques. De même, les préparations orales (à prédominance d’oestrone ou d’oestradiol) sont pour la plus grande partie absorbées sous forme d’oestrone. L’analyse économique évalue la rentabilité de l’HTS transdermique (p. ex., Climara® qui libère de l’oestradiol à 50 μg ou 100 μg par jour, Menorest® qui libère de l’oestradiol à 50 μg par jour) en tant que traitement de première intention comparativement à l’HTS orale (Premarin qui libère de l’oestradiol à 0,625 mg par jour), et en tant que traitement de seconde intention (p. ex., Estraderm MX 50 qui libère de l’oestradiol à 50 μg par jour, Vivelle qui libère de l’oestradiol à 50 μg par jour, Dermestril® qui libère de l’oestradiol à 25 ou 50 μg par jour, et Fem®7 Combi) comparativement à l’absence de thérapie supplémentaire. Les timbres transdermiques examinés dans les études choisies ne renferment que de l’œstrogène, à l’exception de Fem®7 Combi, formé d’un timbre d’oestradiol (50 μg par jour) apposé pendant sept jours et d’un timbre d’oestradiol ou de levonorgestrel (oestradiol ou levonorgestrel 50 μg ou 10 μg par jour) apposé pendant sept jours. e) Actualisation Dans l’analyse de référence, les coûts et les avantages sont actualisés à un taux de 5 % par an. L’analyse de sensibilité évaluera l’effet de taux d’actualisation de 0 % et de 3 %. f) Perspective de l’étude En théorie, les études devraient être menées dans la perspective de la société, avant d’analyser les variables sous diverses perspectives. En raison de certaines contraintes, la principale perspective de l’étude est celle du tiers payeur.

5.1.2 Sources des données

a) Probabilités de transition Les probabilités de transition concernant la maîtrise des symptômes postménopausiques et du saignement vaginal sont établies en fonction d’essais cliniques contrôlés par placebo sur l’HTS transdermique (timbre) et d’essais cliniques contrôlés comparant l’HTS transdermique à l’HTS

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orale. Les probabilités de transition quant à la fidélité thérapeutique sont déduites des observations (voir le tableau 5). L’incertitude quant aux probabilités de transition est caractérisée par une distribution bêta ou une distribution Dirichlet. La distribution bêta peut être établie en fonction de données-échantillons et elle est utile quand le patient passe d’un état à un ou deux autres états49. Dans ce cas, la probabilité de passer (transition) à l’état A peut être représentée par une distribution bêta caractérisée par deux paramètres : alpha (le nombre de cas de l’échantillon qui sont passés à l’état A) et bêta (le nombre de cas de l’échantillon qui ne sont pas passés à l’état A). La distribution Dirichlet est appropriée quand le patient peut passer d’un état à plus de deux autres états, et elle peut également être établie en fonction de données-échantillons49. La distribution Dirichlet est l’équivalent multinomial de la distribution bêta. Elle est caractérisée par un nombre de paramètres (αi) équivalent au nombre d’états potentiels. Quand la transition aboutit à trois états potentiels (A, B ou C), la distribution Dirichlet sera désignée Dirichlet (αA, αB, αC ). Les paramètres représentent le nombre de personnes de l’échantillon qui se sont acheminées vers un état particulier. La probabilité de passer (transition) à l’état A est le nombre de personnes de l’échantillon qui sont passées à l’état A (αA) divisé par le nombre total de personnes des échantillons (αA+αB+αC ). Nous posons l’hypothèse que les symptômes modérés consistent en trois à neuf bouffées de chaleur par jour, et que lorsque le nombre de bouffées par jour est supérieur ou égal à 10, les symptômes sont graves. L’analyse englobe toutes les études où il est possible de calculer la moyenne et la variance du nombre de bouffées de chaleur par jour au moment de référence de l’étude et aussi près que possible de trois cycles (12 semaines ou trois mois). Nous supposons que l’incertitude quant aux symptômes postménopausiques est illustrée par une distribution gamma, comme nous supposons que toutes les participantes aux ECR souffrent à tout le moins de symptômes modérés au début de l’étude. Dans l’analyse de sensibilité, notre hypothèse veut que les distributions suivent la loi de Poisson. En vertu de cela, il est possible de calculer le nombre de femmes dans chaque niveau d’intensité symptomatique au moment de référence et à 12 semaines, et d’ainsi déduire les probabilités de transition appropriées entre les divers niveaux d’intensité. La probabilité qu’une femme présentera un saignement vaginal pendant le traitement est fonction des taux cumulatifs d’aménorrhée à trois mois de la seule étude comparative qui fasse état de ces données45. Étant donné que les taux sont pratiquement identiques dans les deux formes de thérapie, nous supposons qu’il n’y a pas de différences sur le plan du saignement vaginal entre les deux formes de thérapie. Les patientes qui ne sont pas traitées n’ont pas de saignement. La probabilité de mortalité par âge toutes causes confondues est tirée de la source d’information canadienne la plus récente50. La probabilité de mortalité par groupe d’âge est supposément fixe à un âge précis, parce qu’elle provient de données sur la population, bien que la probabilité de mortalité soit plus grande avec l’âge.

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La fidélité thérapeutique est définie comme étant le nombre de patientes fidèles au traitement médicamenteux six mois après le début de l’étude. Pour les besoins de la présente étude, nous adoptons un taux de fidélité à un an de 60,8 %51, que nous convertissons en un taux constant pour chacun des cycles de trois mois (88,3 %). L’incertitude concernant cette valeur est caractérisée par une distribution bêta [beta (124,80)]. La fidélité thérapeutique optimale s’étend sur cinq ans, tandis que l’analyse de sensibilité étudiera l’effet d’une période de fidélité de deux ans. Trois ans suivant le début de l’étude, le taux de fidélité est de 26 % selon ces hypothèses. b) Paramètres cliniques Les paramètres cliniques incorporés dans le modèle économique sont précisés dans la recherche documentaire clinique (voir les tableaux 3 et 4, l’annexe 4 et l’étude de Sendaz et collab. sur les schémas de saignement). c) Coûts La structure de l’étude nécessite l’estimation des coûts du traitement, du saignement vaginal et des symptômes postménopausiques (voir les tableaux 5, 6 et 7, et l’annexe 4). Ici, les coûts sont exprimés en dollars canadiens ($CA) de 2004. Dans l’analyse probabiliste, le coût de la thérapie est fixe. Nous supposons que l’incertitude quant aux autres coûts est caractérisée par une distribution normale où l’erreur-type de la moyenne équivaut à 50 % de la valeur prévue. Malgré que l’hypothèse d’une distribution normale à la fois des coûts et des coefficients de pondération pose certains problèmes, le choix de cette distribution n’influence pas l’estimation des valeurs prévues et, par ailleurs, d’autres formes de distribution posent d’autres problèmes. Thérapie Le coût de l’HTS orale est déterminé par la somme du coût de l’œstrogène conjugué (OC) et de l’acétate de médroxyprogestérone (MPA). Il provient du Formulaire du Programme de médicaments gratuits de l’Ontario36. Le coût d’un cycle de trois mois est de 46,05 $ (0,38 $ par jour, plus la marge bénéficiaire et les honoraires de pharmacien). Le coût d’un cycle de trois mois d’HTS transdermique (timbre) est estimé à 83,95 $, soit un timbre de 2,44 $ deux fois par semaine, auquel s’ajoute 0,07 $ de marge bénéficiaire et d’honoraires de pharmacien par jour. Le coût provient de la même source d’information que celle dont est issu le coût de l’HTS orale. Qu’il s’agisse de l’HTS orale ou de l’HTS transdermique, la dose et les coûts sont les mêmes quelle que soit l’intensité des symptômes. Il n’y a pas de différence entre les deux formes de thérapie quant au renouvellement de l’ordonnance. Saignement vaginal L’information sur les coûts du traitement du saignement continu causé par l’HTS est rare. D’après une analyse antérieure, nous supposons que le traitement du saignement engendrerait un coût ponctuel à six mois de 149 $, soit celui de l’examen pelvien et de l’échographie vaginale. Nous supposons que 10 % des femmes aux prises avec un saignement continu à six mois nécessiteraient un tel traitement46. Certaines femmes pourraient subir également une biopsie de l’endomètre, mais le coût de cette procédure n’est pas pris en considération.

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Tableau 5 : Paramètres et valeurs incorporés dans le modèle

Paramètre Valeur prévue Loi de probabilité* HTS transdermique (timbre) 83,95 Fixe HTS orale 46,05 Fixe Saignement 14,9 Normale (14, 90, 7,45)

Coûts

Autre traitement des symptômes postménopausiques graves

25 Normale (25, 12,5)

Symptômes postménopausiques graves

0,64 Normale (0,64, 0,04)

Symptômes postménopausiques légers

0,85 Normale (0,85, 0,03)

Saignement 0,99 Normale (0,99, 0,02)

Coefficients de pondération

État asymptomatique 1 Fixe Probabilités de transition des symptômes postménopausiques : timbre transdermique contre HTS orale

Graves-graves (timbre) 0,179 Graves-modérés (timbre) 0,607 Graves-état asymptomatique (timbre) 0,214

Dirichlet (10, 34, 12)

Modérés-modérés (timbre) 0,059 Bêta (14, 223) Graves-graves (orale) 0,189 Graves-modérés (orale) 0,604 Graves-état asymptomatique (orale) 0,208

Dirichlet (10, 32, 11)

Modérés-modérés (orale) 0,008 Bêta (2, 245) Probabilités de transition des symptômes postménopausiques : HTS transdermique (timbre) contre abstention thérapeutique

Graves-graves (timbre) 0,118 Dirichlet (12, 41, 49) Graves-modérés (timbre) 0,402 Graves-état asymptomatique (timbre) 0,480 Modérés-modérés (timbre) 0,019 Bêta (4, 212) Graves-graves (abstention thérapeutique) 0,339

Dirichlet (37, 65, 1)

Graves-modérés (abstention thérapeutique) 0,631

Graves-état asymptomatique (abstention thérapeutique) 0,010

Modérés-modérés (abstention thérapeutique)

0,407 Bêta (74, 108)

Probabilité d’absence de saignement vaginal à 6 mois

0,62 Bêta (75, 46)

Probabilité de fidélité thérapeutique à 1 an 0,608 Bêta (124, 80) Probabilité de mortalité par âge (toutes causes confondues)

0,0007 à 0,0011 Fixe

*La distribution normale est illustrée par les moyennes et l’erreur-type de la moyenne. La distribution bêta est caractérisée par le nombre d’incidents et le nombre de non-incidents. La distribution gamma est caractérisée par sa forme et son étendue. La distribution Dirichlet est caractérisée par le nombre de chaque type d’incidents.

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Symptômes postménopausiques On en connaît très peu sur les coûts supplémentaires (autres que ceux de l’HTS) du traitement des symptômes postménopausiques graves. Pour les besoins de la présente analyse, nous supposons un coût de 25 $ par cycle de trois mois, à savoir le coût de la clonidine. D’autres options plus dispendieuses sont disponibles pour soulager ces symptômes, mais nous préférons adopter une hypothèse conservatrice à ce sujet. Nous ne prévoyons aucun coût supplémentaire quant au traitement des symptômes postménopausiques modérés. d) Coefficients de pondération Pour les besoins de l’arbre décisionnel choisi, nous devons attribuer un coefficient de pondération aux états de santé suivants : symptômes postménopausiques légers ou état asymptomatique, symptômes postménopausiques graves, symptômes postménopausiques modérés et saignement vaginal (voir le tableau 5). La valeur du coefficient est estimative, et le coefficient varie quand la patiente passe d’un état à un autre. Concernant les états combinés, l’analyse de référence est fondée sur un modèle multiplicatif semblable à celui adopté dans l’estimation de la valeur des coefficients dans Health Utilities Index (HUI)52. Saignement vaginal Les coefficients de pondération concernant le saignement vaginal proviennent de la pondération par la qualité d’états de santé d’un sous-échantillon de patientes ostéoporotiques participant à une étude en cours à l’Hôpital d’Ottawa53. Chaque répondante a coté des états de santé correspondant à certains états de santé précisés ici. Les états de santé sont cotés par la méthode de l’échelle visuelle analogue et celle du pari standard. Les coefficients sont calculés d’après les résultats de l’exercice du pari standard. Symptômes postménopausiques Concernant les symptômes postménopausiques, la valeur des coefficients de pondération a été déterminée en fonction de l’étude approfondie de Daly et collab.54. Les valeurs choisies pour les besoins de la présente analyse sont celles déterminées par l’échantillon entier de l’étude (n=63), en fonction de la méthode de l’arbitrage temporel.

5.1.3 Analyse de sous-groupe

Les symptômes graves et les symptômes modérés ont fait l’objet d’analyses distinctes.

5.1.4 Principales hypothèses

• Dans les ECR, l’intervention par placebo est un substitutif de l’option « abstention thérapeutique » dans le modèle économique.

• Les symptômes modérés sont assimilés à des bouffées de chaleur au nombre de trois à neuf par jour et les symptômes graves sont représentés par des bouffées de chaleur en nombre égal ou supérieur à 10 par jour.

• Toutes les participantes dans les ECR souffrent à tout le moins de symptômes modérés au début de l’étude.

• La fréquence du saignement vaginal, sous HTS orale ou sous HTS transdermique, est la même, et les patientes ne subissant pas de traitement n’ont pas de saignement.

18

• On observe une tendance à l’emploi d’autres médicaments que les œstrogènes et la progestérone29,55. D’autres médicaments que l’HTS peuvent être prescrits pour traiter les symptômes postménopausiques, comme un antidépresseur, un antiépileptique ou un médicament contre la migraine, ou des produits naturels peuvent être utilisés, comme Remifemin (actée à grappes noires) ou les isoflavones de soya. Nous posons donc comme hypothèse que ces produits sont consommés de la même manière dans les trois groupes comparateurs (HTS orale, HTS transdermique et absence d’hormonothérapie).

5.2 Résultats 5.2.1 HTS transdermique (timbre) contre HTS orale

Chez des femmes souffrant de symptômes postménopausiques modérés ou graves, il n’y a pas vraiment de différence dans l’estimation des QALY qu’elles soient soumises à l’HTS transdermique (timbre) ou à l’HTS orale (voir le tableau 6). En présence de symptômes graves, la valeur prévue des QALY est de 4,41 dans les deux groupes, avec un IP de 95 % (4,39 à 4,44). S’agissant des symptômes modérés, la valeur prévue des QALY est de 4,49 dans les deux groupes d’intervention, avec le même IP de 95 % (4,47 à 4,51).

Tableau 6 : Résultats sur la rentabilité

HTS transdermique (timbre) contre HTS orale HTS

transdermique (IP) HTS orale (IP) Différence (IP)

Symptômes modérés Coûts 665 $ (578 à 758) 369 $ (319 à 418) 296 $ (259 à 340) QALY 4,49 (4,47 à 4,51) 4,49 (4,47 à 4,51) 0,00 (0,00 à 0,00) Coût supplémentaire par QALY

Dominé*

Symptômes graves Coûts 682 $ (594 à 777) 385 $ (334 à 441) 297 $ (257 à 339) QALY 4,41 (4,39 à 4,44) 4,41 (4,39 à 4,44) 0,00 (-0,02 à 0,02) Coût supplémentaire par QALY

Dominé*

*L’efficacité pratique de l’HTS orale et celle de l’HTS transdermique (timbre) sont égales jusqu’à quatre chiffres après le point, mais l’HTS transdermique est plus dispendieuse. En raison de l’erreur inhérente Monte Carlo dans l’analyse, les résultats sont exprimés jusqu’à deux chiffres après le point.

En présence de symptômes modérés ou de symptômes graves, l’HTS transdermique (timbre) est aussi efficace que l’HTS orale mais elle coûte plus cher. La courbe d’acceptabilité de la rentabilité des figures 5 et 6 indique la probabilité que le traitement soit rentable en fonction de la disposition à payer, selon les données disponibles48. À une QALY de 50 000 $, la probabilité que l’HTS transdermique (timbre) soit rentable est de 30 % chez les femmes souffrant de symptômes graves et de 0 % chez les femmes aux prises avec des symptômes modérés (voir la figure 5).

19

Figure 5 : Courbe d’acceptabilité de la rentabilité dans la comparaison entre l’HTS transdermique et l’HTS orale

5.2.2 HTS transdermique (timbre) contre abstention thérapeutique

La comparaison entre l’HTS transdermique (timbre) et l’abstention thérapeutique aboutit à un nombre de QALY supérieur sous l’effet de la thérapie, accompagné de coûts supplémentaires, chez les femmes souffrant de symptômes postménopausiques modérés ou graves (voir le tableau 7).

Les QALY gagnées sous l’effet de l’HTS transdermique (timbre) sont de 0,08 (IP de 95 % : 0,05 à 0,11) chez les femmes souffrant de symptômes graves et de 0,02 (IP de 95 % : 0,00 à 0,04) chez les femmes aux prises avec des symptômes modérés. Les coûts supplémentaires sont de 654 $ (IP de 95 % : 556 à 749) en présence de symptômes graves et de 665 $ (IP de 95 % : 578 à 758) s’agissant des symptômes modérés. Le coût supplémentaire par QALY de l’HTS transdermique comparativement à l’abstention thérapeutique s’élève à 8 300 $ chez les femmes souffrant de symptômes graves et à 32 300 $ chez les femmes aux prises avec des symptômes modérés.

0 %

10 %

20 %

30 %

40 %

50 %

60 %

70 %

80 %

90 %

100 %

0 $ 10 000 $ 20 000 $ 30 000 $ 40 000 $ 50 000 $ 60 000 $ 70 000 $ 80 000 $ 90 000 $ 100 000 $

Valeur d’une QALY

Prob

abili

té q

ue l’

HTS

tran

sder

miq

ue s

oit r

enta

ble

Symptômes modérés Symptômes graves

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Tableau 7 : Résultats sur la rentabilité

HTS transdermique (timbre) contre abstention thérapeutique HTS transdermique

(timbre) (IP) Abstention

thérapeutique (IP) Différence (IP)

Symptômes modérés Coûts 665 $ (578 à 758) 0 $ (0 à 0) 665 $ (578 à 758) QALY 4,49 (4,47 à 4,51) 4,47 (4,45 à 4,48) 0,02 (0,00 à 0,04) Coût supplémentaire par QALY

32 300 $

Symptômes graves Coûts 680 $ (593 à 774) 26 $ (0 à 54) 654 $ (556 à 749) QALY 4,43 (4,41 à 4,45) 4,35 (4,32 à 4,39) 0,08 (0,05 à 0,11) Coût supplémentaire par QALY

8 300 $

À une QALY de 50 000 $, la probabilité que l’HTS transdermique (timbre) soit rentable est de 100 % chez les femmes souffrant de symptômes graves et de 75 % chez les femmes aux prises avec des symptômes modérés (voir la figure 6).

Figure 6 : Courbes d’acceptabilité de la rentabilité dans la comparaison entre l’HTS transdermique (timbre) et l’abstention thérapeutique

0 %

10 %

20 %

30 %

40 %

50 %

60 %

70 %

80 %

90 %

100 %

0 $ 10 000 $ 20 000 $ 30 000 $ 40 000 $ 50 000 $ 60 000 $ 70 000 $ 80 000 $ 90 000 $ 100 000 $

Valeur d’une QALY

Prob

abili

té q

ue l’

HTS

tran

sder

miq

ue s

oit r

enta

ble

Symptômes modérés Symptômes graves

21

5.2.3 Analyse de sensibilité

L’analyse de sensibilité simple ne parvient pas à mettre en évidence un scénario où les résultats fondamentaux seraient altérés remarquablement (voir le tableau 8). L’hypothèse de la fidélité thérapeutique absolue à l’HTS transdermique par timbre donne lieu à des ratios supplémentaires plus élevés que ceux du scénario de référence, dans la comparaison avec l’abstention thérapeutique, puisque l’on suppose qu’un grand nombre de femmes poursuivent la thérapie même après que l’effet bénéfique optimal ait été produit ce qui entraîne un coût élevé tandis que l’effet bénéfique ne s’améliore plus vraiment. L’hypothèse ne prévoit pas une fidélité thérapeutique absolue. Certains abandons sont à prévoir, notamment si le traitement est inefficace dans certains cas. Abaisser le taux d’actualisation provoque une augmentation des ratios coût-efficacité supplémentaires, étant donné que les gains découlant de l’HTS sont obtenus à brève échéance, comparativement aux coûts des patientes fidèles, qui sont engagées à plus longue échéance si le traitement se poursuit. L’analyse de sensibilité selon les diverses formes de distribution quant au nombre de symptômes postménopausiques aboutit à des ratios plus bas, mais l’impact est minime, laissant entrevoir que le choix de la forme a peu d’effet.

Tableau 8 : Résultats de l’analyse de sensibilité

Symptômes modérés Symptômes graves

HTS timbre contre HTS

orale*

HTS timbre contre

abstention thérapeutique

HTS timbre contre HTS

orale*

HTS timbre contre

abstention thérapeutique

Scénario de référence Dominé 32 300 $ Dominé 8 300 $ Taux d’actualisation 3 % Dominé 33 000 $ Dominé 8 500 $ Taux d’actualisation 0 % Dominé 34 000 $ Dominé 8 700 $ Traitement de 2 ans Dominé 32 300 $ Dominé 8 300 $ Distribution Poisson Dominé 32 300 $ Dominé 11 500 $ Fidélité thérapeutique absolue au timbre transdermique

Dominé 76 500 $ Dominé 19 300 $

*Dans tous les scénarios, l’HTS transdermique (timbre) et l’HTS orale sont d’égale efficacité jusqu’à deux chiffres après le point.

6 DISCUSSION Ici, le rapport coût-efficacité de l’HTS transdermique (timbre) est déterminé en comparant cette forme d’hormonothérapie à l’HTS orale et à l’abstention thérapeutique. Le projet de recherche est centré sur l’évaluation économique de l’HTS transdermique. Bien que nous ayons procédé à une recherche documentaire clinique pour recenser des données en prévision de la modélisation

22

économique, nous n’avons pas effectué d’étude méthodique en bonne et due forme des données probantes cliniques. L’examen clinique constate que les résultats et les effets indésirables de l’HTS orale et de l’HTS transdermique (timbre) sont les mêmes. Cette constatation est corroborée par l’examen des données probantes de Nelson13, qui compare l’œstrogène conjugué en administration orale à l’oestradiol 17B par la voie transdermique. L’étude de Nelson conclut que les préparations orale et transdermique produisent des effets comparables de façon constante sur les bouffées de chaleur de la ménopause et que leurs effets indésirables à brève échéance sont semblables13. Une autre étude méthodique examine l’effet de l’œstrogénothérapie substitutive orale sur les bouffées de chaleur et les sueurs nocturnes24. En effet, MacLennan et ses collègues examinent des essais cliniques contrôlés par placebo, à double insu et randomisés, sur l’HTS orale pendant au moins trois mois qui évaluent l’effet vasomoteur. Les chercheurs concluent que l’HTS orale est efficace à soulager les bouffées de chaleur et les sueurs nocturnes. Dans notre évaluation économique, les symptômes modérés (de trois à neuf bouffées de chaleur par jour) et les symptômes graves (plus de 10 bouffées de chaleur par jour) font l’objet d’analyses distinctes. Nous constatons que l’HTS transdermique (timbre) est rentable comparativement à l’abstention thérapeutique en présence de symptômes graves. S’agissant des symptômes modérés, les résultats s’inscrivent dans la gamme des valeurs de ce qui est généralement considéré comme étant rentable56. Comparativement à l’HTS orale, le timbre transdermique n’est pas rentable, étant donné que les résultats sont les mêmes mais que les coûts du timbre sont plus élevés. Dans le cadre du projet, nous n’avons pas relevé de préoccupations d’ordre éthique, juridique ou psychosocial soulevées par l’hormonothérapie substitutive transdermique pour soulager les symptômes postménopausiques. En revanche, l’administration d’œstrogène et de progestagène à la ménopause et par la suite suscite un débat continuel et sème la confusion depuis la publication d’études telles Women’s Health Initiative (WHI)7. Il importe de considérer de façon distincte l’HTS pour soulager des symptômes ménopausiques précis de son utilisation dans la prévention d’affections comme l’ostéoporose et la maladie cardiovasculaire. Il y a une différence entre l’instauration périménopausique de l’HTS pour soulager les symptômes et l’instauration de l’HTS plusieurs années après la ménopause pour d’autres motifs29. Par conséquent, les objectifs de l’étude WHI, ainsi que l’âge moyen des patientes et la durée du traitement sont différents des mêmes aspects examinés ici. Les résultats préliminaires de l’étude WHI ont été rendus publics en 20027. L’essai clinique avait pour but de déterminer si l’HTS était efficace dans la prévention de la maladie cardiovasculaire. L’étude constate que l’HTS en période postménopausique est associée à une augmentation de la coronopathie, de l’AVC et de l’embolie pulmonaire, ainsi que du cancer du sein, lorsque la période de traitement moyenne est de 5,2 ans. De notre côté, nous nous penchons sur l’utilisation brève de l’HTS (en général, deux ou trois ans) pour le soulagement des symptômes types de la période périménopausique. Les patientes de l’étude WHI sont plus vieilles (d’environ 10 ans) que les patientes soumises à notre analyse. L’étude WHI a fait l’objet de

23

nombreuses critiques et a soulevé la controverse8-10. Les lignes directrices sur l’hormonothérapie postménopausique ont été modifiées depuis que l’étude WHI indique que l’œstrogène pourrait avoir des effets néfastes en utilisation de longue durée dans la prévention d’affections comme la maladie cardiovasculaire et l’ostéoporose. Le traitement de courte durée des symptômes postménopausiques (p. ex., bouffées de chaleur) demeure une indication approuvée de l’HTS. En vertu des recommandations actuelles, l’HTS est réservée aux femmes symptomatiques3,11-13. On dénote également une tendance à abaisser la dose d’HTS et à raccourcir la durée de traitement13,28,29,57-59. Un modèle économique doit reposer sur des hypothèses simples afin de pouvoir incorporer les données et tenir compte des limites. Les symptômes postménopausiques incommodent de nombreuses femmes. Le modèle ne peut prendre en considération tous les facteurs et les questions importantes dans la prise de décision. En fait, la modélisation, par ses résultats, n’est que l’un des aspects à prendre en compte dans la prise de décision. Les résultats de la présente analyse économique devraient être interprétés dans ce contexte. Dans notre analyse, les bouffées de chaleur sont un indicateur substitutif de la présence et de l’intensité des symptômes postménopausiques. Incorporer d’autres considérations dans la modélisation économique pourrait modifier les résultats. D’ailleurs, la recherche dans ce domaine examine dans de nombreux cas les bouffés vasomotrices comme indicateur substitutif de la gravité symptomatique globale, et ce symptôme est l’un des plus couramment examinés dans les études retenues. Le saignement est également analysé ici. D’autres symptômes comme la fatigue, les sueurs nocturnes, la perturbation de l’humeur, l’insomnie, la myalgie ou l’arthralgie et la dysfonction sexuelle, n’ont pas été évalués dans la modélisation pour cause d’insuffisance des données. La prise en compte des aspects suivants notamment pourra influencer la prescription de l’HTS transdermique (timbre) ou de l’HTS orale dans un cas particulier : • le tabagisme : la nicotine peut diminuer la concentration sanguine d’œstrogène par suite de

l’administration orale60; • métabolisme lipidique : l’œstrogène oral peut augmenter le cholestérol HDL ainsi que les

triglycérides et la protéine réactive C; l’œstrogène par la voie transdermique n’aurait pas ces effets61,62;

• l’œstrogène oral accroîtrait la résistance à l’insuline, tandis que l’œstrogène transdermique ne produirait pas cet effet63,64;

• pression artérielle : parfois, on remarque une élévation idiosyncrasique de la pression artérielle sous l’HTS orale, particulièrement avec l’œstrogène conjugué (OC) ou l’éthinyloestradiol; dans ce cas, l’œstrogène transdermique serait une solution de rechange65;

• coagulation : l’HTS transdermique pourrait être privilégiée en présence d’un risque thrombotique accru, car cette forme d’hormonothérapie serait moins encline à provoquer une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire et des caillots; en contournant la voie hépatique, l’HTS transdermique ne stimule pas la production de facteurs de coagulation dans le foie66;

• sexualité : les patientes soumises à l’HTS orale qui voient leur libido chuter pourraient bénéficier de passer à l’HTS transdermique (timbre)31,67-70;

24

• problèmes gastrointestinaux : les patientes aux prises avec des nausées ou des malaises gastriques sous l’effet de l’HTS orale pourraient mieux tolérer l’HTS transdermique (timbre)71.

Une analyse de sensibilité étendue vient mettre à l’épreuve la solidité des résultats. En général, les résultats fondamentaux ne bronchent pas de façon remarquable dans l’analyse de sensibilité simple ou dans l’analyse de sensibilité probabiliste. À souligner cependant que, dans tous les cas, la modélisation comporte des limites. • Une analyse de sensibilité exhaustive a examiné l’effet de diverses valeurs des paramètres du

modèle. Les résultats peuvent également être influencés par les hypothèses sur lesquelles repose le modèle (p. ex., choix des états de santé, durée du cycle).

• Pour les besoins du projet, les études ont été sélectionnées méthodiquement d’après des critères d’admissibilité déterminés au préalable, et les données cliniques ont été extraites en vue de la modélisation économique. Comme le but du projet consiste à évaluer la rentabilité de l’HTS transdermique (timbre) comparativement à l’abstention thérapeutique ou à la thérapie orale, nous avons convenu de ne pas effectuer d’étude méthodique des données probantes cliniques en bonne et due forme pour respecter le calendrier d’exécution. Notre décision s’appuie sur l’existence et les conclusions d’analyses cliniques dans ce domaine.

• En théorie, nous aurions dû évaluer la rentabilité de l’HTS transdermique (timbre) chez des patientes souffrant d’effets indésirables causés par l’HTS orale, mais les études retenues ne renferment pas suffisamment d’information à ce propos.

• L’HTS orale se traduit par la prise quotidienne d’un médicament, tandis que le timbre transdermique est remplacé une ou deux fois par semaine. Certaines femmes préfèrent la commodité de la voie transdermique. Le modèle n’accorde pas d’avantages supplémentaires au timbre en raison de sa commodité.

• Il n’y a pas lieu de croire que le coût de la consultation médicale est différent qu’il s’agisse de l’HTS orale ou de l’HTS transdermique (timbre) dans les essais cliniques. Du point de vue médical, les femmes traitées par l’HTS entraînent probablement des coûts plus élevés que les femmes non traitées par l’HTS parce qu’il est d’usage que la prescription d’HTS se fasse dans le cadre d’une consultation médicale. Aucune étude ne se penche sur cet aspect, et nous n’en avons pas tenu compte dans la modélisation.

• Un examinateur a fait remarquer que les nausées et vomissements qui font partie des effets indésirables à l’intestin et au foie de l’œstrogénothérapie peuvent diminuer si l’HTS transdermique remplace l’HTS orale. Mais les nausées et vomissements ne sont pas pris en compte dans la modélisation économique, ce qui favorise probablement l’HTS orale au détriment de l’HTS transdermique.

• Il est courant que les études examinant l’efficacité pratique de l’HTS dans le traitement des symptômes postménopausiques choisissent les bouffées de chaleur comme indicateur substitutif de l’intensité symptomatique. Dans notre modèle, les bouffées de chaleur et le saignement représentent les indicateurs substitutifs de la gravité symptomatique globale. Nous n’avons pu relever de données utiles sur d’autres symptômes postménopausiques comme la fatigue, les sueurs nocturnes, la fluctuation de l’humeur, l’insomnie, la myalgie ou l’arthralgie, l’anxiété et la dysfonction sexuelle, que nous aurions pu incorporer dans le modèle.

• Un certain nombre de femmes peuvent subir une biopsie de l’endomètre, mais cet élément n’est pas pris en considération ici.

25

• Nous supposons que les autres interventions sont les mêmes dans les trois groupes comparateurs. • Sous l’effet de la tendance à abaisser la dose d’HTS, les doses réellement prescrites sont peut-être

inférieures aux doses prises en compte dans la modélisation. 7 CONCLUSION Parmi les résultats de la recherche documentaire clinique, nous avons retenu huit études rendant compte de neuf ECR, conformes aux critères de sélection, et les données pertinentes ont été extraites de ces études en prévision de la modélisation économique. L’examen des données probantes cliniques (issues des études retenues et d’autres études) révèle que l’HTS orale dans le soulagement des symptômes postménopausiques est efficace comparativement à l’abstention thérapeutique, et que l’HTS orale et l’HTS transdermique (timbre) sont d’efficacité égale à ce chapitre et occasionnent des effets indésirables à brève échéance de même nature. En présence de symptômes modérés ou de symptômes graves, l’HTS transdermique (timbre) est tout aussi efficace que l’HTS orale, mais plus dispendieuse, dans le traitement de courte durée des symptômes postménopausiques. Comparativement à l’abstention thérapeutique, le coût supplémentaire par QALY de l’HTS transdermique (timbre) est de 32 300 $ dans le traitement des symptômes modérés. Toujours comparativement à l’abstention thérapeutique, le coût par QALY gagnée de l’HTS transdermique (timbre) s’élève à 8 300 $ s’agissant des symptômes graves. L’analyse économique constate que l’HTS transdermique (timbre) n’est pas rentable comparativement à l’HTS orale en présence de symptômes modérés ou de symptômes graves. L’analyse de sensibilité n’a pas décelé de scénarios en vertu desquels les résultats fondamentaux sont ébranlés. Les résultats découlent d’une modélisation où les bouffées de chaleur et le saignement constituent des indicateurs substitutifs de la gravité symptomatique. Les résultats penchent en faveur de l’HTS orale, dans le cadre d’une modélisation qui ne prend pas en considération des facteurs qui seraient susceptibles de favoriser l’HTS transdermique (p. ex., commodité, tabagisme, métabolisme lipidique, résistance à l’insuline et pression artérielle). Comparativement à l’abstention thérapeutique, l’HTS transdermique (timbre) est rentable dans le traitement de symptômes graves et de symptômes modérés. Il s’ensuit que l’HTS transdermique serait une option thérapeutique appropriée en cas d’intolérance à l’HTS orale, particulièrement en présence de symptômes postménopausiques graves.

26

8 RÉFÉRENCES

1. Wren BG. Oestrogen replacement therapy. The management of an endocrine deficiency disease. Med J Aust 1985;142(11 Suppl):S3-S15.

2. Population by sex and age group. Ottawa: Statistics Canada; 2004. Available: http://www.statcan.ca/english/Pgdb/demo10a.htm (accessed 2005 May 2).

3. Wathen CN, Feig DS, Feightner JW, Abramson BL, Cheung AM, Canadian Task Force on Preventive Health Care. Hormone replacement therapy for the primary prevention of chronic diseases: recommendation statement from the Canadian Task Force on Preventive Health Care. CMAJ 2004;170(10):1535-7.

4. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, Cauley J, Grady D, Haskell W, et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288(1):58-66.

5. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288(1):49-57.

6. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280(7):605-13.

7. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3):321-33.

8. Lobo RA. Evaluation of cardiovascular event rates with hormone therapy in healthy, early postmenopausal women: results from 2 large clinical trials. Arch Intern Med 2004;164(5):482-4.

9. Naftolin F, Schneider HPG, Sturdee DW, Birkhäuser M, Brincat MP, Gambacciani M, et al. Guidelines for hormone treatment of women in the menopausal transition and beyond: position statement by the Executive Committee of the International Menopause Society (revised October 15, 2004). Climacteric 2004;7(4):333-7.

10. Goldman JA. The Women's Health Initiative 2004 -- review and critique. Medscape Ob/Gyn Women Health 2004;6(3). Available: http://www.medscape.com/viewarticle/483902 (accessed 2004 Dec 7).

11. Hormone therapy. Obstet Gynecol 2004;104(4 Suppl):1S-129S.

12. The Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada. Short-term HRT is a safe and effective option for the treatment of distressing menopausal symptoms: SOGC [media release]. Ottawa: The Society; 2004. Available: http://www.sogc.org/SOGCnet/sogc_docs/press/releases2004/pdfs/HRT_remains_safe_Jan_12_2004.pdf (accessed 2005 Mar 15).

13. Nelson HD. Commonly used types of postmenopausal estrogen for treatment of hot flashes: scientific review. JAMA 2004;291(13):1610-20.

14. Harding FE. The oral treatment of ovarian deficiency with conjugated estrogens -- equine. West J Surg Obstet Gynecol 1944;52:31-3.

15. Wilson RA. Feminine forever. New York: Evans; 1966.

27

16. Steingold KA, Laufer L, Chetkowski RJ, DeFazio JD, Matt DW, Meldrum DR, et al. Treatment of hot flashes with transdermal estradiol administration. J Clin Endocrinol Metab 1985;61(4):627-32.

17. Powers MS, Schenkel L, Darley PE, Good WR, Balestra JC, Place VA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of transdermal dosage forms of 17 beta-estradiol: comparison with conventional oral estrogens used for hormone replacement. Am J Obstet Gynecol 1985;152(8):1099-106.

18. Place VA, Powers M, Darley PE, Schenkel L, Good WR. A double-blind comparative study of Estraderm and Premarin in the amelioration of postmenopausal symptoms. Am J Obstet Gynecol 1985;152(8):1092-9.

19. Laufer LR, DeFazio JL, Lu JK, Meldrum DR, Eggena P, Sambhi MP, et al. Estrogen replacement therapy by transdermal estradiol administration. Am J Obstet Gynecol 1983;146(5):533-40.

20. Short-term hormone replacement therapy (HRT). New Haven (CT): Yale New Haven Health; 2003. Available: http://yalenewhavenhealth.org/library/healthguide/en-us/support/topic.asp?hwid=tn9520 (accessed 2005 Mar 15).

21. Reevaluating the pros and cons of hormone replacement therapy (September 2002). Boston: Masschusetts General Hospital; 2001. Available: http://www.womensmentalhealth.org/resources/ht_09-02.html (accessed 2005 Mar 15).

22. Goddard M. The cost effectiveness of hormone replacement therapy: a review [Discussion paper 73]. York (UK): Centre for Health Economics, University of York; 1990.

23. Shmuely Y, Berlin JA, Knauss J, Lydick E. Compliance with oral HRT in postmenopausal women in clinical trials--meta analysis. Maturitas 2003;46(1):33-44.

24. MacLennan A, Lester S, Moore V. Oral estrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes: a systematic review. Climacteric 2001;4(1):58-74.

25. Udoff L, Langenberg P, Adashi EY. Combined continuous hormone replacement therapy: a critical review. Obstet Gynecol 1995;86(2):306-16.

26. Yasui T, Uemura H, Takikawa M, Irahara M. Hormone replacement therapy in postmenopausal women. J Med Invest 2003;50(3-4):136-45.

27. Cedars MI, Judd HL. Nonoral routes of estrogen administration. Obstet Gynecol Clin North Am 1987;14(1):269-98.

28. The Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada. Canadian Consensus Conference on Menopause and Osteoporosis: 2002 update. Ottawa: The Society; 2002. No 108. Available: http://sogc.medical.org/SOGCnet/sogc_docs/common/guide/pdfs/osteoMeno.pdf (accessed 2004 Dec 7).

29. Recommendations for estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: October 2004 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2004;11(6):589-600. Available: http://www.menopause.org/edumaterials/2004HTreport.pdf (accessed 2004 Nov 29).

30. Good WR, John VA, Ramirez M, Higgins JE, for the Alora Study Group. Comparison of Alora® estradiol matrix transdermal delivery system with oral conjugated equine estrogen therapy in relieving menopausal symptoms. Climacteric 1999;2(1):29-36.

31. Chetkowski RJ, Meldrum DR, Steingold KA, Randle D, Lu JK, Eggena P, et al. Biologic effects of transdermal estradiol. N Engl J Med 1986;314(25):1615-20.

28

32. Cohen L, Coxwell WL, Melchione T, Koltun W, Gibson E, Gupta N, et al. Low-dose 17-beta estradiol matrix transdermal system in the treatment of moderate-to-severe hot flushes in postmenopausal women. Curr Ther Res Clin Exp 1999;60(10):534-47.

33. Pattison NS, Uptin T, Knox B, France J. Transdermal oestrogen for postmenopausal women: a double blind crossover comparative study with ethinyl oestradiol. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1989;29(1):62-5.

34. Minkin MJ. Considerations in the choice of oral vs. transdermal hormone therapy: a review. J Reprod Med 2004;49(4):311-20.

35. Ontario Ministry of Health and Long-Term Care. Ontario drug benefit formulary/comparative drug index:electronic version. Toronto: The Ministry; 2005. Available: http://www.health.gov.on.ca/english/providers/program/drugs/odbf_eformulary.html (accessed 2005 Mar 15).

36. Ontario Ministry of Health and Long-Term Care. Ontario drug benefit formulary/comparative drug index: no. 38. Effective September 4, 2003. Toronto: The Ministry ; 2003.

37. Hersh AL, Stefanick ML, Stafford RS. National use of postmenopausal hormone therapy: annual trends and response to recent evidence. JAMA 2004;291(1):47-53.

38. Studd JW, McCarthy K, Zamblera D, Burger HG, Silberberg S, Wren B, et al. Efficacy and tolerance of Menorest® compared to Premarin® in the treatment of postmenopausal women. A randomised, multicentre, double-blind, double-dummy study. Maturitas 1995;22(2):105-14.

39. Gordon SF, Thompson KA, Ruoff GE, Imig JR, Lane PJ, Schwenker CE, et al. Efficacy and safety of a seven-day, transdermal estradiol drug-delivery system: comparison with conjugated estrogens and placebo. Int J Fertil Menopausal Stud 1995;40(3):126-34.

40. Sajtos B, Herold J, Winkler UH, Schindler AE. Vergleich einer trandermalen mit einer oralen Hormonsubstitution: Eine Multicenterstudie mit einem neuen Matrixpflaster [Comparison of transdermal and oral hormone substitution. A multicenter study with a new matrix plaster]. Zentralbl Gynakol 1995;117(10):524-30.

41. Rovati LC, Setnikar I, Genazzani AR, for the Italian Menopause Research Group. Dose-response efficacy of a new estradiol transdermal matrix patch for 7-day application: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Gynecol Endocrinol 2000;14(4):282-91.

42. von Holst T, Salbach B. Efficacy of a new 7-day transdermal sequential estradiol / levonorgestrel patch in women. Maturitas 2002;41(3):231-42.

43. Bacchi-Modena A, Bolis P, Campagnoli C, De Cicco F, Meschia M, Pansini F, et al. Efficacy and tolerability of ®Estraderm MX, a new estradiol matrix patch. Maturitas 1997;27(3):285-92.

44. Notelovitz M, Cassel D, Hille D, Furst KW, Dain MP, Vandepol C, et al. Efficacy of continuous sequential transdermal estradiol and norethindrone acetate in relieving vasomotor symptoms associated with menopause. Am J Obstet Gynecol 2000;182(1 Pt 1):7-12.

45. Sendag F, Terek MC, Karadadas N. Sequential combined transdermal and oral postmenopausal hormone replacement therapies: effects on bleeding patterns and endometrial histology. Arch Gynecol Obstet 2001;265(4):209-13.

46. Coyle D, Cranney A, Tugwell P. Economic evaluation of norethisterone acetate/ethinylestradiol (FemHRT®) for women with menopausal symptoms. PharmacoEconomics 2003;21(9):661-9.

29

47. Doubilet P, Begg CB, Weinstein MC, Braun P, McNeil BJ. Probabilistic sensitivity analysis using Monte Carlo simulation. A practical approach. Med Decis Making 1985;5(2):157-77.

48. Fenwick E, Claxton K, Sculpher M. Representing uncertainty: the role of cost-effectiveness acceptability curves. Health Econ 2001;10(8):779-87.

49. Briggs AH, Ades AE, Price MJ. Probabilistic sensitivity analysis for decision trees with multiple branches: use of the Dirichlet distribution in a Bayesian framework. Med Decis Making 2003;23(4):341-50.

50. Life tables, Canada and provinces, 1990-1992. Ottawa: Statistics Canada; 1995. 84-537 Occasional.

51. Hill DA, Weiss NS, LaCroix AZ. Adherence to postmenopausal hormone therapy during the year after the initial prescription: a population-based study. Am J Obstet Gynecol 2000;182(2):270-6.

52. Drummond MF, O'Brien BJ, Stoddart GL, Torrance GW. Methods for the economic evaluation of health care programmes [Oxford medical publications]. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 1997.

53. Cranney A, Coyle D, Pham BA, Tetroe J, Wells G, Jolly E, et al. The psychometric properties of patient preferences in osteoporosis. J Rheumatol 2001;28(1):132-7.

54. Daly E, Gray A, Barlow D, McPherson K, Roche M, Vessey M. Measuring the impact of menopausal symptoms on quality of life. BMJ 1993;307(6908):836-40.

55. McIntyre RS, Konarski JZ, Grigoriadis S, Fan NC, Mancini DA, Fulton KA, et al. Hormone replacement therapy and antidepressant prescription patterns: a reciprocal relationship. CMAJ 2005;172(1):57-9.

56. Laupacis A, Feeny D, Detsky AS, Tugwell PX. How attractive does a new technology have to be to warrant adoption and utilization? Tentative guidelines for using clinical and economic evaluations. CMAJ 1992;146(4):473-81.

57. Ettinger B, Ensrud KE, Wallace R, Johnson KC, Cummings SR, Yankov V, et al. Effects of ultralow-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 2004;104(3):443-51.

58. Cummings SR, Ettinger BE, Ensrud K, Wallace R, Johnson K, Macer J, et al. Ultralow-dose estradiol increases BMD, decreases bone turnover and might reduce fracture risk in postmenopausal women [abstract]. 15th Annual General Meeting of the North American Menopause Society (NAMS); 2004; Washington. Abstract no P-54. Available: http://www.menopause.org/AGM04abstractssession-posters.pdf (accessed 2004 Dec 7).

59. Menostar™ (estradiol transdermal system) 14 mcg/day. In: Berlex Website [database online]. Montville (NJ): Berlex; 2004. Available: http://www.berlex.com/html/products/pops/fhc4.html (accessed 2004 Dec 7).

60. Mueck AO, Seeger H. Smoking, estradiol metabolism and hormone replacement therapy. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005;3(1):45-54.

61. The Canadian Consensus Conference on Menopause and Osteoporosis. J Soc Obstet Gynaecol Can 1998;20(13):1243-72.

62. Walsh BW, Paul S, Wild RA, Dean RA, Tracy RP, Cox DA, et al. The effects of hormone replacement therapy and raloxifene on C-reactive protein and homocysteine in healthy postmenopausal women: a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(1):214-8.

30

63. Godsland IF, Gangar K, Walton C, Cust MP, Whitehead MI, Wynn V, et al. Insulin resistance, secretion, and elimination in postmenopausal women receiving oral or transdermal hormone replacement therapy. Metabolism 1993;42(7):846-53.

64. Nachtigall LE. Emerging delivery systems for estrogen replacement: aspects of transdermal and oral delivery. Am J Obstet Gynecol 1995;173(3 Pt 2):993-7.

65. Seely EW, Walsh BW, Gerhard MD, Williams GH. Estradiol with or without progesterone and ambulatory blood pressure in postmenopausal women. Hypertension 1999;33(5):1190-4.

66. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G, on behalf of the EStrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study Group. Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003;362(9382):428-32.

67. Bachmann G, Bancroft J, Braunstein G, Burger H, Davis S, Dennerstein L, et al. Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification, and assessment. Fertil Steril 2002;77(4):660-5.

68. Campagnoli C, Biglia N, Altare F, Lanza MG, Lesca L, Cantamessa C, et al. Differential effects of oral conjugated estrogens and transdermal estradiol on insulin-like growth factor 1, growth hormone and sex hormone binding globulin serum levels. Gynecol Endocrinol 1993;7(4):251-8.

69. Bachmann GA. The hypoandrogenic woman: pathophysiologic overview. Fertil Steril 2002;77 Suppl 4:S72-S76.

70. Cameron DR, Braunstein GD. Androgen replacement therapy in women. Fertil Steril 2004;82(2):273-89.

71. Tanna N. Hormone replacement therapy: (1) an overview. Pharm J 2003;271:615-7. Available: http://www.pjonline.com/pdf/cpd/pj_20031101_hrt1.pdf.

72. Blanc B, Cravello L, Micheletti MC, d'Ercole C, Zartarian M. Continuous hormone replacement therapy for menopause combining nomegestrol acetate and gel, patch, or oral estrogen: a comparison of amenorrhea rates. Clin Ther 1998;20(5):901-12.

73. de Aloysio D, Rovati LC, Giacovelli G, Setnikar I, Bottiglioni F. Efficacy on climacteric symptoms and safety of low dose estradiol transdermal matrix patches. A randomized, double-blind placebo-controlled study. Arzneimittelforschung 2000;50(3):293-300.

74. Iversen OE, Eid AB, Johannesen KH, Nyland B, Lovset T. Transdermal Østrogenbehandling [Transdermal estrogen therapy: a randomized placebo controlled study]. Tidsskr Nor Lægeforen 1991;111(20):2544-6.

75. Mattsson LA, Bohnet HG, Gredmark T, Torhorst J, Hornig F, Hüls G. Continuous, combined hormone replacement: randomized comparison of transdermal and oral preparations. Obstet Gynecol 1999;94(1):61-5.

76. Parsey K, Ellman H, Rahman M, for the Transdermal Estradiol Investigators. Randomised, controlled comparison of transdermal estradiol with oral conjugated estrogens for the relief of hot flushes. Clin Drug Invest 2000;20(4):207-14.

77. Cortellaro M, Nencioni T, Boschetti C, Ortolani S, Buzzi F, Francucci B, et al. Cyclic hormonal replacement therapy after the menopause: transdermal versus oral treatment. Eur J Clin Pharmacol 1991;41(6):555-9.

78. de Vrijer B, Snijders MP, Troostwijk AL, Thé S, Iding RJ, Friese S, et al. Efficacy and tolerability of a new estradiol delivering matrix patch (Estraderm MX®) in postmenopausal women. Maturitas 2000;34(1):47-55.

31

79. Good WR, John VA, Ramirez M, Higgins JE, on behalf of the Alora Study Group. Double-masked, multicenter study of an estradiol matrix transdermal delivery system (Alora™) versus placebo in postmenopausal women experiencing menopausal symptoms. Clin Ther 1996;18(6):1093-105.

80. Haas S, Walsh B, Evans S, Krache M, Ravnikar V, Schiff I. The effect of transdermal estradiol on hormone and metabolic dynamics over a six-week period. Obstet Gynecol 1988;71(5):671-6.

81. Leodolter S, Sainz H, Moll-Schüler I, Mach R. Die Behandlung des klimakterischen Syndroms mittels Estraderm TTS und Premarin im Vergleich [Treatment of the climacteric syndrome with Estraderm TTS and premarin in comparison]. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch 1992;32(4):201-4.

82. Polvani F, Zichella L, Bocci A, Bottiglioni F, Cagnazzo G, Campagnoli C, et al. A randomized comparative study for the clinical evaluation of hormone replacement by transdermal and oral routes. Clin Exp Obstet Gynecol 1991;18(4):207-13.

83. von Holst T, Salbach B. Efficacy and tolerability of a new 7-day transdermal estradiol patch versus placebo in hysterectomized women with postmenopausal complaints. Maturitas 2000;34(2):143-53.

84. Utian WH, Burry KA, Archer DF, Gallagher JC, Boyett RL, Guy MP, et al. Efficacy and safety of low, standard, and high dosages of an estradiol transdermal system (Esclim) compared with placebo on vasomotor symptoms in highly symptomatic menopausal patients. Am J Obstet Gynecol 1999;181(1):71-9.

85. Pornel B. Efficacy and safety of Menorest® in two positive-controlled studies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;64 Suppl 1:S35-S37.

86. Speroff L, Whitcomb RW, Kempfert NJ, Boyd RA, Paulissen JB, Rowan JP. Efficacy and local tolerance of a low-dose, 7-day matrix estradiol transdermal system in the treatment of menopausal vasomotor symptoms. Obstet Gynecol 1996;88(4 Pt 1):587-92.

87. Hilditch JR, Lewis J, Ross AH, Peter A, van Maris B, Franssen E, et al. A comparison of the effects of oral conjugated equine estrogen and transdermal estradiol-17 beta combined with an oral progestin on quality of life in postmenopausal women. Maturitas 1996;24(3):177-84.

88. Rozenberg S, Ylikorkala O, Arrenbrecht S. Comparison of continuous and sequential transdermal progestogen with sequential oral progestogen in postmenopausal women using continuous transdermal estrogen: vasomotor symptoms, bleeding patterns, and serum lipids. Int J Fertil Womens Med 1997;42 Suppl 2:376-87.

32

ANNEXE 1 : Recherche documentaire clinique

Guide to Search Syntax (DIALOG®, Cochrane Library) ! Explode the search term. Retrieve the search concept plus all narrower terms. ? Truncation symbol, single character. Retrieve plural and variant ending of search terms. * Truncation symbol, any number of characters. “ “ Search phrases. (w) Proximity operator. Words must be adjacent. () Proximity operator. Words must be adjacent. (n) Proximity operator. Words must be near each other in any order. ab Search in article abstract. de Descriptor i.e., subject heading ( a controlled, thesaurus term) ME Medical subject heading RN Registry number (i.e., CAS) ti Search in titles tw Text word id Identifier AD Drug administration (EMBASE); administration & dosage (MEDLINE) EC Economics PO Oral drug administration TP Topical drug administration TD Transdermal drug administration L Link to sub-heading TN Drug brand name

DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS DIALOG OneSearch® MEDLINE®

EMBASE®

BIOSIS Previews®

PASCAL

Human MEDLINE®:

Hormone replacement therapy! (L)methods/de OR Estradiol (L) AD/de OR EMBASE®:

hormone substitution! (L)AD/de OR Estradiol (L)PO AND Estradiol (L)TP, TD, AD OR (Conjugated estrogen/de OR conjugated estrogen plus medroxyprogesterone acetate/de) (L) AD OR BIOSIS®:

((hormonal replacement therapy OR hormone replacement therapy OR estrogen replacement

33

DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS therapy OR hormone therapy)/de AND (drug

delivery method/de OR drug delivery system/de OR drug administration/de)) OR (Estradiol/de AND (drug delivery method/de OR drug delivery system OR drug adminstration/de)) OR MEDLINE®, BIOSIS®, EMBASE®:

RN=50-28-2 OR ALL DATABASES: (climara OR estradot OR oesclim OR oestradiol(1n)patch? OR estrogel OR estraderm OR vivelle)/ti,ab,id,tn

OR

(estracomb OR estracombi OR estalis OR estalis-sequi OR estragest OR estradiol(1n)levonorgestrel OR estradiol(1n)17(1n)beta OR oestradiol(1n)17(1n)beta OR premarin OR provera OR premarine)/ ti,ab,id,tn

OR

((estrogen OR oestrogen OR hormone?) (1n) (therap? OR treatment? OR replacement?))/ ti,ab

AND

MEDLINE®:

Administration, oral/de OR

34

DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS

EMBASE®:

Oral Drug Administration/de OR ALL DATABASES: (drug?(1n)administration OR drug?(1n)deliver? OR method? OR oral OR cyclical OR pill OR pills OR tablet OR tablets OR capsule OR capsules OR placebo)/ti,ab AND MEDLINE®:

(Administration, cutaneous OR administration, topical OR ointments OR gels)/de OR EMBASE®:

(Transdermal drug administration OR topical drug administration OR drug comparison)/de OR ALL DATABASES: (gel OR gels OR ointments OR topical? OR salves OR cutaneous? OR transderm? OR trans-derm? OR patch OR patches OR percutaneous? OR transcutaneous?)/ ti,ab AND (comparison OR versus OR comparative OR alternat?)/ ti,ab OR (major clinical study OR multicenter study OR controlled study! OR randomized controlled trial OR evidence based medicine! OR drug comparison!)/de

35

DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS OR

MEDLINE®, BIOSIS®, EMBASE®

comparative study/de OR ALL DATABASES: (random? OR sham? OR placebo? OR rct?)/ ti,ab OR ((single? OR doubl? OR tripl? OR trebl?) (1n) (blind? OR dumm? OR mask?))/ ti,ab OR ((control? () (study OR studies OR trial?))/ ti,ab OR ((multicent? OR multi()cent? OR multi-cent?) () (study OR studies OR trial?))/ti,ab OR (meta()analy? OR metaanaly? OR meta-analy? OR metanaly?)/ti,ab OR ((meta OR mega) (1n) regression?)/TI,AB OR (metaregression? OR megaregression?)/ ti,ab OR ((systematic? OR methodologic OR quantitative OR integrative OR collaborative) (1N) (review? OR overview? OR synthes?))/ ti,ab OR

36

DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS ((pool?()analy? OR data()synthes? OR

data()extraction? OR data()abstraction)/ ti,ab OR ((handsearch? OR hand()search? OR mantel()haenszel OR peto OR der()simonian OR dersimonian OR fixed()effect? OR latin()square?))/ ti,ab OR ((drug OR drugs (3n) comparison?)/ ti,ab OR head()to()head/ ti,ab OR ((crossover OR cross-over OR cross()over) () (design? OR study OR studies OR trial?))/ ti,ab

AND

Human? OR people? OR person?

Search performed on 03 March 2004

Clinical hits = 1691 records

Search update was performed on 12 May 2004 clinical hits = 11 records

The Cochrane Collaboration & Update Software Ltd. The Cochrane Library, 2004 Issues 1 & 2

Human HORMONE REPLACEMENT THERAPY exp tree1 (MeSH) OR ESTRADIOL single term (MeSH) OR (climara OR estradot OR oesclim OR (oestradiol next patch*) OR estrogel OR estraderm OR vivelle OR estracomb OR estracombi OR estalis OR estalis-sequi OR estragest OR oestradiol*)

AND

37

DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS ADMINISTRATION, ORAL single term (MeSH)

OR ((drug next administration) OR (drug next deliver*) OR oral OR cyclical pill OR pills OR tablet OR tablets OR capsule OR capsules OR placebo)

AND ADMINISTRATION TOPICAL single term (MeSH) OR ADMINISTRATION CUTANEOUS single term (MeSH) OR OINTMENTS single term (MeSH) OR GELS single term (MeSH) OR (ointments OR gel OR ointment OR gels OR topical* OR salves OR cutaneous* OR transderm* OR trans-derm* OR patch OR patches OR percutaneous* OR transcutaneous*) Performed 04 March 2004;Update performed on 12 May 2004 The Cochrane Database of Systematic Reviews =18 complete reviews; 1 protocol; Database of Reviews of Effectiveness=4 references; The Cochrane Controlled Trials Register =609 references; 1abstract by INAHTA and other healthcare agencies

Update = 1 reference from CENTRAL The National Library of Medicine PubMed Updates

MeSH headings and keywords to mirror DIALOG® MEDLINE search.

Websites of Health Technology Assessment (HTA) and related agencies; clinical trial registries; other databases

NICE; National Research Register; University of York NHS Centre for Reviews and Dissemination – CRD Databases; FDA, Health Canada

38

ANNEXE 2 : Recherche documentaire économique Guide to Search Syntax (DIALOG®, Cochrane Library) ! Explode the search term. Retrieve the search concept plus all narrower terms. ? Truncation symbol, single character. Retrieve plural and variant ending of search terms. * Truncation symbol, any number of characters. “ “ Search phrases. (w) Proximity operator. Words must be adjacent. () Proximity operator. Words must be adjacent. (n) Proximity operator. Words must be near each other in any order. ab Search in article abstract. de Descriptor i.e., subject heading ( a controlled, thesaurus term) ME Medical subject heading RN Registry number (i.e., CAS) ti Search in titles tw Text word id Identifier AD Drug administration (EMBASE); administration & dosage (MEDLINE) EC Economics PO Oral drug administration TP Topical drug administration TD Transdermal drug administration L Link to sub-heading TN Drug brand name

DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS DIALOG OneSearch® MEDLINE®

EMBASE®

BIOSIS Previews®

PASCAL

Human MEDLINE®:

Hormone replacement therapy! (L)methods/de OR Estradiol (L) AD/de OR EMBASE®:

hormone substitution! (L)AD/de OR Estradiol (L)PO AND Estradiol (L)TP, TD, AD OR (Conjugated estrogen OR conjugated estrogen plus medroxyprogesterone acetate)/de (L) AD OR BIOSIS®:

((hormonal replacement therapy OR hormone replacement therapy OR estrogen replacement

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DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS therapy OR hormone therapy)/de AND (drug

delivery method OR drug delivery system OR drug administration))/de OR (Estradiol/de AND (drug delivery method/de OR drug delivery system OR drug adminstration/de)) OR MEDLINE®, BIOSIS®, EMBASE®:

RN=50-28-2 ALL DATABASES: ((climara OR estradot OR oesclim OR oestradiol)(1n)(patch? OR estrogel OR estraderm OR vivelle))/ti,ab,id,tn

OR

(estracomb OR estracombi OR estalis OR estalis-sequi OR estragest OR (estradiol(1n)levonorgestrel) OR (estradiol(1n)17(1n)beta) OR (oestradiol(1n)17(1n)beta) OR premarin OR provera OR premarine)/ ti,ab,id,tn

OR

((estrogen OR oestrogen OR hormone?) (1n) (therap? OR treatment? OR replacement?))/ ti,ab

AND MEDLINE®:

Administration, oral/de OR EMBASE®:

Oral Drug Administration/de OR

40

DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS ALL DATABASES:

(drug?(1n)administration OR drug?(1n)deliver? OR method? OR oral OR cyclical OR pill OR pills OR tablet OR tablets OR capsule OR capsules OR placebo)/ti,ab AND MEDLINE®:

(Administration, cutaneous OR administration, topical OR ointments OR gels)/de OR EMBASE®:

(Transdermal drug administration OR topical drug administration OR drug comparison)/de OR ALL DATABASES: (gel OR gels OR ointments OR topical? OR salves OR cutaneous? OR transderm? OR trans-derm? OR patch OR patches OR percutaneous? OR transcutaneous?)/ ti,ab OR (comparison OR versus OR comparative OR alternat?)/ ti,ab OR

AND MEDLINE®:

(economics OR ‘costs and cost analysis’! OR value of life OR economics, medical OR economics, nursing OR economics, pharmaceutical OR models, economic! OR markov chains OR monte carlo method OR decision trees OR quality of life OR patient satisfaction OR quality-adjusted life years OR EC)/de

41

DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS OR

EMBASE®:

(Health economics! OR Pharmacoeconomics! OR economic aspect! OR quality adjusted life year OR quality of life! OR PE)/de OR BIOSIS®:

(economic impact OR economic value OR pharmacoeconomics OR health care cost OR economic factors OR cost analysis OR cost OR cost-effectiveness OR costs OR quality of life OR health care cost OR cost savings OR cost-benefit analysis OR hospital costs OR medical costs OR quality-of-life)/de OR ALL DATABASES: (econom? OR cost OR costly OR costing OR costed OR price OR prices OR pricing Or priced OR discount OR discounts OR discounted OR discounting OR expenditure OR expenditures OR budget? OR afford? OR pharmacoeconomic? OR pharmaco(1n)economic? OR markov OR markow OR monte()carlo)/ ti,ab OR

((cost?(1n)(util? OR effective? OR efficac? OR benefit? OR consequence? OR analy? OR minimi? OR saving? OR breakdown OR lowering OR estimate? OR variable? OR unit OR units OR allocation OR control? OR illness OR sharing OR drug? OR hospital OR health(1n)care OR medical life OR lives OR cost? OR affordabl? OR instrument? OR technolog? OR day ? OR fee OR fees OR charge OR charges))/ ti,ab

AND Human? OR people? OR person?

42

DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS

Search performed on 03 March 2004

Total hits = 255 records

Search update was performed on 12 May 2004

Total hits = 9 records The Cochrane Collaboration & Update Software Ltd. The Cochrane Library 2004, Issues 1, 2

Human HORMONE REPLACEMENT THERAPY exp tree1 (MeSH) OR ESTRADIOL single term (MeSH) OR (climara OR estradot OR oesclim OR (oestradiol next patch*) OR estrogel OR estraderm OR vivelle OR estracomb OR estracombi OR estalis OR estalis-sequi OR estragest OR oestradiol*)

AND ADMINISTRATION, ORAL single term (MeSH) OR ((drug next administration) OR (drug next deliver*) OR oral OR cyclical pill OR pills OR tablet OR tablets OR capsule OR capsules OR placebo)

AND

ADMINISTRATION TOPICAL single term (MeSH) OR ADMINISTRATION CUTANEOUS single term (MeSH) OR OINTMENTS single term (MeSH) OR GELS single term (MeSH) OR (ointments OR gel OR ointment OR gels OR topical* OR salves OR cutaneous* OR transderm* OR trans-derm* OR patch OR patches OR percutaneous* OR transcutaneous*)

AND ECONOMICS single term (MeSH) OR COSTS AND COST ANALYSIS explode tree 1 (MeSH OR VALUE OF LIFE single term (MeSH) OR ECONOMICS MEDICAL single term (MeSH) OR ECONOMICS HOSPITAL single term (MeSH) OR ECONOMICS NURSING single term (MeSH) OR

43

DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS ECONOMICS PHARMACEUTICAL single term

(MeSH) OR FEES AND CHARGES explode tree 1 (MeSH) OR BUDGETS single term (MeSH) OR MODELS ECONOMIC explode tree 1 (MeSH) OR MARKOV CHAINS single term (MeSH) OR MONTE CARLO METHOD single term (MeSH) OR DECISION TREES single term (MeSH) OR QUALITY OF LIFE single term (MeSH) OR PATIENT SATISFACTION single term (MeSH) OR QUALITY-ADJUSTED LIFE YEARS single term (MeSH) OR (econom* OR cost OR costs OR costing OR costed OR price OR prices OR pricing OR priced OR discount OR discounts OR discounted OR discounting OR expenditure OR expenditures OR budget* OR afford* OR pharmacoeconomic* OR (pharmaco near economic*)) OR ((unit near cost) OR (unit* near costs) OR (drug next cost) OR (drug next costs) OR (hospital next costs) OR (health next care next costs) OR (healthcare next costs) OR (health-care next costs) OR (medical next costs) OR markov OR (monte next carlo) OR monte-carlo OR (decision next tree*) OR decision-tree* OR qol OR qoly OR hrqol OR qaly OR qalys OR (quality near life) OR (willingness near pay) OR (quality near adjusted near life near year*)) Performed 04 March 2004 The Cochrane Database of Systematic Reviews = 18 complete reviews; 1 protocol; Database of Reviews of Effectiveness=4 references; The Cochrane Controlled Trials Register =154 references; 1 abstract by INAHTA and other healthcare agencies.

44

DATABASES LIMITS SUBJECT HEADINGS/KEYWORDS HEED: Health Economics Evaluations Database

Same keywords as the original search and appropriate index and syntax used.

The National Library of Medicine PubMed Updates

MeSH headings and keywords to mirror DIALOG® MEDLINE® search.

Websites of Health Technology Assessment (HTA) and related agencies; clinical trial registries; other databases

NICE; National Research Register; University of York NHS Centre for Reviews and Dissemination – CRD Databases; FDA, Health Canada

45

ANNEXE 3 : Données probantes cliniques sur le timbre transdermique contre le placebo dans le traitement des symptômes postménopausiques

Auteurs Population à l’étude et

durée du suivi

Interventions et nombre de patientes

Résultats

Bacchi-Modena43

Femmes en période postménopau-sique souffrant de symptômes modérés ou graves* (≥7 bouffées de chaleur par jour) 4, 8, 12 semaines

Timbre (Estraderm MX 50) : 53 Placebo : 56 (pas de progestatif)

Réduction du nombre de bouffées de chaleur par jour à 4 semaines : timbre, de 10,7 à 3,8 (-64,5 %); placebo, de 11,1 à 7,2 (-35,1 %). Réduction du nombre de bouffées de chaleur par jour à 8 semaines : timbre, de 10,7 à 2,4 (-77,6 %); placebo, de 11,1 à 6,5 (-41,4 %). Réduction du nombre de bouffées de chaleur par jour à 12 semaines : timbre, de 10,7 à 2,5 (-76,6 %); placebo, de 11,1 à 7,1 (-36,0 %). Diminution des bouffées de chaleur à 12 semaines : timbre contre placebo : -4,2 (IP de 95 % : -4,5 à -1,6). Microrragie ou saignement : timbre, 15,1 %; placebo, 12,5 %.

Gordon et collab.39

Femmes en période postménopau-sique aux prises avec ≥5 bouffées de chaleur modérées ou graves par semaine 11 semaines

Timbre-1 (Climara®, oestradiol 50 μg par jour) : 72 Timbre-2 (Climara®, oestradiol 100 μg par jour) : 70 Placebo : 72 (pas de progestatif)

Réduction des bouffées de chaleur par semaine du moment de référence au cycle 3 (estimation à partir d’un graphique) : timbre 1, -31 (-67,4 %); timbre 2, -40 (-76,9 %); placebo, -7 (-13,2 %). Effet sur les bouffées de chaleur dans les 3 cycles : timbre 1, de 46±6,5 à 20±3,0 (-56,5 %); timbre 2, de 52±4,4 à 16±2,4 (-69,2 %); placebo, de 53±4,5 à 46±6,5 (-13,2 %). (La réduction du nombre de bouffées de chaleur est illustrée par un diagramme.)

Notelovitz et collab.44

Femmes en période postménopau-sique présentant ≥8 épisodes de bouffées de chaleur et de sueurs modérées ou graves par jour

Timbre-1 (Vivelle +NA44 140 μg) : 54 Timbre-2 (Vivelle +NA 250 μg) : 59 Timbre-3 (Vivelle +NA 400 μg) : 53 Placebo : 53

Réduction du nombre de bouffées de chaleur par jour du moment de référence à 12 semaines : timbre 1, de 11,48±0,81 à 2,38±0,56 (-81,4 %); timbre 2, de 10,66±0,40 à 1,42±0,26 (-89,2 %); timbre 3, de 10,40±0,48 à 1,13±0,28 (-92,9 %); placebo, de 11,58±0,63 à 6,28±0,57 (-47,8 %). Fluctuation de l’intensité des bouffées de chaleur† à 12 semaines : timbre 1, de 5,50±0,21 à 0,82±0,22 (-79,5 %);

46

Auteurs Population à l’étude et

durée du suivi

Interventions et nombre de patientes

Résultats

12 semaines

(administration d’un progestatif)

timbre 2, de 5,51±0,17 à 0,97±0,18 (-82,0 %); timbre 3, de 5,23±0,20 à 0,56±0,15 (-86,6 %); placebo, de 5,36±0,19 à 3,18±0,32 (-38,8 %).

Rovati et collab.41

Femmes en période postménopau-sique présentant ≥7 épisodes de bouffées de chaleur et de sueurs modérées ou graves par jour 12 semaines

Timbre-1 (Dermestril®-Septem 25) : 80 Timbre-2 (Dermestril®-Septem 50) : 77 Timbre-3 (Dermestril®) : 74 Placebo : 80 (pas de progestatif)

Réduction du nombre de bouffées de chaleur par jour du moment de référence à 12 semaines : timbre 1, -78 %; timbre 2, -93 %; timbre 3, -97 %; placebo, -41 % (estimation à partir de la figure). Disparition des symptômes à 12 semaines : timbre 1, 24 %; timbre 2, 40 %; timbre 3, 40 %; placebo, 10 %. Fluctuation de l’intensité des bouffées de chaleur (mesurées par l’échelle VAS41) du moment de référence à 12 semaines : timbre 1, de 69 (IP de 95 % : 65-72) à 19 (IP de 95 % : 14-25) (-72,5 %); timbre 2, de 71 (IP de 95 % : 68-74) à 10 (IP de 95 % : 6,1-13) (-85,9 %); timbre 3, de 71 (IP de 95 % : 68 à 74) à 6,3 (IP de 95 % : 3,4-9,1) (-91,1 %); placebo, de 70 (IP de 95 % : 67-74) à 38 (IP de 95 % : 31-45) (-45,7 %).

Von Holst42

Femmes en période postménopau-sique, dont l’utérus est intact, aux prises avec ≥15 à 20 bouffées de chaleur par semaine 3 mois

Timbre (Fem7® Combi : timbre monothérapie oestradiol × 2 semaines, puis timbre combiné oestradiol ou levonorgestrel × 2 semaines) : 84 Placebo : 88 (administration d’un progestatif)

Réduction du nombre de bouffées de chaleur par semaine du moment de référence à 3 mois : timbre, -81,2 %; placebo, -57,3 %. Effet sur l’indice Kupperman : timbre, de 26,3 à 9,5 (-63,9 %); placebo, de 27,1 à 15,9 (-41,3 %). (certaines données ont été estimées à partir de graphiques)

*Bouffées de chaleur modérées ou graves : un nombre moyen minimal de sept bouffées de chaleur modérées ou graves par 24 heures; Modérée=sensation de chaleur et sueurs, capable d’effectuer les activités courantes; grave=sensation de chaleur intense et sueurs, doit cesser les activités courantes; †Cotation de l’intensité des bouffées de chaleur : 0=aucune, 1 à 3=légère, 4 à 6=modérée, 7 à 9=grave.

47

ANNEXE 4 : Données probantes cliniques sur le timbre transdermique contre l’HTS orale en période postménopausique

Auteurs Population à l’étude et

durée du suivi

Interventions et nombre de patientes

Résultats

Gordon et collab.39

Femmes en période postménopau-sique éprouvant ≥5 bouffées de chaleur modérées ou graves par semaine 11 semaines

Timbre 1 (Climara®, oestradiol 50 μg par jour) : 130 Timbre 2 (Climara®, oestradiol 100 μg par jour) : 124 Comprimé (Premarin 0,625 mg par jour) : 136 (pas de progestatif)

Réduction du nombre de bouffées de chaleur par semaine du moment de référence au cycle 3 : timbre 1, -32 (-71,7 %); timbre 2, -40 (-89,3 %); comprimé, -36 (-78,1 %). Effet sur le nombre de bouffées de chaleur dans les 3 cycles : timbre 1, de 53±3,5 à 25±2,6 (-52,8 %); timbre 2, de 51±3,2 à 16±2,2 (-68,6 %); comprimé, de 53±3,5 à 22±2,6 (-58,5 %). (La réduction du nombre de bouffées de chaleur est représentée graphiquement.)

Sajtos et collab.40

Femmes en période postménopau-sique éprouvant des symptômes modérés ou graves (≥3 bouffées de chaleur par jour) 12 semaines

Timbre (Menorest®) : 83 Comprimé (Presomen®) : 83 (administration d’un progestatif)

Réduction du nombre de bouffées de chaleur par jour à 12 semaines : timbre, de 6±4 à 1±1 (-83,3 %); comprimé, de 6±4 à 1±2 (-83,3 %). Taux de rémission et d’atténuation des bouffées de chaleur : timbre, rémission 49 sur 83 (59,0 %); atténuation 29 sur 83 (34,9 %); pas de changement 4 sur 83 (4,8 %); comprimé, rémission 39 sur 83 (47,0 %); atténuation 31 sur 83 (37,3 %); pas de changement 8 sur 83 (9,6 %).

Sendag et collab.45

Femmes en postménopause 24 semaines

Timbre : 35 Comprimé : 37 (administration d’un progestatif)

Saignement cyclique à 3 mois : timbre, 91,4 %; comprimé, 94,6 %. Saignement cyclique à 5 mois : timbre, 88,6 %; comprimé, 89,2 %. Jour du début à 3 mois : timbre, 14,6; comprimé, 14,8. Jour du début à 5 mois : timbre, 14,9; comprimé, 14,8. Durée du saignement à 3 mois : timbre 3,8 jours; comprimé, 3,8 jours. Durée du saignement à 5 mois : timbre, 3,7 jours; comprimé, 3,6 jours. Microrragie à 3 mois : timbre, 11,4 %; comprimé, 16,2 %. Microrragie à 5 mois : timbre, 25,7 %; comprimé, 32,4 %.

48

Auteurs Population à l’étude et

durée du suivi

Interventions et nombre de patientes

Résultats

Saignement normal à 3 mois : timbre, 85,7 %; comprimé, 83,8 %. Saignement normal à 5 mois : timbre, 71,4 %; comprimé, 64,9 %. Saignement abondant à 3 mois : timbre, 2,9 %; comprimé, 0. Saignement abondant à 5 mois : timbre, 2,9 %; comprimé, 2,7 %. Saignement intermittent à 3 mois : timbre, 8,6 %; comprimé, 5,4 %. Saignement intermittent à 5 mois : timbre, 11,4 %; comprimé, 10,8 %.

Studd et collab.38

Femmes en postménopause souffrant de symptômes modérés ou graves (≥21 bouffées de chaleur par semaine) 12 semaines

Timbre (Menorest® 50) : 100 Comprimé : 104 (administration d’un progestatif)

Réduction du nombre de bouffées de chaleur du moment de référence à 12 semaines : timbre, de 7,14±0,47 à 0,92±0,20 (-87,1 %); comprimé, de 6,66±0,33 à 0,54±0,15 (-91,9 %).

49

ANNEXE 5 : ECR rejetés et motifs de rejet

Blanc et collab., 199872 : posologie différente de celle précisée dans les critères de la recherche documentaire.

Cohen et collab., 199932 : posologie différente de celle précisée dans les critères de la recherche documentaire.

De Aloysio et collab., 200073 : posologie différente de celle précisée dans les critères de la recherche documentaire.

Iversen et collab., 199174 : posologie différente de celle précisée dans les critères de la recherche documentaire.

Mattsson et collab., 199975 : posologie différente de celle précisée dans les critères de la recherche documentaire.

Parsey et collab., 2000 76 : posologie différente de celle précisée dans les critères de la recherche documentaire.

Pattison et collab., 198933 : posologie différente de celle précisée dans les critères de la recherche documentaire.

Place et collab., 198518 : posologie différente de celle précisée dans les critères de la recherche documentaire.

Cortellaro et collab., 199177 : c’est l’indice Kuppermann qui illustre l’amélioration symptomatique; les valeurs précises de l’effet ainsi que les ÉT ne sont pas indiqués.

De Vrijer et collab., 200078 : données insuffisantes pour la modélisation; seul l’écart-type de la différence entre les groupes est indiqué.

Good et collab., 199679 : pas de mention de la distribution de la réduction de la fréquence des bouffées de chaleur.

Good et collab., 199930 : le nombre de bouffées de chaleur représenté graphiquement, sans que les données réelles soient indiquées.

Haas et collab., 198880 : données insuffisantes; données représentées par des diagrammes.

Leodolter et collab., 199281 : insuffisance de l’information sur les résultats; données illustrées par des diagrammes.

Polvani et collab., 199182 : seul l’indice Kupperman illustre la gravité symptomatique; les valeurs précises de l’effet ne sont pas indiquées.

Von Holst et collab., 200083 : seule la différence entre les comparateurs est indiquée; l’effet réel à partir du moment de référence n’est pas indiqué.

Utian et collab., 199984 : le nombre de bouffées de chaleur est illustré graphiquement; les chiffres réels ne sont pas indiqués.

Pornel et collab., 199685 : pas une étude primaire; l’auteur rend compte des résultats de l’étude de Studd.

Speroff et collab., 199686 : pas une étude primaire et les écarts-types ne sont pas mentionnés.

Hilditch et collab., 199687 : paramètre inapproprié (qualité de vie plutôt que symptômes postménopausiques).

Rozenberg et collab., 199788 : comparateurs inappropriés; évaluation de diverses doses de progestatif dans des timbres d’œstrogène.